PL191103B1 - Sposób wytwarzania furanianu mometazonu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania furanianu mometa- zonu, znamienny tym, ze obejmuje. reakcje mometazonu z chlorkiem 2-furoilu w obecno- sci aminy trzeciorzedowej w rozpuszczalniku obojetnym. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiot wynalazku stanowi sposób wytwarzania furanianu mometazonu.

Furanian mometazonu jest dobrze znanym (Shapiro i Grove, zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych US-A-4,472,393 i Kwok, Tsi, Tan i Fu, publikacja PCT WO 98/00437) i silnym steroidem przeciwzapalnym przedstawionym wzorem 1.

W zgłoszeniu patentowym US-A-4,472,393 ujawniono dwa sposoby wytwarzania furanianu mometazonu. W przykładzie 12, w sposobie I, jako związek wyjściowy stosuje się 9e,11p-epoksy-17a. 21-dihydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dion, zaś w sposobie II stosuje się 21-chloro-17a-hydroksy-16a-metylo-1,4,9(11)-pregnatrieno-3,20-dion.

W publikacji WO 98/00437 opisany jest ulepszony sposób otrzymywania furanianu mometazonu z 9e,11e-epoksy-17a.21-dihydroksy-16a-metylo-1.4-pregnadieno-3,20-dionu.

Opracowano nowy sposób wytwarzania furanianu mometazonu obejmujący estryfikację grupy 17-hydroksylowej bez uprzedniego zabezpieczania grupy 11-hydroksylowej.

Wiele stosowanych w lecznictwie steroidów posiadających zestryfikowaną grupę 17-hydroksylową i wolną grupę 11-hydroksylową jest dobrze znanych jako użyteczne kortykosteroidy. Zazwyczaj, funkcję estrową w pozycji 17 wprowadza się w przypadku braku innej grupy hydroksylowej w cząsteczce, zaś pozostałe wolne grupy hydroksylowe powstają lub są odblokowywane w dalszych etapach syntezy. W przypadku obecności innych grup hydroksylowych, takich jak grupa 11-hydroksylowa, stosuje się sposoby pośrednie. Możliwe jest wprowadzenie grupy 17-estrowej przez hydrolizę 17,21-ortoestrów lub prowadzenie estryfikacji po zabezpieczeniu innych grup hydroksylowych w cząsteczce. W tym celu stosuje się na przykład zabezpieczenie funkcji 11-hydroksylowej w postaci estru trichlorowcooctanowego, w postaci eteru trialkilosililowego lub zablokowanie w postaci 9,11-epoksydu.

Nieoczekiwanie stwierdzono w związku z wynalazkiem, że grupę 17-hydroksylową można poddać estryfikacji bez uciekania się do zabezpieczania lub blokowania grupy 11-hydroksylowej. W stanie techniki, wprowadzenia funkcji furanianu w pozycji 17 dokonywano w obecności grupy 9,11-epoksydowej, którą następnie przekształcano w pożądaną pochodną 9a-chloro, 11p-hydroksylową. Sam mometazon może być wytworzony dowolnymi sposobami opisanymi w sta-nie techniki.

Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że poddając mometazon reakcji z chlorkiem 2-furoilu w obecności aminy trzeciorzędowej w rozpuszczalniku obojętnym, otrzymuje się 17-(2-furanian) mometazonu z dobrą wydajnością. Chlorek 2-furoilu powinien być stosowany w nadmiarze, korzystnie pomiędzy 2,5 a 4 równoważników molowych, jakkolwiek dopuszczalne jest również stosowanie ilości nie mieszczących się w tym zakresie. Możliwe jest stosowanie dowolnej aminy trzeciorzędowej, której zadaniem jest aktywowanie chlorku 2-furoilu i zobojętnianie kwasu solnego wydzielającego się w czasie reakcji, jakkolwiek korzystne jest stosowanie trietyloaminy. Zasadę trzeciorzędową stosuje się korzystnie w nadmiarze wynoszącym 3 do 6 równoważników molowych, ale można stosować również większe lub mniejsze ilości. Odpowiedni rozpuszczalnik stanowi rozpuszczalnik niepolarny, nie mieszający się z wodą i dodatkowo taki, w którym pozostają w roztworze w trakcie reakcji wszystkie składniki mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza aktywowana postać czynnika acylującego. Odpowiednim rozpuszczalnikiem jest dichlorometan, ale można też stosować inne rozpuszczalniki odpowiadające powyższym wymaganiom. Reakcję prowadzi się w niskich do umiarkowanych temperaturach, zazwyczaj od 0 do 25°C, w czasie kilkunastu godzin, jakkolwiek mogą być stosowane wyższe lub niższe temperatury, co może wpływać odpowiednio na skrócenie lub wydłużenie czasu reakcji. W przypadku prowadzenia reakcji w dichlorometanie w temperaturze 10°C w obecności trietyloaminy, reakcja zazwyczaj zakończona jest po 10 do 15 godzinach.

W trakcie reakcji mogą powstawać produkty uboczne, takie jak postaci enolowe furanianów w pozycjach 3 i 20. Nie ma to wpływu na wydajność ani czystość produktu końcowego, jako że produkty te mogą być łatwo przekształcone w furanian mometazonu przez poddanie ich krótkotrwałemu działaniu rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu solnego. Zazwyczaj, w celu przekształcenia produktów ubocznych w pożądany furanian mometazonu, po zakończeniu reakcji estryfikacji roztwór reakcyjny poddaje się przez kilka godzin działaniu wodnego roztworu kwasu solnego, po uprzednim usunięciu nadmiaru zasady przez przemycie kwasem. Proces ten prowadzi się w układzie dwufazowym w temperaturze od 10 do 25°C, jakkolwiek można stosować inne temperatury. W celu skrócenia czasu reakcji korzystne jest dokładne mieszanie i stosowanie dużych objętości wodnego roztworu kwasu solnego dla zapewnienia kontaktu dużych powierzchni obu faz.

PL 191 103 B1

Alternatywnie można dodać rozpuszczalnik organiczny mieszający się z wodą i rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji, w celu zwiększenia stężenia kwasu solnego w fazie organicznej.

Przykładowo w tym celu można użyć etanol lub kwas octowy w proporcji 0,5 do 2 objętości, w tym przypadku czas reakcji zazwyczaj wynosi 3 do 5 godzin w temperaturze 25°C.

Furanian mometazonu można wyodrębnić znanymi metodami. Substancje rozpuszczalne w wodzie usuwa się przez przemycie wodą, po czym dichlorometan zastępuje się niskocząsteczkowym alkoholem, takim jak metanol lub etanol, z którego krystalizuje się produkt w czystej postaci i z wysoką wydajnością. Można stosować dalsze rekrystalizacje z dowolnych rozpuszczalników odpowiednich do oczyszczania substancji farmaceutycznych, takich jak aceton, metanol lub etanol.

Następujący przykład ilustruje wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykład

Wytwarzanie 17-(2-furanianu) mometazonu

Mometazon (30 g) zawieszono w chlorku metylenu (300 ml) i otrzymaną zawiesinę oziębiono do temp. 0 - 5°C. W tej temperaturze dodano trietyloaminę (57 ml). Następnie powoli dodawano chlorek 2-furoilu (24 ml) w temperaturze 5 do 10°C. Mieszaninę mieszano w temp. 8 do 12°C do uzyskania stężenia mometazonu oznaczanego za pomocą HPLC poniżej 0,2%. Roztwór reakcyjny oziębiono do temp. pomiędzy -5°C i 5°C i ciągle mieszając dodano wodę (120 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temp. 10 do 15°C mieszaninę oziębiono do temp. 0 - 5°C i dodano stężony kwas solny do uzyskania pH fazy wodnej pomiędzy 1 a 2. Fazy rozdzielono, po czym fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (60 ml). Do połączonych faz organicznych dodano w temp. 15 - 25°C stężony kwas solny (90 ml) i kwas octowy (30 ml). Następnie dwufazową mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. 20 - 25°C, dopóki ilość produktów ubocznych nie spadła poniżej zawartości 0,1% według HPLC. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temp. 0 - 5°C i dodano wodę (120 ml). Dolną fazę organiczną oddzielono, dodano wodę (120 ml) i 8N wodny roztwór wodorotlenku sodu (około 30 ml) do uzyskania pH pomiędzy 5 a 6. Po mieszaniu przez 2 godziny, oddzielono warstwę organiczną i przemyto wodą (120 ml). Roztwór organiczny (zawierający 17-(2-furanian) mometazonu) zatężono przez destylację do objętości 120 ml. Następnie dodano metanol (120 ml) i mieszaninę zatężono do 120 ml. Procedurę tę powtórzono jeszcze dwukrotnie. Mieszaninę reakcyjną powoli schłodzono do temp. 0 - 5°C i mieszano przez 2 godziny. Surowy 17-(2-furanian) mometazonu odsączono i przemyto zimnym metanolem (0 - 5°C, 2 x 24 ml).

Oczyszczanie 17-(2-furanianu) mometazonu

Placek filtracyjny rozpuszczono w acetonie (395 ml) i dodano węgiel drzewny (3 g). Po mieszaniu w temp. 15 - 25°C przez co najmniej 24 godziny, węgiel odsączono i przemyto acetonem (90 ml). Węgiel drzewny (3 g) dodano do roztworu i roztwór mieszano przez co najmniej 24 godziny w temp. 15 - 25°C. Węgiel odsączono i przemyto acetonem (75 ml). Roztwór zatężono przez destylację do objętości 120 ml. W trakcie zatężania 17-(2-furanian) mometazonu zaczął krystalizować. Dodano metanol (120 ml) i roztwór ponownie zatężono do 120 ml. Procedurę tę powtórzono dwukrotnie. Zawiesinę oziębiono powoli do temp. 20 - 25°C, a następnie oziębiono do temperatury 0 - 5°C i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Czysty 17-(2-furanian) mometazonu odfiltrowano i przemyto zimnym metanolem (0 - 5°C, 2 x 24 ml). Produkt suszono w temp. 60 - 70°C. Uzyskano wydajność 29,92 g.

Claims (8)

1. Sposób wywarzania furanianu mometazonu, znamienny tym, że obejmuje, reakcję mometazonu z chlorkiem 2-furoilu w obecności aminy trzeciorzędowej w rozpuszczalniku obojętnym.

2. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że aminę trzeciorzędową stanowi trietyloamina.

3. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że rozpuszczalnik stanowi rozpuszczalnik niepolarny, nierozpuszczalny w wodzie.

4. Sposób według zastrz.1 albo 3, znamienny tym. że rozpuszczalnik obojętny stanowi dichlorometan.

5. Sposób według zaskz.l, znamienny tym, że stosie się 2,5 do 4 równoważników molowych chlorku 2-furoilu na równoważnik molowy mometazonu.

6. Sposób według zass^-l albo 2, znam ienny tym. że stosie się 3 do 6 równoważników molowych trietyloaminy na równoważnik molowy mometazonu.

PL 191 103 B1

7. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do 25°C.

8. Sposób wedtug zastrz.1, znamienny tym, że dodatkowo na produkt reakcji działa się wodnym roztworem kwasu solnego z usunięciem postaci enolowych furanianów utworzonych w pozycjach 3 i 20 furanianu mometazonu.