PL191567B1 - Zastosowanie tienylocykloheksyloaminy i produkt ją zawierający - Google Patents
Zastosowanie tienylocykloheksyloaminy i produkt ją zawierającyInfo
- Publication number
- PL191567B1 PL191567B1 PL334103A PL33410397A PL191567B1 PL 191567 B1 PL191567 B1 PL 191567B1 PL 334103 A PL334103 A PL 334103A PL 33410397 A PL33410397 A PL 33410397A PL 191567 B1 PL191567 B1 PL 191567B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thienylcyclohexylamine
- substance
- neurotoxic
- minutes
- neurotoxin
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 43
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 27
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 claims abstract description 22
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims description 34
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims description 21
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims description 21
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 claims description 16
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 15
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 10
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical group CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 9
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 claims description 9
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 7
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 claims description 7
- JBKPUQTUERUYQE-UHFFFAOYSA-O pralidoxime Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1\C=N\O JBKPUQTUERUYQE-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- 229960003370 pralidoxime Drugs 0.000 claims description 7
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 6
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims description 5
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 5
- -1 clonazepam Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 claims description 5
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 claims description 5
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950010917 atropine oxyde Drugs 0.000 claims description 4
- HGWPFSBHDACWNL-LZYIFBDPSA-N atropine oxyde Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2([O-])C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HGWPFSBHDACWNL-LZYIFBDPSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 claims description 4
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 claims description 4
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 claims description 4
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960004429 obidoxime Drugs 0.000 claims description 4
- HIGRLDNHDGYWQJ-UHFFFAOYSA-P obidoxime Chemical compound C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 HIGRLDNHDGYWQJ-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 claims description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 claims description 4
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 claims description 4
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 claims description 4
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 claims description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 claims description 4
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 claims description 4
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKFAAPPUYWQKKF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1-thiophen-2-ylcyclohexyl)piperidine Chemical compound CC1CCCCC1(C=1SC=CC=1)N1CCCCC1 DKFAAPPUYWQKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTKOVYBBGBGKTA-SFHVURJKSA-N Avizafone Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LTKOVYBBGBGKTA-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 claims description 3
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 claims description 3
- MNSQDVCVWNXBFQ-UHFFFAOYSA-N dihexyverine Chemical compound C1CCCCC1(C1CCCCC1)C(=O)OCCN1CCCCC1 MNSQDVCVWNXBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003215 dihexyverine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 claims description 3
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010055741 pro-diazepam Proteins 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 62
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 15
- GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N Soman Chemical compound CC(C)(C)C(C)OP(C)(F)=O GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 4
- 206010073261 Ovarian theca cell tumour Diseases 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000001644 thecoma Diseases 0.000 description 3
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- LUWJPTVQOMUZLW-UHFFFAOYSA-N Luxol fast blue MBS Chemical compound [Cu++].Cc1ccccc1N\C(N)=N\c1ccccc1C.Cc1ccccc1N\C(N)=N\c1ccccc1C.OS(=O)(=O)c1cccc2c3nc(nc4nc([n-]c5[n-]c(nc6nc(n3)c3ccccc63)c3c(cccc53)S(O)(=O)=O)c3ccccc43)c12 LUWJPTVQOMUZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 206010028293 Muscle contractions involuntary Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 208000027685 extreme exhaustion Diseases 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 206010030899 opisthotonus Diseases 0.000 description 2
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- UJIKDMHWQDKDPV-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(N)CCCCC1 UJIKDMHWQDKDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWWLVWWEZSOTJH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-(4-methylbenzoyl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O)C=C1 IWWLVWWEZSOTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMFDNSKEDGNBAL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-thiophen-2-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCCCC1(O)C1=CC=CS1 CMFDNSKEDGNBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIUCEJQJXNMHV-UHFFFAOYSA-N VX nerve agent Chemical compound CCOP(C)(=O)SCCN(C(C)C)C(C)C JJIUCEJQJXNMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N [dimethylamino(ethoxy)phosphoryl]formonitrile Chemical compound CCO[P@@](=O)(C#N)N(C)C PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie tienylocykloheksyloaminy o nazwie chemicznej 2-metylo-1-(1-piperydynylo)- -1-(2-tienylo)cykloheksan, w czystej postaci racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjome- rycznej, samodzielnie lub w polaczeniu z innymi aktywnymi farmaceutycznie substancjami zdolny- mi do ograniczania lub hamowania skutków spowodowanych produktami neurotoksycznymi lub zawierajacymi neurotoksyne, do wytwarzania leku przeznaczonego do ograniczania lub hamowa- nia skutków spowodowanych produktami neurotoksycznymi lub zawierajacymi neurotoksyne, przy czym produkty neurotoksyczne stanowia zwiazki fosforoorganiczne obecne w srodkach owadobój- czych lub pestycydach do uzytku domowego lub przemyslowego oraz w gazach trujacych, przezna- czonych do zastosowania w czasie dzialan wojennych. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania tienylocykloheksyloaminy samodzielnie, lub w połączeniu z innymi substancjami posiadającymi aktywność farmakologiczną, do wytwarzania leku przeznaczonego do ograniczania lub hamowania skutków spowodowanych przez produkty neurotoksyczne lub produkty zawierające neurotoksynę u naczelnych, a w szczególności u człowieka. Wynalazek dotyczy także produktu o wskazanym powyżej działaniu zawierającego tienylocykloheksyloaminę i co najmniej jedną substancję o aktywności farmakologicznej ograniczającej lub hamującej skutki spowodowane produktami neurotoksycznymi lub produktami zawierającymi neurotoksynę.
Rodzina produktów neurotoksycznych lub zawierających neurotoksynę zawiera takie produkty jak związki fosforoorganiczne, które można znaleźć na przykład w środkach owadobójczych lub pestycydach przeznaczonych do użytku domowego lub przemysłowego, a także w gazach trujących przeznaczonych do zastosowania w czasie działań wojennych takich jak soman, sarin, tabun lub VX. Żadna z istniejących metod leczenia mających na celu zwalczanie zatrucia tymi związkami, takich jak leczenie wielolekowe, nie zapobiega całkowicie pojawieniu się następstw neuropatologicznych.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tienylocykloheksyloaminy w czystej postaci racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjomerycznej, samodzielnie lub w połączeniu z innymi aktywnymi farmaceutycznie substancjami zdolnymi do ograniczania lub hamowania skutków spowodowanych produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę, do wytwarzania leku przeznaczonego do ograniczania lub hamowania skutków spowodowanych produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę. Produkty neurotoksyczne stanowią związki fosforoorganiczne obecne w środkach owadobójczych lub pestycydach do użytku domowego lub przemysłowego oraz w gazach trujących, przeznaczonych do zastosowania w czasie działań wojennych, korzystnie związki fosforoorganiczne obecne w gazach trujących.
Tienylocykloheksyloamina stosowana zgodnie z wynalazkiem odpowiada wzorowi 2-metylo-1-(1-piperydynylo)-1-(2-tienylo)cykloheksanu.
Tienylocykloheksyloamina, określona jak powyżej, jest opisana w patencie EP 396734. Uwzględniając istnienie 2 asymetrycznych atomów węgla, tienylocykloheksyloamina może występować w czystej formie racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjomerycznej.
Wytwarzanie diastereoizomerów 1-tienylocykloheksyloaminy obejmuje reakcję związku 2-bromo-tienylomagnezowego z 2-metylocykloheksanonem i traktowanie powstałego w ten sposób 2-metylo-1-(2-tienylo)cykloheksanolu NaN3, w celu otrzymania odpowiadającego azydku. Następnie redukuje się ten azydek do aminy i w końcu traktuje się go 1,5-halogenopentanem. Diastereoizomery cis i trans oddziela się za pomocą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny heksan/eter (w stosunku objętościowym 95/5). Pierwsza frakcja, odpowiadająca związkowi w formie trans, krystalizuje w temperaturze 40-41°C, a druga frakcja, odpowiadająca związkowi w formie cis, w temperaturze 80-81°C. Enancjomery można uzyskać za pomocą aktywnych optycznie kwasów takich jak kwas di-O,O'-4-toluoilowinowy.
Szczególnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tienylocykloheksyloaminy, określonej powyżej, z co najmniej jedną z substancji wybranych spośród substancji antycholinergicznych, przeciwdrgawkowych i substancji które reaktywują cholinoesterazy.
Szczególnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tienylocykloheksyloaminy, określonej powyżej, z co najmniej jedną substancją antycholinergiczną, co najmniej jedną substancją przeciwdrgawkową i co najmniej jedną substancją, która reaktywuje cholinoesterazy.
Stosowane określenie „farmakologiczna” ma standardowe znaczenie, znane fachowcom w tej dziedzinie. Tak więc wśród substancji antycholinergicznych można wymienić: atropinę, skopolaminę, N-tlenek atropiny, diheksywerynę i metylosiarczan tiemonium. Wśród substancji o działaniu przeciwdrgawkowym można wymienić: fenobarbital, prymidon, etosuksymid, karbamazepinę, fenytoinę, walproinian sodu, progabid, gabapentynę, wigabatrynę, loprazolam, benzodiazepiny takie jak klonazepam, klobazam, diazepam i prodiazepam. Wśród substancji reaktywujących cholinoesterazy można wymienić pralidoksym, obidoksym, chlorek azoksymu (znany też jako HI-6).
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie tienylocykloheksyloaminy, określonej powyżej, polegające na tym, że tienylocykloheksyloamina jest połączona z odwracalnym inhibitorem cholinoesterazy przeznaczonym do podawania przed ekspozycją na produkty neurotoksyczne lub produkty zawierające neurotoksynę. Spośród odwracalnych inhibitorów cholinoesterazy można wymienić pirydostygminę, fizostygminę.
PL 191 567 B1
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tienylocykloheksyloaminy określonej powyżej, w którym tienylocykloheksyloamina nie jest połączona z odwracalnym inhibitorem cholinoesterazy, przeznaczonym do podawania przed ekspozycją na produkty neurotoksyczne lub zawierające neurotoksynę. W tym przypadku, w szczególności tienylocykloheksyloamina w czystej postaci racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjomerycznej może być podawana w ciągu 60 minut po zatruciu produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę, korzystnie w ciągu 40 minut, bardziej korzystnie w ciągu 30 minut.
Tienylocykloheksyloamina, określona powyżej, jak i aktywne farmakologicznie substancje, z którymi jest ewentualnie łączona, mogą być podawane standardowymi drogami podawania takimi jak droga doustna, domięśniowa, dootrzewnowa, podskórna lub dożylna. Mogą być one podawane jednocześnie lub oddzielnie, za pomocą jednakowej lub różnych dróg podawania. Korzystnie, tienylocyklo-heksyloamina jest podawana drogą dożylną, a farmakologicznie aktywne substancje z którymi jest opcyjnie łączona, takie jak substancje antycholinergiczne, przeciwdrgawkowe i substancje reaktywujące cholinoesterazy, są podawane drogą domięśniową (określaną dalej i.m.) lub dożylną (określaną dalej i.v.). W przypadku, gdy tienylocykloheksyloamina jest połączona z co najmniej jedną z farmakologicznie aktywnych substancji określonych powyżej, podawanie tienylocykloheksyloaminy względem tych lub innych substancji może być odsunięte w czasie.
Podanie tienylocykloheksyloaminy może także być przeprowadzone od chwili zatrucia do kilku godzin po zatruciu. Korzystnie, podawanie to jest przeprowadzone w czasie dwóch godzin zatrucia. Bardziej korzystnie, podawanie to może być przeprowadzone pomiędzy 10 a 45 minutami po zatruciu.
Wyniki przedstawione dalej w części eksperymentalnej ilustrują wysoką skuteczność uzupełniającego podawania cis-tienylocykloheksyloaminy w ciągu 10 do 45 minut po zatruciu.
Tak więc, szczególnym przedmiotem wynalazku jest opisane powyżej zastosowanie, polegające na tym, że 2-metylo-1-(1-piperydynylo)-1-(2-tienylo)cykloheksan w czystej racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjomerycznej postaci, jest podawany w ciągu dwóch godzin, korzystnie w ciągu jednej godziny, korzystniej w ciągu 40 minut, a jeszcze bardziej korzystnie w ciągu 30 minut po zatruciu produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę.
W korzystnym wykonaniu stosuje się tienylocykloheksyloaminę w formie diastereoizomeru cis.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto produkt zawierający tienylocykloheksyloaminę w czystej postaci racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjomerycznej w połączeniu z innymi aktywnymi farmaceutycznie substancjami zdolnymi do ograniczania lub hamowania skutków spowodowanych produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę, do jednoczesnego lub osobnego, lub rozciągniętego w czasie zastosowania jako lek.
Produkty neurotoksyczne stanowią, jak określono powyżej, związki fosforoorganiczne obecne w środkach owadobójczych lub pestycydach do użytku domowego lub przemysłowego oraz w gazach trujących, przeznaczonych do zastosowania w czasie działań wojennych.
Korzystnie produkt zawiera tienylocykloheksyloaminę w połączeniu z co najmniej jedną substancją wybraną spośród substancji antycholinergicznych, przeciwdrgawkowych i substancji które reaktywują cholinoesterazy, a korzystniej w połączeniu z co najmniej jedną substancją antycholinergiczną, co najmniej jedną substancją przeciwdrgawkową i co najmniej jedną substancją, która reaktywuje cholinoesterazy.
Substancję antycholinergiczną może stanowić atropina, skopolamina, N-tlenek atropiny, diheksy-weryna lub metylosiarczan tiemonium.
Substancję przeciwdrgawkową może stanowić fenobarbital, primidon, karbamazepina, etosuk-symid, fenytoina, walproinian sodu, progabid, gabapentyna, wigabatryna, loprazolam lub benzodiazepiny takie jak klonazepam, klobazam, diazepam i prodiazepam.
Natomiast substancję reaktywującą cholinoesterazy może stanowić pralidoksym, obidoksym lub chlorek azoksymu (HI-6).
Produkt określony powyżej może dodatkowo zawierać inhibitor cholinoesterazy przeznaczony do podawania przed ekspozycją na produkty neurotoksyczne lub zawierające neurotoksynę.
Szczególnym przedmiotem wynalazku jest produkt, który zawiera tienylocykloheksyloaminę połączoną z odwracalnym inhibitorem cholinoesterazy przeznaczonym do podawania przed ekspozycją na produkty neurotoksyczne lub zawierające neurotoksynę.
Korzystnie odwracalny inhibitor cholinoesterazy jest wybrany spośród pirydostygminy i fizostygminy.
W korzystnym wykonaniu produkt zawiera tienylocykloheksyloaminę w formie diastereoizomeru cis.
PL 191 567 B1
Tienylocykloheksyloamina określona powyżej, może być podawana w dawce obejmującej od około 0,001 do 10 mg/kg, korzystnie pomiędzy 0,01 do 0,1 mg/kg. Substancje, które są ewentualnie z nią łączone, takie jak substancje antycholinergiczne, przeciwdrgawkowe lub substancje które reaktywują cholinoesterazy, znane w farmakologii, są podawane w dawkach zazwyczaj zalecanych w odnośnych dziedzinach farmakologicznych.
Następujące przykłady są przedstawione w celu ilustracji powyższych procedur i nie mogą być uważane za ograniczające zakres wynalazku.
CZĘŚĆ EKSPERYMENTALNA:
Badanie farmakologiczne
1) Pierwsza seria doświadczeń:
Protokół badania:
Dziewięciu małpom Cynomolgus na 1 godzinę przed zatruciem, podano pirydostygminę (0,2 mg/kg;
i.m.). Ta dawka pirydostygminy hamuje 30% plazmatycznych cholinoesteraz, co odpowiada standardom ochronnym akceptowanym w krajach NATO. Zwierzęta zatruto dawką 5 LD50 somanu, związku fosforoorganicznego (30 μg/kg; i.m.), a następnie 1 minutę po zatruciu leczono „koktailem terapeutycznym” składającym się z : siarczanu atropiny (0,5 mg/kg; i.m.) + valium (0,2 mg/kg; i.m.) + pralidoksymu (30 mg/kg; i.m.). Ta mieszanina 3 leków odpowiada doraźnemu leczeniu przygotowanemu dla personelu w formie strzykawek do autoiniekcji.
Dziesięć minut po zatruciu, zwierzęta otrzymywały cis-tienylocykloheksyloaminę drogą dożylną (0,01 ; 0,03 i 0,1 na kg, po 3 zwierzęta na dawkę).
Zwierzęta (bez ograniczenia ich ruchów) obserwowano. W czasie 17 okresów obserwacji rozciągających się od 2 minut do 3 tygodni po zatruciu, notowano objawy ostrej toksyczności i zdrowienia. Trzy tygodnie po zatruciu zwierzęta zostały uśmiercone. Mózg został pobrany i po trwającym 1 miesiąc zanurzeniu w formalinie, wykonano skrawki histologiczne (10 μm) barwione barwnikiem Luxol Fast Blue HEw celu poszukiwania możliwych następstw neuropatologicznych.
Podobne eksperymenty były przeprowadzane na zwierzętach kontrolnych, które nie otrzymywały cis-tienylocykloheksyloaminy. W ten sposób możliwe było określenie wpływu tego związku na objawykliniczneuzatrutychzwierzątinanastępstwaneuropatologiczne.
Wyniki:
Zwierzęta kontrolne (n=4):
U tych zwierząt zaobserwowano ciężkie objawy zatrucia (drgania włókienkowe mięśni, drżenie, przeżuwanie), które pojawiały się w czasie od jednej do 2 minut po podaniu somanu. Następnie uzwierząt wystąpiły drgawki toniczno-kloniczne połączone z opistotonusem. Wszystkie zwierzęta szybko, w ciągu 5 minut, zapadały w stan śpiączki która trwała od 20 do 40 minut. Po tej fazie śpiączki zwierzęta powoli powracały do normalnego stanu w ciągu 6 godzin po zatruciu, drżenie powoli zanikło. Jeden dzień po zatruciu wszystkie zwierzęta były zdolne do chodzenia, chwytania i wspinania się, ale powróciły do normalnej aktywności po 4 dniach od zatrucia. Trzy tygodnie po zatruciu, u wszystkich naczelnych badanie histopatologiczne tkanek mózgu wykazało znaczące zmniejszenie liczby neuronów w drugiej warstwie kory czołowo-ciemieniowej.
Zwierzętaleczonetienylocykloheksyloaminą(n=3nadawkę):
Cis-tienylocykloheksyloamina była podawana dożylnie, według protokołu badania, w trakcie fazy śpiączki zwierzęcia. Obserwacja stanu klinicznego jest podsumowana w następującej tabeli:
| Dawka cis-tienylocyklo-heksyloaminy (mg/kg) | Objawy ostrej toksyczności identyczne jak w grupie kontrolnej | Zapobieganie zaburzeniom oddechowym | Szybkie ustąpienie drżenia | Ataksja | Czas powrotu do stanu zdrowia (w grupie kontrolnej 4 dni) |
| 0,1 | X | X | X | X | 4 dni |
| 0,003 | X | X | X | 4 dni | |
| 0,01 | X | 24 godziny, bez nawrotu w ciągu 48 godzin |
Trzy tygodnie po zatruciu, badanie histologiczne tkanek mózgu zwierząt leczonych tienylocyklo-heksyloaminą, wykazało prawidłową gęstość neuronów w II warstwie kory czołowo-ciemieniowej,
PL 191 567 B1 niezależnie od tego jaka dawka tienylocykloheksyloaminy została zastosowana. Obliczenia przeprowadzone w tym obszarze mózgu wskazują na istotną różnicę pomiędzy gęstością neuronów obserwowaną u zwierząt kontrolnych i u tych leczonych tienylocykloheksyloaminą. Zatem, istnieje efekt neuroprotekcyjny tienylocykloheksyloaminy, który ujawnia się przy zastosowaniu najniższej dawki.
Wniosek:
W warunkach eksperymentalnych, doraźne leczenie było podawane po jednej minucie po zatruciu. W tych warunkach, wyzwolony przez soman stan padaczkowy trwał tylko 3 do 5 minut. Niemniej jednak, następstwa neuropatologiczne utrzymywały się 3 tygodnie po zatruciu. Podanie cis-tienylocykloheksyloaminy dodatkowo do stosowanego doraźnie wielolekowego leczenia, przy zastosowaniu dawki 0,01 mg/kg i.v. pozwoliło na znaczący wzrost powrotu do stanu prawidłowego zatrutych zwierząt w 48 godzin po podaniu somanu i zapobiegało rozrzedzeniu neuronów obserwowanemu w okolicy czołowo-ciemieniowej u zwierząt kontrolnych.
2) Druga seria doświadczeń:
Seria doświadczeń opisanych dalej jest bliska rzeczywistej sytuacji. Przyjęty był następujący protokół:
Zwierzęta zatrute dawką 8 LD50 otrzymywały po 1 minucie od zatrucia tylko ekwiwalent pojedynczej strzykawki do autoiniekcji zawierającej siarczan atropiny, valium i pralidoksym. Cis-tienylocyklo-heksyloamina podawana była drogą dożylną 45 minut później. Założono, że to trwające 45 minut opóźnienie, odpowiada czasowi niezbędnemu do odszukania rannej osoby, następnie do jej transportu do stanowiska pierwszej pomocy, gdzie jej ubranie będzie odkażone przez specjalistyczny zespół i do przygotowania przez personel medyczny stanowiska do wstrzyknięć dożylnych.
Protokół badania:
Miesiąc przed doświadczeniem, 6 małp Cynomolgus było operowanych w celu umożliwienia implantacji elektrod korowych do zapisu EEG, zgodnie ze standardowym protokołem (Mistress i wsp., Sci. Tech. Anim. Lab., 1984, 9, 35-46). Przeprowadzana była odpowiednia opieka pooperacyjna (systemowa antybiotykoterapia przez 10 dni i miejscowe nakładanie środków antyseptycznych przez 5 dni).
W dniu poprzedzającym eksperyment zwierzęta były znieczulone (Imalgen, 3 mg/kg, i.m.) i umieszczone w ograniczającym ruch miejscu. Dwadzieścia cztery godziny później (czas niezbędny do eliminacji ponad 99% Imalgenu), naczelne były podłączone do rejestratora EEG (ALVAR 16 kanałów). Aktywność EEG zwierząt zapisywana była w sposób ciągły przez 6 godzin i przeprowadzono analizę rozkładu energii w pasmach częstotliwości po analizie FFT (pasmo delta 0,5-5 Hz, pasmo theta 5-10 Hz, pasmo alfa 10-16 Hz, pasmo beta 16-48 Hz), w celu umożliwienia wyliczenia wskaźnika EEG (%delta + theta/%beta). Na jedną godzinę przed zatruciem somanem, zwierzęta otrzymały piry-dostygminę (0,2 mg/kg, i.m.). Ta dawka pirydostygminy hamuje 30% plazmatycznych cholinoesteraz, co odpowiada standardom ochronnym akceptowanym w krajach NATO. Następnie zwierzęta były zatruwane dawką 8 LD50 somanu, związku fosforoorganicznego (30 μg/kg; i.m.), po czym, 1 minutę po zatruciu, otrzymały mieszaninę : siarczanu atropiny (0,25 mg/kg, i.m.) + valium (0,1 mg/kg; i.m.) + pralidoksymu (15 mg/kg; i.m.). U naczelnych są to dawki odpowiadające podaniuczłowiekowi jednej strzykawki do autoiniekcji. Następnie zwierzęta były poddawane obserwacji i u każdego z nich zanotowano obecność lub brak 5 objawów ostrej toksyczności (drżenie, przełomy kloniczne lub kloniczno-toniczne, śpiączka, zaburzenia oddechowe, nadreaktywność na bodźce słuchowe lub dotykowe) jak również 4 objawów powrotu do stanu prawidłowego (odruch oczny, odruch kąsania, chwytanie i zdolność do podążania wzrokiem za ruchem). Objawy te były notowane w 2, 5, 10, 30 i 45 minucie po zatruciu.
Czterdzieści pięć minut po zatruciu, trzem zwierzętom podawano dożylnie cis-tienylocyklo-heksyloaminę w dawce 0,1 mg/kg. Trzy pozostałe zwierzęta nie były leczone. Następnie u każdego zwierzęcia, wymienione poprzednio objawy toksyczności i zdrowienia notowane były po 1godzinie, 1 godz. 15 minutach, 1godz. 30 minutach, po 2 godz., po 2 godz. 30 minutach, po 3 godz., 3 godz. 30 minutach, 4 godz., 4 godz. 30 minutach i po 5 godz. po zatruciu. Pięć godzin po zatruciu (tj.6 godzin po rozpoczęciu doświadczenia biorąc pod uwagę czas wstępnego leczenia pirydostygminą) zapis aktywności EEG zwierząt został zakończony. Naczelne zabrane były z miejsca ograniczającego ruch i przeniesione (bez znieczulenia) do klatki o dużych rozmiarach. Stan kliniczny zwierząt był następnie ocenianypo 5 godz., 5 godz. 30 minutach, po 6 godz, a następnie po 24 godz., 48 godz., po 3 dniach, 4 dniach, po 1tygodniu, 2 tygodniach, 3 tygodniach po zatruciu, w celu wykrycia tych samych jak wymienione powyżej objawów ostrej toksyczności i zdrowienia. Do objawów tych dodaje się obecność lub brak objawów krańcowego wyczerpania (objaw toksyczności) jak również zdolność do siadania, chodzenia, wspinania się oraz do przyjmowania pokarmu (objawy zdrowienia).
PL 191 567 B1
Trzy tygodnie po zatruciu zwierzęta były uśmiercone poprzez dożylne wstrzyknięcie pentobarbitalu. Mózg został szybko usunięty i umieszczony w 10% formalinie na okres 1 miesiąca (zmiana łaźni co tydzień). W końcu przeprowadzono badanie histologiczne tkanek mózgowych po zabarwieniu ich barwnikiem Hemalun-eozyna/luksol Fast-Blue.
Wyniki:
Pierwsze 45 minut po zatruciu:
(przed podaniem cis-tienylocykloheksyloaminy), okres P1)
Objawy kliniczne:
U wszystkich zwierząt stwierdzono kliniczne objawy ostrej toksyczności (drgania włókienkowe mięśni, drżenie, przeżuwanie), które pojawiły się w 2 do 3 minut po podaniu somanu. Następnie u wszystkich zwierząt wystąpiły drgawki toniczno-kloniczne połączone z opistotonusem. Okres utajenia drgawek wynosił około 3 do 4 minut. Podczas tej ostrej fazy zwierzęta były sine. Pięć spośród 6 zatrutych zwierząt zapadło w śpiączkę w czasie od 5 do 8 minut. Faza śpiączki trwała w przybliżeniu 30 minut. Złożoną nieregularność ruchów oddechowych (duszność) obserwowano u sześciu zwierząt. Obserwowano też silną wydzielinę. 45 minut po zatruciu jedno zwierzę było nadal w stanie śpiączki i tylko u jednego z 6 powrócił prawidłowy odruch powiekowy i zdolność do wzrokowego podążania za ruchem. W tym samym czasie u wszystkich zwierząt utrzymywały się drżenia połączone ze znaczącymi zaburzeniami rytmu oddychania.
Aktywność EEG:
Pojawieniu się wymienionych uprzednio przełomów toniczno-klonicznych towarzyszył stan padaczkowy (status epilepticus), który jest charakterystyczną cechą zatrucia związkami fosforoorganicznymi. Stan ten trwał około 5 minut, kończył się podczas fazy śpiączki a następnie pojawiał się ponownie (tj. trwał w przybliżeniu 30 minut po zatruciu). Analiza pasm częstotliwości wykazywała wzrost energii EEG w paśmie beta z towarzyszącym mu spadkiem energii związanej z pasmem delta zarówno w odprowadzeniach skroniowych jak i ciemieniowych. Ten wzrost względnej energii przy wysokich częstotliwościach jest typową cechą dla wstrzyknięcia zwierzętom diazepamu (Lipp, Arch. Int. Pharmacodyn., 1973, 202, 244-251). Wyliczenie wskaźnika EEG (delta + theta/beta) w ciągu pierwszych 45 minut po zatruciu wykazuje bardzo znaczne jego zmniejszenie względem okresu poprzedzającego wstrzyknięcie somanu. Demonstruje to, zgodnie z danymi z literatury, nadpobudliwość na poziomie mózgu (Nagymajtenyi i wsp., Neurotox. Teratology, 1988, 10, 429-434).
Od 45 minut po zatruciu do końca zapisu EEG (5 godzin po zatruciu, okres P2)
Objawy kliniczne:
U 3 zwierząt które nie otrzymały cis-tienylocykloheksyloaminy przez wiele godzin utrzymywały się drżenia połączone z klonizmami, jak również zaburzenia rytmu oddechowego połączone ze złożoną nieregularnością ruchów brzucha. Ich powrót do stanu prawidłowego był bardzo powolny. Sześć godzin po zatruciu, tylko jedno z trzech zwierząt wykazywało odruchy kąsania i chwytania jak również zdolność wzrokową do podążania za ruchem. Podczas całego okresu P2 stwierdzano zaburzenia oddechowe połączone z nadmiernym wydzielaniem. Jedno ze zwierząt zmarło z powodu zespołu zaburzeń oddechowych 4 godziny po zatruciu.
U zwierząt, które otrzymały cis-tienylocykloheksyloaminę, 5 do 10 minut po dożylnym podaniu produktu obserwowano przerwanie klonizmów lub przełomów toniczno-klonicznych, jak również całkowity zanik zaburzeń oddechowych. Zwierzęta miały regularny oddech. Po początkowej fazie śpiączki, w czasie od 2 godzin do 2 godzin 30 min. po zatruciu, u 3 zwierząt które otrzymały cis-tienylo-cykloheksyloaminę powróciła zdolność do kąsania, chwytania i zdolność wzrokowa do podążania za ruchem. Żadne z trzech zwierząt leczonych cis-tienylocykloheksyloaminą nie zmarło podczas pierwszych 5 godzin po wstrzyknięciu somanu.
Aktywność EEG:
U zwierząt które nie otrzymały cis-tienylocykloheksyloaminy stwierdzano utrzymywanie się status epilepticus przez 2 godz. 30 min do 3 godz. po zatruciu. Następnie aktywność EEG zmniejszała się stopniowo z a) - przewagą względnej energii w niskich częstotliwościach (pasma delta) połączoną z b) - zmniejszeniem względnej energii w wysokich częstotliwościach (pasma beta). Wyliczenie wskaźnika EEG podczas okresu P2 wykazuje jego znaczny wzrost względem okresu poprzedzającego wstrzyknięcie somanu, zarówno w odprowadzeniach skroniowych jak i ciemieniowych. Ten wzrost wskaźnika wynikający ze wzrostu w odpowiednim paśmie delta i spadku w paśmie beta jest zapowiedzią następstw neuropatologicznych (Philipens i wsp., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 711-719).
PL 191 567 B1
U zwierząt które otrzymały cis-tienylocykloheksyloaminę stwierdzono, że status epilepticus zakończył się po 8 do 10 minutach po wstrzyknięciu dożylnym tego produktu. Zapis o wysokiej częstotliwości/wysokiej energii na około 1 godzinę zmieniał się na zapis fal wolnych (2-4 Hz) charakterystyczny dla cis-tienylocykloheksyloaminy. Następnie zapis EEG stopniowo powracał do normy bez nawrotu napadowej aktywności. Analiza pasma częstotliwości w czasie okresu P2 wykazuje rozkład energii w EEG równoważny zapisanemu w czasie poprzedzającym zatrucie. Wskaźnik EEG wyliczony w czasie tego okresu jest identyczny ze wskaźnikiem z okresu przed zatruciem.
Okres od pięciu godzin po zatruciu do uśmiercenia zwierząt: (3 tygodnie po doświadczeniu)
Dwa zwierzęta kontrolne, które przeżyły, po powrocie do swojej klatki powracały do zdrowia bardzo powoli. Jedno z dwóch zwierząt zmarło 48 godzin po doświadczeniu w stanie krańcowego wyczerpania (zwierzę nie było w stanie poruszać się i odżywiać). Jedyne zwierzę z grupy kontrolnej które przeżyło, od piątej godziny po zatruciu wykazywało znakomite cechy zdrowienia wykazując zarówno odruch oczny, chwytanie, kąsanie, chodzenie, wspinanie i odżywianie się.
U 3 zwierząt leczonych cis-tienylocykloheksyloaminą, całkowity kliniczny powrót do stanu prawidłowego był stwierdzany 5 godzin po zatruciu, za wyjątkiem zdolności do chodzenia i wspinania, które nie powróciły do normy aż do następnego dnia po doświadczeniu. Żadne z 3 zwierząt leczonych cis-tienylocykloheksyloaminą nie zmarło w czasie 3 tygodni obserwacji, a ich kliniczny powrót do zdrowia był całkowicie satysfakcjonujący.
Badanie histopatologiczne mózgu zwierząt, które przeżyły:
Badanie histopatologiczne mózgu jedynego zwierzęcia z grupy kontrolnej, które nie było leczone cis-tienylocykloheksyloaminą i które przeżyło, wykazało następstwa neuropatologiczne w obrębie hipokampa i kory czołowo-ciemieniowej. W obrębie hipokampa stwierdzono ogniska zmniejszonej liczby neuronów w obrębie warstwy piramidowej obszaru CA1 jak też ciężkie uszkodzenia w obrębie warstwy ziarnistej zakrętu zębatego. W obrębie kory czołowo-ciemieniowej stwierdzono rozrzedzenie neuronów w obrębie II-III warstwy.
U zwierząt leczonych cis-tienylocykloheksyloaminą nie stwierdzono zmian patologicznych.
Podsumowanie:
Patrz tabela poniżej.
| Przełomy toniczno-kloniczne | EEG | Zaburzenia oddechowe | Śpiączka | Kliniczny powrót do stanu prawidłowego | Przeżycie w czasie 48 godzin | Histologia po 3 tygodniach | ||
| Okres Pi Pierwsze 45 minut po zatruciu i wstrzyknięciu mieszaniny atropina/pralinoksym/diazepam | Gwałtowne, 3 do 4 min. po zatruciu | Stan padaczkowy 3-4 minuty po zatruciu Pasmo delta 4 Pasmo beta f Wskaźnik EEG β | Bardzo nasilona duszność połączona z nadmierną wydzieliną | 5-8 min. po zatruciu u 5 zwierząt | Faktycznie nie istnieje | |||
| Okres P2 po 45 min. po zatruciu | Zwierzęta kontrolne | Utrzymujące się przez kilka godzin | Wznowienie stanu padaczkowego w czasie wychodzenia ze śpiączki na około 3 godziny a następnie zaburzony zapis Pasmo delta f Pasmo beta 4 Wskaźnik EEG ft | Utrzymujące się przez kilka godzin | Do 30 min. po zatruciu | Powrót odruchów i zdolności wzrokowej do podążania za ruchem bardzo powolny > 6 godzin | 1/3 | Uszkodzenia w hipokampie i korze czołowo-ciemieniowej |
| Zwierzęta leczone cis-tienylocyklo- -heksylaminą | Ustają 5 do 10 minut po wstrzyknięciu cis-tienylo-cykloheksylaminy | Stan padaczkowy ustępuje w ciągu 10 minut. Fale wolne przez 1 godz. a następnie zapis EEG prawidłowy. Wskaźnik EEG prawidłowy. | Ustają 5 do 10 min. po wstrzyknięciu cis-tienylocyklo-heksylaminy | Do 30 min. po zatruciu | Powrót odruchów i zdolności wzrokowej do podążania za ruchem w czasie od 2 do 2 godz. 30 min. po zatruciu | 3/3 | Bez uszkodzeń |
PL 191 567 B1
Wniosek:
W drugiej serii doświadczeń, przeprowadzonych w warunkach zbliżonych do rzeczywistej sytuacji, było możliwe wykazanie, że podanie cis-tienylocykloheksyloaminy wraz ze strzykawką do autoiniekcji,
a)- bardzo wyraźnie poprawia przeżycie zatrutych zwierząt
b)- ułatwia kliniczny powrót do zdrowia
c) - szybko normalizuje aktywność EEG
d)- całkowicie zapobiega pojawieniu się następstw neuropatologicznych.
Tak więc uzyskane przez nas wyniki wyraźnie demonstrują korzyści terapeutyczne związane z podaniem cis-tienylocykloheksyloaminy ciężko zatrutej osobie, która będzie jedynie w stanie podać sobie pojedynczą strzykawkę z trzema przedziałami, nawet jeśli podanie cis-tienylocykloheksyloaminy jest przeprowadzone po 45 minutach po doraźnym leczeniu.
Kompozycja:
Preparat do wstrzyknięć roztworu cis-tienylocykloheksyloaminy
- liofilizat cis-tienylocykloheksyloaminy 0,5 mg
- mannitol 25,0 mg
- chlorek sodu 85,5 mg
- woda do wstrzyknięć: q.s. 10,0 ml
Substancje ewentualnie łączone z tienylocykloheksyloaminą są stosowane w zwykle używanych w odpowiednich dziedzinach farmakologii postaciach.
Claims (24)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie tienylocykloheksyloaminy o nazwie chemicznej 2-metylo-1-(1-piperydynylo)-1-(2-tienylo)cykloheksan, w czystej postaci racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjomerycznej, samodzielnie lub w połączeniu z innymi aktywnymi farmaceutycznie substancjami zdolnymi do ograniczania lub hamowania skutków spowodowanych produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę, do wytwarzania leku przeznaczonego do ograniczania lub hamowania skutków spowodowanych produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę, przy czym produkty neurotoksyczne stanowią związki fosforoorganiczne obecne w środkach owadobójczych lub pestycydach do użytku domowego lub przemysłowego oraz w gazach trujących, przeznaczonych do zastosowania w czasie działań wojennych.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że produkty neurotoksyczne stanowią związki fosforoorganiczne obecne w gazach trujących.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że tienylocykloheksyloamina jest połączona z co najmniej jedną substancją wybraną spośród substancji antycholinergicznych, przeciwdrgawkowych i substancji które reaktywują cholinoesterazy.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że tienylocykloheksyloamina jest połączona z co najmniej jedną substancją antycholinergiczną, co najmniej jedną substancją przeciwdrgawkową i co najmniej jedną substancją, która reaktywuje cholinoesterazy.
- 5. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, znamienne tym, że substancja antycholinergiczna jest wybrana z grupy obejmującej atropinę, skopolaminę, N-tlenek atropiny, diheksywerynę i metylosiarczan tiemonium.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, znamienne tym, że substancja przeciwdrgawkowa jest wybrana z grupy obejmującej: fenobarbital, primidon, benzodiazepiny, karbamazepinę, etosuksymid, fenytoinę, walproinian sodu, progabid, gabapentynę, wigabatrynę i loprazolam.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że substancja przeciwdrgawkowa jest benzodiazepiną wybraną z grupy obejmującej klonazepam, klobazam, diazepam i prodiazepam.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, znamienne tym, że substancja która reaktywuje cholinoesterazy jest wybrana z grupy obejmującej: pralidoksym, obidoksym i chlorek azoksymu (HI-6).
- 9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że tienylocykloheksyloamina jest połączona z odwracalnym inhibitorem cholinoesterazy przeznaczonym do podawania przed ekspozycją na produkty neurotoksyczne lub zawierające neurotoksynę.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że, odwracalny inhibitor cholinoesterazy jest wybrany spośród pirydostygminy i fizostygminy.PL 191 567 B1
- 11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że tienylocykloheksyloamina w czystej postaci racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjomerycznej jest podawana w ciągu dwóch godzin, a korzystnie w ciągu jednej godziny po zatruciu produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że tienylocykloheksyloamina nie jest połączona z odwracalnym inhibitorem cholinoesterazy, przeznaczonym do podawania przed ekspozycją na produkty neurotoksyczne lub zawierające neurotoksynę.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że tienylocykloheksyloamina w czystej postaci racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjomerycznej jest podawana w ciągu 60 minut po zatruciu produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę, korzystnie w ciągu 40 minut, bardziej korzystnie w ciągu 30 minut.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że tienylocykloheksyloamina w czystej postaci racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjomerycznej jest podawana w ciągu 60 minut po zatruciu produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę, korzystnie w ciągu 40 minut, bardziej korzystnie w ciągu 30 minut.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 3, albo 4, albo 9, znamienne tym, że tienylocyklohek-syloamina jest w formie diastereoizomeru cis.
- 16. Produkt zawierający tienylocykloheksyloaminę w czystej postaci racemicznej, diastereoizomerycznej lub enancjomerycznej w połączeniu z innymi aktywnymi farmaceutycznie substancjami zdolnymi do ograniczania lub hamowania skutków spowodowanych produktami neurotoksycznymi lub zawierającymi neurotoksynę, przy czym produkty neurotoksyczne stanowią związki fosforoorganiczne obecne w środkach owadobójczych lub pestycydach do użytku domowego lub przemysłowego oraz w gazach trujących, przeznaczonych do zastosowania w czasie działań wojennych, do jednoczesnego lub osobnego, lub rozciągniętego w czasie zastosowania jako lek.
- 17. Produkt według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera tienylocykloheksyloaminę w połączeniu z co najmniej jedną substancją wybraną spośród substancji antycholinergicznych, przeciwdrgawkowych i substancji które reaktywują cholinoesterazy.
- 18. Produkt według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiera tienylocykloheksyloaminę połączoną z co najmniej jedną substancją antycholinergiczną, co najmniej jedną substancją przeciwdrgawkową i co najmniej jedną substancją, która reaktywuje cholinoesterazy.
- 19. Produkt według zastrz. 17 albo 18, znamienny tym, że zawiera substancję antycholinergiczną wybraną z grupy obejmującej atropinę, skopolaminę, N-tlenek atropiny, diheksywerynę i metylosiarczan tiemonium.
- 20. Produkt według zastrz. 17 albo 18, znamienny tym, że zawiera substancję przeciwdrgawkową wybraną z grupy obejmującej: fenobarbital, primidon, karbamazepinę, etosuksymid, fenytoinę, walproinian sodu, progabid, gabapentynę, wigabatrynę, loprazolam i benzodiazepiny takie jak klonazepam, klobazam, diazepam i prodiazepam.
- 21. Produkt według zastrz. 17 albo 18, znamienny tym, że zawiera substancję reaktywującą cholinoesterazy wybraną z grupy obejmującej pralidoksym, obidoksym, chlorek azoksymu (HI-6).
- 22. Produkt według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera tienylocykloheksyloaminę połączoną z odwracalnym inhibitorem cholinoesterazy przeznaczonym do podawania przed ekspozycją na produkty neurotoksyczne lub zawierające neurotoksynę.
- 23. Produkt według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera odwracalny inhibitor cholinoesterazy wybrany spośród pirydostygminy i fizostygminy.
- 24. Produkt według zastrz. 16 albo 17, albo 18, albo 22, znamienny tym, że tienylocykloheksylo-amina jest w formie diastereoizomeru cis.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9614996A FR2756738B1 (fr) | 1996-12-06 | 1996-12-06 | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine |
| FR9707361A FR2764510B3 (fr) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine |
| PCT/FR1997/002219 WO1998024434A1 (fr) | 1996-12-06 | 1997-12-05 | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334103A1 PL334103A1 (en) | 2000-01-31 |
| PL191567B1 true PL191567B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=26233146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL334103A PL191567B1 (pl) | 1996-12-06 | 1997-12-05 | Zastosowanie tienylocykloheksyloaminy i produkt ją zawierający |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6207685B1 (pl) |
| EP (1) | EP0956019B1 (pl) |
| JP (1) | JP3859238B2 (pl) |
| AR (1) | AR008536A1 (pl) |
| AT (1) | ATE251907T1 (pl) |
| AU (1) | AU734828B2 (pl) |
| CA (1) | CA2274135C (pl) |
| CZ (1) | CZ296245B6 (pl) |
| DE (1) | DE69725613T2 (pl) |
| DK (1) | DK0956019T3 (pl) |
| ES (1) | ES2206762T3 (pl) |
| IL (1) | IL130209A (pl) |
| NO (1) | NO323695B1 (pl) |
| PL (1) | PL191567B1 (pl) |
| PT (1) | PT956019E (pl) |
| RU (1) | RU2183456C2 (pl) |
| SK (1) | SK285208B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901237T2 (pl) |
| TW (1) | TW482674B (pl) |
| WO (1) | WO1998024434A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6784194B2 (en) * | 1996-12-06 | 2004-08-31 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Therapeutic use of a thienylcyclohexylamine derivative |
| DK1169060T3 (da) * | 1999-04-09 | 2006-01-16 | Euro Celtique Sa | Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf |
| DK1423168T3 (da) * | 2001-09-03 | 2006-05-15 | Newron Pharm Spa | Farmaceutisk præparat omfattende gabapentin eller en analog deraf og et alfa-aminoamid og dets analgetiske anvendelse |
| RU2216324C1 (ru) * | 2002-09-16 | 2003-11-20 | Катаев Валерий Алексеевич | Вещество, повышающее физическую работоспособность в условиях отравления фосфорорганическими соединениями |
| GB0322140D0 (en) * | 2003-09-22 | 2003-10-22 | Pfizer Ltd | Combinations |
| DK1809271T5 (da) * | 2004-09-10 | 2010-12-06 | Newron Pharm Spa | Anvendelse af (R)-(halogenbenzyloxy)benzylaminopropanamider som natrium- og/eller calciumkanalselektive modulatorer |
| EP1963280B1 (en) | 2005-12-22 | 2015-10-28 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0317953A3 (en) | 1987-11-24 | 1990-12-05 | G.D. Searle & Co. | N-(1-thienylcycloalkyl)alkenylamines for treatment of neurotoxic injury |
| US5604255A (en) * | 1987-11-24 | 1997-02-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | N-(1-thienylcycloalkyl)alkenylamines for treatment of neurotoxic injury |
| FR2639225B1 (fr) * | 1988-11-21 | 1993-05-21 | Centre Nat Rech Scient | Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines |
| FR2661783A1 (fr) | 1990-05-02 | 1991-11-08 | Monerie Michel | Dispositif optique, pour l'emission et l'amplification de lumiere dans la gamme 1260-1234nm, a milieu actif contenant du praseodyme. |
| ZA922180B (en) * | 1991-03-29 | 1993-09-27 | Lilly Co Eli | Piperidine derivatives |
-
1997
- 1997-05-12 US US09/180,384 patent/US6207685B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-04 AR ARP970105705A patent/AR008536A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 CA CA002274135A patent/CA2274135C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 AU AU53266/98A patent/AU734828B2/en not_active Ceased
- 1997-12-05 JP JP52529798A patent/JP3859238B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 AT AT97950237T patent/ATE251907T1/de active
- 1997-12-05 WO PCT/FR1997/002219 patent/WO1998024434A1/fr not_active Ceased
- 1997-12-05 DE DE69725613T patent/DE69725613T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 TR TR1999/01237T patent/TR199901237T2/xx unknown
- 1997-12-05 IL IL13020997A patent/IL130209A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 PL PL334103A patent/PL191567B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 EP EP97950237A patent/EP0956019B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 DK DK97950237T patent/DK0956019T3/da active
- 1997-12-05 PT PT97950237T patent/PT956019E/pt unknown
- 1997-12-05 ES ES97950237T patent/ES2206762T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-05 CZ CZ0198999A patent/CZ296245B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 SK SK743-99A patent/SK285208B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 RU RU99114853/14A patent/RU2183456C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-27 TW TW086118430A patent/TW482674B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-04 NO NO19992726A patent/NO323695B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU734828B2 (en) | 2001-06-21 |
| NO323695B1 (no) | 2007-06-25 |
| SK285208B6 (sk) | 2006-08-03 |
| PT956019E (pt) | 2004-03-31 |
| US6207685B1 (en) | 2001-03-27 |
| SK74399A3 (en) | 2000-05-16 |
| PL334103A1 (en) | 2000-01-31 |
| ATE251907T1 (de) | 2003-11-15 |
| EP0956019B1 (fr) | 2003-10-15 |
| AU5326698A (en) | 1998-06-29 |
| WO1998024434A1 (fr) | 1998-06-11 |
| DK0956019T3 (da) | 2004-02-16 |
| CZ296245B6 (cs) | 2006-02-15 |
| CA2274135C (fr) | 2006-08-15 |
| JP2001505217A (ja) | 2001-04-17 |
| NO992726L (no) | 1999-08-04 |
| DE69725613D1 (de) | 2003-11-20 |
| DE69725613T2 (de) | 2004-09-16 |
| IL130209A0 (en) | 2000-06-01 |
| ES2206762T3 (es) | 2004-05-16 |
| JP3859238B2 (ja) | 2006-12-20 |
| TR199901237T2 (xx) | 1999-08-23 |
| EP0956019A1 (fr) | 1999-11-17 |
| AR008536A1 (es) | 2000-01-19 |
| NO992726D0 (no) | 1999-06-04 |
| IL130209A (en) | 2003-07-06 |
| CA2274135A1 (fr) | 1998-06-11 |
| CZ198999A3 (cs) | 2000-06-14 |
| RU2183456C2 (ru) | 2002-06-20 |
| TW482674B (en) | 2002-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0306060B1 (en) | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia | |
| CA2149924C (en) | Use of phenserine to treat cognitive disorders | |
| Lotti | Treatment of acute organophosphate poisoning | |
| JPH06507621A (ja) | ベンゾジアゼピンによる治療における改善 | |
| Gilat et al. | Anticonvulsant treatment of sarin-induced seizures with nasal midazolam: an electrographic, behavioral, and histological study in freely moving rats | |
| US4481206A (en) | Spiro succinimide derivative in the treatment of dementia of the Alzheimer type | |
| US20050090488A1 (en) | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine | |
| PL191567B1 (pl) | Zastosowanie tienylocykloheksyloaminy i produkt ją zawierający | |
| AU658831B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing 5-difluoromethoxy-2-{(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl} benzimidazole and an anti-helicobacter agent for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| WO1997035583A1 (en) | Method for treating pain | |
| US5407924A (en) | Method of treating pain using inositol triphosphate | |
| US6784194B2 (en) | Therapeutic use of a thienylcyclohexylamine derivative | |
| Joosen et al. | Efficacy of atropine sulfate/obidoxime chloride co-formulation against sarin exposure in guinea pigs | |
| Tracey et al. | Use of glycopyrrolate and atropine in acute organophosphorus poisoning | |
| HUP0001457A2 (hu) | Tienilciklohexilamin-származék új gyógyászati alkalmazása | |
| CA1209047A (en) | Therapeutic composition containing piracetam analog | |
| WO2005027910A1 (en) | Method of treating mixed lineage leukemia gene-rearranged acute lymphoblastic leukemias | |
| US4904673A (en) | Agent for treating bradycardia and bradyarrhythmia | |
| US5026699A (en) | Use of 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-ones substituted in the 11-position for treating bradycardia and bradyarrhythmia in human and veterinary medicine | |
| Cutler et al. | Bridging Studies in Alzheimer’s Disease: Finding the Optimal Dose for Efficacy Studies | |
| Feiner et al. | Seizures and Other Neurological Symptoms Induced by Organophosphates, Including Warfare Nerve Agents | |
| OUWERKERK | Cancer therapy‐induced emesis: the nurse's perspective | |
| Weiss et al. | Carbamazepine in the Treatment of Cocaine-Induced Disorders: Clinical and Mechanistic Implications | |
| EP0666748A1 (en) | The use of inositoltrisphosphate for the preparation of medicaments | |
| JPH02264719A (ja) | 抗けいれん剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101205 |