PL192424B1 - Sposób wytwarzania wkładki do hormonoterapii raka endometrium - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania wkładki do hormonoterapii raka endometrium, znamienny tym, że sporządza się jednorodną mieszaninę medroksyprogesteronu z polimerem hydrofilowym, korzystnie z poli(tlenkiem etylenu) i poli(glikolem etylenowym), zawierającą korzystnie 350 mg medroksyprogesteronu, z mieszaniny tej formuje się pręcik o wymiarach umożliwiających umieszczenie go w jamie macicy bez interwencji chirurgicznej, korzystnie o wysokości 30-35 mm i średnicy 4,5 mm, zawierający nić chirurgiczną, który poddaje się utwardzeniu termicznemu w temperaturze 70°C w czasie co najmniej 30 minut, a następnie powleka kilkoma warstwami polimeru hydrofobowego, korzystnie lateksu, w drodze kolejnego zanurzania pręcika w wodnej zawiesinie tego polimeru i suszenia po każdym zanurzeniu w temperaturze 70°C, po czym tak przygotowaną wkładkę suszy się w temperaturze 70°C w czasie 1 godziny, pakuje w torebkę polietylenową, którą przedmuchuje się gazem obojętnym w celu usunięcia z niej powietrza, szczelnie zamyka i sterylizuje radiacyjnie dawką promieniowania jonizującego nie mniejszą niż 20 kGy.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wkładki do hormonoterapii raka endometrium.

Rak endometrium jest guzem litym o zmiennej konsystencji umiejscowionym w naturalnej jamie ciała jaką jest jama macicy. W hormonoterapii tej odmiany raka stosuje się obecnie najczęściej pochodne progesteronu (gestageny). Gestageny podaje się dotychczas doustnie lub parenteralnie. Takie podawanie hormonu powoduje, iż jego stężenie w obrębie jamy macicy, a więc w miejscu występowania tkanki nowotworowej, jest niewielkie, a zwiększanie dawki hormonu podawanego tą drogą może powodować niekorzystne skutki uboczne wywołane nadmiernym poziomem tego hormonu we krwi. Dlatego podjęto badania, których celem było umożliwienie miejscowego podawania tego hormonu. Rozwiązaniu tego zagadnienia służy wkładka wytworzona sposobem według wynalazku.

Sposób wytwarzania wkładki do hormonoterapii raka endometrium, według wynalazku, polega na tym, że sporządza się jednorodną mieszaninę medroksyprogesteronu z polimerem hydrofilowym, korzystnie z poli(tlenkiem etylenu) i poli(glikolem etylenowym), zawierającą korzystnie 350 mg medroksyprogesteronu, po czym z mieszaniny tej formuje się pręcik o wymiarach umożliwiających umieszczenie go w jamie macicy bez interwencji chirurgicznej, korzystnie o wysokości 30-35 mm i średnicy 4,5 mm, zawierający nić chirurgiczną, który poddaje się utwardzeniu termicznemu w temperaturze 70°C w czasie co najmniej 30 minut. Na tak utwardzony pręcik nanosi się następnie kolejno kilka warstw polimeru hydrofobowego, korzystnie lateksu, w drodze kolejnego zanurzania pręcika w wodnej zawiesinie tego polimeru i suszenia po każdym zanurzeniu w temperaturze 70°C. Tak przygotowaną wkładkę suszy się następnie w tej temperaturze w czasie 1 godziny, pakuje w torebkę polietylenową, którą przedmuchuje się gazem obojętnym w celu usunięcia z niej powietrza, szczelnie zamyka i sterylizuje radiacyjnie dawką promieniowania jonizującego nie mniejszą niż 20 kGy.

Wkładka według wynalazku umożliwia najprostszą drogę aplikacji hormonu do komórki nowotworowej tj. podanie go bezpośrednio do nowotworowe zmienionej jamy macicy, przy czym uwalnianie zawartej w niej substancji czynnej odbywa się lokalnie i stopniowo. Zaopatrzenie wkładki w nić chirurgiczną umożliwia usunięcie wkładki w dowolnie wybranym momencie leczenia. Nadto wkładka charakteryzuje się odpowiednią wytrzymałością mechaniczną.

Działanie wkładki wytworzonej sposobem według wynalazku polega na tym, że polimery hydrofilowe będące nośnikiem hormonu powodują wchłanianie do wnętrza wkładki wody zawartej w wydzielinie gruczołów endometrium, a to z kolei powoduje częściowe rozpuszczanie medroksyprogesteronu i jego stopniową dyfuzję przez ścianki wkładki, wykonane z polimeru hydrofobowego, do jamy macicy. W efekcie w czasie 6-7 dni w leczonym organie utrzymuje się stałe stężenie substancji czynnej bez konieczności podawania kolejnych porcji leku, przy czym stężenie tego hormonu we krwi jest pomijalnie niskie.

Sposób według wynalazku ilustrują bliżej poniższy przykład nie ograniczając jego zakresu.

Przykład

350 mg medroksyprogesteronu, 0,4 g poli(tlenku etylenu) i 0,2 g poli(glikolu etylenowego) o nazwie handlowej Lutrol 300 (producent BASF) zmieszano w moździerzu ceramicznym aż do uzyskania jednorodnej masy o konsystencji plastycznej. Tak przygotowaną masę umieszczono następnie w rurce szklanej o średnicy wewnętrznej 4,5 mm, w której uprzednio umieszczono nić chirurgiczną. Po ubiciu masy w rurce aż do momentu, gdy wysokość jej słupka była równa 35 mm, umieszczono rurkę wraz z masą w piecu laboratoryjnym, w którym wygrzewano ją w temperaturze 70°C w czasie 30 minut. Po tym czasie wyjęto rurkę z pieca, wypchnięto z niej pręcik wkładki, na który naniesiono następnie 4 warstwy lateksu o nazwie handlowej Revulex. W tym celu sporządzono zawiesinę lateksu w wodzie o stosunku objętościowym 1 : 1 i w zawiesinie tej zanurzano przygotowany pręcik susząc go po każdym zanurzeniu w czasie 15 minut. Po nałożeniu i wysuszeniu ostatniej warstwy lateksu wkładkę suszono w suszarce laboratoryjnej w temperaturze 70°C w czasie 1 godziny. Tak przygotowaną wkładkę zapakowano w torebkę polietylenową, przedmuchano argonem w celu usunięcia powietrza, szczelnie zamknięto i poddano sterylizacji dawką promieniowania jonizującego ze źródła kobaltowego (kobalt-60) równą 25 kGy. Wkładki przygotowane jak wyżej poddano badaniom uwalniania z nich medroksyprogesteronu in vitro i in vivo.

Badania in vitro polegały na umieszczeniu wkładki w kolbie szklanej zawierającej 100 ml wody destylowanej i kilka kulek szklanych (wywierających dodatkowy ucisk na wkładkę) i wytrząsaniu kolby za pomocą wstrząsarki laboratoryjnej, podczas którego w ustalonych odstępach czasu pobierano z kolby po 0,25 ml zawiesiny. Do pobieranych próbek zawiesiny dodawano 24,75 ml alkoholu etyloPL 192 424 B1 wego i tak przygotowane roztwory poddawano pomiarom absorpcji przy długości fali 240 nm. Za pomocą uprzednio sporządzonej krzywej absorpcji przy tej długości fali w funkcji stężenia medroksyprogesteronu obliczano ilość medroksyprogesteronu, która przedyfundowała z wkładki przez warstwy lateksowe. Wyniki obliczeń przedstawiono w poniższej tabeli.

Badania in vivo polegały na umieszczeniu przygotowanych wkładek w macicy pacjentek. Po ustalonym czasie wkładki usunięto, umieszczono każdą z nich w znanej objętości alkoholu etylowego, po czym rozcięto w celu rozpuszczenia zawartego w niej hormonu. Następnie pobierano próbki roztworów hormonu sporządzonych z poszczególnych wkładek i na drodze spektrofotometrycznej (przy długości fali 240 nm) oznaczano ilość hormonu znajdującego się w każdej z wkładek po usunięciu jej z macicy. Znając początkową zawartość hormonu w każdej z wkładek określono ilość hormonu, która wydyfundowała podczas terapii. Wyniki obliczeń także przedstawiono w poniższej tabeli, przy czym * oznacza, iż podano średnie z wyników pomiarów dla 5 wkładek, zaś ** oznacza, iż podano wyniki obliczeń dla pojedynczej wkładki.

Tabe l a

Czas [godz]	Ilość medroksyprogesteronu, która wydyfundowała z wkładki w warunkach:
in vitro *	in vivo**
24	25	30
48	80	90
72	140	150
96	200	210
120	260	270
144	320	340
170	350	350

Na podstawie uzyskanych wyników pomiarów stwierdzono, iż całość zawartego we wkładce medroksyprogesteronu wydyfundowuje z niej w czasie około 7 dni, przy czym uwalnianie hormonu, zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo zachodzi ze stałą szybkością. Oznacza to, iż w badanym czasie w jamie macicy utrzymuje się stałe stężenie uwalnianego hormonu.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania wkładki do hormonoterapii raka endometrium, znamienny tym, że sporządza się jednorodną mieszaninę medroksyprogesteronu z polimerem hydrofilowym, korzystnie z poli(tlenkiem etylenu) i poli(glikolem etylenowym), zawierającą korzystnie 350 mg medroksyprogesteronu, z mieszaniny tej formuje się pręcik o wymiarach umożliwiających umieszczenie go w jamie macicy bez interwencji chirurgicznej, korzystnie o wysokości 30-35 mm i średnicy 4,5 mm, zawierający nić chirurgiczną, który poddaje się utwardzeniu termicznemu w temperaturze 70°C w czasie co najmniej 30 minut, a następnie powleka kilkoma warstwami polimeru hydrofobowego, korzystnie lateksu, w drodze kolejnego zanurzania pręcika w wodnej zawiesinie tego polimeru i suszenia po każdym zanurzeniu w temperaturze 70°C, po czym tak przygotowaną wkładkę suszy się w temperaturze 70°C w czasie 1 godziny, pakuje w torebkę polietylenową, którą przedmuchuje się gazem obojętnym w celu usunięcia z niej powietrza, szczelnie zamyka i sterylizuje radiacyjnie dawką promieniowania jonizującego nie mniejszą niż 20 kGy.