PL192287B1 - Pozajelitowa kompozycja do podawania dożylnego - Google Patents

Abstract

1. Pozajelitowa kompozycja do podawania dozylnego, o trwalosci wynoszacej do trzech lat, obejmujaca terapeutycznie skuteczna ilosc 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepiny jako skladni- ka czynnego oraz zawierajaca glukoze i wode, znamienna tym, ze zawartosc skladnika czynnego wynosi od 2 mg do 4,5 mg na mililitr kompozycji, a zawartosc glukozy wynosi do 5% wagowych w odniesieniu do calkowitej masy kompozycji. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy pozajelitowych kompozycji do podawania dożylnego zawierających 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepinę, glukozę oraz wodę.

5H-dibenzo(b,f)azepino-5-karboksyamidy są znanymi lekami przeciwdrgawkowymi, użytecznymi w leczeniu ataków, wywołanych np. napadami padaczki.

Znane są doustne postacie 5H-dibenzo(b,f)azepino-5-karboksyamidów, które nadają się do powtarzalnego podawania przez wydłużony okres czasu leczenia w celu zapewnienia stałego poziomu stężenia czynnego środka we krwi. Jednakże w sytuacjach wymagających udzielenia nagłej pomocy chorym na padaczkę doustne podawanie może być niemożliwe, aw każdym razie może nie zapewnić niezbędnej natychmiastowej reakcji na lek.

W opisie US 5,466,683 ujawniono kompozycje farmaceutyczne, które jako składnik czynny zawierają nowe, rozpuszczalne w wodzie analogi karbamazepiny, a dokładniej - szczególne eterowe pochodne o wzorze I.W dokumencie tym podkreślono słabą rozpuszczalność pochodnych karbamazepiny w wodzie, zaś sugerowanym rozwiązaniem problemu rozpuszczalności w wodzie jest chemiczna modyfikacja prowadząca do otrzymania eterowych pochodnych karbamazepiny. W dokumencie tym nie opisano żadnych kompozycji zawierających glukozę. Tym samym, opis US 5,466,683 nie zawiera żadnych sugestii ani wskazówek, które zachęciłyby osobę biegłą w dziedzinie do rozwiązania problemu słabej rozpuszczalności 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepiny w wodzie, poprzez dodanie glukozy. W stanie techniki nie ma również żadnej informacji, na podstawie której można by, bez dodatkowego wkładu twórczego stwierdzić, że możliwe jest wprowadzenie 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepiny do pozajelitowej kompozycji zawierającej wodę i glukozę.

W związku z tym istniała potrzeba opracowania pozajelitowych kompozycji, zwłaszcza nadających się do stosowania dożylnego, leków przeciwdrgawkowych na bazie 5H-dibenzo(b,f)azepino-5-karboksyamidów.

Obecnie stwierdzono, że 5H-dibenzo(b,f)azepino-5-karboksyamidy można wprowadzać do pozajelitowych kompozycji w wodzie, ewentualnie z organicznymi współrozpuszczalnikami.

Przedmiotem wynalazku jest zatem pozajelitowa kompozycja do podawania dożylnego, o trwałości wynoszącej do trzech lat, obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepiny jako składnika czynnego oraz zawierająca glukozę i wodę, charakteryzująca się tym, że zawartość składnika czynnego wynosi od 2 mg do 4,5 mg na mililitr kompozycji, a zawartość glukozy wynosi do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.

W korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku zawartość składnika czynnego wynosi od 2 mg do 3,5 mg na mililitr kompozycji.

W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku zawartość glukozy wynosi od 0,5% do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku zawartość składnika czynnego wynosi 2,5 mg na mililitr kompozycji.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku zawartość glukozy w kompozycji wynosi 4,75% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku zawartość składnika czynnego wynosi 2,5 mg na mililitr kompozycji.

Kompozycja według wynalazku nie zawiera środków ułatwiających rozpuszczanie. Przez środki ułatwiające rozpuszczanie rozumie się dowolne związki, które pomagają w rozpuszczaniu cząsteczek leku przez lokowanie cząsteczek leku we wnękach tych środków ułatwiających rozpuszczanie z utworzeniem kompleksów inkluzyjnych. Środki ułatwiające rozpuszczanie obejmują w szczególności cyklodekstryny, a zwłaszcza beta-cyklodekstrynę.

Pozajelitowe kompozycje według wynalazku są przeznaczone do podawania dożylnego. Natychmiastowa reakcja na tę postać podawania jest bardzo pożądana w sytuacjach wymagających nagłej pomocy. Ponadto, dzięki temu, że nie wchodzi w grę żaden proces wchłaniania, dawki lub stężenia czynnego środka we krwi można uzyskiwać z większą dokładnością i prędkością.

Substancją czynną w kompozycji według wynalazku jest 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepina. Związek ten zawiera centra chiralne i można go stosować w postaci mieszaniny racemicznej.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepina, która uprzednio nie była dostępna na rynku, może być wytwarzana i stosowana w dobrze tolerowanych i trwałych kompoPL 192 287 B1 zycjach do podawania dożylnego, przy czym trwałość kompozycji wynosi od 3 miesięcy aż do 2 lub nawet 3 lat.

10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepina wykazuje rozpuszczalność w wodzie wynoszącą do 4,5 mg/ml, korzystnie od 3,2 do 4,2 mg/ml, jeszcze korzystniej 2,5 mg/ml, w temperaturze 25°C i przy pH od 4,0 do 7,0. W tych zakresach rozpuszczalności substancję czynną korzystnie wprowadza się do kompozycji bez potrzeby stosowania organicznych współrozpuszczalników lub jakichkolwiek innych środków ułatwiających rozpuszczanie.

Korzystnie pozajelitowe kompozycje według wynalazku przeznaczone do podawania dożylnego, wytwarza się w ten sposób, aby wykazywały takie samo ciśnienie osmotyczne, jak płyny ustrojowe. W związku z tym pozajelitowe kompozycje według wynalazku zawierają środek izotoniczny, tj. glukozę, która wykazuje działanie doprowadzające ciśnienie osmotyczne tych kompozycji do wartości równej ciśnieniu osmotycznemu płynów ustrojowych.

Glukozę można stosować w ilościach, które nadają pozajelitowym kompozycjom według wynalazku takie same ciśnienie osmotyczne, jakie występuje w płynach ustrojowych. Konkretna ilość, niezbędna dla osiągnięcia pożądanego efektu w pozajelitowej kompozycji według wynalazku, może zależeć od takich czynników, jak stężenie substancji czynnej w kompozycji, i jest kwestią przeprowadzenia rutynowych doświadczeń oraz może być określona przez specjalistę bez wkładu myśli wynalazczej oraz z wykorzystaniem jedynie zwykłej wiedzy ogólnej.

Wyboru środka izotonicznego korzystnie dokonuje się, mając na uwadze własności substancji czynnej, np. jej trwałość. Stwierdzono, że określone środki izotoniczne, np. chlorek sodu, mogą sprzyjać powstawaniu produktów utleniającego rozkładu substancji czynnych. Może to stwarzać szczególne problemy wówczas, gdy pozajelitowe kompozycje bazują wyłącznie na wodzie, a produkt rozkładu lub produkty rozkładu substancji czynnej są nierozpuszczalne w wodzie.

W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa powstawania produktów utleniającego rozkładu korzystne jest, aby z pozajelitowych kompozycji według wynalazku podczas pakowania dokładnie usunąć powietrze.

Nieoczekiwanie stwierdzono również, że nawet w przypadku dużych objętości pozajelitowych kompozycji zawierających 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepinę możliwe jest uniknięcie powstawania produktów utleniającego rozkładu przez rozsądny i przemyślany wybór rodzaju i ilości środka izotonicznego. Może to być niezależne od tego, czy podjęto starania związane z usunięciem powietrza z układu, w którym umieszcza się kompozycję. Środkiem izotonicznym jest glukoza. Zastosowanie glukozy jest szczególnie korzystne, gdy przeznaczony do wstrzykiwania roztwór jest całkowicie oparty na wodzie, zaś 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepina może ulec utleniającemu rozkładowi z utworzeniem związków nierozpuszczalnych w wodzie, które nawet mogą być zabarwione.

Ilość stosowanej glukozy będzie zależała od zastosowanego stężenia substancji czynnej. W korzystnych kompozycjach można stosować glukozę w ilościach do 5% wagowych, np. od 0,5 do 5% wagowych, w odniesieniu do masy kompozycji pozajelitowych, a korzystniej -w ilości 4,75% wagowych.

Pozajelitowe kompozycje według przedmiotowego wynalazku mogą zawierać inne środki pomocnicze, zwykle stosowane w pozajelitowych kompozycjach do podawania dożylnego, w celu zapewnienia wymaganej trwałości oraz skuteczności terapeutycznej. Te środki pomocnicze mogą obejmować przeciwutleniacze oraz środki zakwaszające, a także dowolne inne środki pomocnicze, używane zazwyczaj przy wytwarzaniu pozajelitowych kompozycji do podawania dożylnego.

Przeciwutleniacze można stosować w celu ochrony substancji czynnej przed rozkładem utleniającym, a zwłaszcza w przyspieszających ten proces warunkach sterylizacji termicznej. Przeciwutleniacze można wybierać spośród dowolnych związków znanych w dziedzinie wynalazku. Podobnie, ilość stosowanego przeciwutleniacza można określać, wykorzystując tylko zwykłe doświadczenia. Alternatywnie do stosowania związków będących przeciwutleniaczami, efekt zabezpieczenia przed utlenieniem można osiągnąć przez usunięcie tlenu (powietrza) z bezpośredniego otoczenia roztworu substancji czynnej. Przeprowadza się to zwykle przez przedmuchiwanie pojemnika zawierającego roztwór np. azotem.

W innym aspekcie przedmiotowy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pozajelitowych kompozycji według wynalazku.

Sposób ten można realizować konwencjonalnymi sposobami, stosowanymi w praktyce wytwarzania kompozycji pozajelitowych, np. kompozycji przeznaczonych do podawania dożylnego.

Wytwarzanie pozajelitowych kompozycji można prowadzić w chemicznie obojętnych naczyniach, np. ze stali nierdzewnej, ewentualnie w obojętnej atmosferze, np. azotu. Sposób ten obejmuje

PL 192 287 B1 etap dodawania środka izotonicznego, np. glukozy, opcjonalnie w postaci jednowodzianu, do wodnego lub bazującego na wodzie roztworu substancji czynnej i ewentualnie innych środków pomocniczych.

Korzystnie naczynia reakcyjne napełnia się wodą lub wodą i rozpuszczalnikami organicznymi mieszającymi się z wodą, i ogrzewa się do temperatury około 80°C. Substancję czynną można dodawać do rozpuszczalnika w podwyższonej temperaturze podczas mieszania. Do tego roztworu substancji czynnej dodaje się następnie środek izotoniczny - glukozę. Korzystne jest stosowanie glukozy w postaci jednowodzianu w celu zwiększenia jej rozpuszczalności. Glukozę można dodawać do ochłodzonego roztworu substancji czynnej w celu uniknięcia rozkładu glukozy. Wytworzoną kompozycję można następnie rozcieńczyć wodą lub rozpuszczalnikiem bazującym na wodzie do końcowej objętości do wstrzyknięcia.

Wytworzone pozajelitowe kompozycje korzystnie przechowuje się w atmosferze gazu obojętnego i przenosi do pojemników, np. za pomocą układu kaniulowego, również w atmosferze gazu obojętnego. Sposób napełniania pojemników omówiono poniżej.

Rozpuszczalniki inne niż woda, jeśli są potrzebne, oraz inne reagenty, można wybierać spośród reagentów i rozpuszczalników o czystości medycznej, znanych w dziedzinie wynalazku.

Pozajelitowe kompozycje według przedmiotowego wynalazku pakuje się do pojemników. Można stosować pojemniki wykonane z materiałów nie reagujących lub zasadniczo nie reagujących z pozajelitowymi kompozycjami według wynalazku.

Można stosować pojemniki szklane, ale korzystne jest stosowanie pojemników z tworzyw sztucznych, np. worków wlewowych z tworzyw sztucznych.

Pojemniki szklane mogą być wykonane np. ze szkła sodowo-wapiennego lub borokrzemianowego. Szkło sodowo-wapienne oznacza szkło USP typu II, zaś szkło borokrzemianowe oznacza szkło USP typu I. Korzystnymi pojemnikami szklanymi są pojemniki wytwarzane przez firmę Pharma Hameln (RFN).

Pojemniki z tworzyw sztucznych, a zwłaszcza worki wlewowe z tworzyw sztucznych, są korzystniejsze od pojemników szklanych, ponieważ są stosunkowo lekkie i nietłukące, a dzięki temu łatwiejsze do przechowywania. Odnosi się to zwłaszcza do dużych objętości kompozycji pozajelitowych.

Pojemniki z tworzyw sztucznych mogą być wykonywane głównie z polimerów termoplastycznych. Tworzywa sztuczne mogą ponadto zawierać dodatki, np. plastyfikatory, wypełniacze, przeciwutleniacze, środki antystatyczne i inne składniki do celów specjalnych, znane w dziedzinie. Tworzywa sztuczne, nadające się do stosowania w przypadku przedmiotowego wynalazku, korzystnie są odporne na podwyższoną temperaturę, wymaganą dla sterylizacji termicznej. Korzystnymi pojemnikami z tworzyw sztucznych są worki wlewowe z tworzyw sztucznych, wykonane z tworzyw sztucznych znanych w dziedzinie, nie zawierających poli(chlorku winylu).

Głównym zadaniem układów pojemników jest zapewnienie ochrony roztworów przed rozkładem pod wpływem promieniowania nadfioletowego, W razie potrzeby odpowiednią ochronę przed promieniowaniem nadfioletowym może zapewniać szkło brunatne z tlenkiem żelaza albo nieprzezroczyste pokrycie dopasowane do pojemników.

Można stosować pojemniki o szerokim zakresie rozmiarów. Rozmiary pojemników można zwykle podzielić na rozmiary o małej objętości, tj. 100 ml lub mniejsze, oraz rozmiary o dużej objętości, tj. powyżej 100 ml, a zazwyczaj 250 ml. Z uwagi na stosunkowo niską rozpuszczalność substancji czynnej w wodzie (rozpuszczalność 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepiny w wodzie wynosi od 3,2 do 4,2 mg/ml w 25°C dla wartości pH od 5,8 do 6,0), korzystne jest stosowanie pozajelitowych kompozycji o dużej objętości, np. powyżej 100 ml, a jeszcze korzystniej - w ilości 250 ml, aby zapewnić skuteczną ilość substancji czynnej w pojedynczym pojemniku. Można byłoby oczywiście stosować pozajelitowe kompozycje o małej objętości, ale może to wymagać stosowania organicznych współrozpuszczalników lub innych środków ułatwiających rozpuszczanie, które to kompozycje są mniej pożądane od kompozycji całkowicie bazujących na wodzie.

Zgodnie z tym w jednym z wariantów realizacji wynalazek obejmuje pojedynczą postać dawkowania substancji czynnej w roztworze bazującym wyłącznie na wodzie w pojemniku, przy czym postać dawkowania zawiera skutecznie działającą ilość substancji czynnej. W korzystniejszym wariancie realizacji pojedyncza postać dawkowania zawiera 600 mg 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepiny w 240 ml wody. Korzystnie taka pojedyncza postać dawkowania jako środek izotoniczny zawiera glukozę w ilości 4,75% wagowych.

Niemniej jednak może być korzystne zastosowanie organicznych współrozpuszczalników w pozajelitowych kompozycjach o małej objętości, gdyż pozajelitowe kompozycje o małej objętości wykaPL 192 287 B1 zują tę zaletę, że są łatwiejsze do przechowywania i stosowania. Ponadto pojemniki używane dla pozajelitowych kompozycji o małej objętości mają mniejsze przestrzenie głowicowe nad cieczą po napełnieniu, które zawierają mniej tlenu (powietrza) niż większe pojemniki, wymagane dla pozajelitowych kompozycji o dużej objętości. Z pojemników używanych dla pozajelitowych kompozycji o małej objętości łatwiej usuwać powietrze, stosując np. azot lub inne obojętne gazy.

Pojemniki, używane do przechowywania pozajelitowych kompozycji według niniejszego wynalazku, można wykorzystywać do podawania pojedynczych dawek substancji czynnych. Urządzenia, stosowane do przenoszenia pozajelitowych kompozycji z pojemnika do ciała pacjenta, mogą być dowolnymi urządzeniami, zwykle używanymi w dziedzinie wynalazku do stosowania terapeutycznych środków w postaci pozajelitowych kompozycji z takich pojemników, jak wyżej wymienione pojemniki o dużej lub małej objętości.

Wprawdzie czas zetknięcia tych urządzeń i pozajelitowych kompozycji zazwyczaj może być krótki, niemniej jednak może ono być bliskie i z tego względu należy zapewnić zgodność z kompozycjami przeznaczonymi do wstrzykiwania. W związku z tym materiał tych urządzeń może być taki sam jak pojemników, albo może zawierać inne materiały, zwykle stosowane w takich urządzeniach, jeśli do przyjęcia jest krótki czas zetknięcia z tymi materiałami.

Wprawdzie, jak to stwierdzono tu wyżej, 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepina, stosowana w połączeniu z glukozą jako środkiem izotonicznym, może nie być podatna na rozkład utleniający, ale w ramach środków ostrożności proces napełniania pojemników można prowadzić w atmosferze gazu obojętnego, np. azotu.

Proces napełniania pojemników pozajelitowymi kompozycjami należy prowadzić w sterylnych, aseptycznych warunkach według sposobów postępowania powszechnie znanych w dziedzinie wynalazku. Korzystnie proces ten prowadzi się w obszarze czystości stopnia C (klasa 10000). Kompozycje pozajelitowe, wytworzone tak, jak to przedstawiono powyżej, można przesączać pod ciśnieniem azotu przez sterylne sączki, np. o rozmiarach porów 0,22 mikrometrów i zbierać do pojemników. Następnie pojemniki te można korkować i uszczelniać, zaopatrywać w nieprzezroczystą powłokę, np. powłokę z folii aluminiowej, i ogrzewać w autoklawie w temperaturze ponad około 121°C przez około 15 minut.

Pozajelitowe kompozycje według przedmiotowego wynalazku, zapakowane do pojemników, opisanych powyżej, są trwałe, zarówno podczas procesu sterylizacji w podwyższonej temperaturze w autoklawie, jak i podczas wydłużonych okresów przechowywania.

Pozajelitowe kompozycje, zawierające 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepinę oraz glukozę, są trwałe podczas przechowywania w 25°C przez okres przynajmniej 24 miesięcy, z przedmuchiwaniem azotem lub bez tego przedmuchiwania.

Pozajelitowe kompozycje o małej objętości, zawierające 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepinę i glukozę jako środek izotoniczny, mogą być trwałe podczas sterylizacji w podwyższonej temperaturze oraz przechowywania w temperaturze 25°C przynajmniej przez 24 miesiące.

Pozajelitowe kompozycje według przedmiotowego wynalazku wykazują działanie przeciwdrgawkowe i są użyteczne do rozpoczynania leczenia przeciwdrgawkowego u chorych doznających ataków, np. wynikających z odnowionych początków padaczki, stanu padaczkowego, zaburzeń naczyniowo-mózgowych, urazów głowy i wycofania alkoholu. Są one również użyteczne w zastępczym leczeniu, gdy niemożliwe jest podawanie w ustalonych przebiegach doustnych środków przeciwdrgawkowych, np. w przypadku chorych, którzy nie mogą połykać, wymiotują, są nieprzytomni, albo którzy są poddawani zabiegom chirurgicznym.

Dożylnie można podawać dawki do 10 mg/kg. Dokładne wymagane dawki oraz czas podawania będą zależały od ciężkości leczonych stanów oraz prędkości podawania. 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepinę można podawać w postaciach dawkowania po 600 mg do 4 razy dziennie. Korzystna pojedyncza dawka może wynosić 600 mg/240 ml. Korzystnie dawkę tę można dostarczać z prędkością 240 ml w ciągu 30 minut. Dawka ta może być dostarczana dożylnie, toteż otrzymaną dawkę oraz stężenie we krwi można dokładnie określić znanymi technikami in vitro oraz in vivo.

Poniżej wynalazek zilustrowano za pomocą szeregu przykładów realizacji.

P r z y k ł a d 1

10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepinę rozpuszcza się w atmosferze azotu podczas mieszania w 60-80°C w wodzie do wstrzykiwania (WFI) w stężeniu 2,5 mg/ml. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury dodaje się bezwodną glukozę do wstrzykiwania i rozpuszcza podczas mieszania z przedmuchiwaniem azotem do uzyskania stężenia 4,75% glukozy w wodzie. Po przesączeniu przez sączek z porami o rozmiarach 0,22 mikrometra roztwór ten przedmuchuje się azotem, napełnia nim

PL 192 287 B1 szklane fiolki (II klasa jakości), szczelnie zamyka je gumowymi zamknięciami oraz aluminiowymi kapslami i poddaje się sterylizacji przez autoklawowanie w 121°C przez 15 minut.

Zawartość fiolek jest trwała i pozbawiona zabarwionych cząstek przynajmniej przez 2 lata w temperaturze 2-8°C.

P r z y k ł a d 2

10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepinę rozpuszcza się podczas mieszania w 60-80°C w WFI w stężeniu 2,5 mg/ml. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury dodaje się glukozę do wstrzykiwania (bezwodną) i rozpuszcza podczas mieszania do uzyskania stężenia 4,75% glukozy w wodzie. Po przesączeniu przez sączek z porami o rozmiarach 0,22 mikrometra roztworem tym napełnia się szklane fiolki, szczelnie zamyka je gumowymi zamknięciami oraz aluminiowymi kapslami i poddaje sterylizacji przez autoklawowanie w 121°C przez 15 minut.

Zawartość fiolek jest trwała i pozbawiona zabarwionych cząstek przynajmniej przez trzy miesiące w temperaturze 2-8°C,

P r z y k ł a d 3 (porównawczy)

10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepinę rozpuszcza się w atmosferze azotu podczas mieszania w 60-80°C w WFI w stężeniu 2,5 mg/ml. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury dodaje się chlorek sodu i rozpuszcza podczas mieszania z przedmuchiwaniem azotem do uzyskania stężenia 0,9% chlorku sodu w wodzie. Po przesączeniu przez sączek z porami o rozmiarach 0,22 mikrometra roztwór ten przedmuchuje się azotem, napełnia nim szklane fiolki, szczelnie zamyka je gumowymi zamknięciami oraz aluminiowymi kapslami i sterylizuje przez autoklawowanie w 121°C przez 15 minut.

Zawartość fiolek sprawdza się po trzech miesiącach przechowywania w temperaturze 2-8°C i wykazuje ona obecność cząstek zabarwionych na czerwono.

P r z yk ł a d 4 (porównawczy)

Związek A rozpuszcza się podczas mieszania w 60-80°C w WFI w stężeniu 2,5 mg/ml. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury dodaje się chlorek sodu i rozpuszcza podczas mieszania do uzyskania stężenia 0,9% chlorku sodu w wodzie. Po przesączeniu przez sączek z porami o rozmiarach 0,22 mikrometra roztworem tym napełnia się szklane fiolki, szczelnie zamyka je gumowymi zamknięciami oraz aluminiowymi kapslami i sterylizuje przez autoklawowanie w 121°C przez 15 minut. Roztwory w fiolkach w ciągu sześciu tygodni przechowywania w temperaturze 2-8°C wykazują obecność czerwono zabarwionych cząstek.

Claims (6)

1. Pozajelitowa kompozycja do podawania dożylnego, o trwałości wynoszącej do trzech lat, obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość 10,11-dihydro-10-hydroksykarbamazepiny jako składnika czynnego oraz zawierająca glukozę i wodę, znamienna tym, że zawartość składnika czynnego wynosi od 2 mg do 4,5 mg na mililitr kompozycji, a zawartość glukozy wynosi do5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość składnika czynnego wynosi od 2 mg do 3,5 mg na mililitr kompozycji.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość glukozy wynosi od 0,5% do 5% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość składnika czynnego wynosi 2,5 mg na mililitr kompozycji.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość glukozy w kompozycji wynosi 4,75% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji.

6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawartość składnika czynnego wynosi 2,5 mg na mililitr kompozycji.