PL191609B1 - Polimeryczne koniugaty i pochodne kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Polimeryczne koniugaty i pochodne kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL191609B1 PL191609B1 PL339574A PL33957498A PL191609B1 PL 191609 B1 PL191609 B1 PL 191609B1 PL 339574 A PL339574 A PL 339574A PL 33957498 A PL33957498 A PL 33957498A PL 191609 B1 PL191609 B1 PL 191609B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- glycyl
- camptothecin
- ocpt
- group
- Prior art date
Links
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 49
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 45
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical group CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 nitro, amino groups Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BOURDYMMTZXVRY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoylamino)acetic acid Chemical compound CC(=C)C(=O)NCC(O)=O BOURDYMMTZXVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical group C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- VZKBEZDJWDUUFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxypropylamino)-2-oxoethyl]-2-methylprop-2-enamide Chemical group CC(O)CNC(=O)CNC(=O)C(C)=C VZKBEZDJWDUUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 13
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 16
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMBVPQYLXVPFTN-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2-[6-aminohexanoyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)OC(CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(CCCCCN)=O)=O KMBVPQYLXVPFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 239000012704 polymeric precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFIFTYQCGZRGR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-methylhex-2-enamide Chemical compound CC(O)CC=C(C)C(N)=O WXFIFTYQCGZRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTYEQXJSBVIDR-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CN(C(=O)CCCCCN)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCOC(=O)CN(C(=O)CCCCCN)C(=O)OC(C)(C)C OSTYEQXJSBVIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
1. Polimeryczny koniugat skladajacy sie (i) z 85-97% molowych jednostek N-(2-hydroksypropylo)-metakryloiloamidu o wzorze 3 9. Pochodna 20-O-acyloamino-glicylo-kamptotecyny o wzorze 6 w którym n i [OCPT] maja znaczenie podane w zastrz. 1 albo jej sól. 11. Pochodna 20-O-[metakryloilo-glicylo-(aminoacylo)-glicylo]-kamptotecyny o wzorze 9 w którym n i [OCPT] maja znaczenie podane w zastrz. 1 albo jej sól. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są polimeryczne koniugaty i pochodne kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Opis WO-95/10304 opisuje i zastrzega koniugaty kamptotecyny związane z polimerem poprzez przestrzenną grupę peptydylową. Obecnie stwierdzono, że koniugaty, w których grupa przestrzenna stanowi grupę aminoacylo-glicylową, mają wyjątkową wartość jako środki przeciwnowotworowe i wykazują znaczną aktywność przeciwnowotworową i zmniejszoną toksyczność w porównaniu z wolnym lekiem.
W szczególności wynalazek obejmuje polimeryczne koniugaty o wzorze 1 składające się:
(i) z 85-97% molowych jednostek N-(2-hydroksypropylo)-metakryloiloamidu o wzorze 3
(ii) z 3-15% molowych jednostek 20-O-(N-metakryloilo-glicylo-aminoacylo-glicylo)-kamptotecyny o wzorze 4
przy czym n oznacza liczbę 2-8, -[O-CPT] oznacza resztę kamptotecyny o wzorze 2
która jest związana w pozycji C-20 i w której każdy z podstawników R1, R2, R3, R4 i R5, które są jednakowe lub różne, oznaczają atomy wodoru, proste lub rozgałęzione grupy C1-C12-alkilowe, grupy nitrowe, aminowe, grupy (CH2)aNR6R7, w których a oznacza liczbę 0-4, a R6 i R7 oznaczają atomy wodoru albo jeden z podstawników R6 lub R7 oznacza atom wodoru, a drugi z podstawników R6 lub R7 oznacza grupę C1-C6-alkilową, albo grupa NR6R7 oznacza pierścień piperazynowy, albo N-alkilo-piperazynowy, ewentualnie podstawiony przez prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, albo pierścień piperydynowy, grupy (CH2)aNHCOR8, w których a ma znaczenie wyżej podane, a R8 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C8-alkilową albo grupę NR6R7, jak wyżej podano, grupy hydroksylowe albo grupy O-CO-R8, w których R8 ma znaczenie wyżej podane, albo oznacza pierścień 1-piperydynowy, albo grupę1,4'-bipiperydynową, albo R2 i R3 razem oznaczają grupę O-(CH2)bO, w której b oznacza 1 albo 2, albo R4 i R5 oznaczają grupę (CH2)m, w której m oznacza liczbę 2-4, albo grupę CH2-O-CH2 lub
CH2NHCH2 i
PL 191 609 B1 (iii) z 0-12% molowych jednostek N-metakryloilo-glicyny albo N-(2-hydroksy-propylo)-metakryloilo-glicynamidu o wzorze 5
CH3-C-CO-Gly-[Z] ' (5) w którym [Z] oznacza grupę hydroksylową albo grupę o wzorze -NH-CH2-CH(OH)-CH3.
Polimeryczne koniugaty o wzorze 1 można określać jako metakryloilo-glicylo-CPT i można je przedstawiać w sposób następujący:
[(3)]x; [(4)]y; [(5)]z, przy czym (3), (4) i (5) oznaczają jednostki o wyżej podanych wzorach, x oznacza 85-97% molowych, y oznacza 3-15% molowych, a z oznacza 0-12% molowych.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki, w których grupa -[O-CPT] we wzorze 4 oznacza resztę kamptotecyny o wzorze 2 wybraną spośród następujących możliwości:
- kamptotecyna [2a: R1=R2=R3=R4=R5=H];
- 9-aminokamptotecyna [2b: R1=R2=R3=R5=H, R4=NH2];
- 9-nitrokamptotecyna [2c: R1=R2=R3=R5=H, R4=NO2];
- 7-etylo-10-hydroksykamptotecyna [2d: R1=R2=R4=H, R3=OH, R5=CH2CH3];
- 7-etylo-10-[1,4'-bipiperydynylo]-karbonyloksykamptotecyna [2e: R1=R2=R4=H, R3=OCO-[1,4'bipipery-dynyl], R5=CH2CH3];
- 7-metylenodimetyloamino-10-hydroksykamptotecyna [2f: R1=R2=R4=H, R3=OH, R5=CH2N(CH)2] i
- 7-[metyleno-(4'-metylopiperazyno)]-9,10-etylenodioksykamptotecyna [2g: R1=R4=H, R2, R3=O-CH2CH2-O, R5=metyleno-(4'-metylopiperazyno)].
Korzystnie koniugaty polimeryczne o wzorze 1 zawierają jednostki N-(2-hydroksypropylo)-metakryloilo-amidu o wzorze 3 w stosunku 90% lub więcej, zwłaszcza 90%. Koniugat może również zawierać 3-10% molowych jednostek o wzorze 4, zwłaszcza 10% molowych takich jednostek. Korzystnie koniugat o wzorze 1nie zawiera reszt o wzorze 5, to jest z oznacza 0. Zawartość czynnej pochodnej kamptotecyny o wzorze 2 w koniugacie o wzorze 1 może wynosić 2-15% (wagowo/wagowych), zwłaszcza 10% (wagowo/wagowych).
Związki według wynalazku można wytwarzać sposobem według wynalazku (zwanym tu drogą I), który polega na tym, że pochodną 20-O-(aminoacylo-glicylo)-kamptotecyny o wzorze 6
NH2-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (6) w którym n i [OCPT] mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z polimerem (B) składającym się zasadniczo z: 85-97% molowych jednostek N-(2-hydroksypropylo)-metakryloilo-amidu o wzorze 3, jak wyżej podano i 3-15% molowych jednostek pochodnej N-metakryloilo-glicylu o wzorze 7
CH,
I 2
CH3-C-CO-Gly-[Y] ' (7) w którym [Y] oznacza resztę aktywnego estru, korzystnie estru p-nitrofenylowego albo grupę hydroksylową i ewentualnie usuwa się pozostałe grupy aktywnego estru za pomocą 1-amino-2-propanolu.
Kondensację pochodnej o wzorze 6 z polimerem (B) prowadzi się w warunkach zdolnych do zabezpieczenia charakteru wiązania pomiędzy kamptotecyną i aminoacylo-glicylową grupą przestrzenną, jak również koniugatu.
PL 191 609 B1
Polimery (B) składające się z jednostek N-(2-hydroksypropylo)-metakryloiloamidu o wzorze 3 i jednostek N-metakryloilo-glicyny o wzorze 7 wytwarza się drogą kopolimeryzacji N-(2-hydroksypropylo)-metakryloiloamidu z N-metakryloilo-glicyną albo z pochodnymi aktywnego estru N-metakryloiloglicyny, jak opisano w Makromol. Chem. 178, 2159 (1977). Grupa [Y] może oznaczać grupę fenoksylową, która jest podstawiona w pierścieniu fenylowym przez jedną lub więcej grup odciągających elektrony, takich jak grupa nitrowa albo chlorowiec. Korzystnie grupa [Y] oznacza grupę p-nitrofenoksylową.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze 6 i związkiem (B) w celu uzyskania koniugatu polimer-lek o wzorze 1 według wynalazku prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 15-30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin, po czym ewentualnie prowadzi się aminolizę pozostałych grup aktywnego estru w obecności 1-amino-2-propanolu w temperaturze pokojowej w ciągu 0,5-1 godzin. Koniugat korzystnie wytrąca się za pomocą octanu etylu, rozpuszcza się w etanolu i ponownie wytrąca za pomocą octanu etylu.
Na przykład polimer (B), w którym [Y] oznacza resztę aktywnego estru, w stężeniu 15% (wagowo/objętościowych) w bezwodnym sulfotlenku dimetylowym traktuje się pochodną 20-O-(aminoacyloglicylo)-kamptotecyny o wzorze 6, w stężeniu 3% (wagowo/objętościowych), w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin. Następnie dodaje się 1-amino-2-propanol, 0,1% (wagowo/objętościowych) i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Koniugat polimer-lek, metakryloilo-glicylo-CPT, wytrąca się ewentualnie octanem etylu, odsącza się, przemywa octanem etylu, po czym rozpuszcza w absolutnym etanolu w stężeniu 10% (wagowo/objętościowych) i ponownie wytrąca octanem etylu, otrzymując koniugaty o wzorze 1 według wynalazku.
Zawartość kamptotecyny w polimerycznym koniugacie według wynalazku określa się za pomocą HPLC albo drogą absorbancyjnej analizy spektroskopowej.
Związki o wzorze 1 można również wytwarzać sposobem według wynalazku (zwanym tu drogą II) polegającym na tym, że prowadzi się polimeryzację pomiędzy N-(2-hydroksypropylo)-metakryloamidem o wzorze 8
CH,
II 2 ch3-c-co-nh-ch2-choh-ch3 i pochodnymi 20-O-[metakryloilo-glicylo-(aminoacylo)-glicylo]-kamptotecyny o wzorze 9
CH3-C-CO-Gly-NH- (CH2) n-CO-Gly- [OCPT] w którym n i [OCPT] mają znaczenie wyżej podane, w warunkach zdolnych do zabezpieczenia charakteru wiązania pomiędzy kamptotecyną i grupą przestrzenną glicylo-aminoacylo-glicylową, jak również w koniugacie.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze 8 i związkiem o wzorze 9 prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 50-70°C, korzystnie 60°C, w ciągu 6-24 godzin, korzystnie 15 godzin, w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylowy i w obecności katalizatora, takiego jak 2,2'-azobisizobutyronitryl. Koniugat wytrąca się za pomocą octanu etylu, następnie rozpuszcza się w etanolu i ponownie wytrąca za pomocą octanu etylu.
Na przykład N-(2-hydroksypropylo)-metakryloamid o wzorze 8 w stężeniu 22% (wagowo/objętościowych) i pochodną 20-O-[metakryloilo-glicylo-(6-aminoheksanoilo)-glicylo]-kamptotecyny o wzorze 9 w stężeniu 6% (wagowo/objętościowych) w bezwodnym sulfotlenku dimetylowym ogrzewa się w temperaturze 60°C w atmosferze azotu i następnie dodaje się 2,2'-azobisizobutyronitryl w stężeniu 1,3% (wagowo/objętościowych). Mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i koniugat korzystnie wytrąca się za pomocą octanu etylu, następnie rozpuszcza się w etanolu i ponownie wytrącą za pomocą octanu etylu, otrzymując koniugat o wzorze 1 według wynalazku.
Wynalazek obejmuje również pochodne 20-O-acyloamino-glicylo-kamptotecyny o wzorze 6
NH2-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (6) w którym n i [OCPT] mają znaczenie podane wyżej oraz ich sole.
PL 191 609 B1
Wynalazek obejmuje ponadto sposób wytwarzania pochodnych 20-O-(aminoacylo-glicylo)-kamptotecyny o wzorze 6, który polega na tym, że pochodną o wzorze 2, jak wyżej podano, poddaje się kondensacji z N-chronioną pochodną aminoacylo-glicylową o wzorze 10
w którym n ma znaczenie wyżej podane, R9 oznacza grupę aminoochronną, taką jak Boc, FMOC, grupa trifenylosililowa, difenylometylenowa lub trifenylometylowa, a [P] oznacza resztę aktywowanego estru, taką jak grupa p-nitro-fenoksylowa lub N-hydroksysukcynimidowa, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 11
w którym n, [OCPT] i R9 mają znaczenie wyżej podane i od otrzymanego związku usuwa się grupę N-ochronną.
Związki o wzorze 10 wytwarza się według konwencjonalnych sposobów syntezy opisanych w literaturze. Jako odpowiednie N-chronione pochodne aminoacylowe o wzorze 10 wymienia się ester p-nitrofenylowy 6-N-(trifenylometylo)-heksanonylo-glicyny (10a), ester p-nitrofenylowy 6-N-(t-butoksy-karbonylo)-heksanonylo-glicyny (10b).
I tak na przykład kamptotecynę o wzorze 2a można poddawać reakcji z molowym nadmiarem, na przykład do 5-krotnego molowego nadmiaru lub więcej, zwłaszcza z 2 molowymi równoważnikami N-chronionej pochodnej aminoacylowej o wzorze 10 w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak bezwodny sulfotlenek dimetylowy, w obecności 4-dimetyloaminopirydyny.
Proces prowadzi się na ogół w ciągu 8-48 godzin. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 15-40°C. Tymczasową amino-ochronną grupę R9 usuwa się za pomocą odpowiedniego środka usuwającego ochronę, otrzymując 20-O-(aminoacylo-glicylo)-kamptotecynę o wzorze 6a. Grupy ochronne można usuwać drogą traktowania kwasem, takim jak 1,5 N wodny kwas chlorowodorowy w kwasie octowym albo 90% wodny kwas trifluorooctowy, w ciągu 1-6 godzin, w temperaturze 10-30°C, korzystnie w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej.
Wynalazek obejmuje także pochodne 20-O-[metakryloilo-glicylo-(aminoacylo)-glicylo]-kamptotecyny o wzorze 9,
CH,
II 2
CH3-C-CO-Gly-NH- (CH2) n-CO-Gly- [OCPT] w którym n i [OCPT] mają znaczenie podane w zastrz. 1 oraz ich sole, a także sposób ich wytwarzania, który polega na kondensacji pochodnych kamptotecyny o wzorze 6, jak wyżej podano, ze związkiem N-metakryloilo-glicylowym o wzorze 7' jjH2
CH3-C-CO-Gly-[Y'] ?ł) w którym [Y'] oznacza grupę odszczepialną. I tak na przykład 20-O-[aminoacylo-glicylo]-kamptotecynę o wzorze 6a, w stężeniu 25% (wagowo/objętościowych) w bezwodnym sulfotlenku dimetylowym, poddaje się reakcji z estrem p-nitrofenylowym pochodnej N-(metakryloilo-glicylowej) ((7'), [Y'] = p-nitrofenyl), w stężeniu 13% (wagowo/objętościowych) w obecności równoważnej ilości zasady, takiej jak trietyloamina, w ciągu 15 w temperaturze pokojowej. Końcową pochodną wyodrębnia się drogą wytrącania i oczyszcza się drogą chromatografii.
Związki o wzorze 8 i polimer (B) są znane albo można je wytwarzać znanymi metodami.
Wszystkie pochodne kamptotecyny o wzorze 2 są znane, patrz na przykład Medicinal Research Reviews, tom 17, nr 4, 367-425, 1997 albo można je wytwarzać znanymi metodami.
Związane z polimerem koniugaty o wzorze 1 wykazują masę cząsteczkową w zakresie 5000 do 45000, korzystnie 18000 do 35000. Polimeryczne koniugaty leku o wzorze 1 są rozpuszczalne w wo6
PL 191 609 B1 dzie i wykazują znaczną aktywność przeciwnowotworową i zmniejszoną toksyczność w porównaniu z wolną kamptotecyną.
Działanie przeciwnowotworowe
Związek A1 testuje się na ludzkim raku okrężnicy (HT29) transplantowanym do nagiej myszy drogą dożylną w porównaniu z wolnym lekiem (2a). Stwierdzono, że związek A1 jest nietoksyczny i wykazuje hamowanie nowotworu >95% we wszystkich testowanych dawkach z nadzwyczaj wysoką liczbą zwierząt wolnych od nowotworu na końcu testu (90 dni) (tabela 1). Stwierdzono również, że związek A2, testowany na tym samym modelu w porównaniu z wolną 7-etylo-10-hydroksy-kamptotecyną (2d), jest aktywny i nie toksyczny i wykazuje hamowanie nowotworu 98% przy najwyższej testowanej dawce 40 mg/kg (tabela 2).
Związek A1 testowano również drogą dożylną na wielu innych ludzkich nowotworach, takich jak rak jajnika A2780, rak sutka MX1, rak płuc A549 NSC i czerniak M14. Związek A1 okazuje się bardziej aktywny w porównaniu z odpowiednią wolną kamptotecyną (2a) i uzyskuje się dużą liczbę wyleczonych zwierząt.
Działanie wobec raka sutka MX1, raka jajnika A2780 i czerniaka M14 w porównaniu z wolną kamptotecyną przedstawiają odpowiednio tabele 3, 4 i 5.
Związek A1 jest bardzo aktywny wobec tych modeli nowotworów, dla których całkowite hamowanie wzrostu nowotworu obserwuje się w przypadku 7/7 i 8/8 wyleczonych myszy po ponownym dożylnym podaniu leku w dawce 15 albo 20 mg/kg według schematu q4dx6. Stwierdzono też, że związek A1 wykazuje działanie wobec raka płuc NSC w dawce 20 mg/kg (dożylnie, q4dx6) przy TI% 94 i przy znacznym opóźnieniu wzrostu nowotworu wynoszącym 70 dni, nie obserwowanym nigdy przy użyciu innych środków chemioterapeutycznych (tabela 6).
Tabela 1
Działanie przeciwnowotworowe związku A1 wobec ludzkiego raka okrężnicy (HT29) w porównaniu ze związkiem 2a. Traktowanie według schematu q4dx6.
| Związek | Dawka mg/ kg | Dawka całkowita mg/kg | TI, % dzień 37 | Toksyczność | Bez nowotworu | ATGD (0,5 g) dni |
| 15,0 | 90 | 97 | 0/7 | 2/7 | > 88 | |
| A1 | 17,5 | 105 | 98 | 0/7 | 1/7 | > 88 |
| 20,0 | 120 | 99 | 0/7 | 5/7 | > 88 | |
| 22,5 | 135 | 99 | 0/7 | 6/7 | > 88 | |
| 2a | 12,5 | 75 | 94 | 0/7 | 0/7 | 43 |
Fragment nowotworu implantuje się podskórnie. Leczenie rozpoczyna się, gdy nowotwór wyczuwalny jest palpacyjnie. TI% (hamowanie nowotworu w %) oblicza się w dniu 37. ΔTGD: opóźnienie wzrostu nowotworu traktowanych zwierząt -opóźnienie wzrostu nowotworu zwierząt kontrolnych.
Tabela 2
Działanie przeciwnowotworowe związku A2 wobec ludzkiego raka okrężnicy (HT29) w porównaniu ze związkiem 2d
| Związek | Schemat traktowania | Dawka mg /kg | Dawka całkowita mg /kg | TI, % | Toksyczność | ATGD (0,5 g) dni |
| iv q4dx8 | 12 | 80 | 78 | 0/7 | 0 | |
| A2 | iv q4dx8 | 20 | 160 | 91 | 0/7 | 21 |
| iv q4dx8 | 40 | 320 | 98 | 0/7 | 56 | |
| 2d | iv q4dx6 | 20 | 120 | 97 | 1/7 | 50 |
PL 191 609 B1
Fragmenty nowotworu implantuje się podskórnie. Leczenie rozpoczyna się, gdy nowotwór wyczuwalny jest palpacyjnie. TI% (hamowanie nowotworu w %) oblicza się w dniu 37. ΔTGD: opóźnienie wzrostu nowotworu traktowanych zwierząt -opóźnienie wzrostu nowotworu zwierząt kontrolnych.
Tabela 3
Działanie przeciwnowotworowe związku A1 wobec ludzkiego raka sutka MXI w porównaniu z kamptotecyną (2a)
| Związek | Schemat traktowania | Dawka/dawka całkowita mg/kg | TI, % | Toksycz- ność | ATGD (0,5 g) dni | Brak nowotworu |
| A1 | iv q4dx6 | 20/120 | 100 | 0/8 | >88 | 8/8 |
| 2d | iv q4dx4 | 10/40 | 100 | 3/8 | 69 | 0/8 |
Fragmenty nowotworu implantuje się podskórnie, leczenie rozpoczyna się, gdy nowotwór wyczuwalny jest palpacyjnie. Dawki wyraża się jako równoważniki kamptotecyny. TI%: hamowanie wzrostu nowotworu po upływie 1tygodnia od ostatniego traktowania.
Toksyczność: liczba myszy padłych z powodu toksyczności/ogólna liczba myszy.
ΔTGD: opóźnienie wzrostu nowotworu traktowanych zwierząt/opóźnienie wzrostu nowotworu zwierząt kontrolnych.
Brak nowotworu: liczba myszy wyleczonych w dniu 90 po implancie nowotworu.
Tabela 4
Działanie przeciwnowotworowe związku A1 wobec ludzkiego raka jajnika A2780 w porównaniu z kamptotecyną (2a)
| Związek | Schemat traktowania | Dawka/dawka całkowita mg/kg | TI, % | Toksycz- ność | ATGD (0,5 g) dni | Brak nowotworu |
| A1 | iv q4dx6 | 15/90 | 100 | 0/7 | >82 | 7/7 |
| iv q4dx6 | 20/120 | 100 | 0/7 | >82 | 7/7 | |
| 2a | iv q4dx3 | 10/30 | nd | 7/7 | nd | 0/7 |
Fragmenty nowotworu implantuje się podskórnie, leczenie rozpoczyna się, gdy nowotwór wyczuwalny jest palpacyjnie. Dawki wyraża się jako równoważniki kamptotecyny. TI%: hamowanie wzrostu nowotworu po upływie 1tygodnia od ostatniego traktowania.
Toksyczność: liczba myszy padłych z powodu toksyczności/ogólna liczba myszy.
ΔTGD: opóźnienie wzrostu nowotworu traktowanych zwierząt/opóźnienie wzrostu nowotworu zwierząt kontrolnych. Brak nowotworu: liczba myszy wyleczonych w dniu 90 po implancie nowotworu.
Tabela 5
Działanie przeciwnowotworowe związku A1 wobec ludzkiego czerniaka M14 w porównaniu z kamptotecyną (2a)
| Związek | Schemat traktowania | Dawka/dawka całkowita mg/kg | TI, % | Toksycz- ność | ATGD (0,5 g) dni | Brak nowotworu |
| A1 | iv q4dx6 | 15/90 | 100 | 0/7 | >78 | 7/7 |
| iv q4dx6 | 20/120 | 100 | 0/7 | >78 | 7/7 | |
| 2a | iv q4dx6 | 10/60 | 94 | 0/7 | 34 | 0/7 |
Fragmenty nowotworu implantuje się podskórnie, leczenie rozpoczyna się, gdy nowotwór wyczuwalny jest palpacyjnie. Dawki wyraża się jako równoważniki kamptotecyny. TI%: hamowanie wzrostu nowotworu po upływie 1 tygodnia od ostatniego traktowania.
PL 191 609 B1
Toksyczność: liczba myszy padłych z powodu toksyczności/ogólna liczba myszy.
ΔTGD: opóźnienie wzrostu nowotworu traktowanych zwierząt/opóźnienie wzrostu nowotworu zwierząt kontrolnych. Brak nowotworu: liczba myszy wyleczonych w dniu 90 po implancie nowotworu.
Tabel a 6
Działanie przeciwnowotworowe związku A1 wobec ludzkiego raka płuc NSC A549 w porównaniu z kamptotecyną (2a)
| Związek | Schemat traktowania | Dawka/dawka całkowita mg/kg | TI, % | Toksycz- ność | ATGD (0,5 g) dni | Brak nowotworu |
| A1 | iv q4dx6 | 15/90 | 92 | 0/7 | >48 | 0/7 |
| iv q4dx6 | 20/120 | 94 | 0/7 | >70 | 0/7 | |
| 2a | iv q4dx6 | 10/60 | 89 | 0/7 | 4 | 0/7 |
Fragmenty nowotworu implantuje się podskórnie, leczenie rozpoczyna się, gdy nowotwór wyczuwalny jest palpacyjnie. Dawki wyraża się jako równoważniki kamptotecyny. TI%: hamowanie wzrostu nowotworu po upływie 1 tygodnia od ostatniego traktowania.
Toksyczność: liczba myszy padłych z powodu toksyczności/ogólna liczba myszy.
ΔTGD: opóźnienie wzrostu nowotworu traktowanych zwierząt/opóźnienie wzrostu nowotworu zwierząt kontrolnych.
Brak nowotworu: liczba myszy wyleczonych w dniu 90 po implancie nowotworu.
Tak więc, związki według wynalazku nadają się do leczenia białaczki i guzów litych, takich jak nowotwory okrężnicy, okrężnicy-odbytnicy, żołądka, jajnika, sutka, gruczołu krokowego, płuc, nerek, jak również czerniaka. Pacjenta można więc leczyć sposobem polegającym na tym, że podaje się mu terapeutycznie skuteczną ilość polimerycznego koniugatu według wynalazku. W ten sposób można polepszać stan pacjenta. Stosowany zakres dawkowania zależy od sposobu podawania i od wieku, wagi i stanu leczonego pacjenta. Koniugaty polimeryczne o wzorze 1 podaje się zazwyczaj drogą pozajelitową, na przykład domięśniowo, dożylnie albo drogą infuzji. Odpowiedni zakres dawkowania wynosi od 1 do 1000 mg równoważnika kamptotecyny na m2 powierzchni ciała, na przykład 10-100 mg/m2.
Polimeryczny koniugat o wzorze 1 można przeprowadzać w kompozycje farmaceutyczne wraz z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Zatem przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik oraz substancję czynną, która jako substancję czynną zawiera polimeryczny koniugat według wynalazku albo związek o wzorze 6 lub 9, jak określono wyżej.
W szczególności przedmiotem wynalazku jest polimeryczny koniugat według wynalazku stanowiący metakryloilo-glicylo-kamptotecynę, w którym zawartość kamptotecyny wynosi 10% (wagowo/wagowych). Zatem przedmiotem wynalazku jest w szczególności kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik oraz substancję czynną, która jako substancję czynną zawiera polimeryczny koniugat określony w poprzednim zdaniu.
Zazwyczaj wytwarza się preparaty do podawania pozajelitowego, na przykład przez rozpuszczanie w wodzie do iniekcji albo w roztworze soli fizjologicznej.
Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek.
Przykład 1.Wytwarzanie estru p-nitrofenylowego N-(t-butyloksykarbonylo)-6-aminoheksanoilo-glicyny [10a: n= 5, R9 = Boc, P= p-nitrofenol]
Do chlorowodorku estru etylowego glicyny (9,55 g, 68,4 moli) rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (100 ml) wprowadza się trietyloaminę (9,5 ml, 68,4 mmoli), a następnie ester p-nitrofenylowy kwasu N-(t-butyloksykarbonylo)-6-aminoheksanowego (19 g, 54 mmoli) otrzymanego sposobem opisanym w opisie patentowym EP nr 0673258. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (300 ml) i przemywa kolejno zimnym 1N wodnym kwasem solnym (3 x 200 ml), wodą (100 ml), 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 200 ml) i wodą (2 x 200 ml). Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z eteru etylowego, otrzymując
PL 191 609 B1 ester etylowy N-(t-butyloksykarbonylo)-6-aminoheksanoilo-glicyny (15 g, chromatografia cienkowarstwowa TLC na płytce z żelu krzemionkowego F254 (Merck), eluowanie eterem etylowym, Rf = 0,3), który zawiesza się w etanolu (150 ml) i traktuje, mieszając, 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (48 ml, 48 mmoli). Po upływie 1 godziny do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 1N wodny kwas solny (48 ml, 48 mmoli) i mieszaninę destyluje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawiesza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml), dodaje p-nitrofenol (6,53 g, 47 mmoli), chłodzi do temperatury 0°C i następnie dodaje się roztwór 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu (9,7 g, 47 mmoli) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w tych samych warunkach przez noc, po czym sączy przez sączek ze spiekanego szkła. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z eteru etylowego, otrzymując 17,5 g związku tytułowego (10a). Produkt poddaje się TLC na płytce z żelu krzemionkowego F254 (Merck), eluując układem chlorek metylenu/metanol (95/5 objętość/objętość) Rf = 0,34.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ: 1,34 (s, 9H, t-Bu); 1,0-1,7 [m, 6H, NH-CH2-(CH2)3-CH2-CO]; 2,15 (t, J = 7,2Hz, 2H, NH-(CH2)4-CH2-CO); 2,85 [q, J= 6,5Hz, 2H, NH-CH2-(CH2)4-CO]; 4,11 (d, J= 5,5Hz, 2H, CONHCH2COO); 6,70 [bs, 1H, NH-(CH2)5-CO]; 7,40 (m, 2H, aromatyczne 2,6-H); 8,30 (m, 2H, aromatyczne 3,5H); 8,43 (t, J= 5,5Hz, 1H, CONHCH2COO).
Pr zy kł a d 2. Wytwarzanie 20-O-[(N-t-butyloksykarbonylo)-6-aminoheksanoilo-glicylo]-kamptotecyny [11a: n= 5, R9 = t-Boc, OCPT= (2a)]
Kamptotecynę (2a; 3,4 g, 10 mmoli) zawiesza się w sulfotlenku dimetylowym (50 ml) i dodaje ester p-nitrofenylowy N-(t-butyloksykarbonylo)-6-aminoheksanoilo-glicyny (10a: 6,3 g, 15 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydynę (2,4 g, 20 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na okres 24 godzin, po czym dodaje się ester p-nitrofenylowy N-(t-butyloksykarbonylo)-6-amino-heksanoilo-glicyny (6,3 g, 15 mmoli). Po upływie 48 godzin mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu (500 ml) i przemywa 0,2N wodnym kwasem solnym (2 x 250 ml) i wodą (2 x 250 ml). Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu (100 ml), dodaje się eter etylowy (500 ml) i utrzymuje w temperaturze 0°C przez noc, otrzymując 5 g związku tytułowego (11a) w postaci stałej. Produkt poddaje się TLC na płytce z żelu krzemionkowego F254 (Merck), eluując układem chlorek metylenu/metanol (95/5 objętość/objętość) Rf = 0,44.
Pr zy kł a d 3. Wytwarzanie 20-O-(6-aminoheksanoilo-glicylo)-kamptotecyny [6a: n = 5, OCPT = (2a)]
20-O-[(N-t-butyloksykarbonylo)-6-aminoheksanoilo-glicylo]-kamptotecynę (11a, 5 g) traktuje się 90% wodnym kwasem trifluorooctowym (40 ml) w ciągu 1 godziny, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym (300 ml) i sączy. Osad rozpuszcza się w metanolu (200 ml), doprowadza do niewielkiej objętości (50 ml) pod obniżonym ciśnieniem i dodaje się eter etylowy (300 ml). Osad odsącza się, otrzymując 3,9 g związku tytułowego (6a). Produkt poddaje się TLC na płytce z żelu krzemionkowego F254 (Merck), eluując układem chlorek metylenu/metanol/kwas octowy/woda (80/20/7/3 objętość/objętość); Rf = 0,83.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie 20-O-[metakryloilo-glicylo-(6-aminoheksanoilo)-glicylo]kamptotecyny [9a: n=5, OCPT= (2a)]
Trifluorooctan 20-O-(6-aminoheksanoilo-glicylo)-kamptotecyny (6a, 2,53 g, 4 mmole) rozpuszcza się w bezwodnym sulfotlenku dimetylowym (10 ml) i dodaje się ester p-nitrofenylowy metakryloilo-glicyny (1,32 g, 5 mmoli), otrzymany sposobem opisanym w Makromol. Chem. 178, 2159 (1977) i trietyloaminę (0,56 ml, 4 mmole). Roztwór pozostawia się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wprowadza do wody (100 ml) i osad odsącza się i przemywa wodą (2 x 100 ml). Osad poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem chlorek metylenu/etanol (95/5 objętość/objętość) i otrzymuje się 2,2 g związku tytułowego (9a). Produkt poddaje się TLC na płytce z żelu krzemionkowego F254 (Merck), eluując układem chlorek metylenu/metanol (9/1 objętość/objętość) Rf = 0,62.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ: 0,90 (t, J = 7,3Hz, 3H, CH3-18); 1,1-1,6 [m, 6H,NHCH2-(CH2)3-CH2CO]; 2,0-2,2 [m, 4H, CH2-19 + NH-(CH2)4-CH2-CO]; 2,95 (q, J = 6,3Hz, 2H, NH-CH2-(CH2)4CO); 3,63 (d, J = 5,8Hz, 2H, CONH-CH2-CONH); 3,97 (dd, J = 17,8, 5,9Hz, 1H, CONHCHaCHbCOO); 4,15 (dd, J = 17,8, 5,9Hz, 1H, CONHCHaCHbCOO); 5,29 (s,2H, CH2-5); 5,33 [q, J = 1,6Hz, 1H, CH3CH=C(Ha)(Hb)]; 5,48 (s, 2H, CH2-17); 5,69 [m, 1H, CH3CH=C(Ha)(Hb)]; 7,15 (s, 1H, H-14); 7,6-7,9 (m, 3H, H-10 + H-11 + NH-(CH2)5CO]; 8,0 (t, J = 5,8Hz, 1H, CO-NH-CH2CONH); 8,15 (m, 2H, H-9 + H-12); 8,32 (t, J= 5,9Hz, 1H, CO-NH-CHaCHbCOO); 8,69 (s, 1H, H-7).
PL 191 609 B1
Pr zy kł a d 5. Wytwarzanie trifluorooctanu 7-etylo-10-hydroksy-20-O-(6-aminoheksanoilo-glicylo)-kamptotecyny [6b: n=5, OCPT= (2d)]
7-Etylo-10-hydroksy-kamptotecynę (2d, 0,8 g, 2 mmole), ester p-nitrofenylowy N-(t-butoksykarbonylo)-6-aminoheksanoilo-glicyny (10a, 2,5 g, 6 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydynę rozpuszcza się w bezwodnym sulfotlenku dimetylowym (30 ml) i mieszaninę utrzymuje się, mieszając, w temperaturze pokojowej w ciągu 3 dni. Następnie mieszaninę reakcyjną przenosi się do 0,1N wodnego kwasu solnego (500 ml), uzyskując osad, który odsącza się, następnie rozpuszcza się w chlorku metylenu (300 ml) i przemywa wodą (2 x 100 ml). Fazę organiczną oddziela się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się 90% wodnym kwasem trifluorooctowym (40 ml) w ciągu 3 godzin, po czym rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny chlorku metylenu/kwasu octowego/metanolu (100/5/20 objętość/objętość) jako układu eluującego. Frakcje zawierające związek tytułowy łączy się i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1,02 g związku o wzorze 6b w postaci trifluorooctanu. Produkt poddaje się TLC na płytce F254 (Merck), układ eluujący chlorek metylenu/metanol/kwas octowy/woda (80/20/7/3 objętość/objętość), Rf =0,4.
1H-NMR (200 MHz, DMSO) δ: 0,89 (t, J = 7,2Hz, 3H, CH3-CH2-20), 1,1-1,5 (m, 9H, NH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 + CH3-CH2-7), 1,80 (s, 3H, CH3-COOH), 2,10 (m, 4H, CH3CH2-20 + CH2CONH), 2,53 (t, 6,8Hz, 2H, CH2NH2), 3,06 (m, 2H, CH3CH2-7), 3,98, 4,13 (dwa dd, J = 17,6, 5,7 Hz, 2H, CONH-CH2-CO), 5,27 (s, 2H, CH2-5), 5,46 (s, 2H, CH217), 7,01 (s, 1H, H-14), 7,40 (m, 2H, H-9 + H-11), 7,99 (d, J = 9,8Hz, 1H, H-12), 8,33 (t, J = 5,7Hz, 1H, CONH-CH2-CO).
Pr z y k ł a d 6. Wytwarzanie chlorowodorku 7-etylo-10-hydroksy-20-O-(6-aminoheksanoilo-glicylo)-kamptotecyny [6b: n= 5, OCPT = (2d)]
7-Etylo-10-hydroksy-kamptotecynę (2d, 0,8 g, 2 mmole) poddaje się reakcji z estrem p-nitrofenylowym N-(t-butoksy-karbonylo)-6-aminoheksanoilo-glicyny (10a, 2,5 g, 6 mmoli) i 4-dimetyloaminopirydyną, jak opisano w przykładzie 5. Surowy produkt otrzymany z mieszaniny reakcyjnej drogą ekstrakcji chlorkiem metylenu rozpuszcza się w mieszaninie 1,5N kwasu solnego i kwasu octowego (20 ml). Mieszaninę utrzymuje się, mieszając, w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym roztwór zatęża się do niewielkiej objętości drogą destylacji i dodaje się eter etylowy (100 ml). Osad odsącza się i przemywa eterem etylowym (2 x 50 ml), otrzymując 1 g związku tytułowego (6b) w postaci wolnej aminy.
Pr zy kł a d 7. Wytwarzanie metakryloilo-glicylo-kamptotecyny za pomocą drogi I [A1: n = 5, OCPT = (2a)]
Polimeryczny prekursor B (R2 = p-nitrofenyloksy, 2,58 g, o zawartości 1,16 x 10-3 równoważników reszty estru p-nitrofenylowego), otrzymany w sposób opisany w Makromol. Chem. 178, 2159 (1977), rozpuszcza się w bezwodnym sulfotlenku dimetylowym (15 ml) i dodaje się trifluorooctan 20-O-(6-aminoheksanoilo-glicylo)-kamptotecyny (6a, 0,63 g, 1 mmol), a następnie trietyloaminę (0,14 ml, 1 mmol). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się, mieszając, w temperaturze pokojowej w ciągu 22 godzin, po czym dodaje się 2-propanoloaminę (0,05 ml) i mieszaninę pozostawia się, mieszając, jeszcze w ciągu jednej godziny. Następnie wytrąca się osad przez dodanie octanu etylu (200 ml) i miesza się dalej w ciągu 30 minut. Osad odsącza się przez sączek ze spiekanego szkła, przemywa się octanem etylu (200 ml) i eterem etylowym (100 ml), po czym rozpuszcza się w etanolu (30 ml). Roztwór alkoholowy traktuje się wilgotnym Dowex-50 w postaci sulfonowej (1,2 g), mieszając w ciągu 30 minut, po czym mieszaninę wkrapla się do n-heksanu (200 ml). Osad odsącza się na sączku ze spiekanego szkła, przemywa eterem etylowym i suszy do stałej wagi, otrzymując 2,68 g związku tytułowego (A1).
Średnia masa cząsteczkowa (Mw): 19.800. Polidyspersyjność (Mw/Mn): 1,5.
Zawartość kamptotecyny, oznaczona po alkalicznej hydrolizie: 10% wagowo/wagowych.
Pr zy kł a d 8. Wytwarzanie metakryloilo-glicylo-(7-etylo-10-hydroksykamptotecyny) za pomocą drogi I [A2: n=5, OCPT= (2d)]
Polimeryczny prekursor B (R2 = p-nitrofenyloksy, 2,58 g, o zawartości 1,16 x 10-3 równoważników reszty estru p-nitrofenylowego), otrzymany w sposób opisany w Makromol. Chem. 178, 2159 (1977), rozpuszcza się w bezwodnym sulfotlenku dimetylowym (15 ml) i dodaje się trifluorooctan 7-etylo-10-hydroksy-20-O-(6-aminoheksanoilo-glicylo)-kamptotecyny (6b, 0,68 g, 1 mmol), a następnie trietyloaminę (0,14 ml, 1 mmol). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się, mieszając, w temperaturze pokojowej w ciągu 22 godzin, po czym dodaje się 2-propanoloaminę (0,05 ml) i mieszaninę pozostawia się, mieszając, jeszcze w ciągu jednej godziny. Następnie wytrąca się osad przez dodanie octanu etylu (200 ml) i miesza się dalej w ciągu 30 minut. Osad odsącza się przez sączek ze spiekanego szkła,
PL 191 609 B1 przemywa się octanem etylu (200 ml) i eterem etylowym (100 ml), po czym rozpuszcza się w etanolu (30 ml). Roztwór alkoholowy traktuje się wilgotnym Dowex-50 w postaci sulfonowej (1,2 g), mieszając w ciągu 30 minut, po czym mieszaninę wkrapla się do n-heksanu (200 ml). Osad odsącza się na sączku ze spiekanego szkła, przemywa eterem etylowym i suszy do stałej wagi, otrzymując 2,68 g związku tytułowego (A2).
Średnia masa cząsteczkowa (Mw): 20.500.
Polidyspersyjność (Mw/Mn): 1,87.
Zawartość 7-etylo-10-hydroksy-kamptotecyny, oznaczona po alkalicznej hydrolizie: 10% wagowo/wagowych.
Pr z y kł a d 9. Wytwarzanie metakryloilo-glicylo-kamptotecyny za pomocą drogi II [A1: n = 5, OCPT= (2a)]
20-O-[Metakryloilo-glicylo-(6-aminoheksanoilo)-glicylo]-kamptotecynę (9a: 1,26 g, 2 mmole), N-(2-hydroksypropylo-metakryloamid (8, 4,4 g, 31 mmoli), otrzymany w sposób opisany w Makromol. Chem. 178, 2159 (1977) i 2,2'-azobisizobutyronitryl (0,26 g, 1,6 mmoli) rozpuszcza się w bezwodnym sulfotlenku dimetylowym (20 ml), mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 60°C w atmosferze azotu i miesza się w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i przenosi do octanu etylu (500 ml). Osad odsącza się i rozpuszcza się w etanolu (50 ml), z którego ponownie wytrąca się przez dodanie octanu etylu (500 ml). Osad odsącza się, przemywa octanem etylu i eterem etylowym (2 x 100 ml), otrzymując 5 g związku tytułowego (A1).
Claims (15)
1. Polimeryczny koniugat składający się (i) z 85-97% molowych jednostek N-(2-hydroksypropylo)-metakryloiloamidu o wzorze 3 (ii) z 3-15% molowych jednostek 20-O-(N-metakryloilo-glicylo-aminoacylo-glicylo)-kamptotecyny o wzorze 4 przy czym n oznacza liczbę 2-8, -[O-CPT] oznacza resztę kamptotecyny o wzorze 2 która jest związana w pozycji C-20 i w której każdy z podstawników R1, R2, R3, R4 i R5, które są jednakowe lub różne, oznaczają atomy wodoru,
PL 191 609 B1 proste lub rozgałęzione grupy C1-C12-alkilowe, grupy nitrowe, aminowe, grupy (CH2)aNR6R7, w których a oznacza liczbę 0-4, a R6 i R7 oznaczają atomy wodoru albo jeden z podstawników R6 lub R7 oznacza atom wodoru, a drugi z podstawników R6 lub R7 oznacza grupę C1-C6-alkilową, albo grupa NR6R7 oznacza pierścień piperazynowy, albo N-alkilo-piperazynowy, ewentualnie podstawiony przez prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, albo pierścień piperydynowy, grupy (CH2)aNHCOR8, w których a ma znaczenie wyżej podane, a R8 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-C8-alkilową albo grupę NR6R7, jak wyżej podano, grupy hydroksylowe albo grupy O-CO-R8, w których R8 ma znaczenie wyżej podane albo oznacza pierścień 1-piperydynowy, albo grupę1,4'-bipiperydynową, albo R2 i R3 razem oznaczają grupę O-(CH2)bO, w której b oznacza 1 albo 2, albo R4 i R5 oznaczają grupę (CH2)m, w której m oznacza liczbę 2-4 albo grupę CH2-O-CH2 lub
CH2NHCH2 i (iii) z 0-12% molowych jednostek N-metakryloilo-glicyny albo N-(2-hydroksy-propylo)-metakryloilo-glicynamidu o wzorze 5 w którym [Z] oznacza grupę hydroksylową albo grupę o wzorze -NH-CH2-CH(OH)-CH3.
2. Polimeryczny koniugat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jednostki N-(2-hydroksypropylo)-metakryloilo-amidu o wzorze 3 w stosunku molowym 90%.
3. Polimeryczny koniugat według zastrz. 1, znamiennny tym, że zawiera 10% molowych jednostek o wzorze 4.
4. Polimeryczny koniugat według zastrz. 1, znamienny tym, że jednostka o wzorze 5 jest nieobecna.
5. Polimeryczny koniugat według zastrz. 1, znamienny tym, że grupa -[O-CPT] we wzorze 4 stanowi resztę kamptotecyny o wzorze 2 wybraną spośród kamptotecyny, 9-aminokamptotecyny, 9-nitrokamptotecyny, 7-etylo-10-hydroksy-kamptotecyny, 7-etylo-10-[1,4'-bipiperydynylo]-karbonyloksykamptotecyny, 7-metylenodimetyloamino-10-hydroksykamptotecyny i 7-[metyleno-(4'-metylopiperazyno)]-9,10-etylenodioksykamptotecyny.
6. Polimeryczny koniugat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera aktywną pochodną kamptotecyny o wzorze 2 w ilości 10% (wagowo/wagowych).
7. Sposób wytwarzania polimerycznego koniugatu według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną 20-O-(aminoacylo-glicylo)-kamptotecyny o wzorze 6
NH2-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (6) w którym n i [OCPT] mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z polimerem (B) składającym się zasadniczo z: 85-97% molowych jednostek N-(2-hydroksypropylo)-metakryloiloamidu o wzorze 3, jak określono w zastrz. 1i 3-15% molowych jednostek pochodnej N-metakryloiloglicylu o wzorze 7 ch2
CH3-C-CO-Gly-[Y] ' (7) w którym [Y] oznacza resztę aktywnego estru albo grupę hydroksylową i ewentualnie usuwa się pozostałe grupy aktywnego estru za pomocą 1-amino-2-propanolu.
PL 191 609 B1
8. Sposób wytwarzania polimerycznego koniugatu według zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się polimeryzację pomiędzy N-(2-hydroksypropylo)-metakryloamidem o wzorze 8
CH,
II
CH3-C“CO-NH~CH2-CHOH-CH3 (θ i pochodnymi 20-O-[metakryloilo-glicylo-(aminoacylo)-glicylo]-kamptotecyny o wzorze 9
CH3-C-CO-Gly-NH- (CH2) n-CO-Gly- [OCPT] w którym n i [OCPT] mają znaczenie podane w zastrz. 1, w warunkach zdolnych do zabezpieczenia charakteru wiązania pomiędzy kamptotecyną i grupą przestrzenną glicylo-aminoacylo-glicylową, jak również w koniugacie.
9. Pochodna 20-O-acyloamino-glicylo-kamptotecyny o wzorze 6
NH2-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (6) w którym n i [OCPT] mają znaczenie podane w zastrz. 1 albo jej sól.
10. Sposób wytwarzania pochodnej 20-O-(aminoacylo-glicylo)-kamptotecyny o wzorze 6
NH2-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (6) w którym n i [OCPT] mają znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną o wzorze 2 określoną w zastrz. 1 poddaje się kondensacji z N-chronioną pochodną aminoacylo-glicylową o wzorze 10 w którym n ma znaczenie podane w zastrz. 1, R9 oznacza grupę amino-ochronną, a [P] oznacza resztę aktywowanego estru, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 11
R9-NH-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (11) w którym n i R9 mają znaczenie wyżej podane, a [OCPT] ma znaczenie podane w zastrz. 1 i z otrzymanego związku usuwa się grupę N-ochronną.
11. Pochodna 20-O-[metakryloilo-glicylo-(aminoacylo)-glicylo]-kamptotecyny o wzorze 9
CH,
II 2
CH3-C-CO-Gly-NH- (CH2) n-CO-Gly- [OCPT] w którym n i [OCPT] mają znaczenie podane w zastrz. 1 albo jej sól.
12. Sposób wytwarzania pochodnej 20-O-[metakryloilo-glicylo-(aminoacylo)-glicylo]-kamptotecyny o wzorze 9 w którym n i [OCPT] mają znaczenie podane w zastrz. 1 albo jej soli, znamienny tym, że pochodną 20-O-(aminoacylo-glicylo)-kamptotecyny o wzorze 6
NH2-(CH2)n-CO-Gly-[OCPT] (6)
PL 191 609 B1 w którym n i [OCPT] mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się kondensacji ze związkiem N-metakryloilo-glicylowym o wzorze 7'
CH3-C-CO-Gly-[Υ’] w którym [Y1] oznacza grupę odszczepialną.
13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera polimeryczny koniugat według któregokolwiek z zastrz. 1-6 albo związek o wzorze 6 lub 9 według zastrz. 9 albo 11.
14. Polimeryczny koniugat według zastrz. 1, stanowiący metakryloilo-glicylo-kamptotecynę, wktórym zawartość kamptotecyny wynosi 10% (wagowo/wagowych).
15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera polimeryczny koniugat według zastrz. 14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9721069.4A GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-10-03 | Polymeric derivatives of camptothecin |
| PCT/EP1998/006048 WO1999017804A1 (en) | 1997-10-03 | 1998-09-22 | Polymeric derivatives of camptothecins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339574A1 PL339574A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL191609B1 true PL191609B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=10820048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339574A PL191609B1 (pl) | 1997-10-03 | 1998-09-22 | Polimeryczne koniugaty i pochodne kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6328953B1 (pl) |
| EP (1) | EP1019090B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001518521A (pl) |
| KR (1) | KR100559068B1 (pl) |
| CN (1) | CN1154512C (pl) |
| AR (1) | AR013535A1 (pl) |
| AT (1) | ATE259662T1 (pl) |
| AU (1) | AU749321B2 (pl) |
| BG (1) | BG64894B1 (pl) |
| BR (1) | BR9815236A (pl) |
| CA (1) | CA2303097A1 (pl) |
| DE (1) | DE69821783T2 (pl) |
| DK (1) | DK1019090T3 (pl) |
| EA (1) | EA002030B1 (pl) |
| ES (1) | ES2216317T3 (pl) |
| GB (1) | GB9721069D0 (pl) |
| HU (1) | HUP0003690A3 (pl) |
| IL (1) | IL134871A (pl) |
| MY (1) | MY116287A (pl) |
| NO (1) | NO20001628D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ503879A (pl) |
| PL (1) | PL191609B1 (pl) |
| PT (1) | PT1019090E (pl) |
| TW (1) | TW564178B (pl) |
| UA (1) | UA70930C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999017804A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA988923B (pl) |
Families Citing this family (113)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6441025B2 (en) | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
| GB9915180D0 (en) * | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour compound |
| US20020077290A1 (en) | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
| US6629995B1 (en) * | 2000-03-31 | 2003-10-07 | Super Gen, Inc. | Camptothecin conjugates |
| GB0008928D0 (en) * | 2000-04-11 | 2000-05-31 | Pharmacia & Upjohn Spa | A method of administering an antitumour compound |
| MX368013B (es) | 2001-02-19 | 2019-09-13 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer. |
| CA2444867C (en) | 2001-05-16 | 2010-08-17 | Novartis Ag | Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| GB0119578D0 (en) * | 2001-08-10 | 2001-10-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Fluoro linkers |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1505959E (pt) | 2002-05-16 | 2009-02-05 | Novartis Ag | Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro |
| CL2004001120A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-04-15 | Irm Llc | Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer. |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2537336C (en) | 2003-09-17 | 2013-02-26 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Multi-arm polymer prodrugs |
| US8394365B2 (en) | 2003-09-17 | 2013-03-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer prodrugs |
| DK2253614T3 (da) | 2004-04-07 | 2013-01-07 | Novartis Ag | IAP-inhibitorer |
| US20070207149A1 (en) | 2004-04-27 | 2007-09-06 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses and camptothecins |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7767200B2 (en) | 2005-07-14 | 2010-08-03 | Wellstat Biologics Corporation | Cancer treatment using viruses, fluoropyrimidines and camptothecins |
| US20080255149A1 (en) | 2005-09-27 | 2008-10-16 | Novartis Ag | Carboxyamine Compounds and Methods of Use Thereof |
| NO20220050A1 (no) | 2005-11-21 | 2008-08-12 | Novartis Ag | Neuroendokrin tumorbehandling |
| GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| AU2007232206B2 (en) | 2006-03-30 | 2013-04-04 | Drais Pharmaceuticals, Inc. | Camptothecin-cell penetrating peptide conjugates and pharmaceutical compositions containing the same |
| US20090098137A1 (en) | 2006-04-05 | 2009-04-16 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
| CA2644143C (en) | 2006-04-05 | 2013-10-01 | Novartis Ag | Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer |
| NZ572299A (en) | 2006-05-09 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof |
| WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
| US20100069458A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-03-18 | Peter Wisdom Atadja | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
| AU2009228765B2 (en) | 2008-03-24 | 2012-05-31 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
| GEP20125708B (en) | 2008-03-26 | 2012-12-10 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
| JP2012512884A (ja) | 2008-12-18 | 2012-06-07 | ノバルティス アーゲー | １−（４−｛１−［（ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸の新規の多形相 |
| US20120115840A1 (en) | 2008-12-18 | 2012-05-10 | Lech Ciszewski | Hemifumarate salt of 1-[4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid |
| KR20110101159A (ko) | 2008-12-18 | 2011-09-15 | 노파르티스 아게 | 신규 염 |
| WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| PL2391366T3 (pl) | 2009-01-29 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków |
| WO2010149755A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Novartis Ag | 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17 |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
| CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| IN2012DN01693A (pl) | 2009-08-26 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| ES2354922B1 (es) | 2009-09-02 | 2012-02-07 | Fundacion Institut De Recerca De L'hospital Universitari Vall D'hebron | Marcadores para la selección de terapias personalizadas para el tratamiento del c�?ncer. |
| CN102596963A (zh) | 2009-09-10 | 2012-07-18 | 诺瓦提斯公司 | 二环杂芳基的醚衍生物 |
| AU2010317167B2 (en) | 2009-11-04 | 2012-11-29 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as MEK inhibitors |
| WO2011064211A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
| EA201200823A1 (ru) | 2009-12-08 | 2013-02-28 | Новартис Аг | Гетероциклические производные сульфонамидов |
| CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| JP2013528635A (ja) | 2010-06-17 | 2013-07-11 | ノバルティス アーゲー | ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体 |
| WO2011157793A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
| UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
| JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤 |
| FR2967581B1 (fr) | 2010-11-19 | 2012-12-28 | Sanofi Aventis | Conjugues polymeriques de principes actifs, leur procede de preparation et leurs intermediaires polymeriques |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| JP2014507465A (ja) | 2011-03-08 | 2014-03-27 | ノバルティス アーゲー | フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物 |
| US9029399B2 (en) | 2011-04-28 | 2015-05-12 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
| UY34072A (es) | 2011-05-17 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de indol |
| EA201391820A1 (ru) | 2011-06-09 | 2014-12-30 | Новартис Аг | Гетероциклические сульфонамидные производные |
| WO2012175520A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
| KR20140025530A (ko) | 2011-06-27 | 2014-03-04 | 노파르티스 아게 | 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염 |
| CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
| WO2013080141A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
| JO3398B1 (ar) | 2011-12-22 | 2019-10-20 | Novartis Ag | مشتقات 2،3- ثانى هيدرو- بنزو[1,4] أوكسازين والمركبات المتعلقة بها كمثبطات كيناز فسفواينوسيتيد-3 (pi3k) لمعالجة على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيدي |
| EP2794594A1 (en) | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Novartis AG | Quinoline derivatives |
| BR112014015308A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Novartis Ag | compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação |
| WO2013096051A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| US9126980B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-08 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
| EP2794591A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| EP2794592A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
| AU2013243097A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-10-09 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| WO2013171642A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
| PE20161416A1 (es) | 2012-05-15 | 2017-01-08 | Novartis Ag | Derivados de benzamida para la inhibicion de la actividad abl1, abl2 y bcr-abl1 |
| CA2870339C (en) | 2012-05-15 | 2020-06-02 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
| CN104379574B (zh) | 2012-05-15 | 2017-03-01 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的苯甲酰胺衍生物 |
| UY34807A (es) | 2012-05-16 | 2013-12-31 | Novartis Ag | Derivados monocíclicos de heteroarilcicloalquil- diamina |
| EP2855483B1 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-25 | Novartis AG | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
| EP2861256B1 (en) | 2012-06-15 | 2019-10-23 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions for treating cancer and methods for making the same |
| JP6280546B2 (ja) | 2012-06-26 | 2018-02-14 | デル マー ファーマシューティカルズ | ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、又はこれらの類似体若しくは誘導体を用いた、遺伝子多型又はａｈｉ１の調節不全若しくは変異を有する患者におけるチロシンキナーゼインヒビター抵抗性悪性腫瘍を処置するための方法 |
| CN104520297B (zh) | 2012-08-13 | 2016-08-24 | 瑞士诺华动物保健有限公司 | 作为肾酪氨酸激酶抑制剂的双环杂芳基环烷基二胺衍生物 |
| DK2903968T3 (en) | 2012-10-02 | 2017-01-30 | Gilead Sciences Inc | INHIBITORS OF HISTON DEMETHYLASES |
| BR112015009214A2 (pt) | 2012-11-07 | 2017-07-04 | Novartis Ag | derivados de indol substituído |
| TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式 |
| US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
| WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
| WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
| PE20151667A1 (es) | 2013-02-27 | 2015-11-27 | Epitherapeutics Aps | Inhibidores de histona desmetilasas |
| WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
| KR20160061911A (ko) | 2013-04-08 | 2016-06-01 | 데니스 엠. 브라운 | 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과 |
| US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
| UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
| WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
| KR20160060100A (ko) | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| WO2015148867A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| CA2943824A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of histone demethylases |
| TW201613576A (en) | 2014-06-26 | 2016-04-16 | Novartis Ag | Intermittent dosing of MDM2 inhibitor |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| CA2954862A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| SG11201701182VA (en) | 2014-08-27 | 2017-03-30 | Gilead Sciences Inc | Compounds and methods for inhibiting histone demethylases |
| JP2018527362A (ja) | 2015-09-11 | 2018-09-20 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
| AU2016326747A1 (en) | 2015-09-25 | 2018-03-01 | Zy Therapeutics Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| EP3706735A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Snap Bio, Inc. | Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof |
| WO2019099311A1 (en) | 2017-11-19 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| US11602534B2 (en) | 2017-12-21 | 2023-03-14 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimidine derivative kinase inhibitors |
| KR102737185B1 (ko) | 2018-01-20 | 2024-12-05 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법 |
| CN110577551A (zh) * | 2018-06-08 | 2019-12-17 | 遵义医学院 | 喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物及其应用 |
| CN110577552A (zh) * | 2018-06-08 | 2019-12-17 | 遵义医学院 | 喜树碱-甘氨酸-5,6-双脱氢去甲斑蝥素结合物及其应用 |
| JP7536085B2 (ja) | 2019-08-19 | 2024-08-19 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | Ｌｇｒ５及びｅｇｆｒに結合する抗体とトポイソメラーゼｉ阻害剤との組合せを用いる癌の治療 |
| WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
| WO2024056101A1 (zh) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 用于抗体药物偶联物的连接子及其应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9213077D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
| GB9309663D0 (en) | 1993-05-11 | 1993-06-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active compounds |
| GB9320781D0 (en) * | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Erba Carlo Spa | Polymer-bound camptothecin derivatives |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
-
1997
- 1997-10-03 GB GBGB9721069.4A patent/GB9721069D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-11 TW TW087115168A patent/TW564178B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-22 EA EA200000376A patent/EA002030B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-22 IL IL13487198A patent/IL134871A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-22 JP JP2000514673A patent/JP2001518521A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-22 ES ES98950071T patent/ES2216317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-22 AU AU96273/98A patent/AU749321B2/en not_active Ceased
- 1998-09-22 EP EP98950071A patent/EP1019090B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-22 WO PCT/EP1998/006048 patent/WO1999017804A1/en not_active Ceased
- 1998-09-22 US US09/509,534 patent/US6328953B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-22 HU HU0003690A patent/HUP0003690A3/hu unknown
- 1998-09-22 DK DK98950071T patent/DK1019090T3/da active
- 1998-09-22 CN CNB988097745A patent/CN1154512C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-22 BR BR9815236-0A patent/BR9815236A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-22 PL PL339574A patent/PL191609B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-22 PT PT98950071T patent/PT1019090E/pt unknown
- 1998-09-22 DE DE69821783T patent/DE69821783T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-22 NZ NZ503879A patent/NZ503879A/en unknown
- 1998-09-22 KR KR1020007003545A patent/KR100559068B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-22 UA UA2000042375A patent/UA70930C2/uk unknown
- 1998-09-22 AT AT98950071T patent/ATE259662T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-22 CA CA002303097A patent/CA2303097A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-30 AR ARP980104876A patent/AR013535A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-30 ZA ZA988923A patent/ZA988923B/xx unknown
- 1998-10-01 MY MYPI98004509A patent/MY116287A/en unknown
-
2000
- 2000-03-29 NO NO20001628A patent/NO20001628D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 BG BG104355A patent/BG64894B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191609B1 (pl) | Polimeryczne koniugaty i pochodne kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| US5773522A (en) | Polymer-bound camptothecin derivatives | |
| EP2435053B1 (en) | Polyal drug conjugates comprising variable rate-releasing linkers | |
| US4943579A (en) | Water soluble prodrugs of camptothecin | |
| SK14822002A3 (sk) | Konjugáty na báze polyglutámovej kyseliny a kamptotecínu a spôsoby ich prípravy | |
| US6376617B1 (en) | Bioactive derivatives of camptothecin | |
| US7173041B2 (en) | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation | |
| EP4217007A1 (en) | Peptidic conjugates of sn38 useful in the treatment of cancer | |
| NZ265266A (en) | Anthracycline conjugates, their preparation and use as antitumor agents | |
| MXPA00003031A (en) | Polymeric derivatives of camptothecins | |
| HK1032005B (en) | Polymeric derivatives of camptothecins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070922 |