PL191533B1 - Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL191533B1 PL191533B1 PL340045A PL34004598A PL191533B1 PL 191533 B1 PL191533 B1 PL 191533B1 PL 340045 A PL340045 A PL 340045A PL 34004598 A PL34004598 A PL 34004598A PL 191533 B1 PL191533 B1 PL 191533B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- pharmaceutical composition
- fast
- micronized
- amount
- Prior art date
Links
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- -1 (R) -2- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrrole Chemical compound 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N TEPP Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OP(=O)(OCC)OCC IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 37
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 13
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, zawierajaca krysztaly AS-3201 oraz substancje dodatkowe, znamienna tym, ze zawiera mikronizowany (R)-2-(4-bromo-2-fluoroben- zylo)-1,2,3,4-tetrahydro-pirolo[-1,2-a]pirazyno-4-spiro-3'-pirolidyno-1,2',3,5'-tetron (dalej jako AS3201) o sredniej wielkosci czasteczek mniejszej niz 20 µm, przy czym 50% substancji aktywnej lub wie- cej, rozpuszcza sie w ciagu 15 minut po rozpoczeciu testu rozpuszczania metoda Paddle. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna zawierająca mikronizowany (R)-2-(4-bromo-2-fluorobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydro-pirolo[1,2-a]pirazyno-4-spiro-3^piroHdyno-1,2Y3,5M:etron (poniżej zwany AS-3201), posiadająca silną aktywność inhibitującą reduktazę aldozową.
Stantechniki
AS-3201 jest związkiem określonym za pomocą niżej podanego wzoru. Związek ten przedstawiono w przykładzie 22 japońskiego opisu patentu Nr 2516147 (USP 5258382), odnośny przykład 12 publikacji JP-A-6-192222 (Chem. Abstr.1 22, 9860(1995)) oraz eksperyment z JP-A-8-176105 (Chem. Abstr., 125,221569(1996)), jak również przedstawiono jego silną aktywność hamującą reduktazę aldozową.
Przykład 28 japońskiego patentu nr 2516147 (USP 5258382) przedstawia sposób wytwarzania określonej tabletki AS-3201. Podano że zmieszano AS-3201 (1g), skrobię zbożową (25g), laktozę (58g), krystaliczną celulozę (1g) hydroksypropylocelulozę (3g), lekki bezwodny kwas krzemowy (1g) i stearynian magnezu (1g), mieszaninę granulowano i przygotowano z niej 1000 tabletek,po 100 mg każda, przy pomocy standardowej metody.
W trakcie badań nad sposobem wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających AS-3201 i posiadających doskonałą biodostępność, stwierdzono, że rozpuszczalność w wodzie omawianej substancji jest niezmiernie niska w niskim pH, w zakresie kilku (mg/ml i dlatego stężenie w osoczu zmienia się znacznie u pacjentów którym podawano preparat.
W takich okolicznościach stwierdzono dalej, że dzięki zastosowaniu mikronizowanego AS-3201 w kompozycji, rozpuszczanie tej substacji z kompozycji znacznie poprawia się i w efekcie można otrzymać szybko-rozpuszczalną kompozycję farmaceutyczną zawierającą AS-3201 o dobrej biodostępności.
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dostarcza szybko-rozpuszczalną kompozycję farmaceutyczną zawierającą mikronizowany AS-3201.
Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, zawierająca kryształy AS-3201 oraz substancje dodatkowe, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera mikronizowany (R)-2-(4-bromo-2-fluorobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydro-pirolo-[1,2-a]pirazyno-4-spiro-3^pirolidyno-1,2^3,5^tetrondalej jakoAS-201)o średniej wielkości cząsteczek mniejszej niż 20 mm, przy czym 50% substancji aktywnej lub więcej, rozpuszcza się w ciągu 15 minut po rozpoczęciu testu rozpuszczania metodą Paddle.
Korzystnie średnia wielkość cząsteczki mikronizowanego AS-3201 jest mniejsza niż około 10 mm, korzystniej jest mniejsza niż około 5 mm, a zwłaszcza mieści się w zakresie od około 0,5 mm do około 3 mm.
Korzystnie szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna zawiera mikronizowany AS-3201 w ilości około 0,5-5% wagowych, rozcieńczalnik w ilości około 51-93,8% wagowych, zwłaszcza około 59-88% wagowych, substancję dezintegrującą w ilości około 5-35% wagowych, zwłaszcza około 10-30% wagowych, substancję wiążącąw ilości około 0,5-5% wagowych, zwłaszcza około 1-3% wagowych i substancję poślizgową w ilości około 0,2-4% wagowych, zwłaszcza około 0,5-3% wagowych, w stosunku do wagi kompozycji farmaceutycznej.
Korzystniej szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna zawiera mikronizowany AS-3201 w ilości większej niż 5% wagowych i mniejszej niż około 25% wagowych, rozcieńczalnik w ilości około 16-84,3% wagowych, zwłaszcza około 20-40% wagowych, substancję dezintegrującą w ilości około
PL 191 533 B1
10-50% wagowych, substancję wiążącą w ilości około 0,5-5% wagowych, zwłaszcza około 1-3% wagowych i substancję poślizgową w ilości około 0,2-4% wagowych, zwłaszcza około 0,5-3% wagowych, w stosunku do wagi kompozycji farmaceutycznej.
Korzystnie 80% lub więcej substancji aktywnej rozpuszcza się w ciągu 15 minpo rozpoczęciu testu rozpuszczania.
Korzystnie szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna zawiera co najmniej jedną substancję kwasową posiadającą kwasowość silniejszą niż kwasowość AS-3201, jako substancję stabilizującą, przy czym substancja kwasowa wybrana jest z grupy obejmującej kwas cytrynowy, winowy, maleinowy i fosforowy.
Określenia stosowane w niniejszym opisie objaśniono poniżej.
„Mikronizowany AS-3201” oznacza proszki AS-3201 o średnim wymiarze cząsteczki mniejszym niż 20 mm.„Średni wymiar cząsteczki” oznacza wymiar cząsteczki stanowiący 50% w sumarycznym rozkładzie cząsteczek wagowo lub objętościowo (odn. HA Lieberman i in. „Pharmaceutical Dosage Forms; Tab-lets”, Marcel Dekker, Inc., New York, 1990, vol. 2, 174-186; Kouichi Iinoya (edit) „Handbook of Powder and Particle Measurement (in Japanese)”, The Nikkan Kogyo Shinbun LTD., 1981,29-36).
„Test rozpuszczania” oznacza badanie, w którym rozpuszczanie AS-3201 zawartego w badanych kompozycjach farmaceutycznych w ilości odpowiadającej do 20 mg AS-3201 oceniano zgodnie z metodą Paddle (50 rpm) wskazanej w 12 edycji Farmakopei Japońskiej, z zastosowaniem 0,2M buforu fosforanowego (pH 6,5, 900 ml) jako roztworu próbnego i oznaczając AS-3201 metodą spektrofotometryczną przy 300 nm.
„pKa1” oznacza wykładnik potęgowy dysocjacji kwasowej substancji kwaśnej w 25°C w jej nieskończenie rozcieńczonym roztworze. Gdy substancja kwaśna stanowi kwas polizasadowy, oznacza to wykładnik potęgowy dysocjacji kwasowej w pierwszym stopniu dysocjacji.
„Rozpuszczalność w wodzie” oznacza maksymalna ilość substancji rozpuszczonej w 100 ml wody. Określenie „około” stosowane jest w celu włączenia wartości kolejnych określeń.
Średnia wielkość cząsteczek mikronizowanego AS-3201 jest korzystnie mniejsza niż około 10 mm, zwłaszcza mniej niż około 5 mm, a szczególnie w zakresie około 0,5-3 mm.
Zgodnie ze sposobem przedstawionym w patencie japońskim nr 2516147 (USP 5258382) można zwykle otrzymać kryształy AS-3201 o średnim wymiarze cząsteczek od około 60 mm do około 120 mm. Mikronizację kryształów AS-3201 prowadzi się z zastosowaniem młyna, który jest standardowo stosowany w farmacji. Młynami są przykładowo, młyn wykorzystujący energię płynu taki jak młyn strumieniowy, (ang. Jet Mili produktowany przez Swishin Enterprise Co, LTD, Japonia), szybkoobrotowe młyny udarowe takie jak Sample Mill (prod. Hosokawa Micron Corporation, Japonia), Pin Mill (prod. ALPINE, Niemcy) lub Angmill (prod. Hosokawa Micron Corporation, Japonia), szybkoobrotowy młyn bębnowy rozcierający na mokro, taki jak MICROS (prod. Nara Jachinery Co. Ltd. Japonia) i młyn bębnowy taki jak młyn kulowy. W celu uzyskania proszków mikronizowanych o średnim wymiarze cząstek mniejszym niż 5 mm, korzystnie stosuje się młyn wykorzystujący energię płynu. Można prowadzić mikronizację samych kryształów AS-3201 lub mieszaniny AS-3201 i części lub całości farmaceutycznych zaróbek lub nośników stosowanych podczas wytwarzania kompozycji farmaceutycznych.
Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna zawierająca AS-3201 według wynalazku może mieć postać stałych dawek i obejmuje przykładowo tabletki, kapsułki, granulki, proszki itp. Te kompozycje farmaceutyczne mogą być wytworzone drogą mieszania mkronizowanego AS-3201 z farmaceutycznymi zaróbkami lub nośnikami, takim jak rozcieńczalniki, substancje dezintegrujące, wiążące i poślizgowe, za pomocą konwencjonalnych sposobów. Przykładowo mieszaninę granuluje się drogą granulowania mokrego, takiego jak granulowanie wysokościnające, granulowanie w złożu fluidalnym, granulowanie agitacyjne w złożu fluidalnym, granulowanie odśrodkowe w złożu fluidalnym lub granulowanie przez wyciskanie, albo przez granulowanie na sucho takie jak prasowanie wałkowe lub zagęszczanie, po czym uzyskanymi granulkami napełnia się kapsułki w procesie wytwarzania kapsułek, lub prasuje w tabletki dla wytwarzania tabletek.
Alternatywnie mieszaniną mikronizowanego AS-3201 i farmaceutycznych zaróbek lub nośników można bezpośredno napełniać kapsułki podczas wytwarzania kapsułek lub prasować ją dla wytworzenia tabletek. Te kompozycje farmaceutyczne można ewentualnie powlekać, lub mogą one dodatkowo zawierać stabilizatory, środki powierzchniowo-czynne, środki barwiące, smakowe itp.
Zaróbki lub nośniki farmaceutyczne mogą być dowolne, z wyjątkiem takich, które mają złą kompatybilność z AS-3201. Rozcieńczalniki przykładowo obejmują laktozę, skrobię, krystaliczną celulozę,
D-mannit, sacharozę, glukozę, erytrytol, ksylitol, D-sorbit, bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia
PL 191 533 B1 i siarczan wapnia. Substancjami dezintegrującymi są przykładowo skrobia, krystaliczna celuloza, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, karmeloza, karmeloza wapniowa, karboksymetyloskrobia sodowa, kroskarmeloza sodowa, częściowo wstępnie żelatynowana skrobia i hydroksypropyloskrobia. Środkami wiążącymi przykładowo są guma arabska, skrobia, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alkohol poliwinylowy, pullulan, żelatyna, etyloceluloza, metyloceluloza, karmeloza sodowa, i dekstryna. Środkami poślizgowymi przykładowo są stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, estry sacharazy i kwasów tłuszczowych, lekki bezwodny kwas krzemowy, talk, uwodorniony olej i makrogol. Stabilizatorem może być każda substancja kwasowa farmaceutycznie dopuszczalna o kwasowości silniejszej niż AS-3201, tj., której pKa=5,6-5,8, a korzystnie substancje kwasowe, które mają pKa1 mniejsze niż 4.5, a rozpuszczalność w wodzie większą niż około 10g/100 ml w temperaturze 1-25°C. Bardziej preferowanymi substancjami kwasowymi są takie, które mają pKa1 mniejsze niż 3,3 a rozpuszczalność w wodzie większą niż około 50 g/100 ml w temperaturze 15-25°C.
Szczególnie korzystnymi substancjami kwasowymi są przykładowo kwas cytrynowy, winowy, maleinowy i fosforowy. Wśród nich najbardziej korzystny jest kwas winowy. Zawartość substancji kwasowych korzystnie wynosi około 0,5% wag. do około 25% wagowych. Korzystne jest dodanie stabilizatora w przypadku wytworzenia kompozycji farmaceutycznej zawierającej AS-3201 w ilości mniejszej niż około 5% wagowych.
Środkami powierzchniowo-czynnymi stosowanymi w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku przykładowo są ester sorbitanu i kwasów tłuszczowych oraz polisorbaty. Środkami barwiącymi są przykładowo środek barwiący „tar color”, karmel i czerwony tlenek żelaza. Środkami smakowymi są przykładowo słodziki i aromaty. Charakterystyka rozpuszczania składnika aktywnego z kompozycji może być znacznie ulepszona przez zastosowanie mikronizowanego AS-3201, a poprzez dalsze sterowanie połączonych ilości farmaceutyczych zaróbek lub nośników można otrzymać kompozycje szybko-rozpuszczalne zawierające AS-3201, o lepszej charakterystyce rozpuszczania, jak również dobrej biodostępności. Połączone ilości farmaceutycznych zaróbek lub nośników mogą zmieniać się zależnie od zawartości AS-3201. Zawartość AS-3201 w obecnej szybko-rozpuszczalnej kompozycji farmaceutycznej mieści się zwykle w zakresie około 0,5-25% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji farmaceutycznej. Gdy zawartość AS-3201 wynosi 0,5%-5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji farmaceutycznej, wówczas kompozycja farmaceutyczna zwykle zawiera rozcieńczalnik w ilości około 51-93,8% wagowych, substancję dezintegrującą w ilości 5-35% wagowych, substancję wiążącą w ilości 0,5-5% wagowych i substancję poślizgową w ilości 0,2-4% wagowych. Bardziej korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera rozcieńczalnik w ilości około 59-88% wagowych, substancję dizintegrującą w ilości około 10-30% wagowych, substancję wiążącą w ilości około 1-3% i substancję poślizgową w ilości około 0,5-3% wagowych. Gdy zawartość AS-3201 jest większa niż 5% wagowych a mniejsza niż 25% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji farmaceutycznej, wówczas kompozycja farmaceutyczna zwykle zawiera rozcieńczalnik w ilości około 16-84,3% wagowych, substancję dezintegrującą w ilości około 10-50% wagowych, substancję wiążącą w ilości około 0,5-5% wagowych i substancję poślizgową w ilości około 0,2-4% wagowych, a zwłaszcza rozcieńczalnik w ilości około 29-73,5% wagowych, substancję dezintegrującą w ilości około 20-40% wagowych, substancję wiążącą w ilości około 1-3% wagowych i substancję poślizgową w ilości około 0,5-3% wagowych.
Ponieważ AS-3201 ma niezmiernie niską rozpuszczalność w wodzie sięgającą kilku mg/ml w zakresie niskiego pH, występuje korelacja między początkową szybkością rozpuszczania i biodostępnością kompozycji farmaceutycznych zawierających AS-3201, i kompozycje posiadające lepszą ilość początkowego rozpuszczenia mogą wykazywać lepszą biodostępność. Z powyższego punktu widzenia korzystne są kompozycje o procencie rozpuszczania aktywnego składnika na poziomie 50% lub większym, w 15 minut po rozpoczęciu testu rozpuszczania, a zwłaszcza 80% lub więcej w 15 minut po rozpoczęciu testu rozpuszczania.
Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna zawierająca AS-3201 według wynalazku może być pakowana w butelce z materiałów o niskiej przepuszczalności dla wilgoci, lub w opakowania odporne na wilgoć takie jak opakowania uszczelniane na gorąco, jeśli to konieczne.
Krótki opis rysunków
Figura 1jest wykresem ilustrującym próbę rozpuszczenia tabletki według przykładów 1i 2, oraz przykładu porównawczego 1.
PL 191 533 B1
Najlepszy sposób prowadzenia wynalazku
Obecny wynalazek zilustrowany jest szczegółowo przykładami i przykładem porównawczym, które nie służą do jego ograniczenia. Średnią wielkość cząstek mierzono stosując dyfrakcyjny analizator laserowy rozkładu wielkości cząstek (HELOS and RODOS (znak towarowy) wytworzony przez SYMPATEC GmbH, Niemcy) i obliczono z sumarycznego rozkładu cząstek na podstawie objętości, metodą dyspersji suchym powietrzem (ciśnienie powietrza dyspergującego: 0,5 MPa.).
P r zyk ł a d 1
Wytwarzanie tabletki
AS-3201 160g kwas winowy 8 g laktoza 492g niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza 300g hydroksypropyloceluloza 20g stearynian magnezu_20 g
SUMA: 1000 g
Kryształy AS-3201 mikronizowano stosując urządzenie mielące Single Truck Jet Mill (prod.
SEISHIN ENTERPRISE Co., LTD, w skrócie zwane „Jet Mill”) i ciśnienia powietrza sprężającego 0,59 MPa (6 kgf/cm2), uzyskując proszek o średnim rozmiarze cząstek około 1,5 mm. Tak otrzymane proszki mikronizowanego AS-3201, laktozę i niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę wprowadzono do granulatora ze złożem fluidalnym i suszarki, po czym mieszaninę granulowano przez natryskiwanie roztworem kwasu winowego w 5% wodnym roztworze hydroksypropylocelulozy. Granulki suszono i dodano do nich stearynian magnezu, po czym całość mieszano w urządzeniu V-blender. Uzyskany produkt prasowano w obrotowej tabletkarce otrzymując tabletki o wadze 125 mg i zawierające po 20 mg AS-3201 każda.
Przykła d 2
Wytwarzania tabletek:
Kryształ AS-3201 mikronizowano w urządzeniu Sample Mill (prod. Hosokawa Micron Corporation) do uzyskania proszku o średnim rozmiarze cząstki około 10 mm. Tak otrzymane proszki AS-3201 granulowano, suszono i prasowano w ten sam sposób. Uzyskano tabletki o wadze 125 mg i zawierające po 20 mg AS-3201 każda.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1:
Wytwarzanie tabletek
Niemikronizowane kryształy AS-3201 o średnim rozmiarze cząstek około 87 mm, granulowano, suszono i prasowano w ten sam sposób jak w przykładzie 1, uzyskując tabletki o wadze 125 mg i zawierające po 20 mg AS-3201 każda.
Eksperyment 1
Test rozpuszczenia:
Rozpuszczanie substancji aktywnej z tabletek uzyskanych w przykładzie 1 i 2 oraz porównawczym. Oceniono według metody Paddle (50 rpm) przedstawionej w Twelfth Edition of the Pharmacopoeia of Japan, stosując 0,2M bufor fosforanowy (pH 6,5, 900 ml) jako roztwór badawczy. Badanie ilościowe AS-3201 prowadzono na spektrofotometrze przy 300 nm. Wyniki pokazano na fig. 1. Każdy punkt na fig. 1 pokazuje, że wartość średnią wyników w trzech powtórzeniach eksperymentów dla każdej tabletki z przykładów 1, 2 i porównawczego 1.
Jak pokazano na fig. 1 tabletki z przykładu 1 i 2 wykazują znacznie lepszą charakterystykę rozpuszczania, w porównaniu z tabletkami z przykładu porównawczego 1.
Przykła d 3
Wytwarzanie tabletek:
AS-3201 160g kwas winowy 10 g laktoza 600g niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza 200g hydroksypropyloceluloza 20g stearynian magnezu_10g
SUMA: 1000 g
PL 191 533 B1
Powyższe składniki potraktowano w ten sam sposób jak w przykładzie 1i prasowano w tabletki ważące 125 g i zawierające po 20 mg, AS-3201 każda. Procent rozpuszczenia aktywnej substancji z tabletek tak otrzymanych, przez 15 min. po rozpoczęciu badania rozpuszczania wynosił 72,6%.
Przykład 4 Wytwarzanie tabletek:
AS-3201 20g kwas winowy 8g laktoza 732g niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza 200g hydroksypropyloceluloza 20g stearynian magnezu_20 g
SUMA: 1000 g
Kryształy AS-3201 mikronizowano w urządzeniu Jet Millprzy ciśnieniu powietrza sprężającego 0,59 MPa (6 kgf/cm), a uzyskany produkt wprowadzono do złoża fluidalnego granulatora i suszarki razem z laktozą i nisko podstawioną hydroksypropylocelulozą, po czym produkt granulowano przez natryskiwanie roztworem kwasu winowego w 5% wodnym roztworze hydroksypropylocelulozy. Granulki suszono, po czym dodano stearynian magnezu i całość mieszano w V-blenderze. Produkt prasowano w tabletkarce obrotowej, uzyskując tabletki ważące 125 mg i zawierające po 2,5 mg AS-3201 każda.
Procent rozpuszczenia substancji aktywnej z tak wytworzonych tabletek w ciągu 15 minut od rozpoczęcia testu rozpuszczania wynosił 93%.
Przykład 5 Wytwarzanie tabletki
AS-3201 80g kwas winowy 4g laktoza 246g niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza 150 g hydroksypropyloceluloza 10 g stearynian magnezu_10 g
SUMA : 500 g
Kryształy AS-3201 mikronizowano w urządzeniu Jet Mill przy ciśnieniu powietrza sprężającego 0,59 MPa (6 kgf/cm2) i dodano doń laktozę i niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, po czym uzyskany produkt mieszano w urządzeniu Versatile Mixer przez 5 minut, po czym suszono i dodano stearynian magnezu i uzyskaną mieszaninę prasowano w jednopunktowej tabletkarce uzyskując tabletki o wadze 125 mg i zawierające po 20 mg AS-3201 każda. Procent rozpuszczenia składnika aktywnego z tak uzyskanej tabletki w ciągu 15 minut od rozpoczęcia testu rozpuszczenia wynosił 93,2%.
Przykład 6
Wytwarzanie tabletek
AS-3201 144g laktoza 549g niskopodstawioną hydroksypropyloceluloza 180g hydroksypropyloceluloza 18g stearynian magnezu_9 g
SUMA: 900 g
Kryształy AS-3201 mikronizowano w aparacie Jet Mill przy ciśnieniu powietrza sprężającego 0,59 MPa (6 kgf/cm2), produkt wprowadzono do złoża fluidalnego granulatora i suszarki razem z laktozą i nisko podstawioną hydroksypropyloceluloza, po czym mieszaninę granulowano natryskując nań 5% wodny roztwór hydroksypropylocelulozy. Po suszeniu do granulek dodano stearynian magnezu i całość mieszanow V-blenderze. Produkt prasowano w tabletkarce obrotowej uzyskując tabletki ważące 125 mg i zawierające po 20 mg AS-3201 każda.
Procent rozpuszczania składnika aktywnego z tak otrzymanych tabletek w ciągu 15 minut po rozpoczęciu testu rozpuszczania wyniósł 92,0%.
PL 191 533 B1
Przykłady 7-9 Wytwarzanie tabletek:
| Przykład 7 | Przykład 8 | Przykład 9 | |
| AS-3201 | 40 g | 40 g | 40 g |
| kwas winowy | 8 g | 8 g | 8 g |
| laktoza | 712 | 672 g | 632 g |
| nisko podstawiona | |||
| hydroksypropyloceluloza | 200 | 240 g | 280 g |
| hydroksypropyloce | 20 g | 20 g | 20 g |
| luloza | |||
| stearynian magnezu | 20 g | 20 g | 20 g |
SUMA: 1000 g 1000 g 1000 g
AS-3201 mikronizowany w urządzeniu Jet Mill granulowano, suszono i prasowano jak w przykładzie 1otrzymując tabletki ważące 125 mg i zawierające po 5 mg AS-3201 każda.
Procent rozpuszczania składnika aktywnego z tabletek z przykładów 7, 8 i 9 w ciągu 15 minut po rozpoczęciu testu rozpuszczania, wynosił odpoowiednio 91,0%, 94,5% i 92,7%.
Przykład 10-12 Wytwarzanie tabletek
| Przykład 10 | Przykład 11 | Przykład 12 | |
| AS-3201 | 80 g | 80 g | 80 g |
| kwas winowy | 8 g | 8 g | 8 g |
| laktoza | 672 g | 632 g | 592 g |
| nisko podstawiona | |||
| hydroksypropyloceluloza | 200 g | 240 g | 280 g |
| hydroksypropyloceluloza | 20 g | 20 g | 20 g |
| stearynian magnezu | 20 g | 20 g | 20 g |
| SUMA: | 1000 g | 1000 g | 1000 g |
AS-3201 mikronizowany w urządzeniu Jet Mill granulowano, suszono i prasowano w ten sam sposób jak w przykładzie 1otrzymując tabletki ważące 125 mg i zawierające po 10 mg AS-3201 każda.
Procent rozpuszczania składnika aktywnego z tabletki z przykładów 10,11 i 12 w ciągu 15 minut po rozpoczęciu testu rozpuszczania wynosił odpowiednio 89,4%, 91,6% i 92,2%.
Stosowanie przemysłowe
Jak wyjaśniono wyżej, szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna zawierająca AS-3201 według wynalazku ma ulepszoną charakterystykę rozpuszczania, jak również dobrą biodostępność.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna, zawierająca kryształy AS-3201 oraz substancje dodatkowe, znamienna tym, że zawiera mikronizowany (R)-2-(4-bromo-2-fluorobenzylo)-1,2,3,4-tetrahydro-pirolo[-1,2-a]pirazyno-4-spiro-3^pirolidyno-1,2^3,5^tetron (dalej jako AS-3201) o średniej wielkości cząsteczek mniejszej niż 20 mm, przy czym 50% substancji aktywnej lub więcej, rozpuszcza się w ciągu 15 minut po rozpoczęciu testu rozpuszczania metodą Paddle.
- 2. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że średnia wielkość cząsteczki mikronizowanego AS-3201 jest mniejsza niż około10 mm.
- 3. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że średnia wielkość cząsteczki mikronizowanego AS-3201 jest mniejsza niż około 5 mm.
- 4. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że średnia wielkość cząsteczki mikronizowanego AS-3201 mieści się w zakresie od około 0,5 mm do około 3 mm.
- 5. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna we dług zastrz. 1albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że zawiera mikronizowany AS-3201 w ilości około 0,5-5% wagowych, rozcieńczalnik w ilości około 51-93,8% wagowych, substancję dezintegrującą w ilości około 5-35% wagowych, sub8PL 191 533 B1 stancję wiążącą w ilości około 0,5-5% wagowych i substancję poślizgową w ilości około 0,2-4% wagowych, w stosunku do wagi kompozycji farmaceutycznej.
- 6. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera rozcieńczalnik w ilości około 59-88% wagowych, substancję dezintegrującą w ilości około 10-30% wagowych, substancję wiążąca w ilości około 1-3% wagowych i substancję poślizgową w ilości około 0,5-3% wagowych.
- 7. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że zawiera mikronizowany AS-3201 w ilości większej niż 5% wagowych i mniejszej niż około 25% wagowych, rozcieńczalnik w ilości około 16-84,3% wagowych, substancję dezintegrującą w ilości około 10-50% wagowych, substancję wiążącą w ilości około 0,5-5% wagowych i substancję poślizgową w ilości około 0,2-4% wagowych, w stosunku do wagi kompozycji farmaceutycznej.
- 8. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera rozcieńczalnik w ilości około 20-40% wagowych, substancję wiążącą w ilości około 1-3% wagowych i substancję poślizgową w ilości około 0,5-3% wagowych.
- 9. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że 80% lub więcej substancji aktywnej rozpuszcza się w ciągu 15 minpo rozpoczęciu testu rozpuszczania.
- 10. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 8, albo 9, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną substancję kwasową posiadającą kwasowość silniejszą niż kwasowość AS-3201, jako substancję stabilizującą.
- 11. Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera substancję kwasową wybraną z grupy obejmującej kwas cytrynowy, winowy, maleinowy i fosforowy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30663597 | 1997-10-20 | ||
| PCT/JP1998/004658 WO1999020277A1 (en) | 1997-10-20 | 1998-10-15 | Rapidly soluble drug composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340045A1 PL340045A1 (en) | 2001-01-15 |
| PL191533B1 true PL191533B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=17959478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL340045A PL191533B1 (pl) | 1997-10-20 | 1998-10-15 | Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7141249B2 (pl) |
| EP (1) | EP1033132B1 (pl) |
| KR (1) | KR100571614B1 (pl) |
| CN (1) | CN1156277C (pl) |
| AT (1) | ATE296101T1 (pl) |
| AU (1) | AU740299B2 (pl) |
| BR (1) | BR9814090A (pl) |
| CA (1) | CA2306883C (pl) |
| CZ (1) | CZ299018B6 (pl) |
| DE (1) | DE69830333T2 (pl) |
| ES (1) | ES2242298T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0004132A3 (pl) |
| ID (1) | ID23915A (pl) |
| NO (1) | NO319049B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ503796A (pl) |
| PL (1) | PL191533B1 (pl) |
| PT (1) | PT1033132E (pl) |
| RU (1) | RU2203665C2 (pl) |
| TR (1) | TR200001056T2 (pl) |
| TW (1) | TW592728B (pl) |
| WO (1) | WO1999020277A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299018B6 (cs) * | 1997-10-20 | 2008-04-02 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Rychlerozpustný farmaceutický prípravek |
| DK1884242T3 (da) | 2005-05-26 | 2013-05-06 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Farmaceutisk sammensætning omfattende lurasidon |
| KR20110044780A (ko) | 2008-08-14 | 2011-04-29 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 안정화된 의약 조성물 |
| CN105769809A (zh) * | 2014-12-23 | 2016-07-20 | 上海星泰医药科技有限公司 | 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK607188A (da) * | 1987-11-02 | 1989-06-22 | Merck & Co Inc | Tablet indeholdende en phthalazineddikesyreforbindelse |
| US4927831A (en) * | 1988-10-20 | 1990-05-22 | American Home Products | Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| IE63463B1 (en) * | 1989-02-06 | 1995-04-19 | Zeneca Ltd | Phenylsulphone derivatives |
| GB9016978D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
| TW202450B (pl) * | 1991-06-26 | 1993-03-21 | Dainippon Pharmaceutical Co | |
| JPH0518672A (ja) * | 1991-07-09 | 1993-01-26 | Daido Steel Co Ltd | 熱処理炉の冷却域における炉体構造 |
| DE4141351A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Basf Ag | Stabile pulverfoermige vitamin- und/oder carotinoid-praeparate und verfahren zu deren herstellung |
| DE4400464A1 (de) * | 1994-01-11 | 1995-07-13 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE4440337A1 (de) * | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| CZ299018B6 (cs) * | 1997-10-20 | 2008-04-02 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Rychlerozpustný farmaceutický prípravek |
| KR100571613B1 (ko) * | 1997-10-20 | 2006-04-17 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 안정화 의약 조성물 |
-
1998
- 1998-10-15 CZ CZ20001418A patent/CZ299018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 KR KR1020007004191A patent/KR100571614B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 CA CA002306883A patent/CA2306883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 PL PL340045A patent/PL191533B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 HU HU0004132A patent/HUP0004132A3/hu unknown
- 1998-10-15 ES ES98947883T patent/ES2242298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 ID IDW20000676A patent/ID23915A/id unknown
- 1998-10-15 US US09/529,715 patent/US7141249B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 AT AT98947883T patent/ATE296101T1/de active
- 1998-10-15 PT PT98947883T patent/PT1033132E/pt unknown
- 1998-10-15 CN CNB98812372XA patent/CN1156277C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-15 AU AU94619/98A patent/AU740299B2/en not_active Ceased
- 1998-10-15 EP EP98947883A patent/EP1033132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 NZ NZ503796A patent/NZ503796A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 TR TR2000/01056T patent/TR200001056T2/xx unknown
- 1998-10-15 BR BR9814090-6A patent/BR9814090A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-15 DE DE69830333T patent/DE69830333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-15 RU RU2000112538/14A patent/RU2203665C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-15 WO PCT/JP1998/004658 patent/WO1999020277A1/ja not_active Ceased
- 1998-10-19 TW TW087117258A patent/TW592728B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-18 NO NO20002049A patent/NO319049B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-03 US US11/498,147 patent/US20060269599A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090292016A1 (en) | Stable Pharmaceutical Compositions Containing Pravastatin | |
| US20080305158A1 (en) | Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine | |
| US8062664B2 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| PL191533B1 (pl) | Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna | |
| EP2364138A2 (en) | Palonosetron formulation | |
| EP1864677B1 (en) | Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof | |
| WO2007142628A1 (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof | |
| CA2531097C (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| MXPA00003747A (en) | Rapidly soluble drug composition | |
| HK1030359B (en) | Rapidly soluble drug composition comprising micronized as-3201 | |
| EA051575B1 (ru) | Фармацевтический состав валсартана и сакубитрила | |
| US20060177512A1 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| JPWO1999020277A1 (ja) | 速溶性医薬組成物 | |
| JP2007246539A (ja) | 速溶性医薬組成物 | |
| HK1111624B (en) | Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof | |
| AU2002314915A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin | |
| HK1117419A (en) | Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20141015 |