PL191633B1 - Pochodne indolu i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną indolu - Google Patents

Pochodne indolu i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną indolu

Info

Publication number
PL191633B1
PL191633B1 PL341318A PL34131898A PL191633B1 PL 191633 B1 PL191633 B1 PL 191633B1 PL 341318 A PL341318 A PL 341318A PL 34131898 A PL34131898 A PL 34131898A PL 191633 B1 PL191633 B1 PL 191633B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dichloro
compound
indol
methoxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
PL341318A
Other languages
English (en)
Other versions
PL341318A1 (en
Inventor
Stefania Gagliardi
Guy Marguerite Marie Gérard Nadler
Pietro Novella
Original Assignee
Nikem Res Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nikem Res Srl filed Critical Nikem Res Srl
Publication of PL341318A1 publication Critical patent/PL341318A1/xx
Publication of PL191633B1 publication Critical patent/PL191633B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna indolu wybrana z grupy obejmujacej: 4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(1,2,2,6,6-pentametylo-piperydyn-4-ylo)benzamid; 4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid; 4-(5,6-dichloro-1-indol-2-ilo)-2-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid; 2-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamid; 3-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamid; 4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(3-dietyloaminopropylo)benzamid; 4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-[3-[4-(3-chlorofenylo)piperazynylo]propylo]benzamid; 4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-[3-[4-(3-hydroksyfenylo)piperazynylo]propylo]ben- zamid; 4-(5,6-dichloro-1-metylo-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)- benzamid; 4-(5,6-dichloro-1-metylo-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)- -N-metylobenzamid; i 4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)-N-metylo- benzamid; oraz ich sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne indolu oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki.
Znanym jest fakt, że choroby związane z utratą masy kości są wywołane nadczynnością komórek osteoklastów. Znanym jest również, że pewne związki, zwykle podobne do bafilomycyny są użyteczne w leczeniu tych chorób. Na przykład, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym opublikowanym pod numerem WO 91/06296 przedstawiono pewne makrolidy bafilomycynowe przydatne w leczeniu chorób kości.
Jednak, pochodne bafilomycyny nie są selektywne wobec osteoklastów u ludzi. Zastosowanie tych związków związane jest z nie dającą się zaakceptować toksycznością, związaną z ogólną blokadą v-ATPaz. Oczywiście, do tej pory nie jest znane leczenie, które byłoby selektywne wobec ludzkich osteoklastów.
Badania nad skutecznym leczeniem chorób związanych z utratą masy kości u ludzi jest szczególnie skomplikowane ze względu na kontrowersyjną naturę celu terapeutycznego będącego selektywnym hamowanie osteoklastów. Tak więc, Baron i jego współpracownicy (międzynarodowe zgłoszenie patentowe numer WO 93/01280) przedstawili, że specyficzna wodniczkowa ATPaza (V-ATPaza) została zidentyfikowana w osteoklastach jako potencjalny cel terapeutyczny. Jednak, praca Barona opiera się na kurczakach i Halli jego współpracownicy (Boneand Mineral 27,159-166, (1994)), w badaniach na ssakach stwierdzili, że przeciwnie niż V-ATPaza osteoklastów u fruwających, V-ATPaza osteoklastów ssaków jest farmakologicznie podobna do v-ATPazy w innych komórkach, tym samym nie jest dobrym celem terapeutycznym.
Obecnieznaleziono grupę związków, które są selektywne wobec osteoklastów ssaków, działając w kierunku selektywnego hamowania ich aktywności w resorpcji kości. Takie związki, są rozważane jako szczególnie przydatne do leczenia i/lub zapobiegania chorobom związanym z utratą masy kości, takim jak, osteoporoza i podobne choroby osteopeniczne, choroba Pagefa, nadczynność gruczołu przytarczycy i podobne choroby. Związki te wykazują również właściwości przeciwnowotworowe, aktywność przewwirusową (na przykład, przeciwko wirusowi gorączki Semliki Forest, wirusowi pęcherzykowatego zapalenia jamy ustnej, wirusowi choroby Newcastle, wirusom grypy A i B, wirusowi HIV), aktywność przeciwwrzodową (na przykład, związki te mogą być przydatne w leczeniu owrzodzenia (na przykład, wprzewlekłym zapaleniowym owrzodzeniu żołądka i owrzodzeniu pepsynowym wywołanym przez Helicobacter pylori), leczenia chorób autoimmunologicznych i w przeszczepach, w celu leczenia i/lub zapobiegania hipercholesterolemii i chorób miażdżycowych, choroby AIDS i Alzheimera, chorób naczyniowych, takich jak, reumatoidalne zapalenie stawów, retynopatii cukrzycowej, łuszczycy i litych guzów.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna indolu wybrana z grupy obejmującej:
4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(1,2,2,6,6-pentametylo-piperydyn-4-ylo)benzamid;
4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid;
4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-2-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid;
2- (5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamid;
3- (5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamid;
4- (5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(3-dietyloaminopropylo)benzamid;
4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-[3-[4-(3-chlorofenylo)piperazynylo]propylo]benzamid;
4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-[3-[4-(3-hydroksyfenylo)piperazynylo]propylo]benzamid;
4-(5,6-dichloro-1-metylo-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid;
4-(5,6-dichloro-1-metylo-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)-N-metylobenzamid; i
4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)-N-metylobenzamid;
oraz ich sole.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Powyższe pochodne indolu należą do grupy związków i ich soli, które można przedstawić ogólnym wzorem (I):
PL 191 633 B1
w którym to wzorze:
A oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylową lub ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną;
Ra oznacza grupę o wzorze -CO-NRsRt, w którym Rs i Rt/ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową, podstawioną grupę alkilową, ewentualnie podstawioną grupę alkenylową, ewentualnie podstawioną grupę arylową, ewentualnie podstawioną grupę aryloalkilową, ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną lub ewentualnie podstawioną grupę heterocykloalkilową lub Rs i Rt łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą grupę heterocykliczną;
R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, aminową, alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupę aryloksylową, ewentualnie podstawioną grupę benzyloksylową, alkiloaminową, dialkiloaminową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową, trifluorometoksylową, nitrową, alkilową, karboksylową, karbonyloalkoksylową, karbamoilową, alkilokarbamoilową lubR1 i R2 łącznie oznaczają grupę metylenodioksylową, karbonylodioksylową lub karbonylodiaminową; oraz
R3 oznacza atom wodoru, grupę alkanoilową, alkilową, aminoalkilową, hydroksyalkilową, karboksyalkilową, karbonyloalkoksyalkilową, karbamoilową lub alkilosulfonylową i arylosulfonylową,
Pewne atomy węgla w związkach o wzorze (I) są atomami chiralnymi i tym samym mogą powodować występowanie związku o wzorze (I) w postaci stereoizomerów w tym enancjomerów, ich mieszaniny, w tym racematów. Różne postacie stereoizomeryczne można wydzielać lub rozdzielać jedną od drugiej za pomocą konwencjonalnych sposobów lub jakikolwiek z tych izomerów można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami syntezy stereospecyficznej lub asymetrycznej.
Odpowiednimi solami wymienionych związków są sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Odpowiednie sole dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują sole addycyjne z kwasem i sole grup karboksylowych.
Odpowiednie sole addycyjne z kwasem dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas ortofosforowy lub siarkowy, lub z kwasami organicznymi, takimi jak na przykład, kwas metanosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas szczawiowy, kwas salicylowy, kwas maleinowy, kwas glicerofosforowy lub kwas acetylosalicylowy.
Odpowiednie sole grupy karboksylowej dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują sole metali, takie jak na przykład, sole glinu, sole metali alkalicznych, takich jak, sodu lub potasu lub litu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak, wapnia lub magnezu i sole amoniowe lub podstawione sole amoniowe, na przykład, sole z C1-6-alkiloaminami, takimi jak, trietyloamina, hydroksy-C1-6-alkiloaminami, takimi jak, 2-hydroksyetyloamina, bis-(2-hydroksyetylo) amina lub tri-(2-hydroksyetylo)amina, cykloalkiloaminami, takimi jak, dicykloheksyloamina lub z prokainą, 1,4-dibenzylopiperydyną, N-benzylo-b-fenyloetyloaminą, dehydroabietyloaminą, N,N'-bisdehydroabietyloaminą, glukaminą, N-metyloglukaminą lub z zasadami pirydynowymi, takimi jak, pirydyna, kolidyna lub chinolina.
Opisane związki mogą również występować w postaci solwatów dopuszczonych do stosowania w farmacji, takich jak, wodziany.
Sole i/lub solwaty wymienionych związków, które nie są dopuszczone do stosowania w farmacji można stosować jako związki pośrednie do wytwarzania dopuszczonych do stosowania w farmacji soli i/lub solwatów tych związków.
Grupę związków przedstawionych ogólnym wzorem (I)lub ich sole, a więc również związki według wynalazku i ich sole można wytwarzać za pomocą amidowania związku o wzorze (II):
PL 191 633 B1
w którym A posiada znaczenie jakie podaje się w odniesieniu do związku o wzorze (I), z podstawników Rr, R2' i R3 każdy posiada znaczenie, jakie odpowiednio dla R1, R2 i R3 podaje się dla związku o wzorze (I) lub oznacza jego zabezpieczoną postać; oraz jeśli jest to niezbędne, przeprowadza się jednąlub więcej poniższych reakcji:
(i) przekształca się jeden związek o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I);
(ii) usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające;
(iii) wytwarza się sól lub solwat utworzonego związku.
Odpowiednie metody amidowania obejmują reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III):
HNRsRt (III) w którym Rs i Rt posiadają znaczenie jakie podaje się dla związku o wzorze (I); i następnie, jeśli jest to pożądane przeprowadza się usuwanie jakichkolwiek grup zabezpieczających z uzyskanego związku.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (II) i związkiem o wzorze (III) można przeprowadzać w warunkach konwencjonalnych reakcji amidowania, na przykład, w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, dimetyloformamid, w jakiejkolwiek temperaturze zapewniającej odpowiednią szybkość tworzenia pożądanego produktu, konwencjonalnie w temperaturze otoczenia; korzystnie reakcję amidowania przeprowadza się w obecności czynnika wiążącego peptydy, takiego jak, 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAT) i/lub chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-ety-lokarbodiimidu (WSC).
Związek o wzorze (II) można wytwarzać za pomocą cyklizacji związku o wzorze (IV) :
w którym A, R1 i R2 posiadają znaczenia jakie określono powyżej dla wzoru (II), zaś Rp oznacza zabezpieczoną grupę karboksylową lub grupę, którą można przekształcić w grupę karboksylową; i następnie, jeśli jest to pożądane, przekształcenia grupy Rp w grupę karboksylową.
Odpowiednio, reakcję cyklizacji przeprowadza się w reduktywnych warunkach cyklizacji, na przykład za pomocą mieszaniny sproszkowanego żelaza i kwasu octowego lub wodorosiarczynu metalu alkalicznego, takiego jak, wodorosiarczyn sodowy, w jakimkolwiek odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, tetrahydrofuran, etanol, metanol lub woda lub ich mieszaniny, w jakiejkolwiek temperaturze pozwalającej na rozwinięcie odpowiedniej szybkości reakcji tworzenia pożądanego produktu, takiej jak, temperatura podwyższona, zwykle w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Jeśli Rp oznacza grupę zabezpieczającą, to odpowiednie grupy zabezpieczające obejmują niższe grupy alkilowe, na przykład, grupę metylową lub etylową, które można usuwać konwencjonalnymi sposobami hydrolizy, na przykład, za pomocą zasadowej hydrolizy przy użyciu etanolowego roztworu wodorotlenku potasowego.
Jeśli Rp oznacza grupę, którą można przekształcić w grupę karboksylową, odpowiednie grupy obejmują grupę nitrylową. Takie grupy można przekształcać w grupę karboksylową za pomocą konwencjonalnych sposobów, na przykład, jeśli Rp oznacza grupę nitrylową to można ją przekształcać w grupę karboksylową za pomocą hydrolizy metodami konwencjonalnymi, na przykład, za pomocą
PL 191 633 B1 zasadowej hydrolizy przy użyciu roztworu wodorotlenku potasowego w etanolu w temperaturze wrzenia. Rp korzystnie oznacza grupę nitrylową.
Związek o wzorze (IV) wytwarza się za pomocą reakcji związku o wzorze (V):
w którym Rr i R2 posiadają znaczenia jakie podaje się w odniesieniu do związku o wzorze (II), ze związkiem o wzorze (VI) :
(VI) w którym A i Rp posiadają znaczenia jakie podaje się w odniesieniu do związku o wzorze (IV), zaś L1 oznacza grupę odszczepialną lub atom, taki jak, atom chlorowca, na przykład, atom chloru.
Reakcję pomiędzy związkami o wzorach (V) i (VI) można przeprowadzać w obojętnym rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak, cykloheksan, w jakiejkolwiek temperaturze pozwalającej na rozwinięcie odpowiedniej szybkości tworzenia pożądanego produktu, korzystnie w podwyższonej temperaturze, takiej jak, temperatura wrzenia rozpuszczalnika i w obecności zasady, korzystnie trzeciorzędowej aminy, takiej jak, trietyloamina.
Reakcję pomiędzy związkami o wzorach (V) i (VI) prowadzi się poprzez związki pośrednie, których zwykle nie izoluje się i które dają pożądany związek o wzorze (IV) w czasie ich ogrzewania in situ. Zgodnie z alternatywnym sposobem otrzymywania związek pośredni izoluje się w celu przeprowadzenia alternatywnego wytwarzania związku o wzorze (IV), w którym związek o wzorze (VII):
w którym A, Rr i R2' posiadają znaczenia jakie podaje się w odniesieniu do związku o wzorze (II), zaś Rp posiada znaczenie jakie podaje się w odniesieniu do związku o wzorze (IV), ogrzewa się w celu uzyskania uprzednio określonego związku o wzorze (IV).
Przekształcenie związku o wzorze (VII) w związek o wzorze (IV) zwykle przeprowadza się w mieszaninie polarnych rozpuszczalników, takich jak, dioksan i woda, zwykle w temperaturze wrzenia mieszaniny rozpuszczalników w warunkach analogicznych do opisanych w J. Het. Chem. 11, 219-221, (1974).
Związki o wzorze (V) są związkami znanymi lub wytwarza się je sposobami analogicznymi do stosowanych do wytwarzania znanych związków, takimi jak, opisane przez Meervei^a i jego współpracowników w Ann. Chem. 641, 1 (1961) i w Org. Synth. Collective VII, 34-41.
Związki o wzorze (III) są znane lub można je wytwarzać sposobami podobnymi do wytwarzania znanych związków, takimi jak, opisane przez J. Marcia w Advanced Organic Chemistry, 3 wydanie (1985), Wiley Interscience.
PL 191 633 B1
Odpowiednie przekształcenie jednego związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) obejmuje przekształcenie związku o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru w związek, w którym R3 nie oznacza atomu wodoru, na przykład, oznacza niższą grupę alkilową lub karboksyalkilową.
Przekształcenie jednego związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) można przeprowadzać za pomocą odpowiednich konwencjonalnych sposobów: na przykład, wymienione powyżej przekształcenie (i) (gdy R3 oznacza atom wodoru w związek w którym R3 oznacza podstawnik inny niż atom wodoru) można przeprowadzić za pomocą reakcji związku o wzorze (I) z silną zasadą, na przykład, wodorkiem sodowym, w rozpuszczalniku takim jak, dimetyloformamid i następnie alkilowania za pomocą halogenku alkilowego lub siarczanu alkilowego lub acylowania halogenkiem acylowym. Sposobem alternatywnym, przekształcenie podstawnika R3 będącego atomem wodoru, w podstawnik R3 będący innym niż atom wodoru, można przeprowadzić za pomocą reakcji związku o wzorze (I) z dokładnie rozdrobnioną stałą zasadą, na przykład, wodorotlenkiem potasowym, w rozpuszczalniku takim jak aceton, oraz następnie alkilowania halogenkiem alkilowym lub acylowania halogenkiem acylowym.
Aminy o wzorze ogólnym HNRsRt można wytwarzać sposobami znanymi w dziedzinie wytwarzania amin, na przykład, opisanymi w Houben-Weil, Methoden der Organischen Chemie, tom XI/1 (1957) i tom E16d/2 (1992), Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Związek o wzorze (I) lub jego solwat można izolować z mieszanin uzyskanych w powyżej opisanych reakcjach, standardowymi sposobami chemicznymi.
Wytwarzanie soli i/lub solwatów związków o wzorze (I) można przeprowadzać za pomocą odpowiednich konwencjonalnych sposobów.
Jeśli jest to pożądane to mieszaniny izomerów opisanych związków można rozdzielać na poszczególne stereoizomery i diastereoizomery za pomocą konwencjonalnych sposobów, na przykład, przy użyciu optycznie aktywnego kwasu jako czynnika rozdzielającego. Optycznie aktywne kwasy jako odpowiednie czynniki rozdzielające przedstawiono w „Topics in Stereochemistry”, tom 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N.L. i Eliel, W.L. Eds.
Sposobem alternatywnym, jakikolwiek enancjomery opisanych związków można otrzymać za pomocą stereospecyficznej syntezy przy użyciu optycznie czystych substancji wyjściowych o znanej konfiguracji.
Absolutną konfigurację związków można określić konwencjonalnymi sposobami, takimi jak, techniki krystalograficzne w promieniach Roentgena.
Zabezpieczenie jakiejkolwiek grupy reaktywnej lub atomu można przeprowadzać na jakimkolwiek odpowiednim etapie sposobami wymienionymi powyżej. Odpowiednie grupy zabezpieczające obejmują grupy konwencjonalnie stosowane w tej dziedzinie dla poszczególnej, zabezpieczanej grupy lub atomu. Grupy zabezpieczające można wprowadzać i usuwać odpowiednimi konwencjonalnymi sposobami, na przykład, grupę hydroksylową, w tym również diolową, można zabezpieczać w postaci pochodnych sililowych za pomocą działania odpowiednim czynnikiem sililującym, takim jak, bis-(trefluorometanosulfonian) di-IIIrz.butylosililu: zaś grupy sililowe można następnie usuwać konwencjonalnymi sposobami, takimi jak, działanie fluorowodorem, korzystnie w postaci kompleksu z pirydyną i ewentualnie w obecności tlenku glinu lub za pomocą działania chlorkiem acetylu w metanolu. Sposobem alternatywnym grupy benzyloksylowe można stosować w celu zabezpieczania grup fenolowych, po czym grupy benzyloksylowe można usuwać za pomocą katalitycznej wodorolizy przy użyciu takich katalizatorów jak chlorek palladu (II) lub 10% pallad osadzony na węglu aktywowanym.
Grupy aminowe można zabezpieczać za pomocą jakiejkolwiek konwencjonalnej grupy zabezpieczającej, na przykład, można tworzyć Illrz.butylowe estry kwasu karbaminowego za pomocą działania diwęglanem di-IIIrz.butylu na grupę aminową, zaś regenerację grupy aminowej przeprowadzać za pomocą hydrolizy grupy estrowej w warunkach kwasowych przy użyciu, na przykład, chlorowodoru w uwodnionym etanolu lub kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu. Grupę aminową można zabezpieczać za pomocą pochodnej grupy benzylowej, wytwarzanej z odpowiedniej aminy i halogenku benzylu w warunkach zasadowych, zaś jej usuwanie przeprowadzać za pomocą katalitycznej wodorolizy przy użyciu jako katalizatora, na przykład, palladu osadzonego na węglu.
Indolowe grupy NH i im podobne można zabezpieczać za pomocą jakiejkolwiek konwencjonalnej grupy, na przykład, benzenosulfonylowej, metylosulfonylowej, tosylowej, formylowej, acetylowej (wszystkie usuwane za pomocą działania odczynnikami alkalicznymi), benzylowej (dającej się usuwać za pomocą sodu w ciekłym amoniaku lub z AlCl3 w toluenie), allilowej (dającej się usuwać za pomocą działania chlorkiem rodu (III) w warunkach kwasowych), benzyloksykarbonylowej (dającej się usuwać zarówno za pomocą katalitycznego wodorowania jak i działania czynnikami alkalicznymi), trifluoroacePL 191 633 B1 tylowej (dającej się usuwać zarówno w warunkach alkalicznych jak i kwasowych), Illrz.butylodimetylosililowej (dającej się usuwać za pomocą działania fluorkiem tetrabutyloamoniowym), 2-(trimetylosililo)etoksymetylowej (SEM) (dającej się usuwać za pomocą działania fluorkiem tetrabutyloamoniowym w obecności etylenodiaminy), grupy metoksymetylowej (MOM) lub metoksyetylowej (MEM) (dającejsię usuwać w łagodnych warunkach kwasowych).
Grupy karboksylowe można zabezpieczać estrowymi grupami alkilowymi, na przykład, estrowymi grupami metylowymi, które to grupy estrowe można wytwarzać i usuwać konwencjonalnymi sposobami, przy czym jedna z konwencjonalnych metod przekształcania grupy karbonylometoksylowej w grupę karboksylową polega na zastosowaniu wodnego roztworu wodorotlenku litowego.
Odszczepialną grupą lub atomem jest jakakolwiek grupa lub atom, który w warunkach reakcji odczepia się od substancji wyjściowej, tym samym rozpoczynając reakcję w specyficznym miejscu. Odpowiednie przykłady takich grup, o ile nie wymienia się innych, obejmują atom chlorowca, grupę mesyloksylową, p-nitrobenzenosulfonyloksylową i tosyloksylową.
Sole, estery, amidy i solwaty związków wymienionych powyżej, jeśli jest to pożądane, można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami: na przykład, sole addycyjne z kwasem można wytwarzać za pomocą reakcji związku o wzorze (I) z odpowiednim kwasem.
Estry kwasów karboksylowych można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami estryfikacji, na przykład, estry alkilowe można wytwarzać za pomocą reakcji odpowiedniego kwasu karboksylowego z odpowiednim alkoholem, zwykle w warunkach kwasowych.
Amidy można wytwarzać za pomocą konwencjonalnych sposobów amidowania, na przykład, amidy o wzorze CONRsRt można wytwarzać za pomocą reakcji wolnego kwasu karboksylowego z aminą o wzorze HNRsRt , w którym Rs i Rt posiadają powyżej podane znaczenia. Sposobem alternatywnym, estry C1-6-alkilowe, takie jak, ester metylowy kwasu można poddawać reakcji z aminą o powyżej określonym wzorze HNRsRt w celu uzyskania pożądanego amidu, ewentualnie w obecności trimetyloglinu sposobem opisanym w Tetrahedron Lett. 48, 4171-4173, (1977).
Jak wspomniano powyżej związki według wynalazku wykazują użyteczne właściwości terapeutyczne.
Mogą być one stosowane w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobom związanym z nadczynnością osteoklastów u ssaków, poprzez podawanie skutecznej, nietoksycznej ilości opisanych związków lub ich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji. Opisane związki mogą być wykorzystane do leczenia osteoporozy i podobnych chorób osteopenicznych u ludzi i innych ssaków, poprzez podawanie skutecznej, nietoksycznej ilości tych związków lub ich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji, ludziom lub innym ssakom tego wymagającym.
Szczególnie interesująca jest osteoporoza związana z okresem menopauzy i pomenopauzalnym. Opisane związki mogą być również stosowane w leczeniu i zapobieganiu chorobie Pagefa, hiperkalcemii związanej z nowotworem kości i wszystkich typów chorób osteoporotycznych jakie poniżej klasyfikuje się zgodnie z ich etiologią:
Osteoporoza pierwotna
Inwolucyjna
Typu I lub postmenopauzalna
Typu II lub starcza
Młodzieńcza
Samoistna u młodych dorosłych Osteoporoza wtórna
Nieprawidłowość hormonalna
Nadczynność tarczycy
Niedoczynność gonad
Wrodzone zniekształcenie jajników lub syndrom Turnefa
Wzmożone wydzielanie hormonów kory nadnerczy lub syndrom Cushing¢a
Nadczynność przytarczyc Nieprawidłowości szpiku kostnego
Szpiczak mnogi i związane z nim zaburzenia
Układowa pokrzywka barwnikowa
Rozsiany rak
Choroba Gaucher'a Nieprawidłowości tkanki łącznej
PL 191 633 B1
Nieprawidłowe wytwarzanie kości
Homocystynuria
Zespół Ehlers-Danlos'a
Zespół Marfa^a
Zespół Menke¢a
Przyczyny mieszane
Unieruchomienie lub nieważkość
Atrofia Sudecka
Przewlekłe choroby czopujące płuc
Przewlekły alkoholizm
Przewlekłe podawanie heparyny
Przewlekłe przyjmowanie leków przeciwdrgawkowych.
Ponadto związki według wynalazku mogą być przydatne w leczeniu nowotworów, szczególnie tych związanych z rakiem nerek, czerniakiem, rakiem okrężnicy, rakiem płuc i białaczką, zakażeniami wirusowymi (na przykład tymi obejmującymi wirus gorączki Semliki Forest, wirus pęcherzykowatego zapalenia jamy ustnej, wirus choroby Newcastle, wirusy grypy A i B, wirus HIV), wrzodów (na przykład przewlekłego zapaleniowego owrzodzenia żołądka i owrzodzenia pepsynowego wywołanego przez Helicobacter pylori), zastosowanie jako środki immunosupresyjne w chorobach autoimmunologicznych i przeszczepach, środki przeciwlipidemiczne w celu leczenia i/lub zapobiegania hipercholesterolemii i chorobom miażdżycowym oraz zastosowanie w leczeniu AIDS i choroby Alzheime/a. Rozpatruje się także zastosowanie tych związków w leczeniu chorób naczyniowych, to jest stanów patologicznych, które zależą od rozwoju naczyń, takich jak, reumatoidalne zapalenie stawów, retynopatia cukrzycowa, łuszczyca i lite guzy.
Związki według wynalazku można podawać per se lub korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej również nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
Odpowiednio, przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca związki według wynalazku i ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji oraz nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji.
Związki aktywne lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji zwykle podaje się w postaci dawek jednostkowych.
Ilość skuteczna do leczenia wymienionych powyżej chorób zależy od takich czynników, jak skuteczność związków aktywnych, wybrany szczególny rodzaj soli dopuszczonej do stosowania w farmacji, rodzaj i nasilenie leczonej choroby i waga ssaka. Jednak, dawka jednostkowa zwykle zawiera od 0,01 do 50 mg, na przykład, od 1 do 25 mg, związku według wynalazku. Dawki jednostkowe zwykle podaje się raz lub więcej razy w czasie doby, na przykład, 1, 2, 3, 4, 5 albo 6 razy w czasie doby, częściej 1 do 3 lub 2 do 4 razy w czasie doby, tak aby łączna dawka dobowa dla dorosłej osoby o wadze 70 kg wynosiła od 0,01 do 250 mg, częściej od 1 do 100 mg, na przykład, 5 do 70 mg, w zakresie około 0,0001 do 3,5 mg/kg/dobę, częściej 0,01 do 1,5 mg/kg/dobę, na przykład, od 0,05 do 0,7 mg/kg/dobę.
Związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu nowotworów, zwłaszcza raka nerki, czerniaka, raka okrężnicy, raka płuc i białaczki, zakażeń wirusowych (na przykład, wywołanej przez wirusy chorobySemliki Forest, pęcherzykowatego zapalenia żołądka, choroby Newcastle, grypy A i B, choroby wywołanej przez wirusy HIV), owrzodzeń (na przykład, przewlekłego, zapaleniowego owrzodzenia żołądka i owrzodzenia pepsynowego wywołanego przez Helicobacter pylori), zastosowanie jako środków immunosupresyjnych w chorobach autoimmunologicznych i przeszczepach, środków przeciwlipidemicznych w celu leczenia i/lub zapobiegania hipercholesterolemii i chorobom miażdżycowym, zastosowanie w leczeniu AIDS i choroby Alzheimer'a, w leczeniu chorób naczyniowych, to jest stanów patologicznych, które zależą od rozwoju naczyń, takich jak, reumatoidalne zapalenie stawów, retynopatia cukrzycowa, łuszczyca i lite guzy u ludzi i innych ssaków, poprzez podawanie ludziom lub innym ssakom wymagającym takiego leczenia, skutecznej, nietoksycznej ilości opisanych związków.
Przy takich kuracjach związek aktywny można podawać jakimkolwiek odpowiednim sposobem, na przykład, doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. W tym celu, związek zwykle stosuje się w postaci kompozycji farmaceutycznej w połączeniu z ludzkim lub weterynaryjnym, farmaceutycznym nośnikiem, rozcieńczalnikiem i/lub dodatkiem, jednak postać kompozycji będzie oczywiście zależała od wybranej drogi podawania.
PL 191 633 B1
Kompozycje można wytwarzać za pomocą zmieszania i odpowiedniego adaptowania dla podawania doustnie, pozajelitowo lub miejscowo, przy czym jako takie mogą być w postaci tabletek, kapsułek, doustnych preparatów ciekłych, proszków, granulek, tabletek romboidalnych, pastylek, przekształcanych proszków, roztworów lub zawiesin do iniekcji i infuzji, czopków i plastrów transdermalnych. Korzystne są kompozycje do podawania doustnie, szczególnie kształtowane kompozycje do podawania doustnie, ponieważ są one bardziej wygodne do ogólnego stosowania.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnie zwykle przygotowuje się w postaci dawki jednostkowej i zawierają one konwencjonalne dodatki, takie jak, środki wiążące, wypełniacze, rozcieńczalniki, środki tabletkujące, środki poślizgowe, środki ułatwiające rozpadanie, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe i środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane zgodnie z dobrze znanymi sposobami w tej dziedzinie.
Odpowiednie wypełniacze obejmują celulozę, mannitol, laktozę i inne podobne substancje. Odpowiednie środki ułatwiające rozpadanie obejmują skrobię, poliwinylopirolidon i pochodne skrobii, takie jak, sodowy glikolan skrobiowy. Odpowiednie środki poślizgowe obejmują, na przykład, stearynian magnezowy. Odpowiednie środki zwilżające dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują laurylosiarczan sodowy.
Takie stałe kompozycje do podawania doustnie można wytwarzać za pomocą konwencjonalnych sposobów, takich jak, mieszanie, napełnianie, tabletkowanie i tym podobnych. Powtarzając operacje mieszania można aktywny składnik rozprowadzić w takich kompozycjach przy użyciu olbrzymich ilości wypełniaczy. Takie operacje są oczywiście znanymi w tej dziedzinie.
Ciekłe preparaty do podawania doustnie można wytwarzać w postaci, na przykład, wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów lub można je przygotować w postaci suchej w celu przygotowania w wodzie lub w innym odpowiednim nośniku przed zastosowaniem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak, czynniki zawieszające, na przykład, sorbitol, syrop, metylocelulozę, żelatynę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, żel stearynianu glinu lub wodorowane tłuszcze jadalne, środki emulgujące, na przykład, lecytynę, monooleinian sorbitanu lub gumę akacjową; nośniki niewodne (które mogą obejmować oleje jadalne), na przykład, olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, takie jak, estry gliceryny, glikolu polipropylenowego lub alkoholu etylowego; środki konserwujące, na przykład, p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu lub kwas sorbowy, oraz jeśli jest to pożądane, konwencjonalne środki barwiące i smakowo-zapachowe.
W celu podawania pozajelitowo, wytwarza się ciekłe dawki jednostkowe zawierające związek według niniejszego wynalazku i jałowy nośnik. W zależności od nośnika i stężenia związek może być rozpuszczony lub zawieszony. Roztwory do podawania pozajelitowo zwykle wytwarza się za pomocą rozpuszczenia związku w nośniku i sączenia jałowego, po czym napełniania odpowiednich fiolek lub ampułek i zamykania. Korzystnie, w nośniku rozpuszcza się również dodatki, takie jak, środki do znieczulania miejscowego, środki konserwujące i środki buforujące. W celu zwiększenia trwałości, kompozycję można zamrażać po napełnieniu fiolek i wodę usuwać pod zmniejszonym ciśnieniem.
Zawiesiny do podawania pozajelitowo wytwarza się zasadniczo sposobem podobnym, z tą różnicą, że związek zawiesza się w nośniku zamiast rozpuszczania i wyjałowienie prowadzi się za pomocą poddania działaniu tlenku etylenu przed zawieszeniem w jałowym nośniku. Korzystnie, do kompozycji dodaje się środek powierzchniowo czynny lub środek zwilżający w celu ułatwienia jednorodnego rozprowadzenia związku aktywnego.
W celu przygotowania postaci do miejscowego podawania, kompozycję można sposobem konwencjonalnym formować w postaci maści lub plastra transdermalnego, na przykład, sposobem opisanym w standardowym podręczniku, takim jak, „Dermatological Formulations” - B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) lub Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).
U związków według wynalazku nie stwierdzono nie dającego się zaakceptować działania toksykologicznego. Zgodnie ze zwykłą praktyką, kompozycje powinny być zaopatrzone w pisaną lub drukowaną instrukcję stosowania w celach leczniczych.
Zamieszczone poniżej przepisy, przykłady i metody farmakologiczne ilustrują niniejszy wynalazek.
Przykłady i przepisy
Przepis 1 trans-4,5-Dichloro-2-nitro-b-dimetyloaminostyren
PL 191 633 B1
Roztwór 10,3 g (50 milimoli) 4,5-dichloro-2-nitrotoluenu (Helv. Chim. Acta, 1936, 19, 434-439) w mieszaninie 11,9 g (100 milimoli) dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu w dimetyloformamidzie (25 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C w czasie 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną o barwie ciemnej zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńcza chlorkiem metylenu i dwukrotnie przemywa wodą. Roztwór organiczny suszy się nad siarczanem magnezowym, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 12,6 g (48 milimoli, wydajność 96,5%) tytułowego związku w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie ciemnej.
Przepis 2
4-[2-[(4,5-dichloro-2-nitro)fenylo]-1-oksoetylo]benzoesan metylu
Do mieszanego roztworu trans-4,5-dichloro-2-nitro-b-dimetyloaminostyrenu (3,65 g, 14 milimoli) i trietyloaminy (1,4 g, 14 milimoli) w cykloheksanie (20 ml), porcjami dodaje się chlorek metylotereftalowy (2,8 g, 14 milimoli). Otrzymaną mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin. Dodaje się wodę w ilości odpowiedniej do rozpuszczenia utworzonej soli i oddziela warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahuje się 3 razy octanem etylu; warstwy organiczne zbiera się, przemywa wodą i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie dioksanu (30 ml) i wody (20 ml), zaś otrzymany roztwór ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 14 godzin i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Surowy związek oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (krzemionka; chlorek metylenu) uzyskując 2,7 g związku tytułowego (7,3 milimoli, wydajność 52%).
1H NMR(CDCl3) d= 8,32 (s, 1H); 8,18 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 7,48 (s, 1H); 4,72 (s, 2H); 3,97 (s, 3H).
Przepis 3
4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesan metylu
Do roztworu 4-[2-[(4,5-dichloro-2-nitro)fenylo]-1-oksoetylo]benzoesanu metylu (2,75 g, 7,3 milimoli) w mieszaninie tetrahydrofuranu (20 ml), etanolu (20 ml) i wody (15 ml), porcjami dodaje się wodorosiarczyn sodowy (2,9 g, 7,9 milimoli). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 15 minut i mieszanie kontynuuje w temperaturze pokojowej w czasie 15 minut. Dodaje się więcej wodorosiarczynu sodowego i po czasie 5 minut ogrzewania mieszaniny w temperaturze pokojowej miesza w czasie dodatkowych 15 minut i rozpuszczalniki organiczne usuwa za pomocą zatężania pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydzielone ciało stałe odsącza się, przemywa wodą i suszy, uzyskując 0,9 g pożądanego związku (2,8 milimoli, wydajność 38%).
1H NMR (DMSO-d6) d = 12,05 (s, 1H); 8,03 (m, 4H); 7,84 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 3,88 (s, 3H).
PL 191 633 B1
Przepis 4
Kwas 4-(5, 6-Dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesowy.
Roztwór 4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesanu metylu (0,86 g, 2,7 milimoli) i wodorotlenku potasowego (0,36 g, 6,4 milimoli) w mieszaninie etanolu (15 ml) i wody (15 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 3 godzin. Po oddestylowaniu etanolu roztwór zakwasza się i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania 0,58 g (1,8 milimoli, wydajność 70%) kwasu stosowanego dalej bez oczyszczania.
1H NMR (DMSO-d6) d = 12,03 (s, 1H); 8,02 (m, 4H); 7,83 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,07 (s, 1H).
Przepis 5
Monoester etylowy kwasu 2-metoksy-1,4-benzenodikarboksylowego i monoester etylowy kwasu 3-metoksy-1,4-benzenodikarboksylowego (odpowiednio A i B)
Mieszaninę 2-metoksy-1,4-benzenodikarboksylanu dimetylu (5,8 g, 26 milimoli), wodorotlenku potasowego (1,7g, 26 milimoli) w etanolu (120 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i pozostałość rozpuszcza w wodzie, po czym wodną warstwę dwukrotnie przemywa się octanem etylu. Roztwór wodny zakwasza się kwasem solnym i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu - metanol : 9:1) i uzyskuje mieszaninę 50/50 monoestru etylowego kwasu 2-metoksy-1,4-benzenodikarboksylowego i monoestru etylowego kwasu 3-metoksy-1,4-benzenodikarboksylowego (3,5 g, 17,5 milimoli, wydajność 67%).
Przepis 6
Chlorek estru etylowego kwasu 2-metoksy-1,4-benzenodikarboksylowego i chlorek estru etylowego kwasu 3-metoksy-1,4-benzenodikarboksylowego (odpowiednio A i B)
Mieszaninę monoestru etylowego kwasu 2-metoksy-1,4-benzenodikarboksylowego i monoestru etylowego kwasu 3-metoksy-1,4-benzenodikarboksylowego (3,5 g, 17,5 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu (20 ml) zawierającym jedną kroplę dimetyloformamidu. Chlorek oksalilu (2,7 g, 21 milimoli) wkrapla się w temperaturze pokojowej i mieszanie kontynuuje w czasie 2 godzin. Rozpuszczalnik
PL 191 633 B1 i nadmiar reagenta oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem; do pozostałości dodaje się cykloheksan i zatęża w celu usunięcia ostatnich śladów reagenta. Mieszaninę stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Przepis 7
3-metoksy-4-[2-[(4,5-dichloro-2-nitro)fenylo]-1-okso-etylo]benzoesan etylu i 2-metoksy-4-[2-[(4,5-dichloro-2-nitro)fenylo]-1-okso-etylo]-benzoesan etylu (odpowiednio A i B).
Surową mieszaninę chlorków kwasowych uzyskanych sposobem opisanym powyżej, w temperaturze pokojowej dodaje się do mieszanego roztworu trans-4,5-dichloro-2-nitro-b-dimetyloaminostyrenu (4,3 g, 16 milimoli) i trietyloaminy (2,3 ml, 16 milimoli) w cykloheksanie (35 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin i rozpuszczalnik oddestylowuje. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość rozpuszcza się w dioksanie (40 ml) i dodaje wodę (24 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Dioksan oddestylowuje się, dodaje chlorek metylenu i warstwę organiczną przemywa wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy związek oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy; chlorek metylenu) uzyskując 3,6 g tytułowej mieszaniny (8,7 milimoli, wydajność 53%).
Przepis 8
2-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesan etylu i 3-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesan etylu (odpowiednio Ai B).
Mieszaninę 3-metoksy-4-[2-[(4,5-dichloro-2-nitro)fenylo]-1-oksoetylo]benzoesanu etylu i 2-metoksy-4-[2-[(4,5-dichloro-2-nitro)fenylo]-1-oksoetylo]benzoesanu etylu (3,6 g, 8,7 milimoli) poddaje się działaniu kwasu octowego (50 ml) i pyłu żelaza (1,5 g, 26 milimoli) i ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 4 godzin. Kwas octowy oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, dwukrotnie przemywa rozcieńczonym kwasem solnym i następnie wodą. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (150 g żelu krzemionkowego; chlorek metylenu) uzyskując 1,3 g (3,5 milimoli, wydajność 40%) 2-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesanu etylu (A) i 1g (2,7 milimoli, wydajność 31%) 3-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesanu etylu (B).
Dla A : 1H NMR (CDCl3) d = 8,96 (szerokie s, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,16 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 4,40 (q, 2H); 3,81 (s, 3H); 1,41 (t, 3H).
Dla B : 1H NMR (CDCl3) d = 9,77 (szerokie s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,73 (m, 3H); 7,53 (s, 1H); 6,91 (d, 1H); 4,41 (q, 2H); 4,10 (s, 3H); 1,43 (t, 3H).
PL 191 633 B1
Przepis 9
Kwas 3-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesowy
3-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesan etylu (1 g, 2,7 milimoli) dodaje się do roztworu wodorotlenku potasowego (0,4 g, 7 milimoli) w etanolu (50 ml) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia w czasie 4 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i pozostałość rozpuszcza w wodzie. Wodny roztwór zakwasza się kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezowym, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,89 g (2,6 milimoli, wydajność 99%) związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6) d = 11,60 (szerokie s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,10 (s, 1H); 4,02 (s, 3H).
Przepis 10
Chlorek 2-metoksy-4-cyjanobenzoilu
Kwas 2-metoksy-4-cyjanobenzoesowy (Tetrahedron Letters, 1986, 27(49), 5997-6000) (1g, 5,6 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu (20 ml). Do roztworu szybko wprowadza się chlorek oksalilu (1,5 ml, 8,2 milimoli) i dodaje kroplę dimetyloformamidu. Zachodzi szybka reakcja z wydzieleniem gazowych produktów. Roztwór miesza się w czasie 1 godziny i następnie pozostawia w czasie nocy. Rozpuszczalnik usuwa się za pomocą wyparki obrotowej i uzyskuje 1,1 g ciała stałego o barwie prawie białej (5,6 milimoli, wydajność 99%), które stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Przepis 11
3-metoksy-4-[2-[(4,5-dichloro-2-nitro)fenylo]-1-oksoetylo-benzonitryl
Chlorek 2-metoksy-4-cyjanobenzoilu (1,1 g, 5,6 milimoli) porcjami dodaje się do mieszanego roztworu trans-4,5-dichloro-2-nitro-b-dimetyloaminostyrenu (1,47 g, 5,6 milimoli) i trietyloaminy (1,5 ml, 10 milimoli) w cykloheksanie (20 ml). Roztwór ogrzewa się następnie w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się i wszystkie produkty lotne usuwa przy użyciu wyparki obrotowej. Uzyskaną pozostałość o barwie ciemnej rozpuszcza się w chlorku metylenu (40 ml) przemywa 10% roztworem węglanu sodowego (20 ml). Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym
PL 191 633 B1 siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje przy użyciu wyparki obrotowej. Uzyskuje się proszek o barwie ciemnobrązowej do czarnej (2,42 g), rozpuszcza go w jak najmniejszej ilości octanu etylu i dodaje heksan w celu wytrącenia proszku o barwie jasnobrązowej (1,72 g, temperatura topnienia 167-170°C), który stosuje sięw następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Ten surowy związek pośredni (1,2 g) rozpuszcza się w 1,4-dioksanie (20 ml) i dodaje wodę (10 ml). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 48 godzin, sączy na gorąco i umieszcza w łaźni z wodą z lodem. Krystaliczny produkt o barwie od żółtej do brązowej odsącza się za pomocą lejka Buchnera i uzyskuje 0,60 g (1,6 milimoli, wydajność 30%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 171-174°C.
1H NMR (CDCl3) d = 8,27 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 4,61 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
Przepis 12
3-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzonitryl
Metoksy-4-[2-(4,5-dichloro-2-nitro)fenylo-1-oksoetylo]benzonitryl (0,4 g, 1,0 milimol) rozpuszcza się w etanolu (10 ml) i kwasie octowym (10 ml). Roztwór doprowadza się do łagodnego wrzenia i małymi porcjami w czasie jednej godziny dodaje pył żelaza (0,5 g, 9 milimoli). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 12 godzin, po czym rozpuszczalniki usuwa za pomocą wyparki obrotowej. Pozostałość kilkakrotnie ekstrahuje się tetrahydrofuranem. Po usunięciu rozpuszczalnika, uzyskany surowy 3-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzonitryl (0,35 g, 1,0 milimol, wydajność 100%) stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania, temperatura topnienia 241-244°C.
1H NMR (DMSO-d6) d = 11,60 (szerokie s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H) ; 7,14 (s, 1H); 4,00 (s, 3H).
Przepis 13
Kwas 3-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesowy
3-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-benzonitryl (0,35 g, 1,0 milimol) zawiesza się w 30% wodorotlenku sodowym (20 ml) i 95% etanolu (20 ml). Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia w czasie 12 godzin i następnie pozostawia do oziębienia do temperatury pokojowej. Zawiesinę zatęża się do około połowy objętości za pomocą wyparki obrotowej i następnie sączy przez lejek Buchnera uzyskując proszek o barwie od brunatnej do żółtej. Produkt ten miesza się w czasie 2 godzin w 10% kwasie solnym. Roztwór sączy się i uzyskuje 0,256 g (0,76 milimoli, wydajność 69%) surowego związku tytułowego, który oczyszcza się za pomocą chromatografii i uzyskuje 150 mg czystego związku tytułowego o temperaturze topnienia powyżej 270°C.
1H NMR (DMSO-d6) d = 11,60 (szerokie s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,66 (m, 3H); 7,10 (s, 1H); 4,02 (s, 3H).
PL 191 633 B1
Przepis 14
Kwas 2-(5, 6-Dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesowy
Wychodząc z trans-4,5-dichloro-2-nitro-b-dimetyloaminostyrenu i chlorku 2-(detoksykarbonylo)benzoilu, sposobem opisanym w przepisach 2, 3 i 4 uzyskuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie jasnobrązowej, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (DMSO-d6) d = 11,71 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,65-7,52 (m, 4H); 6,54 (s, 1H) ppm.
Przepis 15
Kwas 3-(5,6-Dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesowy
Wychodząc z trans-4,5-dichloro-2-nitro-b-dimetyloaminostyrenu i chlorku 3-(detoksykarbonylo)benzoilu, sposobem opisanym w przepisach 2, 3 i 4 uzyskuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie beżowej, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (DMSO-d6) d = 12,06 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,12 (d, 1H), 7,93 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,66-7,58 (m, 2H); 7,02 (s, 1H) ppm.
Przykła d 1
4-(5,6-Dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid.
Mieszaninę kwasu 4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesowego (0,25 g, 0,82 milimoli), WSC (0,156 g, 0,82 milimoli), HOAT (0,11 g, 0,82 milimoli), 4-amino-1,2,2,6.6-pentametylopiperydyny (0,209 g, 1,2 milimoli), DIEA (0,212 g, 1,2 milimoli) w dimetyloformamidzie (3 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 16 godzin. Mieszaninę wylewa się do wody, alkalizuje za pomocą 1 normalnego rotworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór organiczny przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezowym, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu/metanol/amoniak : 9/1/0,1) i uzyskuje 0,35 g (0,76 milimoli, wydajność 93%) związku tytułowego w postaci ciała krystalicznego o barwie białej i temperaturze topnienia 325°C.
1H NMR (DMSO-d6) d = 11,98 (s, 1H); 8,26 (d, 1H); 7,95 (m, 4H); 7,82 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 4,19 (m, 1H); 2,19 (s, 3H); 1,71 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,10 (s, 6H); 1,05 (s, 6H).
PL 191 633 B1
P r zyk ł a d 2
4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid
Mieszaninę kwasu 3-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesowego (0,15 g, 0,45 milimoli), WSC (0,094 g, 0,5 milimoli), HOAT (0,067 g, 0,5 milimoli), 4-amino-1,2,2,6,6-pentametylopiperydyny (0,15 g, 0,9 milimoli) w dimetyloformamidzie (2 ml) miesza się w temperaturze 50°C w czasie 18 godzin. Następnie mieszaninę wylewa się do dużej objętości wody i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy: chlorek metylenu metanol-amoniak : 91,5-7,5-1), po czym krystalizuje z eteru diizopropylowego i uzyskuje 0,13 g (0,26 milimoli, wydajność 59%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 260°C.
1H NMR (DMSO-d6) d = 11,58 (s, 1H); 8,26 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,57 (m, 2H); 7,07 (s, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 1,73 (m, 2H); 1,46 (m, 2H); 1,11 (s, 6H); 1,06 (s, 6H).
P r zyk ł a d 3
4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-2-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid
Związek ten uzyskuje się podobnym sposobem, wychodząc z odpowiedniego kwasu 2-metoksy-4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesowego.
1H NMR (DMSO-d6) d = 11,98 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,56 (m, 3H); 7,08 (s, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 1,75 (m, 2H); 1,38 (m, 2H); 1,10 (s, 6H); 1,05 (s, 6H).
P r zyk ł a d 4
2-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamid
Mieszaninę surowego kwasu 2-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesowego (0,19 g, 0,62 milimoli), WSC (0,13 g, 0,68 milimoli), HOAT (0,093 g, 0,68 milimoli), dimetyloaminopro-pyloaminy (0,13 g, 1,3 milimoli) w dimetyloformamidzie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 16 godzin. Następnie mieszaninę wylewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną dwukrotnie
PL 191 633 B1 przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezowym, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol/amoniak : 9/1/0,1), uzyskuje związek tytułowy w postaci oleju, który krystalizuje się za pomocą ucierania w eterze diizopropylowym, uzyskując po przesączeniu, 0,072 g (0,18 milimoli, wydajność 30%) związku tytułowego w postaci krystalicznego produktu o barwie białej i temperaturze topnienia 169°C.
1H-NMR (DMSO-d6) d = 11,63 (s, 1H); 8,32 (t, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,59-7,35 (m, 3H); 6,62 (s, 1H); 3,18 (m, 2H); 2,08 (t, 2H); 2,00 (s, 6H); 1,49 (m, 2H).
Przykład 5
3-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamid
Związek tytułowy uzyskuje się w postaci ciała stałego o barwie białej (temperatura topnienia 204°C) wychodząc z kwasu 3-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)benzoesowego sposobem opisanym powyżej.
1H-NMR (DMSO-d6) d = 12,00 (s, 1H); 8,63 (t, 1H); 8,31 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,00 (s, 1H); 3,28 (t, 2H); 2,27 (t, 2H); 2,14 (s, 6H); 1,68 (m, 2H).
Poniższe związki wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1.
Przyk. numer Nazwa R1 R2 R3 R4 R5 Temp. top.°C NMR
1 2 3 4 5 6 7 8 9
6 4-(5,6-Dichloro-1H- -indol-2-ilo)-3-meto- ksy-N-(3-dietyloami- nopropylo)benzamid -Cl -Cl -H 2-OMe H k 128-135 1H-NMR (DMSO-d6) d = 11.30 (szerokie s, 1H); 8.30 (szerokie t, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,77 (s,1H); 7,67 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,02 (s, 1H); 4,02 (s, 3H); 3,35 (dt, 1H); 2,52 (q, 4H); 2,51 (t, 2H); 1,72 (dt, 2H); 0,99 (t, 6H).
PL 191 633 B1 ciąg dalszy przykładów
1 2 3 4 5 6 7 8 9
7 4-(5,6-Dichloro-1H- -indol-2-ilo)-3-meto- ksy-N-[3-[4-(3-chloro- fenylo)piperazynylo)- propylo]benzamid -Cl -Cl -H 2-OMe H O ^Tr 146-148 1H-NMR (DMSO d6) d = 11,43 (szerokie s, 1H); 8,57 (szerokie t, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,61 (s, 1H) 7,56 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,06 (s,1H); 6,94 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,78 (d,1H); 4,02 (s, 3H); 3,42-3,15 (m, 6H); 2,60-2,40 (m, 6H); 1,77 (m, 2H).
8 4-(5,6-Dichloro-1H- -indol-2-ilo)-3-meto- ksy-N-[3-[4-(3-hydro- ksyfenylo)piperazy- nylo)propylo]ben- zamid -Cl -Cl -H 2-OMe H νΊ ^Yr 180-182 1H-NMR (DMSO-d6) d = 11,50 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 8,55 (szerokie t, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,37(d, 1H); 6,30 (s, 1H); 6,70 (d, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,39-3,31 (m, 2H); 3,10 (m, 4H); 2, 50 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 1,75 (m, 2H).
9 4-(5,6-Dichloro-1-me- tylo-1H-indol-2-ilo)-3- -metoksy-N-(1,2,2,6,6- -pentametylopipery- dyn-4-ylo)benzamld -Cl -Cl -Me 2-OMe H 136-141 1H-NMR (DMSO-d, at 353 K) 6 = 7,92 (d br, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,58 (dd, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,49 (s, 1H); 4,30-4,22 (m, 1H; 3,89 (s,3H); 3,54 (s,3H); 2,25 (s, 3H); 1,80 (dd, 2H); 1,50 (dd, 2H); 1,13 (s, 6H); 1,10 (s, 6H).
10 4-(5,6-dichloro-1-me- tylo-1H-indol-2-ilo)-3- -metoksy-N-(1,2,2,6,- 6-pentametylopipery- dyn-4-ylo)-N-metylo- benzamid -Cl -Cl Me 2-OMe Me /k 195-200 1H-NMR (DMSO-d6) d = 7,78 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,03 (dd, 1H); 6,48 (s, 1H); 4,25-4,10 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 1,70 (dd, 2H); 1,59 (dd, 2H); 1,10 (s, 6H); 0,88 (szerokie s, 6H).
11 4-(5,6-dichloro-1H- indol-2-ilo)-3-meto- ksy-N-(2,2,6,6-tetra- metylopiperydyn-4- -ylo)-N-metylobenza- mid -Cl -Cl -H 2-OMe Me /k ęt 223-226 1H-NMR (DMSO-de, przy 333 K) d = 11,35 (szerokie s, 1H) 7,85 (d, 1H); 7,76 (s, 1H) 7,65 (s, 1H); 7,13 (d, 1H) 7,03 (dd, 1H); 6,98 (s, 1H) 3,98 (s, 3H); 2,84 (s, 3H) 1,54 (dd, 2H); 1,41 (dd, 2H) 1,06 (szerokie s, 13H)
PL 191 633 B1
Badania biologiczne
Znanym jest fakt, że przy przyłączaniu do kości, naładowana H+-adenozyno trifosfataza (ATPaza) polaryzuje się do powierzchni kostnych komórek osteoklastów. Pompa transportuje ogromne ilości protonów do resorbującego mikrośrodowiska wywołując uruchomienie minerałów kości i tworząc kwaśne pH wymagane przez kolagenazy do rozkładu matrycy kości.
Pęcherzykowa budowa pompy protonowej osteoklastu została po raz pierwszy rozpoznana przez Blaića [H.C. Blair i jego współpracownicy, Science, 245, 855 (1989)] i następnie potwierdzona przez Bekkeća [P.J. Bekker i jego współpracownicy, J. Bone Min. Res., 5, 569 (1990)] oraz Vaanane¢a [H.K. Vaananen i jego współpracownicy, J. Cell. Biol., 111, 1305 (1990)]. Eksperyment opierał się na przygotowaniu fragmentów błony z osteoklastów drobiu (otrzymanych z kości rdzeniowej kur niosek, którym nie podawano wapnia). Otrzymana kwasowość pęcherzyków błony w odpowiedzi na ATP, która jest łatwa do oceny przez pomiar fluorescencyjnego stłumienia oranżu akry-dynowego, słabej zasady, która kumuluje do kwaśnych składników.
Wzór biologiczny wskazuje, że osteoklastowa pompa protonowa należy do podobnej do pęcherzyka ATPazy ponieważ transport protonów jest hamowany przez N-etylomaleimid (NEM), odczynnik sulfidrylowy i przez bafilomycynę A1, selektywny inhibitor pęcherzykowej H+-ATPazy [J.E.Bowman i jego współpracownicy, Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 85, 7972 (1988)], chociaż nie jest hamowana przez strofantynę G, inhibitor Na+/K+-ATPazy; ortowanadian sodowy, inhibitor P-ATPazy, lub przez omeprazol lub SCH 28080, z których oba są inhibitorami żołądkowej H+/K+-ATPazy [J.P.Mattsson i jego współpracownicy, Acta Physiol.Scand., 146, 253 (1992)].
Wiadomo, że specyficzne inhibitory pęcherzykowej ATPazy, takie jak, bafilomycyna A1 zdolne są do hamowania resorpcji kości w kulturach osteoklastów [K. Sundquist i jego współpracownicy, Biochem.Biophys.Res.Commun., 168, 309-313, (1990)].
Hamowanie transportu protonów i aktywności v-ATPazy w pęcherzykach błony
Przygotowanie surowych mikrosomów kości z kur niosek, którym nie podawano wapnia.
Pęcherzyki przygotowuje się z kości rdzeniowych otrzymanych z piszczeli i kości udowej kur niosek, którym nie podawano wapnia w czasie przynajmniej 15 dni. W skrócie, fragmenty kości zeskrobuje się przy pomocy ostrza skalpela 24, zawiesza w 40 ml pożywki izolacyjnej (0,2 M sacharozy, 50 mM KC1, 10 mM Hepes, 1 mM EGTA, 2 mM ditioteitrolu, pH 7,4) i poddaje sączeniu przez nylonowy filtr o porach o wymiarach 100 mm. Całe doświadczenie przeprowadza się w temperaturze 4°C. Po homogenizacji w urzędzeniu do homogenizacji (20 uderzeń) w 40 ml pożywki izolacyjnej przeprowadza się wstępne odwirowywanie (6500 x gmax x 20 minut) w celu usunięcia mitochondriów i lizosomów. Supernatant odwirowuje się przy 100000 x gmax w czasie 1 godziny i tabletki zbiera się w 1 ml medium izolacyjnego, dzieli na porcje po 200 ml, natychmiast zamraża w ciekłym azocie i przechowuje w temperaturze -80°C. Zawartość białka określa się z zastosowaniem kolorymetrycznego testu Biorad według Bradford'a [M.Bradford, Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. W celu wykonania badania transportu protonów, stosuje się 5-10 ml błony.
Oczyszczanie błon osteoklastów ml surowych pęcherzyków mikrosomowych przygotowanych wcześniej podaje się (około 0,2 ml na probówkę) na górę 3,5 ml roztworu sacharozy zawierającego sacharozę w gradziencie stężeń 15%, 30% i 45% (wagowo/wagowych) roztworu sacharozy w medium izolacyjnym i odwirowuje przy 280000 gmax w czasie 2 godzin (wirówka SW 41 Ti). Po odwirowaniu zbiera się 30-45% sacharozowej międzyfazy, rozcieńcza około 20-krotnie w medium izolacyjnym i tabletkuje poddając wirowaniu przy 100000 gmax w czasie 1 godziny (wirówka SW 28). Następnie tabletkę ponownie zawiesza się w 1 ml medium izolacyjnego, dzieli na równe części, zamraża w ciekłym azocie i przechowuje w temperaturze -80°C aż do zastosowania.
Ludzkie błony nerkowe otrzymuje się z kory ludzkiej nerki, zamrożone natychmiast po zabiegu chirurgicznym, sposobem podanym w literaturze dla nerki bydlęcej (S. Gluck, J. Biol. Chem., 265, 21957 (1990)).
Przygotowanie ludzkich mikrosomowych pęcherzyków osteoklastów
Podobne do osteoklastów olbrzymie komórki izolowane z kościogubczaka homogenizuje się w szklano-teflonowym homogenizatorze (1000 rpm x 20 uderzeń) i substancję odwirowuje przy 6000 x gmax w czasie 20 minut. Następnie otrzymaną tabletkę odwirowuje się przy 100000 x gmax w czasie 60 minut do tabletki z frakcją mikrosomalną. Ponownie zawiesza się w 1ml medium izolacyjnym pH 7,4, zamraża przez zanurzanie w ciekłym azocie i przechowuje w temperaturze -80°C aż do zastosowania.
PL 191 633 B1
Transport protonów w pęcherzykach błon ocenia się półilościowo przez pomiar początkowego fluorescencyjnego stłumienia oranżu akrydynowego (wzbudzenie 490 nm; emisja 530 nm) po dodaniu
5-20 ml pęcherzyków błon w 1 ml buforu zawierającego 0,2 M sacharozy, 50 mM KC1, 10 mM Hepes, pH 7,4, 1Mm ATP.Na2, 1mM CDTA, 5 mM walinomycyny i 4 mM oranżu akrydynowego. Reakcję rozpoczyna się przez dodatek 5 mMMgSO4. Wyniki wyrażono jako procent średnich dwóch kontroli.
Hamowanie aktywności wrażliwej na bafilomycynę ATPazy ocenia się w oczyszczonych pęcherzykach błony przez pomiar uwalniania nieorganicznego fosforanu (Pi) w czasie 30 minut inkubacji w temperaturze 37°C w 96-studzienkowych płytkach zarówno w obecności jak i braku bafilomycyny Al. Medium reakcyjne zawiera 1 mM ATP, 10 mM HEPES-Tris pH 8, 50 mM KCl, 5 mM walinomycyny, 5 mM nigerycyny, 1 mM CDTA-Tris, 100 mM molibdenianu amonu, 0,2 M sacharozy i błony (20 mg białka/ml). Reakcję rozpoczyna się przez dodanie MgSO4 (pipeta 8-ramienna) i przerywa, po 30 minutach przez dodatek 4 objętości odczynnika zieleni malachitowej (pipeta 96-ramienna) przygotowanej według Cha^a [Anal.Biochem. 157, 375 (1986)]. Po 2 minutach mierzy się absorbancję przy 650 nm z zastosowaniem czytnika do mikropłytek. Wyniki wyraża się jako nmol (Pi) x mg białka-1 x minuty-1 i dla każdego doświadczenia, przedstawia potrójne średnie ± SEM.
Dane farmakologiczne
Związki według niniejszego wynalazku są zdolne do hamowania bafilomycyno-wrażliwych ATPaz z osteoklastów kurzych w zakresie od 50 nM do 2 mM i z osteoklastów ludzkich w zakresie od 30 nM do 5 mM. Przykład tych wyników zamieszcza się poniżej:
Numer przykładu IC50 (mM) ATPazy
1 0,35
2 0,096
3 1,3
Hamowanie bafilomycyno-wrażliwej ATPazy z ludzkichosteoklastów i ludzkich błon nerek
Numer przykładu IC50 - ludzkie osteoklasty IC50 - ludzkie nerki
1 0,25 1,25
2 0,126 0,2
Zastrzeżenia patentowe

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna indolu wybrana z grupy obejmującej:
    4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(1,2,2,6,6-pentametylo-piperydyn-4-ylo)benzamid;
    4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid;
    4-(5,6-dichloro-1-indol-2-ilo)-2-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid;
    2- (5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamid;
    3- (5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-N-(3-dimetyloaminopropylo)benzamid;
    4- (5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(3-dietyloaminopropylo)benzamid; 4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-[3-[4-(3-chlorofenylo)piperazynylo]propylo]benzamid; 4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-[3-[4-(3-hydroksyfenylo)piperazynylo]propylo]benzamid;
    4-(5,6-dichloro-1-metylo-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)benzamid;
    4-(5,6-dichloro-1-metylo-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(1,2,2,6,6-pentametylopiperydyn-4-ylo)-N-metylobenzamid; i
    4-(5,6-dichloro-1H-indol-2-ilo)-3-metoksy-N-(2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)-N-metylobenzamid; oraz ich sole.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
PL341318A 1997-12-24 1998-12-17 Pochodne indolu i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną indolu PL191633B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97403154 1997-12-24
PCT/EP1998/008561 WO1999033822A1 (en) 1997-12-24 1998-12-17 Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL341318A1 PL341318A1 (en) 2001-04-09
PL191633B1 true PL191633B1 (pl) 2006-06-30

Family

ID=8229937

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL341318A PL191633B1 (pl) 1997-12-24 1998-12-17 Pochodne indolu i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną indolu

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1042316B1 (pl)
JP (1) JP4627881B2 (pl)
KR (1) KR20010033528A (pl)
CN (1) CN1208333C (pl)
AR (1) AR018032A1 (pl)
AT (1) ATE288909T1 (pl)
AU (1) AU749319B2 (pl)
BR (1) BR9814403A (pl)
CA (1) CA2315723A1 (pl)
CO (1) CO4970811A1 (pl)
DE (1) DE69828998T2 (pl)
ES (1) ES2236971T3 (pl)
HU (1) HUP0100785A3 (pl)
IL (1) IL136720A0 (pl)
NO (1) NO320272B1 (pl)
NZ (1) NZ505060A (pl)
PL (1) PL191633B1 (pl)
SA (1) SA99200109B1 (pl)
SI (1) SI1042316T1 (pl)
TR (1) TR200001992T2 (pl)
WO (1) WO1999033822A1 (pl)
ZA (1) ZA9811758B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9914371D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9914825D0 (en) 1999-06-24 1999-08-25 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6872834B2 (en) 2000-03-31 2005-03-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted indoles and indazoles
WO2001074773A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted indoles as histamine h3-receptor antagonists
US6908929B2 (en) 2000-03-31 2005-06-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
ITMI20040875A1 (it) * 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici utili per il trattamento della resistenza agli agenti antitumorali
US20090142832A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 James Dalton Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
KR20200087273A (ko) * 2014-10-24 2020-07-20 란도스 바이오파마, 인크. 란티오닌 합성효소 c-유사 2-계 치료제
BR112020010983A2 (pt) 2017-11-30 2020-11-17 Landos Biopharma, Inc método in vitro para gerar células preparadas a partir de células precursoras, células isoladas e método para tratar uma afecção em um animal com as células isoladas
BR112022002387A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Landos Biopharma Inc Composto da fórmula z-y-q-y' ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3542827B2 (ja) * 1994-07-15 2004-07-14 帝国臓器製薬株式会社 新規な５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体
US5981525A (en) * 1995-01-10 1999-11-09 Smithkline Beecham Corporation Indole derivatives useful in the treatment of osteoporosis
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
WO1998057931A2 (en) * 1997-06-19 1998-12-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
EP1042316B1 (en) 2005-02-09
WO1999033822A1 (en) 1999-07-08
TR200001992T2 (tr) 2001-01-22
HK1032953A1 (en) 2001-08-10
DE69828998D1 (de) 2005-03-17
NZ505060A (en) 2002-09-27
AR018032A1 (es) 2001-10-31
BR9814403A (pt) 2000-10-10
NO20003315L (no) 2000-06-23
PL341318A1 (en) 2001-04-09
IL136720A0 (en) 2001-06-14
CA2315723A1 (en) 1999-07-08
NO20003315D0 (no) 2000-06-23
SA99200109B1 (ar) 2006-09-13
NO320272B1 (no) 2005-11-14
HUP0100785A3 (en) 2001-09-28
AU749319B2 (en) 2002-06-20
EP1042316A1 (en) 2000-10-11
DE69828998T2 (de) 2006-05-04
JP2003532616A (ja) 2003-11-05
JP4627881B2 (ja) 2011-02-09
ES2236971T3 (es) 2005-07-16
CN1299357A (zh) 2001-06-13
ATE288909T1 (de) 2005-02-15
HUP0100785A2 (hu) 2001-08-28
SI1042316T1 (pl) 2005-08-31
KR20010033528A (ko) 2001-04-25
CN1208333C (zh) 2005-06-29
CO4970811A1 (es) 2000-11-07
ZA9811758B (en) 2000-06-22
AU2715499A (en) 1999-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1212317B1 (en) Indole derivatives and their use for the treatment of osteoporosis amongst other applications
US5618833A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US7220769B2 (en) Azolylbenzamides and analogues and their use for treating osteoporosis
PL191633B1 (pl) Pochodne indolu i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną indolu
US6506758B2 (en) Indole derivatives useful A.O. for the treatment of osteoporosis
US6025390A (en) Heteroaromatic pentadienoic acid derivatives useful as inhibitors of bone resorption
WO1998001445A1 (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
MXPA00006340A (en) Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis
HK1032953B (en) Indole derivatives useful a.o. for the treatment of osteoporosis
CZ20002341A3 (cs) Indolové deriváty vhodné pro léčení osteoporózy

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20071217