PL191363B1

PL191363B1 - Doustny preparat farmaceutyczny zawierający ibandronat i zastosowanie tabletek zawierających ibandronat

Info

Publication number: PL191363B1
Application number: PL329347A
Authority: PL
Inventors: Jörn Möckel; Rolf-Dieter Gabel; Heinrich Woog
Original assignee: Roche Diagnostics Gmbh
Priority date: 1996-04-20
Filing date: 1997-04-21
Publication date: 2006-05-31
Also published as: AU722516B2; SI0936913T2; US20050089573A1; TR199802108T2; PA8427301A1; JP2000508673A; JP5557989B2; NO984881D0; EP0936913A1; DE59712959D1; EP0936913B2; IL126655A; SI0936913T1; HUP9903407A2; EP1658852B1; BR9708785A; ATE404207T1; PL329347A1; CN101152160A; IL126655A0

Abstract

1. Doustny preparat farmaceutyczny zawieraj acy jako substancj e czynn a ibandronat w rdze- niu pokrytym warstw a, do leczenia chorób ko sci, zw laszcza zwiazanych z zak lóceniem w metaboli- zmie wapnia, w szczególno sci choroby ko sci, wybranej z grupy obejmuj acej hiperkalcemi e, zrze- szotnienie ko sci, zanikanie rozp lywne ko sci na tle nowotworowym i chorob e Paleta, znamienny tym, ze zawarto sc ibandronatu w rdzeniu tabletki wynosi od 0,1 do 100 mg, a pokrywaj aca war- stwa nie zawieraj aca ibandronatu stanowi cienk a warstw e o nast epuj acym sk ladzie: a) 5,1425 mg metylohydroksypropylocelulozy; b) 2,4650 mg ditlenku tytanu; c) 1,5000 mg glikolu polietylenowego; oraz d) 0,8925 mg talku. 2. Zastosowanie szybko uwalniaj acych ibandronat tabletek powleczonych cienkimi warstew- kami, które s a nieodporne na dzia lanie soku zo ladkowego, przy czym co najmniej 30% zawartych w nich substancji aktywnych zostaje uwolnionych w warunkach kontaktu ze srodowiskiem wodnym, przy pH od 1 do 7,4, w ci agu 2 godzin, do wytwarzania leku do leczenia chorób ko sci, zw laszcza zwi azanych z metabolizmem wapnia, z unikni eciem stanów zapalnych prze lyku, w szczególno sci choroby ko sci wybranej z grupy obejmuj acej hiperkalcemi e, zrzeszotnienie ko sci, zanikanie roz- p lywne ko sci na tle nowotworowym i chorob e Pageta. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy doustnych preparatów farmaceutycznych zawierających ibandronat lub jego fizjologicznie tolerowane sole i zastosowania szybko uwalniających ibandronat tabletek powleczonych cienkimi warstewkami, które nie są odporne na działanie soku żołądkowego.

Substancja biologicznie czynna, kwas ibandronowy (kwas 1-hydroksy-3-(N-metylo-N-pentylo)-aminopropylo-1,1-difosfonowy) lub jego sole (ibandroniany) są znane przykładowo z opisu DE 3623397.

Kwas ibandronowy oraz jego sole należą do grupy kwasów difosfonowych zasługujących na uwagę przede wszystkim w przypadku leczenia chorób kości i określonych zakłóceń metabolizmu wapnia, takich jak, na przykład, nadmiar wapnia w krwi, zrzeszotnienie kości, zanikanie rozpływne kości na tle nowotworowym i choroba Pageta. Ponieważ przy leczeniu wyżej wspomnianych schorzeń te substancje aktywne należy stosować często i to przez dłuższy czas, więc obok stosowania dożylnego należy dążyć do stosowania doustnego, gdyż wielu chorych chętniej akceptuje tę właśnie drogę podawania.

Stabilność tabletek zawierających ibandronat można przykładowo uzyskać przez dobranie odpowiedniego składu tabletek. Ten problem rozwiązano w opisie WO 94/12200 przez dobranie odpowiedniego składu tabletek i bezpośrednie sprasowanie suchej mieszanki.

Jednakże, leczenie za pomocą podawania doustnego jest na ogół zasadniczo utrudnione w wyniku występowania znanych problemów związanych z doustną tolerancją kwasów difosfonowych. Wiadomo, że podawanie kwasów difosfonowych lub ich soli, niebudzących obaw z fizjologicznego punktu widzenia, a zwłaszcza kwasów aminodifosfonowych, prowadzi do podrażnień przewodu żołądkowo-jelitowego [H. Fleisch, „Biphosphonates in Bone Disease”, Herbert Fleisch, Berno, 126-131 (1993)]. Dotyczy to także difosfonianów, przyjmowanych we względnie niewielkich dawkach, wynoszących, na przykład, mniej niż 50 mg na jednostkową postać dawkowania. W dokumencie patentowym WO 93/09785 zwraca się uwagę na to, że, na przykład, substancja biologicznie czynna o nazwie risedronat {[1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylideno]bis-fosfonian} może spowodować powstanie nadżerek i owrzodzeń górnych odcinków przewodu pokarmowego.

W celu zmniejszenia silnych podrażnień przykładowo w opisie EP 566535 obniża się dawkę substancji czynnej i dodaje wraz z substancją czynną jonowymienną żywicę.

W rozmaitych pozycjach literaturowych wskazuje się na nietolerowanie takich substancji biologicznie czynnych, jak pamidronat [D. Dodwell i in., „Biochemical Effects, Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Pamidronate (APD) in the Treatment of Skeletal Breast Cancer”, Br. J. Cancer, 62, 496 (1990)] i tiludronat {J.Y. Reginster, „Efficacy and Tolerability of a New Formulation of Oral Tiludronate (Tablet) in the Treatment of Paget's Disease of Bone”, J. Bone Miner. Res., 9, 615 - 619 (1994)]. Także jest rzeczą znaną, że oprócz wystąpienia zaburzeń czynności ruchowej przy połykaniu tabletek, przyjmowane tabletki mogą też zawisnąć w przełyku z powodu istnienia szczególnych anatomicznych przeciwności w przełyku chorego. Może wtedy dojść do stanu bolesnego przełykania, a także zwężeń przełyku. Jest to często spotykany przypadek u ludzi starszych lub u tych chorych, którzy z powodu swej choroby zmuszeni są przyjmować potrzebne tabletki w pozycji leżącej.

Wobec takiego stanu rzeczy, w celu rozwiązania tych problemów, specjaliści w tej dziedzinie postawili sobie zadanie opracowania sposobu dokładnego pokrywania istniejących obecnie postaci stosowania leku warstewką odporną na działanie soku żołądkowego tak, aby do uwolnienia substancji aktywnej dochodziło dopiero po przejściu przez żołądek, dzięki czemu unikałoby się podrażnienia żołądka i przełyku. I tak, na przykład, w dokumencie patentowym WO 95/08331 opisano postacie stosowania leku, w przypadku których może ulec obniżeniu drażniący potencjał alendronatu i innych difosfonianów, ujawniający się przy doustnym podawaniu leku.

Z uwzglę dnieniem wyż ej opisanych zjawisk nietolerowania difosfonianów, dla szeregu wspomnianych substancji aktywnych starano się wynaleźć lepsze, z uwagi na tolerancję, postacie stosowania leku. Przy tym opracowywano zwłaszcza takie doustne postacie stosowania leku, które pokryte są powłokami odpornymi na działanie soku żołądkowego. Tego rodzaju powłoki stanowią środek z wyboru, z przeznaczeniem do chronienia górnych odcinków przewodu żołądkowo-jelitowego, w szczególności przełyku lub żołądka, przed nietolerowanymi substancjami biologicznie czynnymi. Te odporne na działanie soku żołądkowego powłoki, znajdujące się na stałych, doustnych postaciach stosowania leku, rozpuszczają się dopiero przy wyższych wartościach pH, a mianowicie od, mniej więcej, 5,5, tak, że w kwaśnym środowisku istniejącym w żołądku, przy wartości pH daleko niższym od 5,5, żadna substancja aktywna nie może być uwolniona z postaci stosowania leku. Dzięki temu żołądek zostaje ochroniony

PL 191 363 B1 przed podrażnieniem powodowanym działaniem substancji aktywnej. Ponieważ w żołądku nie zostaje uwolniona żadna substancja biologicznie czynna, jednocześnie uzyskuje się zabezpieczenie przed zaistnieniem stanów zapalnych przełyku i innych podrażnień, wywołanych cofnięciem się zawierającej substancję aktywną zawartości żołądka do przełyku. W nawiązaniu do tego stanu rzeczy, w dokumencie patentowym DE 59 005 517 (EP O 421 921) opisano odporną na działanie soku żołądkowego doustną postać stosowania pamidronatu, przydatną pod względem zmniejszania ryzyka tworzenia się wrzodów żołądka. Dalej, w dokumencie patentowym WO 93/09785 opisano tego rodzaju postać stosowania risendronatu, a w dokumencie patentowym WO 95/08331 odpowiednią postać alentronatu i innych difosfonianów.

Jednakże, możliwe do uzyskania korzyści, wynikające z stosowania postaci leku odpornych na działanie soku żołądkowego, spotykają się w całym szeregiem wad. I tak, na przykład, w przypadku tego rodzaju postaci leku, może ulec zmniejszeniu resorpcja w porównaniu z niezależnymi od pH szybko uwalnianymi postaciami, albo też resorpcja, w porównaniu z postaciami typowymi, wykazuje zasadniczo większą zmienność, a przez to bezpieczeństwo terapii doznaje uszczerbku lub w ogóle stoi pod znakiem zapytania. Toteż, występuje zapotrzebowanie na alternatywną postać stosowania omawianych substancji aktywnych, która by pozwoliła obejść wady postaci odpornych na działania soku żołądkowego, a mimo to dostarczałaby dostatecznej ochrony przed wspomnianymi aminobisfosfonianami agresywnie działającymi na błonę śluzową żołądka.

Obecnie, nieoczekiwanie i zaskakująco wynaleziono, że w przypadku substancji aktywnej, a mianowicie ibandronatu, polepszoną doustną tolerancję uzyskuje się już wtedy, gdy przeznaczone do podawania drogą doustną postacie stosowania leku tego rodzaju pokryje się warstwą substancji pomocniczej lub cienką warstewką taką, że substancja aktywna może rozpuścić się w krótkim czasie, w wyniku czego uzyskuje się odpowiednio wysokie miejscowe stężenie substancji aktywnej w żołądku.

Przedmiotem wynalazku jest doustny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera ibandronat w rdzeniu tabletki w ilości od 0,1 do 100 mg i pokrywającą cienką warstwę nie zawierającą ibandronatu o następującym składzie:

a) 5,1425 mg metylohydroksypropylocelulozy;

b) 2,4650 mg ditlenku tytanu;

c) 1,5000 mg glikolu polietylenowego; oraz

d) 0,8925 mg talku.

Taka cienka, nowa warstewka umieszczona na rdzeniu zawierającym ibandronat rozpuszcza się w wyniku skontaktowania się z sokami trawiennymi stanowi powłokę rozpuszczającą się niezależnie od wartości pH. Mimo, że warstwa pokrywająca rdzeń nie przeszkadza rozpuszczaniu się ibandronatu w żołądku, w badaniach klinicznych nie obserwuje się, i jest to zaskakujące, żadnych wyraźnych działań ubocznych, także w przypadku użycia wysokich dawek ibandronatu. Mimo faktu, że omawiane postacie stosowania leku pokryte są cienką warstewką szybko uwalniającą substancję aktywną, przy połykaniu tabletek nie dochodzi do podrażnień w przełyku, a także w ogóle nie występują stany zapalne przełyku. Oznacza to tę szczególną korzyść, że chorzy zmuszeni do leżenia w łóżku dobrze tolerują postacie stosowania leku według wynalazku.

Wynalazek dotyczy stałych doustnych preparatów ibandronatu, stanowiących zawierający substancję aktywną rdzeń, pokryty nie zawierającą substancji aktywnej warstwą substancji pomocniczej, która w kontakcie z sokami trawiennymi albo przechodzi do roztworu niezależnie od wartości pH, albo odrywa się od stałego preparatu doustnego. Dzięki temu zapewnia się względnie szybkie rozpadnięcie się postaci leku i uwolnienie w krótkim czasie substancji aktywnej, dzięki czemu uzyskuje się wysokie miejscowe stężenie substancji aktywnej.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie szybko uwalniających ibandronat tabletek powleczonych cienkimi warstewkami, które są nieodporne na działanie soku żołądkowego, przy czym co najmniej 30% zawartych w nich substancji aktywnych zostaje uwolnionych w warunkach kontaktu ze środowiskiem wodnym, przy pH od l do 7,4, w ciągu 2 godzin, do wytwarzania leku do leczenia chorób kości, zwłaszcza związanych z metabolizmem wapnia, z uniknięciem stanów zapalnych przełyku, w szczególności choroby kości wybranej z grupy obejmującej hiperkalcemię, zrzeszotnienie kości, zanikanie rozpływne kości na tle nowotworowym i chorobę Pageta.

Korzystnie w zastosowaniu według wynalazku używa się tabletek powleczonych cienkimi warstewkami, uwalniających co najmniej 75% zawartej w nich substancji czynnej, w ciągu 2 godzin, korzystnie w ciągu l godziny, a szczególnie korzystnie w ciągu 0,5 godziny.

PL 191 363 B1

Korzystnie w zastosowaniu według wynalazku używa się tabletek powleczonych cienkimi warstewkami, których część wewnętrzna zawierająca substancję aktywną stanowi tabletkę, granulat, peletkę lub proszek, które to formy utworzone są albo z mieszaniny substancji aktywnej z substancjami pomocniczymi, albo z samej czystej substancji aktywnej.

W zastosowaniu korzystnie używa się tabletek powleczonych cienką warstewką, zawierającą co najmniej jeden składnik wybrany spośród następujących substancji: celuloza, pochodne celulozy, dekstryny, skrobie i pochodne skrobi, polimery na bazie innych węglowodanów i ich pochodnych, gumy naturalne, takie jak guma arabska, ksantan, alginiany, poli(kwas akrylowy, poli(alkohol winylowy), poli(octan winylu), poliwinylopirolidon, polimetakrylan i ich pochodne (Eudragit®), chitozan i jego pochodne, szelak i jego pochodne, tłuszcze i woski.

W zastosowaniu korzystnie uż ywa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jedną z następujących pochodnych celulozy: metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylohydroksyetylocelulozę, metylohydroksypropylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy i etylocelulozę, korzystnie metylohydroksypropylocelulozę.

W zastosowaniu korzystnie uż ywa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden polimetakrylan, korzystnie wybrany z grupy obejmującej kationowy kopolimer metakrylanu dimetyloaminoetylu z obojętnymi estrami kwasu metakrylowego, kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego i kopolimer akrylanu etylu z metakrylanem metylu.

W zastosowaniu korzystnie uż ywa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden spośród następujących składników: anionowy kopolimer kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu, octanoftalan celulozy, octanotrimelitan celulozy, metylohydroksypropyloftalan celulozy i poli(ftalan acetylowinylu).

W zastosowaniu korzystnie uż ywa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden zmiękczacz, substancję porotwórczą, substancję wypełniającą, barwnik, pigment, środek antypieniący i środek antyadhezyjny.

W zastosowaniu korzystnie używa się tabletek powleczonych cienką warstewką, naniesioną za pomocą powlekania przez doprasowanie, powlekania błoną lub drażerowania.

Szczególna odmianą zastosowania do powyżej wymienionego zastosowania do wytwarzania leku jest zastosowanie tabletek zawierających ibandronat w rdzeniu tabletki od około 0,1do 100 mg i pokrywają cą cienką warstwę nie zawierającą ibandronatu i nieodporną na działanie soku żołądkowego o składzie:

e) 5,1425 mg metylohydroksypropylocelulozy;

f) 2,4650 mg ditlenku tytanu;

g) 1,5000 mg glikolu polietylenowego; oraz

h) 0,8925 mg talku.

Naniesienia powłoki dokonać można takimi sposobami, jak powlekanie błoną, powlekanie przez doprasowanie, drażerowanie, kapsułkowanie lub mikrokapsułkowanie. Uwolnienie substancji aktywnej z odpowiednio pokrytych stał ych postaci stosowania leku przeznaczonych do podawania drogą doustną, takich jak, na przykład, tabletki powleczone cienką warstewką, drażetki, tabletki opłaszczone, kapsułki lub mikrokapsułki, następuje w tempie przyspieszonym w porównaniu z uwalnianiem z postaci odpornych na działanie soków żołądkowych. Według wynalazku, co najmniej 30%, korzystnie co najmniej 75%, a zwłaszcza co najmniej około 85% zawartej w preparacie dawki ibandronatu w obrębie fizjologicznego zakresu pH ulega szybkiemu uwolnieniu niezależnie od wartości pH. Korzystnie, czas, w którym osiąga się wspomniane wartości procentowe odnoszące się do uwalniania substancji aktywnej, wynosi mniej niż 2 godziny, korzystniej poniżej 1 godziny, a szczególnie korzystnie około 1-30 minut. Szczególnie korzystnie, substancja aktywna uwalnia się w ilości około 80 - 90% w czasie od 1 do 15 minut. Poziom uwalniania się substancji aktywnej oznacza się, celowo, w ramach in vitro doświadczenia, przeprowadzonego według znanych metod standardowych.

Szybkie uwalnianie substancji aktywnej nie prowadzi, co jest zaskakujące, do niepożądanych działań ubocznych powszechnie znanych ze stosowania kwasu difosfonowego (jak to powyżej opisano) i to pomimo powstającego przy takim uwalnianiu wysokiego miejscowego stężenia substancji aktywnej. Przeciwnie, z pełnym zaskoczeniem stwierdzono, że pomimo szybkiego uwalniania substancji aktywnej unika się tu problemów związanych z występowaniem zakłóceń żołądkowo-jelitowych. Poza tym zaobserwowano, że w przypadku chorych leczonych z użyciem postaci stosowania ibandronatu według wynalazku stwierdza się wyraźnie mniejszą ilość przypadków mdłości, wymiotów, bólów lub biegunki, jakie dotychczas zauważa się przy podawaniu aminobisfosfonianów.

PL 191 363 B1

Powłoki szybko uwalniające substancję aktywną według niniejszego wynalazku można nanosić na wszelkie stosowne doustne postaci stosowania leków, takie jak tabletki, kapsułki, drażetki, peletki, granulat lub proszek. Te postacie stosowania składają się z mieszanin substancji aktywnych z farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi lub z samych substancji aktywnych. Powleczenia dokonać można z wykorzystaniem rozmaitych zwykłych metod farmaceutycznych. W odpowiednich sposobach używa się, na przykład, bębnów drażetkarskich, urządzeń do powlekania błoną, tabletkarek do powlekania przez doprasowanie, aparatów do kapsułkowania lub urządzeń do mikrokapsułkowania, takich jak, na przykład, urządzenie do otrzymywania granulatów z rozpylonych kropel i produktów osadzania natryskowego oraz urządzenie do wytwarzania prostych lub złożonych koacerwatów.

Jako substancje błonotwórcze według wynalazku wchodzą w rachubę polimery zwykle stosowane w praktyce farmaceutycznej lub nie nasuwające obaw z fizjologicznego punktu widzenia. Substancje błonotwórcze według wynalazku wywodzą się, na przykład, z grupy obejmującej pochodne celulozy, dekstryny, skrobie i pochodne skrobi, polimery na bazie innych węglowodanów i ich pochodne, gumy naturalne, takie jak guma arabska, ksantan, alginiany, poli(kwas akrylowy), poli(alkohol winylowy), poli(octan winylu), poliwinylopirolidon, polimetakrylan i ich pochodne (Eudragit®), chitozan i jego pochodne, szelak i jego pochodne. Oprócz tych substancji błonotwórczych, do wytworzenia powłok według wynalazku można posłużyć się także substancjami wybranymi z grupy obejmującej woski i tłuszcze.

W przypadku pochodnych celulozy, w rachubę wchodzą tu, korzystnie, rozpuszczalne pochodne alkilowe lub hydroksyalkilowe celulozy, takie jak, na przykład metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metylohydroksyetyloceluloza, metylohydroksypropyloceluloza lub sól sodowa karboksymetylocelulozy. W korzystnym sposobie wykonania wynalazku, wprowadza się metylohydroksypropylocelulozę. Jako odpowiednich substancji błonotwórczych na bazie celulozy, użyć można, zazwyczaj stosowanych w przeznaczeniach farmaceutycznych, pochodnych celulozy o różnym stopniu podstawienia i/lub różnej masie cząsteczkowej, odpowiednio do stopnia lepkości roztworu wodnego. Można także zastosować nieropuszczalną pochodną celulozy, na przykład, etylocelulozę.

W przypadku polimetakrylanów, w rachubę wchodzą tu kationowe kopolimery metakrylanu dimetyloaminoetylu z obojętnymi estrami kwasu metakrylowego (Eudragit® E), kopolimery estrów kwasu akrylo- i metakrylowego z niewielką zawartością czwartorzędowych grup amoniowych (opisane w: „Ammonio Methacrylate Copolymer Type A bzw. Type B” USP/NF) i kopolimery akrylanu etylu i metakrylanu metylu o charakterze obojętnym (w postaci wodnego układu dyspersyjnego (opisane w: „Polyacrylate Dispersion 30 Per Cent” Ph. Eur., Eudragit® NE 30 D).

Możliwe jest także zastosowanie substancji błonotwórczych zwykle stosowanych do otrzymywania cienkich warstewek odpornych na działanie soków żołądkowych, w takim zakresie, w jakim zapewnione jest (na przykład przez grubość warstwy stanowiącej powłokę lub w inny sposób, taki jak krańcowo wysoki udział substancji porotwórczej itd.) szybkie i niezależne od wartości pH uwalnianie substancji aktywnej z odpowiednio powleczonej postaci stosowanie leku, jak wyżej opisano. Jako tego rodzaju cienkie warstewki mogą tu w rachubę wchodzić: anionowe kopolimery kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu (opisane w: „Methacrylic Acid Copolymer, type C” USP/NF, Eudragit® L lub S, albo w postaci wodnego układu dyspersyjnego Eudragit L 30 D), kwasowe pochodne celulozy, takie jak octanoftalan celulozy, octanotrimelitan celulozy i ftalan metylohydroksypropylocelulozy, poli(ftalan acetylowinylu) itd.

Wszystkie substancje błonotwórcze można w zasadzie stosować oddzielnie, ale także w postaci mieszanin złożonych z dwu, lub większej ilości tych substancji.

W razie potrzeby, cienkie warstewki mogą zawierać substancje dodatkowe, takie jak zmiękczacze, substancje porotwórcze, substancje wypełniające, barwniki, pigmenty, środki przeciwpieniące, środki antyadhezyjne itd.

Jeśli chodzi o powlekanie przez doprasowanie, w sposobie według wynalazku w grę wchodzi użycie polimerów oraz substancji pomocniczych opisanych w poprzednim ustępie, w takim zakresie, jaki umożliwia obróbkę metodą powlekania przez doprasowanie. Zgodnie z wynalazkiem, można tu dodatkowo użyć wszelkich zwykłych farmaceutycznych lub fizjologicznie tolerowanych substancji pomocniczych, nadających się do utworzenia na otoczkowanej postaci leku, w trakcie powlekania przez doprasowanie, zamkniętej otoczki. Do substancji takich należą w szczególności substancje pomocnicze zwykle stosowane przy typowym tabletkowaniu, a zwłaszcza substancje wypełniające z grupy obejmującej węglowodory, takie jak laktoza, sacharoza, glukoza i inne cukry, celuloza mikrokrystaliczna,

PL 191 363 B1 skrobie i pochodne skrobi, alkohole cukrowe, takie jak, na przykład, mannit, sorbit i ksylit, nieorganiczne substancje wypełniające, takie jak, na przykład fosforany i węglany. Oprócz substancji wypełniających, w tabletkach zawarte być mogą także i inne substancje pomocnicze, potrzebne do wytworzenia typowych tabletek, takie jak lepiszcza, środki rozsadzające, środki przeciwdziałające zbrylaniu, środki antyadhezyjne zapobiegające przywieraniu tabletek do form, środki poprawiające smak, pigmenty i barwniki.

W przypadku drażerowania, do wytworzenia drażetek według wynalazku można wykorzystać substancje pomocnicze dotychczas stosowane i opisane w tym przeznaczeniu. Dodatkowo można przy drażerowaniu zastosować zgodnie z wynalazkiem specjalne środki pomocnicze, takie jak palatynit, bentonit i siarczan wapnia w charakterze substancji wypełniających, glikol polietylenowy lub ester poli(glikolu etylenowego) i kwasu tłuszczowego w charakterze środka zapobiegającego przywieraniu tabletek do form, koloidalny kwas krzemowy w charakterze środka suszącego i substancji tworzącej strukturę, tlenku magnezu jako zasypki, oraz zwykle stosowane w farmacji lub fizjologicznie tolerowane tłuszcze i woski w charakterze środków nadających połysk.

Jako kapsułki według wynalazku, wchodzą tu w grę wszelkie farmaceutycznie typowe kapsułki, takie jak, na przykład, kapsułki żelatynowe twarde, kapsułki żelatynowe miękkie i kapsułki skrobiowe. Kapsułki mogą być napełnione proszkami, granulatami, peletkami lub tabletkami. Ogólnie, kapsułki według wynalazku można napełniać wszelkimi typowymi preparatami stałymi, płynnymi i półstałymi.

Jeśli chodzi o mikrokapsułkowanie substancji aktywnej lub preparatów substancji aktywnej, zgodnie z wynalazkiem zastosować można wszelkie dotychczas znane polimeryczne substancje błonotwórcze. Użyć tu można zarówno poszczególnych polimerów osobno, jak mieszanin złożonych z większej ilości polimerów, w razie potrzeby także łącznie z innymi substancjami pomocniczymi.

Wynalazek objaśniają następujące przykłady wykonania, nie ograniczające zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.

Substancję aktywną ibandronat wprowadza się, przykładowo, w ilości mieszczącej się w zakresie od 0,1 do 100 mg/pojedynczą jednostkę dawkowania. Korzystnie, dawkowanie przewiduje obecność co najmniej 1 mg, 5 mg, 10 mg lub 20 mg substancji aktywnej jako dolnej granicy jej ilości w pojedynczej postaci stosowania leku. Granica górna znajduje się na poziomie około 250 mg, a zwłaszcza 100 mg lub 50 mg.

P r z y k ł a d 1

Rdzeń zawierający ibandronat:

Dawka ibandronatu [mg] w rdzeniu 200 mg tabletek	10,0	20,0	50,0
Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]:
Metylohydroksypropyloceluloza	5,1425	5,1425	5,1425
Ditlenek tytanu	2,4650	2,4650	2,4650
Macrogol	1,5000	1,5000	1,5000
Talk	0,8925	0,8925	0,8925
Nałożona cienka warstewka ogółem:	10,0000	10,0000	10,0000.
Powlekanie błoną w aparaturze powszechnie używanej.	Warunki przeprowadzenia powlekania:
wsad tabletek			140 kg
temperatura powietrza wlotowego			60° C.
P r z y k ł a d 2
Rdzeń zawierający ibandronat:
Dawka ibandronatu [mg] w rdzeniu 100 mg tabletek		0,1	2,5 5,0
Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]:
Metylohydroksypropyloceluloza		2,057	2,057 2,057
Ditlenek tytanu		0,986	0,986 0,986
Macrogol		0,600	0,600 0,600
Talk		0,357	0,357 0,357
Nałożona cienka warstewka ogółem:		4,000	4,000 4,000
Powlekanie błoną w typowym 250-litrowym bębnie drażetkarskim.	Warunki przeprowadzenia
powlekania:
Wsad tabletek:			144 kg.
P r z y k ł a d 3
Rdzeń zawierający ibandronat:
Dawka ibandronatu [mg] w rdzeniu 200 mg tabletek		10,0	20,0 50,0

PL 191 363 B1

Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]:

Talk	2,00	2,00	2,00
Laktoza	1,40	1,40	1,40
Metylohydroksypropyloceluloza	0,80	0,80	0,80
Ditlenek tytanu	0,80	0,80	0,80
Macrogol	0,40	0,40	0,40
Kopolimer metakrylanu etylometylu	0,04	0,04	0,04
Polysorbat	0,04	0,04	0,04
Nałożona cienka warstewka ogółem:	5,48	5,48	5,48

Wprowadzony jako Eudragit™ NE 30 D w postaci wodnego układu dyspersyjnego.

Powlekanie błoną w typowym 15-litrowym bębnie drażetkarskim. Warunki przeprowadzenia powlekania:

Wsad tabletek: 13,0 kg.

P r z y k ł a d 4

Rdzeń zawierający ibandronat:

Dawka ibandronatu [mg) w rdzeniu 74 mg tabletek 20

Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]:

Ftalan metylohydroksypropylocelulozy 4,580

Triacetyna 1,374

Polysorbat 0,046

Nałożona cienka warstewka ogółem: 6,00

Powlekanie błoną w typowym 5 litrowym bębnie drażerskim.

Warunki przeprowadzenia powlekania:

Wsad tabletek: 0,25 kg

P r z y k ł a d 5

Rdzeń zawierający ibandronat:

Dawka ibandronatu [mg] w rdzeniu 86 mg tabletek 10

Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]: Sacharoza 37,844

Glinka kaolinowa 8,138

Talk 1,000

Macrogol 2,848

Syrop glukozowy . 2,035

Ditlenek tytanu 1,628

Poliwinylopirolidon 0,407

Wosk montanoglikolowy 0,100

Powłoka drażetki ogółem: 54,000

Drażerowanie w typowym 15-litrowym bębnie drażetkarskim z rurą nurkową.

P r z y k ł a d 6

Rdzeń zawierający ibandronat: Dawka ibandronatu[mg] w 400 mg granulacie 20 mg i 50 mg Powłoka nie zawierająca ibandronatu [mg]: Kapsułka żelatynowa twarda wielkość 0, biała, nieprzezroczysta.

Kapsułkowanie masy środka leczniczego odbywa się w urządzeniu do wytwarzania kapsułek typu Harro-Hofliger.

P r z y k ł a d 7

Ibandronat w tabletce płaszczowej

Rdzeń zawierający ibandronat: Masa końcowa: 86 mg

Rozmiary i kształt rdzenia: średnica 7 mm, płaski, fasetowany

Dawka ibandronatu w rdzeniu tabletki: 10 mg

Powłoka nie zawierająca ibandronatu:

Laktoza: 270 mg

Celuloza mikrokrystaliczna: 90 mg

Matryca do prasowania: średnica 12 mm

Masa końcowa tabletki płaszczowej: 446 mg.

Prasowania dokonuje się przy użyciu prasy ręcznej z zastosowaniem zwykłego sposobu postępowania.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Doustny preparat farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną ibandronat w rdzeniu pokrytym warstwą, do leczenia chorób kości, zwłaszcza związanych z zakłóceniem w metabolizmie wapnia, w szczególności choroby kości, wybranej z grupy obejmującej hiperkalcemię, zrzeszotnienie kości, zanikanie rozpływne kości na tle nowotworowym i chorobę Pageta, znamienny tym, że zawartość ibandronatu w rdzeniu tabletki wynosi od 0,1 do 100 mg, a pokrywająca warstwa nie zawierająca ibandronatu stanowi cienką warstwę o następującym składzie:

a) 5,1425 mg metylohydroksypropylocelulozy;

b) 2,4650 mg ditlenku tytanu;

c) 1,5000 mg glikolu polietylenowego; oraz

d) 0,8925 mg talku.

2. Zastosowanie szybko uwalniających ibandronat tabletek powleczonych cienkimi warstewkami, które są nieodporne na działanie soku żołądkowego, przy czym co najmniej 30% zawartych w nich substancji aktywnych zostaje uwolnionych w warunkach kontaktu ze środowiskiem wodnym, przy pH od 1 do 7,4, w ciągu 2 godzin, do wytwarzania leku do leczenia chorób kości, zwłaszcza związanych z metabolizmem wapnia, z uniknięciem stanów zapalnych przełyku, w szczególności choroby kości wybranej z grupy obejmującej hiperkalcemię, zrzeszotnienie kości, zanikanie rozpływne kości na tlenowotworowym i chorobę Pageta.

3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienkimi warstewkami uwalniających co najmniej 75% zawartej w nich substancji czynnej, w ciągu 2 godzin, korzystnie w ciągu 1 godziny, a szczególnie korzystnie w ciągu 0,5 godziny.

4. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienkimi warstewkami, których część wewnętrzna zawierająca substancję aktywną stanowi tabletkę, granulat, peletkę lub proszek, które to formy utworzone są albo z mieszaniny substancji aktywnej z substancjami pomocniczymi, albo z samej czystej substancji aktywnej.

5. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden składnik wybrany spośród następujących substancji: celuloza, pochodne celulozy, dekstryny, skrobie i pochodne skrobi, polimery na bazie innych węglowodanów i ich pochodnych, gumy naturalne, takie jak guma arabska, ksantan, alginiany, poli(kwas akrylowy, poli(alkohol winylowy), poli(octan winylu), poliwinylopirolidon, polimetakrylan i ich pochodne (Eudragit®), chitozan i jego pochodne, szelak i jego pochodne, tłuszcze i woski.

6. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden składnik wybrany spośród następujących substancji: celuloza, pochodne celulozy, dekstryny, skrobie i pochodne skrobi, polimery na bazie innych węglowodanów i ich pochodnych, gumy naturalne, takie jak guma arabska, ksantan, alginiany, poli(kwas akrylowy, poli(alkohol winylowy), poli(octan winylu), poliwinylopirolidon, polimetakrylan i ich pochodne (Eudragit®), chitozan i jego pochodne, szelak i jego pochodne, tłuszcze i woski.

7. Zastosowanie według zastrz. 2, albo 3, albo 6, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jedną z następujących pochodnych celulozy: metylocelulozę, hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, metylohydroksyetylocelulozę, metylohydroksypropylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy i etylocelulozę, korzystnie metylohydroksypropylocelulozę.

8. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, albo 6, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden polimetakrylan, korzystnie wybrany z grupy obejmującej kationowy kopolimer metakrylanu dimetyloaminoetylu z obojętnymi estrami kwasu metakrylowego, kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego i kopolimer akrylanu etylu z metakrylanem metylu.

9 Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, albo 6, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden spośród metakrylowego i metakrylanu metylu, octanoftalan celulozy, octanotrimelitan celulozy, metylohydroksypropyloftalan celulozy i poli(ftalany acetylowinylu).

10. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, albo 6, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden zmiękczacz, barwnik, pigment, środek antypieniący i środek antyadhezyjny.

PL 191 363 B1

11. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden zmiękczacz, substancję porotwórczą, substancję wypełniającą, barwnik, pigment, środek antypieniący i środek antyadhezyjny.

12. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden zmiękczacz, substancję porotwórczą, substancję wypełniającą, barwnik, pigment, środek antypieniący i środek antyadhezyjny.

13. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden zmiękczacz, substancję porotwórczą, substancję wypełniającą, barwnik, pigment, środek antypieniący i środek antyadhezyjny.

14. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką zawierającą co najmniej jeden zmiękczacz, substancję porotwórczą, substancję wypełniającą, barwnik, pigment, środek antypieniący i środek antyadhezyjny.

15. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, albo 6, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, znamienne tym, że używa się tabletek powleczonych cienką warstewką, naniesioną za pomocą powlekania przez doprasowanie, powlekania błoną lub drażerowania.

16. Zastosowanie według zastrz. 2, albo 3, znamienne tym, że używa się tabletek zawierających ibandronat w rdzeniu tabletki od około 0,1 do 100 mg i pokrywającą cienką warstwę nie zawierającą ibandronatu i nieodporną na działanie soku żołądkowego o składzie:

a) 5,1425 mg metylohydroksypropylocelulozy;

b) 2,4650 mg ditlenku tytanu;

c) 1,5000 mg glikolu polietylenowego; oraz

d) 0,8925 mg talku.