PL193040B1 - Związki triaromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz zastosowanie - Google Patents

Związki triaromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL193040B1
PL193040B1 PL326443A PL32644398A PL193040B1 PL 193040 B1 PL193040 B1 PL 193040B1 PL 326443 A PL326443 A PL 326443A PL 32644398 A PL32644398 A PL 32644398A PL 193040 B1 PL193040 B1 PL 193040B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ynyl
benzoic acid
methylbiphenyl
mmol
methyl
Prior art date
Application number
PL326443A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326443A1 (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Philippe Nedoncelle
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of PL326443A1 publication Critical patent/PL326443A1/xx
Publication of PL193040B1 publication Critical patent/PL193040B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A61K8/445—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof aromatic, i.e. the carboxylic acid directly linked to the aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2637—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions between a compound containing only oxygen and possibly halogen as hetero-atoms and a halogenated hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)

Abstract

1. Zwi azki triaromatyczne, znamienne tym, ze odpo- wiadaj a ogólnemu wzorowi 1, w którym R 1 oznacza (i) rodnik -CH 2 OH, (ii) rodnik -O-R 4 , (iii) rodnik -CO-R 5 , przy czym R 4 i R 5 maj a znaczenia podane pó zniej, Ar 1 oznacza rodnik wybrany spo sród rodników o wzorze 2, 3 i 5, przy czym R 6 ma znaczenie podane potem, X-Y oznacza ugru- powanie wybrane spo sród ugrupowa n o wzorach 6-14, przy czym mog a by c one odczytywane od lewej do prawej lub odwrotnie, a R 7 , R 8 i R 9 maj a znaczenia podane pó zniej, Ar 2 oznacza rodnik wybrany spo sród rodników . . . . . . 6. Zwi azki okre slone w zastrz. 1 do zastosowania jako leki, przeznaczone do leczenia schorze n dermatologicz- nych zwi azanych z zaburzeniami keratynizacji, odnosz a- cymi si e do ró znicowania i proliferacji, zw laszcza do lecze- nia tr adzika pospolitego, zaskórnikowego, wielopostacio- wego, ró zowatego, tr adzików guzkowo-torbielkowatych, skupionych, starczych, tr adzików wtórnych, zw laszcza tr adzika s lonecznego, polekowego lub zawodowego, . . . . . 7. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca substancj e czynn a w farmaceutycznie dopuszczalnym pod lo zu, zna- mienna tym, ze jako substancj e czynn a zawiera zwi azek okre slony w zastrze zeniu 1. 9. Kompozycja kosmetyczna zawieraj aca sk ladnik ak- tywny w kosmetycznie dopuszczalnym pod lozu, znamien- na tym, ze jako sk ladnik aktywny zawiera zwi azek okre slo- ny w zastrze zeniu 1. 11. Zastosowanie kompozycji kosmetycznej okre slonej w zastrz. 9, do higieny cia la lub w losów. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków triaromatycznych jako nowych i użytecznych produktów przemysłowych. Dotyczy on również zastosowania tych nowych związków w kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do użytku w medycynie dla ludzi i w weterynarii, lub też w kompozycjach kosmetycznych.
Związki według wynalazku wykazują wyraźną aktywność w dziedzinie różnicowania i proliferacji komórek i znajdują zastosowanie zwłaszcza w leczeniu miejscowym i układowym schorzeń dermatologicznych, związanych z zaburzeniami keratynizacji, schorzeń dermatologicznych (lub innych) ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym, oraz proliferacji skórnych lub naskórkowych, które są łagodne lub złośliwe. Ponadto związki te można używać w leczeniu chorób zwyrodnieniowych tkanki łącznej, do zwalczania starzenia skóry, wywołanego przez światło lub upływ czasu i do leczenia zaburzeń bliznowacenia. Poza tym znajdują zastosowanie w dziedzinie oftalmologii, zwłaszcza w leczeniu korneopatii.
Związki według wynalazku można też stosować w kompozycjach kosmetycznych do higieny ciała i włosów.
Związki według wynalazku mogą być przedstawione przez ogólny wzór 1, w którym R1 oznacza (i) rodnik -CH2OH, (ii) rodnik -O-R4, (iii) rodnik -CO-R5, przy czym R4 i R5 mają znaczenia podane później, Ar1 oznacza rodnik wybrany spośród rodników o wzorze 2, 3 i 5, przy czym R6 ma znaczenie podane potem, X-Y oznacza ugrupowanie wybrane spośród ugrupowań o wzorach 6-14, przy czym mogą być one odczytywane od lewej do prawej lub odwrotnie, a R7, R8 i R9 mają znaczenia podane później, Ar2 oznacza rodnik wybrany spośród rodników o wzorach 15-17 i Ar2 jest umieszczony na fenylu w pozycji orto lub meta w stosunku do ugrupowania X-Y, przy czym R10 i R11 mają znaczenia podane później, R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-C12-alkoksy, grupę wybraną spośród grupy metoksymetoksy, etoksymetoksy, etoksymetoksymetylowej lub etoksymetoksyetylowej, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza (a) atom wodoru, (b) grupę o wzorze 19, przy czym R' i R mają znaczenia podane potem, (c) grupę -OR13, przy czym R13 ma znaczenie podane później, R6 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla, grupę hydroksylową , grupę -OR14 albo grupę wybraną spośród grupy metoksymetoksy, etoksymetoksy, etoksymetoksymetylowej lub etoksymetoksyetylowej, przy czym R14 ma znaczenie podane później, R7 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik C1-C6-alkilowy, R8 i R9 oznaczają atom wodoru, R10 i R11, jednakowe lub róż ne, oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-C12-alkoksy, grupę wybraną spośród grupy metoksymetoksy, etoksymetoksy, etoksymetoksymetylowej lub etoksymetoksyetylowej, rodnik CF3, rodnik C2-C20-alkenylowy, korzystnie C2-C5-alkenylowy lub rodnik -(CH2)n-R15, przy czym n i R15 mają znaczenie podane później, R' i R, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik C1-C6-alkilowy, rodnik fenylowy podstawiony grupą hydroksylową lub też, wzięte razem, tworzą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy obejmującej rodnik piperydynowy, morfolinowy, pirolidynowy lub piperazynowy, ewentualnie podstawiony w pozycji 4 rodnikiem C1-C6-alkilowym lub polihydroksy-C1-C6-alkilowym, R13 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla, rodnik C2-C20-alkenylowy, korzystnie C2-C5-alkenylowy, R14 oznacza rodnik C1-C6-alkilowy, R15 oznacza grupę hydroksylową lub grupę wybraną spośród grupy metoksymetoksy, etoksymetoksy, etoksymetoksymetylowej lub etoksymetoksyetylowej, n oznacza liczbę całkowitą, wynoszącą od 1 lub 2 włącznie, oraz izomery optyczne i geometryczne wymienionych związków o wzorze 1, jak również ich sole.
Tak więc wynalazek dotyczy również soli związków o wzorze 1, gdy R1 oznacza grupę kwasu karboksylowego lub gdy R2, R3, R10 lub R11 oznacza grupę aminową. Gdy związki według wynalazku występują w postaci soli addycyjnych kwasu, chodzi o sole dopuszczalne farmaceutycznie lub kosmetycznie, otrzymane przez addycję kwasu mineralnego lub organicznego, w szczególności kwasu chlorowodorowego, siarkowego, octowego, cytrynowego, fumarowego, hemibursztynowego, maleinowego i migdałowego. Gdy związki według wynalazku występują w postaci soli addycyjnych zasady, korzystnie chodzi o sole metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, albo też cynku lub aminy organicznej.
Według niniejszego wynalazku spośród rodników alkilowych prostołańcuchowych lub rozgałęzionych o 1-20 atomach węgla, korzystnie można wymienić rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, butylowy, tert-butylowy, heksylowy, oktylowy, nonylowy, 2-etyloheksylowy i dodecylowy. Korzystnie
PL 193 040 B1 rodniki te wykazują 1-12 atomów węgla. Gdy rodnik alkilowy jest niższy, zawiera generalnie 1-6 atomów węgla. Jako niższy rodnik alkilowy można wymienić rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, tert-butylowy, heksylowy.
Spośród rodników alkilowych prostołańcuchowych o 1-20 atomach węgla, można wymienić zwłaszcza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, 2-etyloheksylowy, oktylowy, dodecylowy, heksadecylowy i oktadecylowy.
Spośród alkilowych rodników rozgałęzionych o 1-20 atomach węgla, można wymienić zwłaszcza rodnik 2-metylobutylowy, 2-metylopentylowy, 1-metyloheksylowy, 3-metyloheptylowy.
Przez rodnik alkenylowy rozumie się rodnik, mający 2-20 atomów węgla, prostołańcuchowy lub rozgałęziony, zawierający jedno lub kilka podwójnych wiązań.
Spośród rodników alkenylowych korzystnie zaleca się rodnik, zawierający 2-5 atomów węgla i wykazujący jedno lub kilka nienasyconych wiązań etylenowych, taki jak zwłaszcza rodnik allilowy. Przez rodnik polihydroksyalkilowy powinno się rozumieć rodnik zawierający 1-6 atomów węgla i 2-5 grup hydroksylowych.
Spośród rodników polihydroksyalkilowych zaleca się rodnik, wykazujący 3-6 atomów węgla i 2-5 grup hydroksylowych, taki jak rodnik 2,3-dihydroksypropylowy, 2,3,4-trihydroksybutylowy, 2,3,4,5-tetrahydroksypentylowy lub reszta pentaerytrytolu.
Spośród rodników arylowych zaleca się rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca, grupą hydroksylową, rodnikiem alkilowym, grupą nitrową, grupą metoksy lub grupą aminową ewentualnie podstawioną. Korzystnie zaleca się rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony.
Przez grupę heterocykliczną rozumie się rodnik piperydynowy, morfolinowy, pirolidynowy lub piperazynowy, ewentualnie podstawiony w pozycji 4 rodnikiem alkilowym o C1-C6 lub polihydroksyalkilowym, takimi jak określono wyżej. Spośród grup alkoksy zaleca się grupę alkoksy, zawierającą 1-12 atomów węgla, taką jak grupa metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy i nonyloksy.
Gdy rodniki R2, R3, R6, R10, R11 oznaczają atom chlorowca, jest on korzystnie atomem fluoru, bromu lub chloru.
Spośród powyższych związków o wzorze 1, wchodzących w zakres niniejszego wynalazku można zwłaszcza wymienić następujące związki:
Kwas 4-[4-(bifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)akryloiloamino]benzoesowy,
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)-(E)-tioakryloiloamino]benzoesowy,
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)akryloiloksy]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1(E),3(Z)-dienylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1(E),3(E)-dienylo]benzoesowy,
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)propynoiloksy]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)-(E)/(Z)-but-1-en-3-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1,3-diynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3-fluoro-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4,4'-dimetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(5,4'-dimetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(6,4'-dimetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(5-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(6-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)pent-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)propynoiloamino]benzoesowy,
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)propynotioiloamino]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(2'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-chlorobifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3'-chlorobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-fluorobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-propylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
PL 193 040 B1
Kwas 4-[4-(4'-winylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metoksymetoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3'-metoksymetoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(2-tiofen-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(2-tiofen-2-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-hydroksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-propoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3'-hydroksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3'-metoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3'-propoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-hydroksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-metoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-propoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-hydroksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-metoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-propoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylo-6-hydroksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-metylo-6-metoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-trifluorometylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-hydroksymetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-{4-[4'-(2-hydroksyetylo)bifenyl-2-ilo]but-3-en-(E)-1-ynylo}benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3'-metylobifenyl-3-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(2-pirydyn-4-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(2-pirydyn-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(3-metoksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-etoksymetoksymetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 4-[4-(4'-etoksymetoksyetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 2-metylo-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 2-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E) 1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 6-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-pirydyno-3-karboksyIowy,
Kwas 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-pirydyno-2-karboksyIowy,
Kwas 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-tiofeno-3-karboksyIowy,
Kwas 3-metoksymetoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 3-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E) 1-ynylo]benzoesowy,
Kwas 3-metoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy, {4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenylo}-metanol,
4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzaldehyd,
4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenol,
4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamid,
N-Etylo-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-benzamid, {4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-fenylo}morfolin-4-ylometanon,
N-(4-Hydroksyfenylo)-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamid,
Kwas 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1,3-diynylo]-tiofeno-3-karboksylowy.
Według niniejszego wynalazku szczególniej zalecanymi związkami o wzorze 1 są te, w których co najmniej jeden, a korzystnie wszystkie poniższe warunki są uwzględnione:
- R1 oznacza rodnik -CO-R5,
- Ar1 i oznacza rodniki o wzorach 2 lub 3,
- X-Y oznacza wią zanie o wzorze 6, 7, 9,
- Ar2 oznacza rodnik o wzorze 15.
Korzystnie związki mają wzór 1, w którym R1 oznacza rodnik - CO-OR13, przy R13 oznaczającym atom wodoru albo alkilowy rodnik prostołancuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla, jaki określono wyżej.
PL 193 040 B1
Związki według wynalazku wytwarzają się sposobem w szczególności według schematów reakcji podanych na fig. 1 i 2.
Tak więc związki o wzorze 1(a) można otrzymać (fig. 1) przez reakcję łączenia związków acetylenowych (10) i pochodnych chlorowcowych (korzystnie jodowych) (4) w rozpuszczalniku, takim jak DMF w obecności PPh3, CuJ i K2CO3 (według K.Okuro, Tetrahedron Letters, 1992, vol. 33, nr 37, 5363-4). Pochodne chlorowcowe (4) można otrzymać z aldehydów (3) albo przez reakcję typu Wittiga z bromkiem bromometylenotrifenylofosfoniowym (D.R.Williams, Tetrahedron Letters, 1981, vol. 22, nr 38, 3745-8) lub przez reakcję z jodoformem w obecności CrCl2 (K.Takai, J.Am.Chem.Soc. 1986, 108, 7408-10). Pochodne aldehydowe (3) otrzymuje się przez reakcję łączenia typu Suzuki pochodnych borowych (1) i pochodnych chlorowcowych (2) w obecności katalizatora, takiego jak Pd(PPh3)4.
Tak więc związki o wzorze 1(b) można otrzymać (fig. 1) przez reakcję Hornera-Erranonsa między pochodnymi aldehydowymi (6) i pochodnymi fosfonianowymi (11). Pochodne (6) można otrzymać przez redukcję pochodnych nitrylowych (5) przy użyciu wodorku diizobutyloglinu. Pochodne (5) otrzymuje się przez reakcję Hornera-Emmonsa między pochodnymi aldehydowymi (3) i cyjanometylofosfonianem dietylu w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek potasu.
Tak więc związki o wzorze 1(c) można otrzymać (fig. 1), prowadząc reakcję w środowisku bezwodnym, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie THF i obecności aminy trzeciorzędowej (np. trietyloaminy lub pirydyny), aktywnej postaci pochodnej cynamonowej (7) np. chlorku kwasu z pochodną aniliny o wzorze (12). Pochodne cynamonowe (7) można otrzymać przez reakcję typu Knoevenagela z pochodnych aldehydowych (3) przez reakcję z kwasem malonowym lub malonianem dietylu.
Tak więc związki o wzorze 1(d) można otrzymać (fig. 2) przez reakcję łączenia związków diacetylenowych (15) i pochodnych chlorowcowych (korzystnie jodowych) (8) w rozpuszczalniku, takim jak DMF w obecności PPh3, CuJ i K2CO3. Pochodne (15) uzyskuje się przez reakcję Coreya-Fuchsa z aldehydów (14), które otrzymuje się z pochodnych acetylenowych (12) przez dział anie zwią zkiem litu i potem reakcję z DMF. Pochodne (12) otrzymuje się z pochodnych aldehydowych (3) przez reakcj ę Coreya-Fuchsa.
Tak więc związki o wzorze 1(e) można otrzymać (fig. 2) przez reakcję Hornera-Emmonsa między pochodnymi aldehydowymi (14) i pochodnymi fosfonianowymi (11). Pochodne (14) można otrzymać przez działanie związkiem litu, butylolitem na pochodne acetylenowe (12) i potem reakcję z DMF.
Tak więc związki o wzorze 1(f) można otrzymać (fig. 2), prowadząc reakcję w środowisku bezwodnym, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie THF i obecności aminy trzeciorzędowej (np. trietyloaminy lub pirydyny), aktywnej postaci kwasu fenylopropiolowego (13) np. chlorku kwasu (3) z pochodną aniliny o wzorze (12). Pochodne (13) moż na otrzymać przez dział anie związkiem litu, butylolitem na pochodne acetylenowe (12) i potem reakcję z CO2.
Gdy R1 oznacza rodnik -COOH, związki wytwarza się:
- albo zabezpieczając R1 grupą zabezpieczającą typu alkilu, allilu, benzylu lub tert-butylu.
Przejście do wolnej postaci można prowadzić:
- w wypadku alkilowej grupy zabezpieczającej, za pomocą wodorotlenku sodu lub wodorotlenku litu w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol lub w THF,
- w wypadku allilowej grupy zabezpieczającej, za pomocą katalizatora, takiego jak pewne kompleksy metali przejściowych w obecności aminy drugorzędowej jak morfolina,
- w wypadku benzylowej grupy zabezpieczają cej, przez debenzylowanie w obecnoś ci wodoru przy użyciu katalizatora, takiego jak pallad osadzony na węglu,
- w wypadku grupy zabezpieczającej typu tert-butylu, za pomocą jodku trimetylosilanu,
- albo z odpowiedniego fenolu przez przekształcenie w pochodną trifluorometanosulfonianową i potem karbonylowanie w obecności katalizatora palladowego.
Gdy R1 oznacza grupę alkoholową, związki można otrzymać:
- z odpowiednich pochodnych aldehydowych przez działanie wodorku alkalicznego, takiego jak borowodorek sodu w rozpuszczalniku alkoholowym (np. metanolu),
- z pochodnych kwasowych przez redukcję podwójnym wodorkiem sodowo-glinowym.
Gdy R1 oznacza grupę aldehydową, związki można otrzymać z pochodnych alkoholowych przez utlenienie w obecności tlenku manganu, dichromianu pirydyniowego lub reagentu Swerna.
Gdy R1 oznacza grupę amidową, związki można otrzymać z odpowiednich pochodnych karboksylowych przez reakcję z aminami alifatycznymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi, albo za pośrednictwem chlorku kwasowego lub w obecności dicykloheksylokarbodiimidu albo karbonylodiimidazolu.
PL 193 040 B1
Tak otrzymane produkty o ogólnym wzorze 1 mogą służyć jako produkty wyjściowe do produkcji innych związków o wzorze 1 według wynalazku. Związki te otrzymuje się klasycznymi metodami syntezy, używanymi w chemii, jakie opisano w „Advances Organic Chemistry J.Marcha; John Willey and Sons, 1985.
Np. można przeprowadzać modyfikacje funkcyjne grupy R1 jak wskazano poniżej:
kwas karboksylowy ester ester kwas karboksylowy kwas chlorek kwasu chlorek kwasu amid kwas amid kwas alkohol alkohol aldehyd amid amina
Związki według wynalazku wykazują aktywność w teście na różnicowanie komórek (F9) potworniakoraka zarodkowego myszy (Cancer Research 43, str.5268, 1983) i/lub w teście inhibicji ornitynodekarboksylazy po indukcji przez TPA u myszy (Cancer Research 38, str.793-801, 1978). Testy te ukazują aktywność tych związków odpowiednio w dziedzinach różnicowania i proliferacji komórek. W teście na różnicowanie komórek (F9) jest możliwe oszacowanie aktywności agonistycznej, jako aktywności antagonistycznej do receptorów kwasu retinowego. W istocie antagonista jest nieaktywny, gdy występuje sam w tym teście, ale hamuje częściowo lub całkowicie działanie powodowane przez agonistę retinoidowego na morfologię i wydzielanie aktywatora plazminogenowego. Związki te wykazują więc również aktywność w teście, który polega na identyfikowaniu cząsteczek antagonistycznych RAR, jaki opisano we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 95-07302 złożonym 19 czerwca 1995 przez Zgłaszającego. Ten test obejmuje następujące etapy: (i) na część skóry ssaka nakłada się miejscowo dostateczną ilość cząsteczki agonistycznej RAR, (ii) podaje się układowe lub miejscowo temu samemu ssakowi lub na tę samą część skóry ssaka, przed, podczas lub po etapie (i), cząsteczkę zdolną do wykazania aktywności antagonistycznej RAR i (iii) ocenia się odpowiedź na tak traktowanej części skóry ssaka. Tak więc, odpowiedź na miejscowe nałożenie na ucho ssaka cząsteczki agonistycznej RAR, która odpowiada zwiększeniu grubości tego ucha, może być hamowana przez podanie układowo lub miejscowo cząsteczki antagonistycznej RAR.
Związki o wzorze 1 według wynalazku stosuje się jako leki.
Związki według wynalazku nadają się szczególnie dobrze do następujących dziedzin leczenia:
1) do leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji, odnoszącymi się do różnicowania i proliferacji, zwłaszcza do leczenia trądzika pospolitego, zaskórnikowego, wielopostaciowego, różowatego, trądzików guzkowo-torbielkowatych, skupionych, starczych, trądzików wtórnych, takich jak trądzik słoneczny, polekowy lub zawodowy,
2) do leczenia innych typów zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Darriera, rogowacenia dłoniowo-podeszwowego, rogowacenia białego i stanów podobnych do rogowacenia białego, liszaju skóry lub śluzówek (jamy ustnej),
3) do leczenia innych typów zaburzeń keratynizacji ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym, zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy, a więc skóry, śluzówek lub paznokci, a nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub też atopii skórnej, takiej jak egzema, lub atopii oddechowej, albo też przerostu dziąseł; związki mogą być też używane w pewnych schorzeniach zapalnych, nie stanowiących zaburzeń keratynizacji,
4) do leczenia wszystkich proliferacji skóry i naskórka, łagodnych i złośliwych, które są pochodzenia wirusowego lub nie, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie i dysplazja naskórka podobna do brodawek, brodawczakowości jamy ustnej lub znacznie nasilonej oraz proliferacji, które mogą być wywołane promieniami UV, zwłaszcza w wypadku nabłoniaka podstawno- i kolczystokomórkowego,
5) do leczenia innych zaburzeń dermatologicznych, jak dermatozy pęcherzowe i choroby tkanki łącznej,
6) do leczenia pewnych zaburzeń oftalmologicznych, zwłaszcza korneopatii,
7) do naprawiania lub zwalczania starzenia skóry, a więc wywołanego światłem lub upływem czasu, albo do zmniejszania pigmentacji i rogowacenia związanego z promieniowaniem, lub wszelkich patologii związanych ze starzeniem pod wpływem czasu lub promieniowania,
8) do zapobiegania lub leczenia oznak zaniku naskórka i/lub skóry, wywołanych przez kortykosteroidy miejscowe albo układowe, lub każdej innej postaci zaniku skóry,
PL 193 040 B1
9) do zapobiegania lub leczenia zaburzeń bliznowacenia lub do zapobiegania albo naprawiania rozstępów,
10) do zwalczania zaburzeń wydzielania łoju, takich jak nadmierny łojotok trądzikowy lub łojotok zwykły,
11) w leczeniu lub zapobieganiu stanom rakowym lub przedrakowym, zwłaszcza białaczkom promielocytarnym,
12) w leczeniu schorzeń zapalnych, takich jak zapalenie stawu,
13) w leczeniu każdej choroby pochodzenia wirusowego na poziomie skóry, takiej jak zespół Kaposiego, lub ogólnego,
14) w zapobieganiu lub leczeniu wyłysienia,
15) w leczeniu schorzeń dermatologicznych lub ogólnych ze składnikiem immunologicznym,
16) w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak arterioskleroza, nadciśnienie, cukrzyca niezależna od insuliny, oraz otyłości,
17) w leczeniu zaburzeń skórnych związanych z wystawieniem na promienie UV.
W dziedzinach terapeutycznych wymienionych wyżej związki według wynalazku można korzystnie stosować w połączeniu z innymi związkami o aktywności typu retinoidu, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, z substancjami działającymi przeciw wolnym rodnikom, α-hydroksy- lub α-ketokwasami albo ich pochodnymi, lub też z blokerami kanałów jonowych. Przez witaminy D lub ich pochodne rozumie się np. pochodne witaminy D2 lub D3, a w szczególności 1,25-dihydroksywitarninę D3. Przez substancje działające przeciw wolnym rodnikom rozumie się np. α-tokoferol, dysmutazę nadtlenkową, ubichinol lub pewne chelatanty metali. Przez α-hydroksy- lub α-ketokwasy albo ich pochodne rozumie się np. kwas mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy lub askorbinowy albo ich sole, amidy lub estry. Na koniec przez blokery kanałów jonowych rozumie się np. minoksydyl (2,4-diamino-6 piperydynopirymidyno-3-tlenek) i jego pochodne.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również kompozycje lecznicze, zawierające związek o wzorze 1, taki jak określono wyżej, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych albo jedną z jego soli.
Toteż przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna, przeznaczona zwłaszcza do leczenia wzmiankowanych wyżej chorób, zawierająca substancję czynną na podłożu dopuszczalnym farmaceutycznie oraz zgodnym ze sposobem podawania, dobranym dla tej komopozycji, i która charakteryzuje się tym, że zawiera, jako substancję czynną związek o wzorze 1, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych albo jedną z jego soli.
Podawanie związków według wynalazku można prowadzić dojelitowo, pozajelitowe, miejscowo lub do oczu.
Do podawania dojelitowego leki mogą występować w postaci tabletek, kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikrokulek lub nanokulek albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Do podawania pozajelitowego kompozycje mogą występować w postaci roztworów lub zawiesin do wlewów lub do wstrzyknięć.
Związki według wynalazku podaje się generalnie w dawce dziennej, wynoszącej około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg ciężaru ciała, pobieranej w 1-3 porcjach.
Kompozycje farmaceutyczne na osnowie związków według wynalazku do podawania miejscowego są szczególniej przeznaczone do leczenia skóry i śluzówek, mogą więc występować w postaci maści, kremów, mleczek, pomad, pudrów, nasączonych tamponów, roztworów, żeli, sprayów, lotionów lub zawiesin. Mogą występować też w postaci mikrokulek lub nanokulek albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, albo plastrów polimerowych i hydrożeli, umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Kompozycje do podawania miejscowego mogą ponadto występować albo w postaci bezwodnej, albo w postaci uwodnionej w zależności od wskazań klinicznych.
Do podawania do oczu służą zasadniczo płyny do oczu.
Kompozycje do podawania miejscowego lub doocznego zawierają związek o wzorze 1, jaki określono wyżej lub jeden z jego izomerów optycznych albo geometrycznych lub też jedną z jego soli, o stężeniu korzystnie wynoszącym 0,001-5% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
Związki o wzorze 1 według wynalazku znajdują również zastosowanie w dziedzinie kosmetyki, w szczególności w higienie ciała i włosów, a zwłaszcza do traktowania skóry ze skłonnością do trądziku, w celu odrostu włosów, przeciw wypadaniu, do zwalczania tłustego wyglądu skóry lub włosów, w ochronie przed szkodliwymi skutkami słońca lub do traktowania skóry fizjologicznie suchej, w celu zapobiegania i/lub zwalczania starzenia wywołanego światłem lub upływem czasu.
PL 193 040 B1
W dziedzinie kosmetyki związki według wynalazku można poza tym korzystnie stosować w połączeniu z innymi związkami o aktywności typu retinoidów, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, z substancjami przeciwdziałającymi wolnym rodnikom, α-hydroksy- lub α-ketokwasami albo ich pochodnymi, lub też z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie te produkty są takie jak określono poprzednio.
Niniejszy wynalazek odnosi się również do kompozycji kosmetycznej, zawierającej składnik aktywny na podłożu dopuszczalnym kosmetycznie i odpowiednim do stosowania miejscowego, charakteryzującej się tym, że zawiera, jako składnik aktywny związek o wzorze 1, jaki określono wyżej lub jeden z jego izomerów optycznych albo geometrycznych lub też jedną z jego soli, przy czym ta kompozycja może również występować w postaci kremu, mleczka, lotionu, żelu, mikrokulek lub nanokulek albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, mydła albo szamponu.
Stężenie związku o wzorze 1 w kompozycjach kosmetycznych według wynalazku korzystnie wynosi 0,001-3% wagowych w stosunku do całości kompozycji.
Kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne według wynalazku mogą ponadto zawierać dodatki obojętne lub nawet aktywne farmakodynamicznie lub kosmetycznie, albo połączenia tych dodatków, a zwłaszcza: środki zwilżające; środki odbarwiające, takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kawowy, lub kwas kojowy; zmiękczacze; środki uwadniające jak glicerol, PEG 400, tiamorfolinon i jego pochodne lub też mocznik; środki przeciwłoj otokowe i przeciwtrądzikowe, takie jak S-karboksymetylocysteina,
S-benzylocysteamina, ich sole lub ich pochodne, albo nadtlenek benzoilu; antybiotyki jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, tetracykliny; środki przeciwgrzybowe jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3-izotiazolidony; środki sprzyjające odrostowi włosów jak minoksydyl (2,4-diamino-6-piperydynopirymidyno-3-tlenek) i jego pochodne, diazoksyd (7-chloro-3-metylo-1,2,4-benzotiadiazyno-1,1-ditlenek) i fenytoina (5,4-difenyloimidazolino-2,4-dion); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy, a zwłaszcza β-karoten; środki przeciwłuszczycowe jak antralina i jej pochodne; i na koniec kwasy ejkoza-5,8,11,14-tetrainowe i ejkoza-5,8,11-triinowe, ich estry i amidy.
Związki według wynalazku mogą również zawierać środki polepszające smak, konserwanty jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, stabilizatory, regulatory wilgotności, regulatory pH, modyfikatory ciśnienia osmotycznego, emulgatory, filtry UV-A i UV-B, przeciwutleniacze jak α-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
Obecnie zostanie podanych, dla objaśnienia i bez żadnego charakteru ograniczającego, kilka przykładów otrzymywania aktywnych związków o wzorze 1 według wynalazku, jak również różne konkretne preparaty na osnowie tych związków.
A. Przykłady związków
P r z y k ł a d 1
Kwas 4-(4-bifenyl-2-ylo-but-3-en-(E)-1-ynylo)benzoesowy
a) 4-Trimetylosilanyloetynylobenzoesan etylu
Do trójszyjnej kolby pod strumieniem azotu wprowadzono 21,50 g (100,0 mmoli) 4-bromobenzoesanu metylu, 300 ml trietyloaminy i mieszaninę złożoną z 200 mg octanu palladu i 400 mg trifenylofosfiny. Następnie dodano 20,00 g (204 mmole) trimetylosililoacetylenu, ogrzewano stopniowo do temperatury 90°C w ciągu jednej godziny i utrzymywano tę temperaturę przez pięć godzin. Środowisko reakcyjne ochłodzono, odsączono sól i odparowano. Do pozostałości dodano 200 ml kwasu chlorowodorowego (5%) i 400 ml eteru etylowego. Zdekantowano fazę eterową, przemy to wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 23,00 g (100%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 0.36 (s, 9H), 1.20 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.60 (dd, 2H, J = 6.8/1.5 Hz), 8.06 (dd, 2H, J = 6.6/1.6 Hz).
b) 4-Etynylobenzoesan metylu
Do kolby wprowadzono 45,90 g (197 mmoli) 4-trimetylosililoetynylobenzoesanu etylu, 300 ml metanolu i dodano 500 mg węglanu potasu. Przez dwanaście godzin mieszano w temperaturze pokojowej i środowisko reakcyjne odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 32,00 g (1,00%) oczekiwanego związku w postaci jasnożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 86-88°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.23 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 7.55 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
PL 193 040 B1
c) Bifenylo-2-karboksyaldehyd
Do trójszyjnej kolby pod strumieniem azotu wprowadzono 11,43 g (49 mmoli) 2-bromobifenylu i 50 ml THF. W temperaturze -78°C wkroplono 21,6 ml (54 mmole) roztworu n-butylolitu (2,5M w heksanie) i mieszano przez godziny w tej samej temperaturze. Następnie wkroplono 4,17 ml (53,9 mmola) DMF i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Środowisko reakcyjne zakwaszono kwasem chlorowodorowym (1N), ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 60% heksanu i 40% dichlorometanu. Odebrano 6,50 g (73%) g oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.67 (m, 7H), 7.62 (dd, 1H, J = 7.5/1.4 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 7.7/1.2 Hz)
d) 2-((Z)/(E)-2-jodowinylo)bifenyl
Do trójszyjnej kolby w atmosferze argonu wprowadzono 11,90 g (97 mmoli) chlorku chromu (II) i 195 ml suchego THF. Ochłodzono do temperatury 0°C i utrzymując tę temperaturę wkroplono roztwór złożony z 3,54 g (19,4 mmola) bifenylo-2-karboksyaldehydu, 15,30 g (38,8 mmola) jodoformu i 97 ml suchego THF. Przez trzy godziny mieszano w temperaturze 0°C, środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografie na kolumnie z krzemionką, eluując heptanem. Odebrano 4,70 g (79%) oczekiwanego związku w postaci lekko żółtego oleju, pod postacią, mieszaniny złożonej z 70% izomerii (E) i 30% izomerii (Z) (oznaczenie przez NMR).
1H NMR (CDCl3) (izomer E) δ 6,74 (d, 1H, J=14,8Hz), 7,25-7,49 (m, 10H),
e)4-(4-bifenyl-2-ilo-but-3-en-(E)-1-ynylo)benzoesan metylu Do kolbywprowadzono kolejno 4,22 g (13,8 mmola) 2-(2-jodowinylo)bifenylu, 2,21 g (13,8 mmola)
4-etynylobenzoesanu metylu, 131 mg CuJ, 362 mg (1,38 mmola) trifenylofosfiny, 2,86 g (20,7 mmola) węglanu potasu i 30 ml DMF. Przez 12 godzin ogrzewano w temperaturze 120°C, ochłodzono, środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano octanem etylowym, fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografie na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 70% heptanu i 30% dichlorometanu. Po odparowaniu odebrano 2,25 g (48%) oczekiwanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 97-100°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J =16.2 Hz), 7.30-7.49 (m, 10H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.97 (dd, 2H, J = 6.7/1.7 Hz).
f) Kwas 4-(4-bifenyl-2-ilo-but-3-en-(E)-1-ynylo)-benzoesowy
Do kolby wprowadzono 1,99 g (5,9 mmola) estru otrzymanego w przykładzie 1e, 40 ml metanolu i 40 ml THF. Dodano 11,8 ml (59 mmoli) metanolowego roztworu wodorotlenku sodu (5N) i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu jednej godziny. Odparowano do sucha, do pozostałości dodano mieszaninę eteru etylowego i kwasu chlorowodorowego (4N), fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z mieszaniną złożoną z 20% eteru etylowego i 80% heptanu, odsączono i wysuszono. Odebrano 1,70 g (90%) kwasu 4-(4-bifenyl-2-ilo-but-3-en-(E)-1-ynylo)benzoesowego w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 228-229°C.
1H NMR (CDCl3) δ 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.29-7.48 (m, 10H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
P r z y k ł a d 2
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) Kwas 4-metylofenyloborowy
Do trójszyjnej kolby w atmosferze azotu wprowadzono 17,1 g (0,1 mola) 4-bromotoluenu i 70 ml
THF. W temperaturze -78°C wkroplono 48 ml (120 mmoli) roztworu n-butylolitu (2,5M w heksanie) i mieszano jedną godziny w tej samej temperaturze. Następnie wkroplono 34,6 ml (150 mmoli) boranu triizopropylu, zostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano przez szesnaście godzin. Dodano wolno 450 ml kwasu chlorowodorowego (1N) i mieszano jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Odebrano 11,10 g (81%) oczekiwanego związku w postaci białawego osadu o temperaturze topnienia 250-252°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 7.29 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 7.9 Hz).
PL 193 040 B1
b) 2-Bromo-4'metylobifenyl
Do trójszyjnej kolby wprowadzono 5,34 g (39,3 mmola) kwasu 4-metylofenyl oborowego, 10,0 g (35,3 mmola) 1-bromo-2-jodofoenzenu, 100 ml toluenu i 42 ml wodnego roztworu węglanu potasu (2M). Środowisko reakcyjne odgazowano prze barbotowanie argonem, dodano 1,23 g (1,06 mmola) tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) i ogrzewano w temperaturze 90°C przez dwadzieścia godzin. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano octanem etylowym, fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując heksanem. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 6,23 g (71%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 7.13-7.36 (m, 7H), 7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz).
c) 4'-Metylobifenylo-2-karboksyaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie 1c, z 5,90 g (23,9 mmola) 4'-metylo-2-bromobifenylu otrzymano 3,92 g (84%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 7.28 (s, 4H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H, J = 7.5/1.4 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 7.6/1.2 Hz), 9.99 (s, 1H).
d) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4'-metylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 1d, z 3,92 g (20,0 mmoli) 4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehydu, otrzymano 4,98 g (78%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 6.73 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.22-7.74 (m, 10H).
e) 4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1e, przez reakcję 4,12 g (12,9 mmola) 2-(2-jodowinylo)-4'-metylobifenylu z 2,06 g (12,9 mmola) 4-etynylobenzoesanu metylu, otrzymano 1,67 g (37%) oczekiwanego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 117-118°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26 -7.37 (m, 7H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
f) Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 1,46 g (4,14 mmola) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 2e otrzymano 1,31 g (93%) kwasu 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 241-242°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 6.29 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.15-7.31 (m, 7H), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
P r z y k ł a d 3
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)akryloiloanino]benzoesowy
a) 3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)-(E)-akrylan etylu
Do trójszyjnej kolby w atmosferze azotu wprowadzono 20,75 g (92,0 mmole) dietylofosfonooctanu etylu i 40 ml THF. Ochłodzono do temperatury 0°C, dodano małymi porcjami 3,45 g (115,0 mmoli) 80% wodorku sodu i środowisko reakcyjne mieszano w ciągu piętnastu minut w temperaturze 0°C. Wkroplono roztwór 15,00 g (76,4 mmola) aldehydu otrzymanego w przykładzie 2c, rozpuszczonego w 40 ml THF. Środowisko reakcyjne mieszano przez dziesięć minut w temperaturze pokojowej, zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną, z 50% octanu etylu i 50% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 19,40 g (95%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.41 (s, 3H), 4.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.39 (d, 1H, d = 15.9 Hz), 7.18-7.26 (m, 4H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 16.0 Hz).
b) Kwas 3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-(E)-akrylowy
Do trójszyjnej kolby w atmosferze azotu wprowadzono 19,00 g (71,0 mmoli) estru otrzymanego w przykładzie 3a, 70 ml 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 150 ml THF. Środowisko reakcyjne ogrzewano przez cztery godziny w temperaturze 67°C, ochłodzono, zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnesu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Odebrano 16,92 g (99%) oczekiwanego związku w postaci białego krystalicznego ciała stałego pokrytego meszkiem o temperaturze topnienia 214-216°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 6.38 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.18 t- 7.26 (m, 4H), 7.32-7.45 (m, 3H),
7.68-7.71 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 15.9 Hz).
PL 193 040 B1
c) 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-(E)-akryloiloamino]benzoesan metylu
Do trójszyjnej kolby w atmosferze azotu wprowadzono 17,50 g (73,4 mmola) kwasu otrzymanego w przykładzie 3b i 350 ml dichlorometanu. Wkroplono 14,9 ml (74,9 mmola) dicykloheksyloaminy i mieszano otrzymany roztwór przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne odparowano do sucha, otrzymane kryształy roztarto z eterem etylowym, przesączono i suszono w suszarce. Odebrano 29,67 g (96%) białego proszku. 20,00 g tej soli (47,6 mmola) rozpuszczono w 400 ml dichlorometanu. Wkroplono 3,8 ml (52,0 mmole) chlorku tionylu i mieszano otrzymany roztwór przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne przesączono i przesącz odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 200 ml, THF i tak uzyskany roztwór wkropiono do roztworu złożonego z 7,20 g (47,6 mmola) 4-aminobenzoesanu metylu, 7,24 ml (52,0 mmole) trietyloaminy i 150 ml THF, Środowisko reakcyjne mieszano przez jedną godzinę i piętnaście minut w temperaturze pokojowej, zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N Kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, ruszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 30% octanu etylu i 70% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 6,00 g (33%) oczekiwanego związku w postaci ciała stałego barwy różowej o temperaturze topnienia 207°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 7.18-7.25 (m, 4H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.80 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.97 (d, 2H, J- = 8.8 Hz), 9.48 (s, 1H).
d) Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-(E)-akryloiloamino]benzoesowy
Do kolby o pojemności 250 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 2,10 g (5,6 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 3d i 100 ml THF. Wkroplono szybko 5,6 ml (56,0 mmoli) 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i środowisko reakcyjne, ogrzewano w ciągu sześciu godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, po czym szesnaście godzin w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne ochłodzono, zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Odebrano 1,82 g (90%) kwasu 4'[3-(4'metylobifenyl-2-ilo)-akryloamino]benzoesowego w postaci białego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 265°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.39 (s, 3H), 6.78 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.18-7.25 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.70 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 10.14 (s, 1H).
P r z y k ł a d 4
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-(E)-tioakryloiloamino]benzoesowy
a) 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-(E)-tioakryloiloamino]benzoesan metylu
Do kolby o pojemności 250 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 2,50 g (6,7 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 3d, 1,36 g (3,36 mmola) reagentu Lawessona i 60 ml toluenu. Środowisko reakcyjne ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu jednej godziny, ochłodzono i odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość roztarto z mieszaniną złożoną z 50% dichlorometanu i 50% heptanu, przesączono i wysuszono. Odebrano 1,92 g (73%) oczekiwanego związku w postaci proszku barwy żywo pomarańczowej o temperaturze topnienia 183°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.17-7.26 (m, 5H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.95-8.04 (m, 6H), 11.28 (s, 1H).
b) Kwas 4-[3'-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-(E)-tioakryloiloamino]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie1f, z 1,50 g (3,9 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 4a, otrzymano 1,25 g (86%) kwasu 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)-tioakryloiloamino]-(E)-benzoesowego w postaci proszku barwy pomarańczowej o temperaturze topnienia 220°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 2.39 (s, 3H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.12 (m, 2H), 11.91 (s, 1H), 12.99 (s, 1H).
P r z y k ł a d 5
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-akryloiloksy]benzoesowy
a) 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-(E)-akryloiloksy]benzoesan allilu
Do kolby o pojemności jednego litra pod strumieniem azotu wprowadzono 9,30 g (22,0 mmole) soli dicykloheksyloaminy otrzymanej w pierwszej części przykładu 3c i 100 ml dichlorometanu. Wkropłono 1,77 ml (24,0 mmole) chlorku tionylu i otrzymany roztwór mieszano przez jedną godziny i trzydzieści minut w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne przesączono i przesącz odparowano
PL 193 040 B1 do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml THF i tak uzyskany roztwór wkroplono do roztworu złożonego z 7,20 g (47,6 mmola) 4-hydroksybenzoesanu allilu, 3,34 ml (24 mmole) trietyloaminy i 130 ml THF, Środowisko reakcyjne mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 15% octanu etylu i 85% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 4,95 g (55%) oczekiwanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 68°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 4.81-4.84 (m, 2H), 5.29 (dd, 1H, J = 10.4/1.3 Hz), 5.41 (dd, 1H, J = 17.2/1.5 Hz), 5.96-6.12 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.21-7.28 (m, 6H), 7.39 7.51 (m, 3H), 7.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
b) Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-(E)-akryloiloksy]benzoesowy
Do trójszyjnej kolby pod strumieniem azotu wprowadzono 843 mg (5,25 mmola) malonianu dietylu, 10 ml THF i dodano małymi porcjami 170 mg (5,65 mmola) 80% wodorku sodu. Środowisko reakcyjne mieszano przez dwadzieścia minut w temperaturze pokojowej, po czym przelano do wkraplacza. Roztwór ten dodano wolno do mieszaniny złożonej z 2,00 g (5,0 mmoli) związku otrzymanego w przykładzie 3a, 290 mg tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) i 75 ml THF. Środowisko reakcyjne mieszano przez dwadzieścia minut w temperaturze pokojowej, zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Po roztarciu z minimalną ilością octanu etylu odebrano 1,50 g (83%) kwasu 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)-(E)-akryloiloksy]benzoesowego w postaci, blaszek barwy jasnobeźowej o temperaturze topnienia 234-236°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 2.37 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.23 7.33 (m, 6H), 7.39-7.59 (m, 3H), 7.77 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.99-8.07 (m, 3H), 13.09 (s, 1H).
P r z y k ł a d 6
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)buta-1 (E), 3(Z)-dienylo]benzoesowy
a) (Z)/(E)-3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)akrylonitryl
Do kolby o pojemności 250 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 5,40 g (30, 5 mmola) cyjanometylofosfonianu dietylu i 20 ml THF, Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury 0°C, po czym dodano małymi porcjami 1,15 g (38,0 mmoli) 80% wodorku sodu. Środowisko reakcyjne mieszano przez dziesięć minut w temperaturze 0°C, po czym wkroplono roztwór złożony z 5,00 g (25,0 mmoli) aldehydu otrzymanego w przykładzie 2c rozpuszczonego w 20 ml THF. Środowisko reakcyjne mieszano przez piętnaście minut w temperaturze pokojowej, zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki, Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografią na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 2% octanu etylu i 98% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 1,40 g (25%) izomeru (Z) w postaci lekko ż ó ł tych kryształ ów temperaturze topnienia 80-82°C i 2,87 g (52%) izomeru (E), w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 95-97°C.
1H NMR (CDCl3) ((E) isomer): δ 2.43 (s, 3H), 5.83 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.35-7.50 (m, 4H), 7.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz).
1H NMR (CDCl3) ((Z) isomer): δ 2.41 (s, 3H), 5.41 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.07-7.26 (m, 4H), 7.37-7.52 (m, 3H), 8.14 (d, 1H, J = 6.7 Hz).
b) 3-(4'-metylobifenyl-2-ylot)propen(E)/(Z)-al
Do kolby trójszyjnej o pojemności 100 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 1,35 g (6,1 mmola) izomeru (Z) otrzymanego w przykładzie 6a i 15 ml toluenu. Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i wkroplono 8,0 ml (8,0 mmoli) roztworu wodorku diizobutyloglinu (1M w toluenie). Środowisko reakcyjne mieszano przez jedną godzinę w temperaturze -78°C, shydrolizowano przy użyciu nasyconego roztworu podwójnego winianu sodowo-potasowego i przesączono. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przesz chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 5% octami etylu i 95% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 1,00 g (74%) oczekiwanego związku, zawierającego 16% izomeru (E).
1H NMR (CDCl3) ((Z) isomer): δ 2.41 (s, 3H), 6.15 (dd, 1H, J = 11.5/8.2 Hz), 7.20-7.26 (m, 4H),
7.36-7.60 (m, 5H), 10.05 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
PL 193 040 B1
c) 4-[4-(4'-metylofoifenyl-2-ylo)buta-1(E),3(Z)-dienylo]benzoesan etylu
Do kolby trójszyjnej o pojemności 100 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 2,01 g (6,7 mmola) 4-(dietylofosfonometylo)benzoesanu etylu i 10 ml THF. Dodano małymi porcjami 270 mg (9,0 mmoli) 80% wodorku sodu i mieszano środowisko reakcyjne przez dziesięć minut w temperaturze pokojowej. Wkroplono roztwór złożony z 1,00 g (4,5 mmola) aldehydu otrzymanego w przykładzie 6b rozpuszczonego w 15 ml THF. Środowisko reakcyjne mieszano przez dwadzieścia minut w temperaturze pokojowej, dodano 4 ml DMPU i kontynuowano mieszanie przez dodatkowe piętnaście minut. Środowisko reakcyjne zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografią na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 1% octanu etylu i 99% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 440 mg (26%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.39 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.34-6.46 (m, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35-7.51 (m, 7H), 7.98 (d, 2H,.7=8.4 Hz).
d) Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)buta-1(E),3(Z)-dienylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 440 mg (1,2 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 6c, otrzymano 370 mg (90%) kwasu 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1(E),3(Z)-dienylo]benzoesowego w postaci jasoż ółtego proszku o temperaturze topnienia 180-182°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 2.32 (s, 3H), 6.33-6.49 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.32-7.49 (m, 5H), 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz). 7.89 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 7
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)buta-1(E),3(E)-dienylo]benzoesowy
a) (E)-3-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)propenal
Analogicznie jak w przykładzie 6b, z 800 mg (3,65 mmola) izomeru (E) uzyskanego w przykładzie 6a, otrzymano 420 mg (51%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 6.69 (dd, 1H, J = 15.9/7.8 Hz), 7.20-7.29 (m, 4H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.56 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
b) 4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)buta-1(E),3(E)-dienylo]benzoesan etylu.
Analogicznie jak w przykładzie 6c, przez reakcję 700 mg (3,15 mraola) izomerii (E) otrzymanego w przykładzie 7a i 1,32 g (4,4 mmola) 4-(dietylofosfonometylo)-benzoesanu etylu, otrzymano 860 mg (74%) oczekiwanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 136°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.44 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.62-6.79 (m, 2H), 6.87-6.97 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 7H), 7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
c) Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)buta-1(E),3(E)-dienylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 860 mg (2,3 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 7b, otrzymano 500 mg (64%) kwasu 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1(E),3(E)-dienylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 244-246°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 2.37 (s, 3H), 6.69-6.80 (m, 2H), 7.04-7.41 (m, 9H), 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz). 7.80 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 8
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)propynoiloksy]-benzoesowy
a) 2-(2,2-Dibromowinylo)-4'-metylobifenyl
Do kolby trójszyjnej o pojemności 100 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 5,35 g (20,4 mmola) trifenylofosfiny, 3,38 g (10,2 mmola) tetrabromku węgla 30 ml dichlorometanu. Roztwór mieszano przez pięć minut w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono roztwór złożony z 1,00 g (5,1 mmola) aldehydu otrzymanego w przykładzie 2c rozpuszczonego w 10 ml dichlorometanu. Środowisko reakcyjne mieszano w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej, dodano rozcieńczony roztwór węglanu potasu, tak aby doprowadzić pH do 9-10 i ekstrabowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 3% octanu etylu i 97% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 1,60 g (88%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 7.21-7.23 (m, 5H), 7.31-7.43 (m, 3H), 7.65-7.69 (m, 1H).
PL 193 040 B1
b) 2-Etynylo-4'-metylobifenyl
Do kolby trójszyjnej o pojemności 500 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 20,00 g (56,8 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 8a i 150 ml THF. Uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i wkroplono 48 ml (119,0 mmoli) n-butylolitu (2,5N w heksanie), utrzymując temperaturę poniżej -68°C. Środowisko reakcyjne mieszano przez piętnaście minut w temperaturze -78°C, po czym dodano szybko 2N kwas chlorowodorowy, aby doprowadzić pH do około 1. Produkt ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną, pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując heptanem. Po odparowaniu rozpuszczalnika odebrano 9,05 g (81%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.39 (s, 3H), 3.03 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz)
c) (4'-Metylobifenyl-2-ylo)propynian metylu
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 5,00 g (25,5 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 8b i 60 ml THF. Uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i wkroplono 11,2 ml (29,3 mmola) n-butylolitu (2,5N w heksanie), utrzymując temperaturę poniżej -70°C. Środowisko reakcyjne mieszano przez piętnaście minut w temperaturze -78°C, po czym wkroplono roztwór złożony z 2,26 ml (29,3 mmola) chloromrówczanu metylu rozpuszczonego w 10 ml THF. Mieszano przez jedną godzinę i trzydzieści minut w temperaturze -78°C, po czym dodano szybko 2N kwas chlorowodorowy, aby doprowadzić pH do około 1. Produkt ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując heptanem. Po odparowaniu rozpuszczalnika odebrano 5,97 g (93%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.68 (dd, 1H, J = 7.7/1.0 Hz).
d) Kwas (4'-metylobifenyl-2-ylo-)propynowy
Do kolby o pojemności 250 ml wprowadzono 5,83 g (23,3 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 8c, 10 ml THF, 5 ml metanolu i 11,6 ml (116,5 mmola) 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Środowisko reakcyjne mieszano przez jedną godzinę i trzydzieści minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano szybko 2N kwas chlorowodorowy, aby doprowadzić pH do około 1. Produkt ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość roztarto z heptanem, przesączono i suszono. Odebrano 5,35 g (97%) oczekiwanego związku w postaci proszku barwy beżowej o temperaturze topnienia 114°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 7.29 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.59 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 13.68 (s, 1H).
e) 4-[3-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)propynoiloksy]-benzoesan allilu
Do kolby o pojemności 250 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 1,80 g (7,6 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 8d, 1,45 g (8,0 mmoli) dicykloheksyloaminy, 20 ml dichlorometanu i wkroplono 0,58 ml (8,0 mmoli) chlorku tionylu. Środowisko reakcyjne mieszano przez pięć minut, w temperaturze pokojowej, po czym odsączono osad, przemyto dichlorometanem, przesącz odparowano do sucha i dodano do niego 15 ml THF. Tak otrzymany roztwór wkroplono do mieszaniny złożonej z 1,35 g (7,6 mmola) 4-hydroksyberizoesanu allilu, 1,17 ml (8,4 mmola) trietyloaminy i 20 ml THF. Po czterech godzinach mieszania dodano szybko 2N kwas chlorowodorowy, aby doprowadzić pH do około 1. Produkt ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 99% heptanu i 1% octanu etylu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 1,5 g (50%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 4.81-4.84 (m, 2H), 5.30 (dd, 1H, J = 10.4/1.3 Hz), 5,41 (dd, 1H, J = 17.2/1.4 Hz), 5.96-6.11 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H, J = 7.7/1.0 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 11.2 Hz).
PL 193 040 B1
f) Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-propynoiloksy]benzoesowy
Do kolby trójszyjnej o pojemności 100 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 638 mg (3,97 mmola) malonianu dietylu, 3 ml THF i małymi porcjami 128 mg (4,27 mmola) 80% wodorku sodu. Środowisko reakcyjne mieszano przez piętnaście minut w temperaturze pokojowej, po czym uzyskany roztwór wkroplono do mieszaniny złożonej z 1,50 g (3,78 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 8e, 218 mg (0,19 minola) tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) i 10 ml THF. Środowisko reakcyjne mieszano przez trzydzieści minut w temperaturze pokojowej, zakwaszono do pH 1 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 70% heptanu i 30% octanu etylu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 200 mg (15%) kwasu 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)propynoiloksy]benzoesowego w postaci proszku barwy beżowej o temperaturze topnienia 178°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 2.37 (s, 3H), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.47-7.56 (m, 4H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 7.7 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 13.14 (s, 1H).
P r z y k ł a d 9
Kwasy 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-(E)/(Z)-but-1-en-3-ynylo]benzoesowe
a) (4'-Metylobifenyl-2-ylo)propynal
Do kolby trójszyjnej o pojemności 250 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 3,83 mg (19,5 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 8b i 40 ml THF. Uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i wkroplono 8,6 ml (21,5 mmola) n-butylolitu (2,5N w heksanie), utrzymując temperaturę poniżej -65°C. Środowisko reakcyjne mieszano przez dwadzieścia minut w temperaturze -78°C, po czym wkroplono 2,26 ml (29,3 mmola) N,N-dimetyloformamidu. Mieszano dwie godziny w temperaturze -78°C, pozostawiono do osiągnięcia temperatury 30°C i dodano szybko 2N kwas chlorowodorowy, aby doprowadzić pH do około 1. Produkt ekstrahowano eterem etylowym, fazę wodną zalkalizowano przez dodanie 10N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne połączono, przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 95% heptanu i 5% octanu etylu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 3,65 g (83%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 7.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.32-7.56 (m, 6H), 7.70 (dd, 1H, J = 7.1/1.2 Hz), 9.28 (s, 1H).
b) 4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)but-1-en-(E)/(Z)-3-ynylo]benzoesan etylu
Analogicznie jak w przykładzie 6c, przez reakcję 1,60 g (7,1 mmola) aldehydu otrzymanego w przykładzie 9a i 2,80 g (9,3 mmola) 4-(dietylofosfonometylo) benzoesanu etylu otrzymano 2,12 g (80%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju, zawierającego 78% izomerii (E) i 22% izomeru (Z).
1H NMR (CDCl3) ((E) isomer): δ 1.41 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.20-7.62 (m, 10H), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
1H NMR (CDCl3) ((Z) isomer): δ 1.40 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.38 (s, 3H), 4.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 7.20-7.62 (m, 8H), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
c) Kwasy 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)-(E)/(Z)-but-1-en-3-ynylo]benzoesowe
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 2,00 g (5,4 mmola) produktu otrzymanego w przykładzie 9b i po jednej godzinie trzydziestu minutach ogrzewania, otrzymano żółty proszek, zidentyfikowany jako mieszanina izomerów (Z) i (E). Tę mieszaninę rozdzielono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując gradientem rozpuszczalnika, przechodzącego od czystego heptanu do mieszaniny złożonej z 50% heptanu i 50% octanu etylu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 1,03 g (55%) kwasu 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)-(E)-but-1-en-3-ynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 225°C i 0,30 g (16%) kwasu 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)-(Z)-but-1-en-3-ynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 177-179°C.
1H NMR (DMSO D6) ((E) isomer): δ 2.38 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36-7.63 (m, 7H), 7.66 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 13.03 (s, 1H).
1H NMR (DMSO D6) ((Z) isomer): δ 2.34 (s, 3H), 6.11 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 12.1 Hz),
7.25 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.40-7.53 (m, 5H), 7.64-7.95 (m, 5H).
PL 193 040 B1
P r z y k ł a d 10
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)buta-1,3-diynylo]benzoesowy
a) 2-Bromoetynylo-4'-metylobifenyl
Do kolby o pojemności 250 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 1,45 g (7,39 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 8b, 7,35 g (22,2 mmola) tetrabromku węgla i 50 ml dichlorometanu. Uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury 0°C, po czym dodano 17,44 g (66,5 mmola) trifenylofosfiny i mieszano cztery godziny w temperaturze pokojowej. Dodano krzemionkę, odparowano do sucha i oczyszczano produkt przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując heptan jako eluent. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 750 mg (37%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.5 Hz).
b) 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)buta-1,3-diynylo]benzoesan metylu
Do kolby trójszyjnej o pojemności 50 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 128 mg (1,84 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy, 45 mg (0,46 mmola) chlorku miedziawego (CuCl), 1 ml (15 mmoli) etyloaminy, 20 ml metanolu i 128 μl wody. Dodano, ciągle mieszając, 370 mg (2,3 mmola) związku otrzymanego w przykładzie 1b i ogrzewano w temperaturze 45°C w ciągu jednej godziny, intensywnie mieszając, Następnie wkroplono 750 mg związku otrzymanego w przykładzie 10a rozpuszczonego w 10 ml metanolu. Środowisko reakcyjne mieszano przez 24 godziny w temperaturze 30°C, ochłodzono i dodano szybko do niego 2N kwas chlorowodorowy, aby doprowadzić pH do około 1. Produkt ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Do otrzymanej pozostałości dodano eter etylowy i krzemionkę i odparowano do sucha. Produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując heptanem. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 380 mg (47%) oczekiwanego związku w postaci proszku barwy beżowej o temperaturze topnienia 100-102°C. 1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7:39-7.47 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 5H), 7.66 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
c) Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)buta-1,3-diynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 340 mg (0,97 mmola) produktu uzyskanego w przykładzie 10b, otrzymano 300 mg (93%) kwasu 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1,3-diynylo]benzoesowego w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 217-219°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 5H), 7.66 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
P r z y k ł a d 11
Kwas 4-[4-(3-fluoro-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-Fluoro-6-jodobenzoesan metylu
Do kolby o pojemności 100 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 5,00 g (18,8 mmola) kwasu 2-fluoro-6-jodobenzoesowego i 30 ml DMF. Ochłodzono do temperatury 0°C i dodano małymi porcjami 62 mg (20,7 mmola) 80% wodorku sodu. Środowisko reakcyjne mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono 1,76 ml (28,2 mmola) jodku metylu. Środowisko reakcyjne mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, po czym dodano wodę i eter etylowy. Produkt ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 50% heptanu i 50% dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 5,08 g (97%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H).
b) 3-Fluoro-4'-metylobifenylo-2-karboksylan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 2b, z 3,21 g (23,6 mmola) kwasu 4-metylofenyloborowego, 5,08 g (18,1 mmola) 2-fluoro-6-jodobenzoesanu metylu otrzymanego w przykładzie 11a, 629 mg (0,54 mmola) tetrakistrifenylofosfinopalladu (0) i 23, 6 ml 2M wodnego roztworu węglanu potasu, otrzymano 4,14 g (93%) oczekiwanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 62-65°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 7.05-7.28 (m, 6H), 7.38-7.47 (m, 1H).
PL 193 040 B1
c) (3-Fluoro-4'-metylobifenyl-2-ylo]metanol
Analogicznie jak w przykładzie 6b, z 3,34 g (13,7 mmola) fluoroestru uzyskanego w przykładzie 11b, otrzymano 2,95 g (100%) oczekiwanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 76-78°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.82 (dt, 1H, J = 6.3/1.3 Hz), 2.41 (s, 3H), 4.65 (dd, 2H, J = 6.3/1.7 Hz), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H).
d) 3-Fluoro-4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehyd
W kolbie o pojemności 500 ml zmieszano 2,16 g (10,0 mmoli) fluoroalkoholu otrzymanego w przykładzie 11c, 17,39 g tlenku manganu i 150 ml dichlorometanu. Środowisko reakcyjne mieszano przez dwadzieścia godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsączono tlenek manganu i odparowano dichlorometan. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie, z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 30% heptanu i 70% dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 1,47 g (69%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 7.11-7.29 (m, 5H), 7.52-7.61 (m, 2H), 9.94 (s, 1H).
e) 2-((E)-2-Jodowinylo)-3-fluoro-4'-metylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie Id, z 1,47 g (6,26 mmola) 3-fluoro-4'-metylobifenyl-2-karboksyaldehydu otrzymanego w przykładzie 11d, otrzymano 770 mg (36%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 6.95 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 7.01-7.17 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 7H).
f) 4-[4-(3-Fluoro-4'-metylobifenyl-2-ylo]but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
Do kolby wprowadzono kolejno 770 mg (2,28 mmola) 2-((E)-2-jodowinylo)-3-fluoro-4'-metylobifenylu i 50 ml piperydyny. Wkroplono roztwór złożony z 548 mg (3,4 mmola) 4-etynylobenzoesanu metylu i 50 ml piperydyny. Dodano 132 mg (0,11 mmola) tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) i mieszano środowisko reakcyjne przez szesnaście godzin w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano octanem etylu, dekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 90% heptanu i 10% octanu etylu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 490 mg (58%) oczekiwanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 92°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.53 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 5H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
g) Kwas 4-[4-(3-fluoro-4'-metylobifeny1-2-ylo]but-3 en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 490 mg (1,3 mmola) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 11f, otrzymano 450 mg (95%) kwasu 4-[4-(3-fluoro-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci krystalicznego ciała stałego barwy beżowej o temperaturze topnienia 202°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2,43 (s, 3H), 6,52 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.98 (d, 2H, J =8.3 Hz).
P r z y k ł a d 12
Kwas 4-[4-(4,4'-dimetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-Hydroksy-5-metylobenzoesan metylu
W kolbie o pojemności jednego litra rozpuszczono 20,60 g (135,4 mmola) kwasu 2-hydroksy-5-metylobenzoesowego w 670 ml metanolu. Wkroplono 6,7 ml kwasu siarkowego i ogrzewano środowisko redakcyjne w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 48 godzin. Po ochłodzeniu odparowano metanol, po czym dodano lód i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując dichlorometanem. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 20,87 g (93%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
1H NMR (CDCl3) δ 2.28 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.5/2.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 1.8 Hz).
b) 5- Metylo-2-trifluorometanosulfonyloksy-benzoesan metylu
Do kolby o pojemności 500 ml pod strumieniem azotu wprowadzono 13,48 g (81,13 mmola) 2-hydroksy-5-metylobenzoesanu metylu otrzymanego w przykładzie 12a, 22,42 g (162,3 mmola) węglanu potasu i 135 ml DMF. Ochłodzono cło temperatury 0°C, wkroplono 22,0 g 4-nitrotrifluorometanosulfonyloksybenzenu rozpuszczonego w 80 ml DMF, Środowisko reakcyjne mieszano przez dwie godziny i trzydzieści minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano wodę i eter etylo18
PL 193 040 B1 wy. Produkt ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 23,89 g (99%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.4/2.3 Hz), 7.89 (d, 1H, 7=2.1 Hz).
c) 4,4' -Dimetylobifenylo-2-karboksylan metylu
Do kolby trójszyjnej wprowadzono 12,37 g (91,0 mmoli) kwasu 4-metylofenyloborowego, 22,61 g (75,8 mmola) trifluorometanosulfonianu otrzymanego w przykładzie 12b, 6,43 g (151,6 mmola) chlorku litu, 91 ml wodnego roztworu węglanu potasu (2M) i 680 ml toluenu. Środowisko reakcyjne odgazowano przez barbotowanie argonem, dodano 2,63 g (2,27 mmola) tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) i ogrzewano w temperaturze 90°C w ciągu pięciu godzin. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 20% dichlorometanu i 80% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 18,26 g (96%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 7.19-7.34 (m, 6H), 7.61 (s, 1H).
d) (4,4'-Dimetylobifenyl-2-ylo)metanol
Do kolby trójszyjnej o pojemności jednego litra wprowadzono 160 ml eteru etylowego i 2,81 g (74,1 mmola) podwójnego wodorku litowo-glinowego. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury 0°C, po czym wkroplono 17,81,g (74,1 mmola) estru otrzymanego w przykładzie 12c rozpuszczonego w 160 ml eteru etylowego. Środowisko reakcyjne mieszano w ciągu dwóch godzin w temperaturze 0°C, dodano 1,40 g podwójnego wodorku litowo-glinowego i mieszano w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. Środowisko ochłodzono do temperatury 0°C, po czym wkroplono nasycony roztwór chlorku sodu, przesączono przz Celite®, dodano wodę i eter etylowy, Produkt ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalniki. Odebrano 15,48 g (98%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.59 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.59 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.13-7.27 (m, 6H), 7.35 (s, 1H).
e) 4,4'-Dimetylobifenylo-2-karboksyaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie 11d, z 14,80 g (69,7 mmola) alkoholu uzyskanego w przykładzie 12d, otrzymano 14,27 g (97%) oczekiwanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia
61-67°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 7.18-7.26 (m, 4H), 7.33 (d, 1H, J =7.8 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 7.9/1.6 Hz), 7.82 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
f) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4,4'-dimetylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 1d, z 3,00 g (14,3 mmola) 4,4'-dimetylobifenylo-2-karboksyaldehydu uzyskanego w przykładzie 12e, otrzymano 4,47 g (93%) oczekiwanego i związku w postaci oleju barwy pomarańczowej.
1H NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 7.18-7.32 (m, 8H).
g) 4-[4-(4,4'-Dimetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1e, przez reakcję 4,00 g (12,0 mmoli) 2-((E)-2-jodowinylo)-4,4'-dimetylobifenylu uzyskanego w przykładzie 12f, z 1,74 g (10,9 mmola) 4-etynylobenzoesanu metylu, otrzymano 400 mg (10%) oczekiwanego związku w postaci żółtych blaszek o tempetraturze topnienia 95-97°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.13-7.26 (m, 6H), 7.45 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
h) Kwas 4-[4-(4,4'-dimetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 360 g (1,0 mmol) estru metylowego uzyskanego w przykładzie 12g, otrzymano 240 mg (74%) kwasu 4-[4-(4,4'-dimetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci jasnożółtego proszku o temperaturze topnienia 217°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 2.25 (s, 6H), 6.50 (d, 1H, J =16.2 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.05-7.18 (m, 6H), 7.42 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.32 Hz).
PL 193 040 B1
P r z y k ł a d 13
Kwas 4-[4-(5,4'-dimetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-Hydroksy-4-metylobenzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 12a, z 30,43 g (200,0 mmoli) kwasu 2-hydroksy-4-metylobenzoesowego, otrzymano, po 72 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, 29,49 g (89%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy, która wolno krystalizuje, o temperaturze topnienia 20-25°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.79 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
b) 4-Metylo-2-trifluorometanosulfonyloksy-benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 12b, z 9, 97 g (60,0 mmoli) 2-hydroksy-4-metylobenzoesanu metylu uzyskanego w przykładzie 13a, otrzymano 13,0 g (73%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
1H NMR (CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H, J = 7.9/2.9 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
c) 5,4'-Dimetylobifenylo-2-karboksylan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 12c, z 7,11 g (52,3 mmola) kwasu 4-metylofenyloborowego i 13,0 g (43,6 mmola) trifluorometanosulfonianu uzyskanego w przykładzie 13b, otrzymano 10,15 g (97%) oczekiwanego związku w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 86-88°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.39 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 7.16-7.24 (m, 6H), 7.74 (d, 1H, J= 7.7 Hz).
d) (5,4'-Dimetylobifenyl-2-ylo) metanol
Analogicznie jak w przykładzie 12d, z 10,08 g (42,0 mmole) estru otrzymanego w przykładzie 13d, otrzymano 8,21 g (92%) oczekiwanego związku w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia
71-73°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.66 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.56 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.15-7.27 (m, 5H), 7.39 (d, 1H, J= 7.8Hz).
e) 5,4'-Dimetylobifenylo-2-karboksyaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie 11d, z 8,17 g (38,5 mmola) alkoholu uzyskanego w przykładzie 13d, otrzymano 7,62 g (94%) oczekiwanego związku w postaci jasnożóitego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 7.23-7.29 (m, 6H), 7.93 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 9.94 (d, 1H,
J = 0.7 Hz).
f) 2-((E)-2-Jodowinylo)-5,4'-dimetylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 1d, z 3,00 g (14,3 mola) 5,4'-dimetylobifenylo-2-karboksyaldehydu uzyskanego w przykładzie 13e, otrzymano 3,69 g (77%) oczekiwanego związku w postaci oleju barwy pomarańczowej, który użyto bezpośrednio w następnym etapie.
g) 4-[4-(5,4'-Dimetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1e, przez reakcję 3,69 g (11/0 mmoli) 2-((E)-2-jodowinylo)-5,4'-dimetylobifenylu uzyskanego w przykładzie 13f z 1,60 g (10,0 mmoli) 4-etynylobenzoesanu metylu, otrzymano 1,00 g, (27%) oczekiwanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 123-125°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.30 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.13-7.26 (m, 6H), 7.47 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
h) Kwas 4-[4-(5,4'-dimetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 1,00 g (2,7 mmola) estru metylowego uzyskanego w przykładzie 13g, otrzymano 920 mg (97%) kwasu 4-[4-(5,4'-dimetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 269-271°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.14 (b, 3H), 2.17 (s, 3H), 6.37 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 12.94 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 14
Kwas 4-[4-(6,4'-dimetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-Hydroksy-3-metylobenzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 12a, z 30,43 g (200,0 mmoli) kwasu 2-hydroksy-3-metylobenzoesowego, otrzymano, po sześciu dniach ogrzewania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, 27,71 g (83%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.69 (dd, 1H, J = 8.2/1.1 Hz), 6.79 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 10.70 (s, 1H).
PL 193 040 B1
b) 3-Metylo-2-trifluorometanosulfonyloksybenzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 12b, z 13,29 g (80,0 mmoli) 2-hydroksy-3-metylobenzoesanu metylu uzyskanego w przykładzie 14a, otrzymano 11,69 g (49%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.34 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 7.7/1.2 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 7.7/1.8 Hz).
c) 6,4'-Dimetylobifenylo-2-karboksylan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 12c, z 6,39 g (47,0 mmoli) kwasu 4-metylofenyloborowego i 11,69 g (39,2 mmola) trifluorometanosulfonianu uzyskanego w przykładzie 14b, otrzymano 8,60 g (91%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.04 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 7.5/0.7 Kz), 7.66 (dd, 1H, J = 7.6/0.9 Hz).
d) (6,4'-Dimetylobifenyl-2-ylo)metanol
Analogicznie jak w przykładzie 12d, z 8,60 g (35,8 mmola} estru uzyskanego w przykładzie 14c otrzymano 7,59 g (100%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (br s, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.37 (d, 2H, J = 3.8 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.19-7.36 (m, 7H).
e) 6,4'-Dimetylobifenylo-2-karboksyaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie 11d, z 7,59 g (35,75 mmola) alkoholu uzyskanego w przykładzie 14d, otrzymano 7,09 g (94%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.12 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 7.4/0.5 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 9.71 (s, 1H).
f) 2-((E)-2-Jodowinylo)-6,4'-dimetylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 1d, z 3,00 g (14,3 mmola) 6,4'-dimetylobifenylo-2-karboksyaldehydu uzyskanego w przykładzie 14e, otrzymano 3,06 g (64%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.11 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 6.60 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 6.99-7.05 (m, 3H), 7.24-7.35 (m, 4H), 7.52 7.59 (m, 1H).
g) 4-[4-(6,4'-Dimetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1e, przez reakcje 3,06 g (9,2 mmola) 2-((E)-2-jodowinylo)-6,4'-dimetylobifenylu uzyskanego w przykładzie 14f z 2,20 g (13,7 mmola) 4-etynylobenzoesanu metylu, otrzymano 2,40 g (71%) oczekiwanego związku w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 67°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.06 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.25 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.23-7.26 (m, 4H), 7.44 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
h) Kwas 4-[4-(6,4'-dimetylobifenyl-2-ylo but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 700 mg (1,9 mmola) estru metylowego uzyskanego w przykładzie 14g, otrzymano 580 mg (86%) kwasu 4-[4-(6,4'-dimetylobifenyi-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 238°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.06 (3, 3H), 2,44 (s, 3H), 6.25 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.24-7.28 (m, 4H), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 15
Kwas 4-[4-(4-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-Hydroksy-5-metoksymetoksybenzaldehyd
Do kolby trójszyjnej wprowadzono 15,00 g (108,6 rnmoła) 2,5-dihydroksybenzaldehydu i 180 ml dichlorometanu. Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury 0°C, wkroplono 20,8 ml diizopropyloetyloaminy i mieszano w temperaturze 0°C przez piętnaście minut. Wkroplono wtedy 9,0 ml (119,0 mmoli) eteru metylowo-chlorometylowego i mieszano środowisko reakcyjne przez szesnaście godzin w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne wylano do mieszaniny 1N HCl/eter etylowy, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografią na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 10% eteru etylowego i 90% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 4,42 g (22%) oczekiwanego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 36-41°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.50 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 9.85 (d, 1H,
J = 0.35 Hz), 10.72 (b, 1H).
PL 193 040 B1
b) Trifluorometanosulfonian 2-formylo-4-metoksymetoksyfenylu
Analogicznie jak w przykładzie 12b, z 3,70 g (20,3 mmola) 2-hydroksy-5-metoksymetoksybenzaldehydu uzyskanego w przykładzie 15a, otrzymano 2,65 g (41%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy, którą użyto bezpośrednio w następnym etapie.
c) 4-Metoksymetoksy-4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie 12c, z 1,37 g (10,1 mmola) kwasu 4-metylofenyloborowego i 2,65 g (8,4 mmola) trifluorometanosulfonianu uzyskanego w przykładzie 15b, otrzymano 1,92 g (89%) oczekiwanego związku w postaci proszku barwy beżowej o temperaturze topnienia 58-63°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.21-7.25 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H, J = 8.5/2.6 Hz),
7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 1H, J- = 2.6 Hz), 9.94 (s, 1H).
d) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 1d, z 1,92 g (7,5 mmola) 4-metoksymetoksy-4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehydu uzyskanego w przykładzie 15c, otrzymano 2,00 g (70%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 6.98-7.29 (m, 7H), 7.35 (d, 1H, J = 14.8 Hz).
e) 4-[4-(4-Metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1e, przez reakcję 2,00 g (5,3 mmola) 2-((E)-2-jodowinylo)-4-metoksymetoksy-4'-metylobifenylu otrzymanego w przykładzie 15d z 766 mg (4,8 mmola) 4-etynylobenzoesanu metylu, otrzymano 880 mg (44%) oczekiwanego związku w postaci jasnożóltego proszku o temperaturze topnienia 80-91°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.19-7.27 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
f) Kwas 4-[4-(4-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 170 mg (0,41 mmola) estru metylowego uzyskanego w przykładzie 15e, otrzymano 110 mg (69%) kwasu 4-[4-(4-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci jasnożółtego proszku o temperaturze topnienia 216°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2,42 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,27 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8,7/2,4 Hz), 7,10-7,19 (m, 5H), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,3Hz).
P r z y k ł a d 16
Kwas 4-[4-(5-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-Hydroksy-4-metoksymetoksybenzaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie 15a, z 20,00 g (144,8 mmola) 2,4-dihydroksybenzaldehydu, otrzymano 21,05 g (80%) oczekiwanego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 58-64°C.
1H NMR (CDCl3,) δ 3.49 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.60-6.68 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 9.74 (s, 1H),
11.38 (s, 1H).
b) Trifluorometanosulfonian 2-formylo-5-metoksymetoksyfenylu
Analogicznie jak w przykładzie 12b, z 6,67 g (36,6 mmola) 2-hydroksy-4-metoksymetoksybenzaldehydu uzyskanego w przykładzie 16a, otrzymano 8,03 g (70%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnej cieczy.
1H NMR (CDCl3) δ 3.51 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.8/2.1 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.14 (s, 1H).
c) 5-Metoksymetoksy-4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie 12c, z 4,17 g (30,7 mmola) kwasu 4-metylofenyloborowego i 8,03 g (25,6 mmola) trifluorometanosulfonianu uzyskanego w przykładzie 16b, otrzymano 6,19 g (95%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.03 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8.7/2.4 Hz), 7.26-7.28 (m, 4H), 8.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.86 (d, 1H, J = 0.5 Hz).
d) 2-((E)-2-Jodowinylo)-5-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 1d, z 6,20 g (24,2 mmola) 5-metoksymetoksy-4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehydu uzyskanego w przykładzie 16c, otrzymano 5,60 g (60%) oczekiwanego związku w postaci oleju barwy czerwonej.
PL 193 040 B1 1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 6.87-7.01 (m, 2H),
7.12-7.18 (m, 5H), 7.23 (d, 1H, J = 14.9 Hz).
e) 4-[4-(5-Metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1e, przez reakcje 5,60 g (14,7 mmola) 2-((E)-2-jodowinylo)-5-metoksymetoksy-4'-metylobifenylu otrzymanego w przykładzie 16d z 2,14 g (13,4 mmola) 4-etynylobenzoesamu metylu, otrzymano 2,51 g (45%) oczekiwanego związku w postaci proszku barwy beżowej o temperaturze topnienia 96-98°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.91 (b, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.24 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.98 7.07 (m, 3H), 7.26 (s, 4H), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
f) Kwas 4-[4-(5-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 500 mg (1,2 mmola) estru metylowego uzyskanego w przykładzie 16e, otrzymano 400 mg (83%) kwasu 4-[4-(5-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 235°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 2.38 (s, 3H), 3.40 (S, 3H), 5.27 (s, 2H), 6. 52. (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.6-Hz), 7.07 (dd, 1H, J = 8.7/2.4 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 13.13 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 17
Kwas 4-[4-(6-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) Trifluorometanosulfonian 2-formylo-6-metoksyfenylu
Analogicznie jak w przykładzie 12b, z 1,40 g (9,2 mmola) 2-hydroksy-3-metoksybenzaldehydu, otrzymano 1,70 g (65%) oczekiwanego związku w postaci oleju barwy pomarańczowej.
1H NMR (CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 7.32 (dd, 1H, J = 7.8/1.7 Hz), 7.44-7.55 (m, 2H), 10.25 (s, 1H).
b) 6-Metoksy-4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie 12c, z 6,34 g (46,7 mmola) kwasu 4-metylofenyloborowego i 11,00 g (38,7 mmola) trifluorometanosulfonianu uzyskanego w przykładzie 17a, otrzymano 7,75 g (88%) oczekiwanego związku w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 63-65°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3.H), 3.79 (s, 3H), 7.16 -7.23 (m, 1H), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.43 (t, 1H. J = 7.9 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 7.9/1.1 Hz), 9.74 (s, 1H).
c) 6-Hydroksy-4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehyd
Do kolby wprowadzono 950 mg (4,2 mmola) 6-metoksy-4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehydu otrzymanego w przykładzie 17b, 1,41 g (16,8 mmola) etanotiolanu sodu i 20 ml DMF. Środowisko ogrzewano w temperaturze 150°C przez dwie godziny, ochłodzono, wylano do mieszaniny 1N HCl/eter etylowy i ekstrahowano eterem etylowym. Zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez rozcieranie z mieszaniną złożoną z 10% eteru etylowego i 90% heptanu. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej odebrano 550 mg (61%) oczekiwanego związku w postaci proszku barwy pomarańczowej o temperaturze topnienia 170-171°C. 1H NMR (CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 5.14 (br s, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H, J = 7.7/1.2 Hz), 9.74 (s, 1H).
d) 6-Metoksymetoksy-4'-metylobifenylo-2-karfooksyaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie 15a, z 4,35 g (20,5 mmola) 6-hydroksy-4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehydu uzyskanego w przykładzie 17c, otrzymano 4,31 g (82%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H), 9.74 (s, 1H).
e) 2-((E)-2-Jodowinylo)-6-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 1d, z 4,30 g (16,8 mmola) 6-metoksymetoksy-4'-metylobifenylo-2-karboksyaldehydu uzyskanego w przykładzie 17d, otrzymano 3,74 g (58%) oczekiwanego związku w postaci oleju barwy pomarańczowej.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.67 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.09-7.41 (m, 8H).
f) 4-[4-(6-Metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1e, przez reakcje 3,74 g (9,8 mmola) 2-((E)-2-jodowinylo)-6-metoksymetoksy-4'-metylobifenylu otrzymanego w przykładzie 17e z 1,89 g (11,8 mmola) 4-etynylobenzoesanu metylu, otrzymano 900 mg (22%) oczekiwanego związku w postaci proszku barwy jasnopomarańczowej o temperaturze topnienia 98-100°C.
PL 193 040 B1 1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.28 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
g) Kwas 4-[4-(6-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 200 mg (0,48 mmola) estru metylowego uzyskanego w przykładzie 17f, otrzymano 165 mg (87%) kwasu 4-[4-(6-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 185-187°C. 1H NMR (DMSO D6) δ 2.38 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.58 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 7.9 Hz)-, 7.35 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 13.13 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 18
Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)pent-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 1-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)etanon
Analogicznie jak w przykładzie 2b, z 15,00 g (75,0 mmoli) 2-bromoacetofenonu i 13,3 g (98,0 mmoli) kwasu 4-metylofenyloborowego uzyskanego w przykładzie 2a, otrzymano 15,10 g (95%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.02 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 7.24 (s, 4H), 7.37-7.56 (m, 4H).
b) 3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-2-eno-(E)-nitryl
Analogicznie jak w przykładzie 6a, z 13,00 g (61,8 mmola) ketonu otrzymanego w przykładzie 18a, 16,40 g (93,0 mmole) cyjanometylofosfonianu dietylu, 3,15 g (105,0 mmoli) 80% wodorku sodu i 160 ml THF otrzymano 14,40 g (100%) surowego oczekiwanego związku w postaci oleju barwy brązowej. 1H NMR (CDCl3) δ 1.97 (d, 3H, J = 1.0 Hz), 2.40 (s, 3H), 5.35 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.16-7.46 (m, 8H).
c) 3-(4'-metylobifenyl-2-ylobut-2-en-(E)-al
Analogicznie jak w przykładzie 6b, z 14,4 g (61,7 mmola) nitrylu uzyskanego w przykładzie 18b, otrzymano 16,00 g (75% czystego) surowego oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju, zawierającego około 25% wyjściowego produktu.
1H NMR (CDCl3) δ 2.04 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 2.39 (s, 3H), 6.16 (dd, 1H, J = 8.1/1.3 Hz), 7.17-7.45 (m, 8H), 10.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
d) 2-(4,4-Dibromo-1-metylobuta-1-(E),3-dienylo)-4'-metylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 8a, z 11,00 g (46,5 mmola) aldehydu otrzymanego w przykładzie 18c, 48,80 g (186,0 mmoli) trifenylofosfiny, 30,87 g (93,1 mmola) tetrabromku węgla i 300 ml dichlorometanu, otrzymano 16,70 g (91%) oczekiwanego produktu w postaci żółtego oleju, który wolno krystalizuje, 1H NMR (CDCl3) δ 1.62 (d, 3H, J = 1.3 Hz), 2.39 (s, 3H), 6.18 (dd, 1H, J = 10.7/1.4 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 13.7 Hz), 7.12-7.37 (m, 8H).
e) 4'-Metylo-2-(1-metylobut-1-en-(E)-3-ynylo)bifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 8b, z 5,00 g (12,7 mmola) związku dibromowego otrzymanego w przykładzie 18d i 10,7 ml n-butylolitu (2,5N w heksanie), otrzymano 3,25 g (100%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy pomarańczowej.
1H NMR (CDCl3) δ 1.80 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.18 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 5.56-5.57 (m, 1H), 7.10-7.38 (m, 8H).
f) 4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)pent-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu Do kolby wprowadzono kolejno 3,00 g (13,0 mmoli) związku otrzymanego w przykładzie 18e,
3,40 g (13,0 mmoli) 4-jodobenzoesanu metylu i 40 ml trietyloaminy. Środowisko reakcyjne odgazowano azotem w ciągu dwudziestu minut, po czym dodano 250 mg CuJ i 360 mg chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II). Mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny, środowisko reakcyjne wylano do wody, zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 90% octanu etylu i 10% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 2,43 g (50%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy pomarańczowej.
1H NMR (CDCl3) δ 1.88 (d, 3H, J = 1.0 Hz), 2.38 (b, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.82 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.14-7.40 (m, 8H), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
g) Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)pent-3-en-(E)-1-ynylo]benyoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 2,40 g (6,5 mmola) związku uzyskanego w przykładzie 18f, otrzymano 1,20 g (52%) kwasu 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)pent-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego postaci proszku barwy beżowej o temperaturze topnienia 261-265°C.
PL 193 040 B1 1H NMR (DMSO D6) δ 1.88 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 5.82 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.25-7.43 (m, 8H), 7.56 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 19
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2ylo)propynoiloamino]benzoesowy
a) 4-[3-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)propynoiloamino]benzoesan allilu
Analogicznie jak w przykładzie 8e, z 3,30 g (14,0 mmoli) związku otrzymanego w przykładzie 8d i 1,98 g (11,0 mmoli) 4-aminobenzoesanu allilu, otrzymano 900 mg (20%) oczekiwanego produktu w postaci oleju barwy brązowej.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 4.79-4.81 (m, 2H), 5.28 (dd, 1H, d = 10.4/1.2 Hz), 5.39 (dd, 1H, J = 17.2/1.5 Hz), 5.95-6.10 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.39-7.62 (m, 6H), 7.73 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
b) Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)propynoiloamino]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 3d, z 500 mg (1,3 mmola) związku uzyskanego w przykładzie 19a, otrzymano 350 mg (77%) kwasu 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)propynoiloamino]benzoesowego w postaci proszku barwy beżowej o temperaturze topnienia 184-188°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 2.37 (s, 3H), 7.30 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.45-7.64 (m, 5H), 7.71-7.79 (m, 3H), 7.92 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 11.06 (s, 1H), 12.83 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 20
Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)propynotioiloamino]benzoesowy
a) 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)propynotioiloamino]benzoesan allilu
Analogicznie jak w przykładzie 4a, z 310 mg (0,8 mmola) związku uzyskanego w przykładzie 19a, otrzymano 160 mg (50%) oczekiwanego związku w postaci oleju barwy czerwonej.
1H NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 4.82 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.29 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.42 (dd, 1H, J = 17.2/1.5 Hz), 5.99-6.10 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.49 7.57 (m, 2H), 8.08 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
b) Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ylo)propynotioiloamino]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 100 mg (0,24 mmola) związku uzyskanego w przykładzie 20a, otrzymano 90 mg (90%) kwasu 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)propynotioiloamino]benzoesowego wpostaci żółto-pomarańczowego proszku o temperaturze topnienia 170°C (rozkład).
1H NMR (DMSO D6) δ 2.36 (b, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.28 (br b, 6H), 7.46-7.68 (m, 4H), 8.00 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
P r z y k ł a d 21
Kwas 4-[4-(3'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy
a) 3'-Metylobifenylo-2-karboksyaldehyd
Do kolby trójszyjnej wprowadzono 3,85 g (28,0 mmoli) kwasu 3-metylobenzenoborowego, 3,50 g (18,9 mmola) 2-bromobenzaldehydu, 18,9 ml (37,8 mmola) wodnego roztworu węglanu potasu (2M) i 75 ml dimetoksyetanu. Mieszaniny odgazowano w temperaturze pokojowej przez barbotowanie argonem w ciągu jednej godziny, po czym dodano 1,09 g (0,95 mmola) tetrakistrifenylofosfinopalladu(0) i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez dwie godziny i czterdzieści minut. Ochłodzono, środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, eluując mieszaniną złożoną z 5% octanu etylu i 95% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników odebrano 3,70 g (100%) oczekiwanego związku w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.39-7.67 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H, J = 7.4/1.5 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 7.6/1.4 Hz), 9.99 (s, 1H).
b) 2-((E)-2-Jodowinylo)-3'-metylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 1d, z 1,45 g (7,30 mmola) 3'-metylobifenylo-2-karboksyaldehydu uzyskanego w przykładzie 21a, otrzymano 2,10 g (89%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju. 1H NMR (CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 6.65 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 6,91-7.38 (m, 9H).
c) 4-[4-(3'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1e, przez reakcję 2,10 g (6,55 mmola) 2-((E)-2-jodowinylo)-3'-metylobifenylu otrzymanego w przykładzie 1b z 1,05 g (6,55 mmola) 4-etynylobenzoesanu metylu, otrzymano 520 mg (22%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ.2.43 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.17-7.38 (m, 7H), 7.47 (d, 2H, J= 8.4Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
PL 193 040 B1
d) Kwas 4-[4-(3'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 520 mg (1,47 mmola) estru metylowego uzyskanego w przykładzie 21c, otrzymano 370 mg (74%) kwasu 4-[4-(3'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci proszku barwy beżowej o temperaturze topnienia 211°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.43 (s, 3H), 6,36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.29-7.48 (m, 4H), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 22
Kwas 4-[4-(2'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 2'-Metylobifenylo-2-karboksyaldehyd
Analogicznie jak w przykładzie 21a, z 3,86 g (28,4 mmola) kwasu 2-metylobenzenoborowego i 3,50 g (18,9 mmola) 2-bromobenzaldehydu, otrzymano 2,50 g (67%) oczekiwanego związku w postaci lekko żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 7.17-7.38 (m, 5H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H, J = 7.5/1.5 Hz),
8.03 (dd, 1H, J = 7.7/1.3 Hz), 9.75 (d, 1H, J = 0.6 Hz).
b) 2-((E)-2-Jodowinylo)-2'-metylobifenyl
Analogicznie jak w przykładzie 1d, z 2,00 g (10,2 mmola) 2'-metylobifenylo-2-karboksyaldehydu uzyskanego w przykładzie 22a, otrzymano 3,26 g (100%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju. 1H NMR (CDCl3) δ 2.04 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.09-7.49 (m, 8H).
c) 4-[4-(2'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1e, przez reakcję 3,26 g (10,2 mmola) 2-((E)-2-jodowinylo)-2'-metylobifenylu otrzymanego w przykładzie 22b z 1,63 g (10,2 mmola) 4-etynylobenzoesanu metylu, otrzymano 360 mg (10%) oczekiwanego związku w postaci oleju barwy pomarańczowej.
1H NMR (CDCl3) δ 2.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.32 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.13-7.57 (m, 7H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
d) Kwas 4-[4-(2'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, z 360 mg (1,02 mmola) estru metylowego uzyskanego w przykładzie 22c, otrzymano 222 mg (64%) kwasu 4-[4-(2'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 250°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.07 (s, 3H), 6,33 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.27-7.46 (m, 5H), 7.44 (d, 2H, J- = 8.3 Hz), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 23
Kwas 4-[4-(4'-chlorobifenyl-2-ylo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy
a) 4'-Chlorobifenylo-2-karboksaldehyd
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 5,00 g (31,9 mmol) kwasu 4-chlorobenzenoborowego i 3,94 g (21,3 mmol) 2-bromobenzaldehydu otrzymano 4,40 g (95%) spodziewanego związku w formie żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (dd, 1H,
J=7.5/1.5 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 7.7/1.3 Hz), 9.97 (s, 1H).
b) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4'-chlorobifenyl
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 2,50 g (11,5 mmol) 4'-chlorobifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 23a, otrzymano 2,40 g (61%) spodziewanego związku w formie oleju w kolorze pomarańczowym.
1H NMR (CDCl3) δ 6.76 (d, 1H, 14.8 Hz), 7.24-7.47 (m, 9H).
c) 4-[4-(4'-chlorobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
W podobny sposób jak w przykładzie 1e, w reakcji 2,40 g (7,0 mmol) 2-((E)-2-jodowinylo)-4'-chlorobifenylu otrzymanego w przykładzie 23b, z 1,03 g (6,4 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 970 mg (41%) spodziewanego związku w postaci bladożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 135°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26-7.45 (m, 7H), 7.49 (d, 2H, J = S.4 Hz), 7.63-7,67 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
d) Kwas 4-[4-(4'-chlorobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 0,97 g (26,01 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 23c, otrzymano 880 mg (94%) kwasu 4-[4-(4'-chlorobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci bladożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 273°C.
PL 193 040 B1 1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 6.15 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.05-7.18 (m, 7H), 7.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 24
Kwas 4-[4-(3'-chlorobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 3'-Chlorobifenylo-2-karboksaldehyd
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 5,00 g (31,9 mmol) kwasu
3- chlorobenzenoborowego i 3,94 g (21,3 mmol) 2-bromobenzaldehydu otrzymano 4,39 g (95%) spodziewanego związku w formie żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.27 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H, J = 7.5/1.5 Hz), 8.04 (dd, 1H, J = 7.7/1.4 Hz), 9.98 (d, 1H, J = 0.6 Hz).
b) 2-((E)-2-Jodowinylo)-3'-chlorobifenyl
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 2,50 g (11,5 mmol) 3'-chlorobifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 24a, otrzymano 1,85 g (47%) spodziewanego związku w formie żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 6.77 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 7.19-7.47 (m, 9H).
c) 4-[4-(3'-chlorobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 1e, w reakcji 1,85 g (5,4 mmol) 2-((E)-2-jodowinylo)-3'-chlorobifenylu otrzymanego w przykładzie 24b, z 791 mg (4,9 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 900 mg (49%) spodziewanego związku w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 120-125°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 5H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
d) Kwas 4-[4-(3'-chlorobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 900 mg (24,1 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 24c, otrzymano 800 mg (92%) kwasu 4-[4-(3'-chlorobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci bladożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 212°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 6.38 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.22-7.51 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66-7.70 (m, 1H), 7, 97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 25
Kwas 4-[4-(4'-fluorobifenyl-2-ylo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy
a) 4'-Fluorobifenylo-2-karboksaldehyd
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 4,36 g (31,1 mmol) kwasu
4- fluorobenzenoborowego i 3,84 g (20,7 mmol) 2-bromobenzaldehydu otrzymano 4,09 g (98%) spodziewanego związku w formie żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.17-7.54 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H, J = 7.5/1/5 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 7.7/1.3 Hz), 9.97 (d, 1H, J = 0.6 Hz).
b) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4'-fluorobifenyl.
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 2,50 g (12,4 mmol) 4'-fluorobifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 25a, otrzymano 2,69 g (66%) spodziewanego związku w postaci oleju w kolorze pomarańczowym, który można użyć bezpośrednio w następnym etapie.
c) 4-[4-(4'-fluorobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 1e, w reakcji 2,69 g (8,3 mmol) 2-((E)-2-jodowinylo)-4'-fluorobifenylu otrzymanego w przykładzie 25b, z 1,20 g (1,5 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 1,20 g (45%) spodziewanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 113°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(d) Kwas 4-[4-(4'-fluorobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 1,20 g (33,7 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 25c, otrzymano 1,12 g (97%) kwasu 4-[4-(4'-fluorobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci bladożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 220°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
P r z y k ł a d 26
Kwas 4-[4-(4'-propylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4'-Propylobifenylo-2-karboksaldehyd
PL 193 040 B1
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 3,40 g (20,7 mmol) kwasu
4-propylobenzenoborowego i 2,56 g (13,8 mmol) 2-bromobenzaldehydu otrzymano 2,07 g (67%) spodziewanego związku w formie lekko żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.70 (m, 2H), J = 7.4 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.29-7.32 (m, 4H), 7.44-7.66 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H, J = 7.5/1.5 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 6.5/1.3 Hz), 9.99 (s, 1H).
b) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4'-propylobifenyl
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 2,06 g (9,1 mmol) 4'-propylobifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 26a, otrzymano 2,14 g (67%) spodziewanego związku w formie żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.69 (m, 2H, J = 7.6 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 7.21 do 7.48 (m, 9H).
c) 4-[4-(4'-Propylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 1e, w reakcji 2,14 g (6,1 mmol) 2-(2-jodowinylo)-4'-propylobifenylu otrzymanego w przykładzie 26b, z 980 mg (6,1 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 760 mg (32%) spodziewanego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.72 (m, 2H, J = 7.4 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.91 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26-7.31 (m, 4H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
d) Kwas 4-[4-(4'-propylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 760 mg (2,0 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 26c, otrzymano 670 mg (91%) kwasu 4-[4-(4'-propylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci zielonkawego proszku o temperaturze topnienia 198°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.64-1.79 (m, 2H), 2.66 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.27-7.38 (m, 7H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 1.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
P r z y k ł a d 27
Kwas 4-[4-(4'-winylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4'-Winylobifenylo-2-karboksaldehyd
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 5,00 g (33,8 mmol) kwasu 4-winylobenzenoborowego i 4,17 g (22.5 mmol) 2-bromobenzaldehydu otrzymano 4.33 g (92%) spodziewanego związku w formie żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 5.24 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.75 (dd, 1H, J = 18.2/0.6 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 17.6/10.9 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31-7.58 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 7.5/1.4 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 7.7/1.3 Hz), 9.91 (s, 1H).
b) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4'-winylobifenyl
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 2,50 g (12,0 mmol) 4'-winylobifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 27a, otrzymano 2,08 g (52%) spodziewanego związku w formie żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 5.30 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 6.69-6.83 (m, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 7.24-7.50 (m, 9H).
c) 4-[4-(4'-winylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 1e, w reakcji 2,08 g (6,3 mmol) 2-(2-jodowinylo)-4'-winylobifenylu otrzymanego w przykładzie 27b, z 912 mg (5,9 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 960 mg (45%) spodziewanego związku w postaci bladożółtego proszku o temperaturze topnienia 136°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 5.31 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 5.83 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 17.6/10.9 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.31-7.39 (m, 5H), 7.46-7.52 (m, 4H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
d) Kwas 4-[4-(4'-winylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 960 mg (26,3 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 27c, otrzymano 910 mg (98%) kwasu 4-[4-(4'-winylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 254-257°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 4.67 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.77 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.14 (dd, 1H, 1.6/10.9 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.66-6.76 (m, 4H),
6.81-6.34 (m, 3H), 6.88 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
PL 193 040 B1
P r z y k ł a d 28
Kwas 4-[4-(4'-metoksymetoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4'-metoksymetoksybromobenzen
48,84 g (282,3 mmol) 4-Bromofenolu, 150 ml THF i 150 ml DMF umieszczono w trójszyjkowej kolbie. Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano 11,74 g (366,9 mmol) 75% wodorku sodu (porcjami) i medium reakcyjne mieszano w 0°C przez jedną godzinę. Dodano kroplami 25,0 ml (310,5 mmol) eteru metylowo-chlorometylowego i medium reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny. Medium reakcyjne wlano do mieszaniny 1N HCl/octan etylu i ekstrahowano octanem etylu. Po odstaniu się faz fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalników zebrano 63,85 g (100%) oczekiwanego związku w postaci oleju koloru beżowego.
1H NMR (CDCl3) δ 3.46 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
b) Kwas 4-metoksymetoksybenzenoborowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 2a, wychodząc z 63,81 g (293,0 mmol) 4-metoksymetoksy bromobenzenu otrzymanego w przykładzie 28a, otrzymano 35,42 g (80%) oczekiwanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 122°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.52 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
c) 4'-Metoksymetoksybifenylo-2-karboksaldehyd.
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 14,00 g (9,3 mmol) kwasu 4-metoksymetoksybenzenoborowego otrzymanego w przykładzie 28b i 11,56 g (6,2 mmol) 2-bromobenzaldehydu, otrzymano 13,10 g (87%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 3.51 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.7 Hz),
7.40-7.49 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H, J = 7.5/1.5 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 7/6/1.1 Hz), 10.00 (d, 1H, J = 0.6 Hz).
d) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4'-metoksymetoksybifenyl.
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 13,10 g (54,0 mmol) 4'-metoksymetoksybifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 28c, otrzymano 5,51 g (28%) spodziewanego związku w formie oleju w kolorze żółtym.
1H NMR (CDCl3) δ 3.54 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.22-7.44 (m, 6H).
e) 4-[4-(4'-metoksymetoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 1e, w reakcji 5,51 g (15,1 mmol) 2-(2-jodowinylo)-4'-metoksymetoksybifenylu otrzymanego w przykładzie 28d, z 2,19 mg (13,7 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 3,42 g (63%) spodziewanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 76-80°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.54 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
f) Kwas 4-[4-(4'-metoksymetoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 850 mg (2,13 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 28e, otrzymano 490 mg (60%) kwasu 4-[4-(4'-metoksymetoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 209-213°C. 1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 3.30 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.13 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.08-7.13 (m, 3H), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
P r z y k ł a d 29
Kwas 4-[4-(3'-metoksymetoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 3'-metoksymetoksybromobenzen
W podobny sposób jak w przykładzie 28a, wychodząc z 48,84 g (282,3 mmol) 3-bromofenolu i 25,00 g (310,5 mmol) eteru metylowo-chlorometylowego, otrzymano 65,00 g (100%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 3.48 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 2H).
b) Kwas 3-metoksymetoksybenzenoborowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 2a, wychodząc z 65,00 g (299,4 mmol) 3-metoksymetoksy bromobenzenu otrzymanego w przykładzie 29a, otrzymano 30,20 g (67%) oczekiwanego związku w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 45°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.54 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.26-7.54 (m, 3H), 7.86-7.90 (m, 1H).
PL 193 040 B1
c) 3'-Metoksymetoksybifenylo-2-karboksaldehyd.
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 15,00 g (100,0 mmol) kwasu 3-metoksymetoksybenzenoborowego otrzymanego w przykładzie 29b i 12,33 g (66,6 mmol) 2-bromobenzaldehydu, otrzymano 7,60 g (31%) oczekiwanego związku w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (CDCl3) δ 3.51 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H, J = 7.5/1.5 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 7.7/1.2 Hz), 10.01 (s, 1H).
d) 2-((E)-2-Jodowinylo)-3'-metoksymetoksybifenyl.
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 7,60 g (54,0 mmol) 4'-metoksymetoksybifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 29c, otrzymano 4,25 g (37%) spodziewanego związku w formie oleju w kolorze brązowym.
1H NMR (CDCl3) δ 3.51 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 14.S Hz), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.30-7.43 (m, 5H).
e) 4-[4-(3'-metoksymetoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 11f, w reakcji 6,96 g (17,5 mmol) 2-((E)-2-jodowinylo)-3'-metoksymetoksybifenylu otrzymanego w przykładzie 29d, z 5,59 mg (34,9 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 1,84 g (25%) spodziewanego związku w postaci bladożółtego proszku o temperaturze topnienia 102°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.50 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.98-7.09 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
f) Kwas 4-[4-(3'-metoksymetoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 450 mg (1,2 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 29e, otrzymano 420 mg (93%) kwasu 4-[4-(3'-metoksymetoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 213°C. 1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 3.50 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.09 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.46 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 30
Kwas 4-[4-(2-tiofen-3-ylo-fenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-Tiofen-3-ylobenzaldehyd
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 5,15 g (40,2 mmol) kwasu 3-tiofenoborowego i 4,96 g (26,0 mmol) 2-bromobenzaldehydu otrzymano 4,08 g (81%) spodziewanego związku w formie żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 7.18-7.20 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H, J = 7.0/1.5 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 6.9/1.6 Hz), 10.11 (s, 1H).
b) 2-((E)-2-Jodowinylo)-2-tiofen-3-ylobenzen
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 2,50 g (13,3 mmol) 2-tiofen-3-ylobenzaldehydu otrzymanego w przykładzie 30a, otrzymano 2,74 g (66%) spodziewanego związku w formie pomarańczowego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 6.74 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.14-7.44 (m, 7H), 7.50 (d, 1H, J = 14.S Hz).
c) 4-[4-(2-tiofen-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzo esan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 1e, w reakcji 2,74 g (8,8 mmol) 2-(2-jodowinylo)-2-tiofen-3-ylobenzenu otrzymanego w przykładzie 30b, z 1,41 g (8,8 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 950 mg (31%) spodziewanego związku w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 89-91°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 6.33 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.17-7.36 (m, 7H), 7.49 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
d) Kwas 4-[4-(2-tiofen-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 950 mg (2,8 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 30c, otrzymano 880 mg (96%) kwasu 4-[4-(2-tiofen-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 218°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-d6) δ 6.38 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.22-7.51 (m, 6H), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 31
Kwas 4-[4-(2-tiofen-2-ylo-fenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-Tiofen-2-ylobenzaldehyd
PL 193 040 B1
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 4,19 g (32,7 mmol) kwasu 2-tiofenoborowego i 4,04 g (21,8 mmol) 2-bromobenzaldehydu otrzymano 3,65 g (89%) spodziewanego związku w formie żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 7.07-7.09 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H, J = 7.0/1.3 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 7.7/1.4 Hz), 10.19 (d, 1H, J = 0.7 Hz).
b) 2-((E)-2-Jodowinylo)-2-tiofen-2-ylobenzen
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 2,50 g (13,3 mmol) 2-tiofen-2-ylobenzaldehydu otrzymanego w przykładzie 31a, otrzymano 3,17 g (76%) spodziewanego związku w formie brązowego oleju, który użyto bezpośrednio w następnym etapie.
c) 4-[4-(2-tiofen-2-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 1e, w reakcji 3,17 g (10,2 mmol) 2-(2-jodowinylo)-2-tiofen-2-ylobenzenu otrzymanego w przykładzie 31b, z 1,63 g (10,2 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 555 mg (16%) spodziewanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 100°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 6.35 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 1.01 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.30-7.46 (m, 5H), 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
d) Kwas 4-[4-(2-tiofen-2-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 550 mg (1,6 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 31c, otrzymano 530 mg (100%) kwasu 4-[4-(2-tiofen-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 221°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-d6) δ 6.37 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.11 (s, 1H, J = 16.2 Hz), 7.08-7.17 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, 5H), 7.50 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.62-7.66 (m, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
P r z y k ł a d 32
Kwas 4-[4-(4'-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(4'-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
Związek otrzymany w przykładzie 28e w ilości 1,95 g (4,9 mmol) i 20 ml metanolu oraz 20 ml THF umieszczono w 100 ml trójszyjkowej kolbie, w strumieniu azotu. Dodano kroplami 2,62 ml (48,9 mmol) stęż. kwasu siarkowego w postaci roztworu w 20 ml metanolu. Medium reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym dodano wody i mieszaninę ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemywano wodą aż do uzyskania neutralnego pH, wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, wymywając najpierw heptanem, a następnie mieszaniną złożoną z 20% octanu etylu i 80% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 1,50 g (86%) spodziewanego związku w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 130°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.96 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), J = 16.2 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
b) Kwas 4-[4-(4'-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 660 mg (1,9 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 32a, otrzymano 610 mg (96%) kwasu 4-[4-(4'-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 235°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 6.27 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.10 (s, 1H).
P r z y k ł a d 33
Kwas 4-[4-(4'-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy (a) 4-[4-(4'-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
Związek otrzymany w przykładzie 32a w ilości 420 mg (1,2 mmol), 20 ml DMF oraz 20 ml THF umieszczono w 100 ml trójszyjkowej kolbie, w strumieniu azotu. Mieszaninę ochłodzono i dodano porcjami 49 mg (1,5 mmol) 75% wodorek sodu w oleju. Medium reakcyjne mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano kroplami roztwór złożony z 81 μl (1,3 mmol) jodku metylu rozpuszczonego w 5 ml DMF. Medium reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny. Dodano wody i mieszaninę ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemywano wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Zebrano 470 mg (100%) spodziewanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 190°C.
PL 193 040 B1 1H NMR (CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.47 (d, 2H, J = S.4 Hz), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
b) Kwas 4-[4-(4'-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 430 mg (1,2 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 33a, otrzymano 390 mg (94%) kwasu 4-[4-(4'-metoksybifenyl-2-ylo) but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 253°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 3.88 (s, 3H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.08 (d, 1H, J -= 16.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 34
Kwas 4-[4-(4'-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(4'-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 33a, wychodząc z 420 mg (1,2 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 32a oraz 127 μΐ (1,3 mmol) jodku n-propylowego, otrzymano 460 mg (98%) spodziewanego związku w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 110-113°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.85 (kw., 2H, J = 7.2 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.99 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.92-7.00 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.48 (d, 2H, J =- 8.3 Hz), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
b) Kwas 4-[4-(4'-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 460 mg (1,2 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 34a, otrzymano 400 mg (90%) kwasu 4-[4-(4'-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 235°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 1,07 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.85 (m, 2H, J = 7.0 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 35
Kwas 4-[4-(3'-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(3'-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 32a, wychodząc z 1,39 g (3,5 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 32a, otrzymano 1,17 g (95%) oczekiwanego związku w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 120-125°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.82-6.93 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.30-7.39 (m, 4H), 7.48 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
b) Kwas 4-[4-(3'-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 450 mg (1,3 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 35a, otrzymano 420 mg (97%) kwasu 4-[4-(3'-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 219°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.80-6.91 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.24-7.37 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 36
Kwas 4-[4-(3'-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(3'-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 33a, wychodząc z 360 mg (1,0 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 35a oraz 70 μl (1,1 mmol) jodku metylowego, otrzymano 370 mg (100%) oczekiwanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 105°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.89-6.96 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
b) Kwas 4-[4-(3'-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 370 mg (1,0 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 36a, otrzymano 330 mg (92%) kwasu 4-[4-(3'-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 214°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 3.85 (s, 3H, 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.88-6.97 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.98 (d, 2H,
J = 8.2 Hz).
PL 193 040 B1
P r z y k ł a d 37
Kwas 4-[4-(3' -propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(3'-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 33a, wychodząc z 360 mg (1,0 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 35a oraz 109 μl (1,1 mmol) jodku n-propylowego, otrzymano 400 mg (99%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.82 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.97 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.87-6.95 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = S.4 Hz).
b) Kwas 4-[4-(3'-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 400 mg (1,0 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 37a, otrzymano 330 mg (86%) kwasu 4-[4-(3'propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci bladożółtego proszku o temperaturze topnienia 177°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.83 (m, 2H, J = 7.1 Hz), 3.97 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.89-6.95 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 38
Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(4'-metylo-4-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 32a, wychodząc z 700 mg (1,7 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 15e, otrzymano 630 mg (100%) oczekiwanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 205°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.30 (d. 1H, J = 16.1 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 8.4/2.4 Hz), 7.14-7.30 (m, 6H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.59 (s, 1H).
b) Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 270 mg (0,7 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 38a, otrzymano 210 mg (85%) kwasu 4-[4-(4'-metylo-4-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 285°C. 1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 2.32 (s, 3H), 6.24 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.3/2.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.09 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.29 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 39
Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(4'-metylo-4-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 33a, wychodząc z 180 mg (0,49 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 38a oraz 79 mg (0,56 mmol) jodku metylu, otrzymano 140 mg (75%) oczekiwanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 111°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.94 (dd, 1H, J = 8.5/2.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.19-7.26 (m, 5H), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
b) Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 140 mg (0,37 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 39a, otrzymano 110 mg (81%) kwasu 4-[4-(4'-metylo-4-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 225°C. 1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 2.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.5/2.3 Hz), 7.16-7.30 (m, 5H), 7.36 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 13.14 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 40
Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(4'-metylo-4-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 33a, wychodząc z 180 mg (0,49 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 38a oraz 95 mg (0,56 mmol) jodku n-propylu, otrzymano 131 mg (65%) oczekiwanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 87°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.85 (m, 2H, J = 7.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.99 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.5/2.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.19-7.25 (m, 5H), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
PL 193 040 B1
b) Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W podobny sposób jak w przykł adzie 1f, wychodzą c z 131 mg (0,32 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 40a, otrzymano 126 mg (100%) kwasu 4-[4-(4'-metylo-4-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 181°C. 1H NMR (CDCl3) δ 1.07 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.85 (m, 2H, J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 3H), 3.99 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.4/2.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.20-7.27 (m, 5H), 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 41
Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy a) 4-[4-(4'-metylo-5-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykł adzie 32a, wychodzą c z 2,00 g (4,8 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 16e, otrzymano 1,57 mg (88%) oczekiwanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 166°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 2.42 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.18 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.24 (s, 4H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.99 (s, 1H).
b) Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 700 mg (1,9 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 41a, otrzymano 500 mg (75%) kwasu 4-[4-(4'-metylo-5-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 230-232°C. 1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 2.38 (s, 3H), 6.42 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz),
6.83 (dd, 1H, J = 8.6/2.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.95 (szeroki s, 1H), 13.10 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 42
Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(4'-metylo-5-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 33a, wychodząc z 400 mg (1,1 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 41a oraz 185 mg (1,3 mmol) jodku metylu, otrzymano 420 mg (100%) oczekiwanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 130°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.22 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.1/2.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26 (s, 4H), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
b) Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 420 mg (1,1 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 42a, otrzymano 300 mg (74%) kwasu 4-[4-(4'-metylo-5-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 258-260°C.
1H NMR (DMSO-D6) δ 2.38 (s,3H), 3.S2 (s, 3H), 6.50 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.S2 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.8/2.4 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 13.12 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 43
Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(4'-metylo-5-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 33a, wychodząc z 350 mg (0,95 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 41a oraz 194 mg (1,1 mmol) jodku n-propylu, otrzymano 410 mg (100%) oczekiwanego związku w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 107°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.82 (m, 2H, J = 7.2 Hz), 2.43 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.96 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.6/2.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.25 (s, 3H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 8.02-8.05 (m, 1H).
b) Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 400 mg (0,97 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 43a, otrzymano 270 mg (71%) kwasu 4-[4-(4'-metylo-5-propoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 255-257°C.
1H NMR (DMSO-D6) δ 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.73 (m, 2H, J = 7.1 Hz), 2.38 (s, 3H), 3.99 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.98 (dd, 1H,
PL 193 040 B1
J = 8.7/2.3 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 44
Kwas 4-[4-(4'-metylo-6-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(4'-metylo-6-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 32a, wychodząc z 700 mg (1,7 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 17f, otrzymano 620 mg (99%) oczekiwanego związku w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 110°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.92 (s, 1H), 6.29 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.36 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = S.4 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
b) Kwas 4-[4-(4'-metylo-6-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 350 mg (0,95 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 44a, otrzymano 300 mg (90%) kwasu 4-[4-(4'-metylo-6-hydroksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 234-236°C.
1H NMR (DMSO-D6) δ 2.37 (s, 3H), 6.51 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.31 (m, 4H), 7.52 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.41 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 45
Kwas 4-[4-(4'-metylo-6-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-[4-(4'-metylo-6-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 33a, wychodząc z 270 mg (0,73 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 44a oraz 50 μl (0,80 mmol) jodku metylu, otrzymano 270 mg (98%) oczekiwanego związku w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 116-118°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.29 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.1/1.9 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
b) Kwas 4-[4-(4'-metylo-6-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 270 mg (0,72 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 45a, otrzymano 240 mg (92%) kwasu 4-[4-(4'-metylo-6-metoksybifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowych płatków o temperaturze topnienia 235-236°C.
1H NMR (DMSO-D6) δ 2.37 (s,3H), 3.66 (s, 3H), 6.57 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.25 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.33-7.47 (m, 2H), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 13.12 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 46
Kwas 4-[4-(4'-trifluorometylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4'-Trifluorometylobifenylo-2-karboksaldehyd
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 1,43 g (7,5 mmol) kwasu 4-trifluorometylobenzenoborowego i 928 g (5,0 mmol) 2-bromobenzaldehydu otrzymano 1,13 g (60%) spodziewanego związku w formie bladożółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 9.96 (s, 1H).
b) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4'-trifluorometylobifenyl.
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 1,13 g (4,5 mmol) 4'-trifluorometylobifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 46a, otrzymano 520 mg (31%) spodziewanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.28-7.52 (m, 5H), 7.64-7.72 (m, 2H).
c) 4-[4-(4'-trifluorometylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 11f, w reakcji 520 mg (1,4 mmol) 2-((E)-2-jodowinylo)-4'-trifluorometylobifenylu otrzymanego w przykładzie 46b oraz 245 mg (1,5 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 200 mg (35%) spodziewanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 119°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 6.38 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.28-7.50 (m, 7H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
PL 193 040 B1
d) Kwas 4-[4-(4'-trifluorometylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 200 mg (0,49 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 46c, otrzymano 150 mg (77%) kwasu 4-[4-(4'-trifluorometylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 270°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 6.31 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.31-7.46 (m, 6H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
P r z y k ł a d 47
Kwas 4-[4-(4'-hydroksymetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-etoksymetoksylometylobromobenzen
W trójszyjkowej kolbie umieszczono 8,00 g (42,8 mol) alkoholu 4-bromobenzylowego, 1,02 g kwaśnego siarczanu tetrabutyloamoniowego i 200 ml toluenu. Otrzymany roztwór ochłodzono do 0°C i dodano po kropli 11,9 ml (128,3 mmol) eteru etylowo-chlorometylowego. Następnie dodano 200 ml wodnego 10N roztworu wodorotlenku sodu. Medium reakcyjne mieszano w temperaturze 0°C przez dwie godziny, a następnie wylano do mieszaniny 1N HCl/eter etylowy. Mieszaninę ekstrahowano eterem etylowym. Po odstaniu się warstw oddzielono fazę organiczną i wysuszono ją nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalniki odparowano i zebrano 10,48 g (100%) oczekiwanego związku w postaci beżowo zabarwionego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 3.64 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.55 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.23 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
b) Kwas 4-etoksymetoksymetylofenyloborowy
W podobny sposób jak w przykładzie 2a, wychodząc z 10,58 g (43,2 mmol) 4-etoksymetoksylometylobromobenzenu otrzymanego w przykładzie 47a, otrzymano 9,00 g (99%) spodziewanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 3.69 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.8! (s, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 8.22 (d, 2H, J = 7.7 Hz).
c) 4'-etoksymetoksymetylobifenylo-2-karboksaldehyd
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 9,00 g (42,8 mmol) kwasu 4-etoksymetoksymetylofenyloborowego otrzymanego w przykładzie 47b i 5,33 g (28,8 mmol) 2-bromobenzaldehydu, otrzymano 6.04 g (77%) oczekiwanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.69 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.69 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63 (dd, 1H, J - 7.4/1.4 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 7.7/1.2 Hz), 9.99 (s, 1H).
d) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4'-etoksymetoksymetylobifenyl.
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 3,50 g (12,9 mmol) 4'-etoksymetoksymetylobifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 47c, otrzymano 1,97 g (39%) spodziewanego związku w postaci zabarwionego na pomarańczowo oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 3.69 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.67 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.28 do 7.49 (m, 9H).
e) 4-[4-(4'-etoksymetoksymetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 11f, w reakcji 1,97 g (5,0 mmol) 2-((E)-2-jodowinylo)-4'-etoksymetoksymetylobifenylu otrzymanego w przykładzie 47d, z 1,20 g (7,5 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 537 mg (25%) spodziewanego związku w postaci bladożóltego proszku o temperaturze topnienia 60°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.70 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.29-7.50 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
f) 4-[4-(4'-hydroksymetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 32a, wychodząc z 387 mg (0,91 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 47e, otrzymano 310 mg (93%) oczekiwanego związku w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 142°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.79 (szeroki s, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.32 (m, 5H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
g) Kwas 4-[4-(4'-hydroksymetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 310 mg (0,84 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 47f, otrzymano 250 mg (84%) kwasu 4-[4-(4'-hydroksymetylobifenyl-236
PL 193 040 B1
-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowo zabarwionego ciała stałego o temperaturze topnienia 227°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 4.69 (s, 2H), 6.33 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.44 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 48
Kwas 4-[4-[4'-(2-hydroksyetylo)bifenyl-2-ylo]but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-(4-Bromofenylo)etanol.
4-Bromostyren w ilości 15,00 g (81,9 mmol) oraz 300 ml THF umieszczono w dwulitrowej trójszyjkowej kolbie, w strumieniu azotu. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodawano kroplami 492 ml (245,5 mmol) 9-BBN (0,5 M w THF), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Medium reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery godziny, a następnie ochłodzono mieszaninę do temperatury 0°C. Dodawano kroplami 25 ml (254,0 mmol) roztworu wodnego 10N wodorotlenku sodu, a następnie 209 ml (2,05 mmol) wodnego 30% roztworu nadtlenku wodoru (9,8M), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Medium reakcyjne mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery godziny, a następnie dodano wodę i roztwór 1N HCl. Mieszaninę ekstrahowano eterem etylowym a fazę organiczną przemywano wodą do osiągnięcia neutralnego pH i wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z krzemionką, wymywając mieszaniną złożoną z 30% octanu etylu i 70% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalnika zebrano 12,92 g (78%) spodziewanego związku w postaci żółtego oleju. 1H NMR (CDCl3) δ 1.54 (s, 1H), 2.81 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.32 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
b) 4-Etoksymetoksyetylobromobenzen.
W podobny sposób jak w przykładzie 47a, wychodząc z 12,92 g (64,3 mmol) 2-(4-bromofenylo)etanolu otrzymanego w przykładzie 48a, otrzymano 16,65 g (100%) spodziewanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.84 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.50 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 4.64 (s, 2H), 7.10 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
c) Kwas 4-etoksymetoksyetylofenyloborowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 2a, wychodząc z 17,31 g (66,8 mmol) 4-etoksymetoksyetylobromobenzenu otrzymanego w przykładzie 48b, otrzymano 14,07 g (94%) spodziewanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.54 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.84 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.70 (s, 2H), 7.38 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 7.8 Hz).
d) 4'-Etoksymetoksyetylobifenylo-2-karboksaldehyd.
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 14,00 g (67,0 mmol) kwasu 4-etoksymetoksyetylofenyloborowego otrzymanego w przykładzie 48c oraz 8,30 g (44,8 mmol)
2-bromobenzaldehydu, otrzymano 11,68 g (93%) spodziewanego związku w postaci pomarańczowego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.54 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.84 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.70 (s, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.44 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 7.4/1.4 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 7.7/1.3 Hz), 9.98 (s, 1H).
e) 2-((E)-2-Jodowinylo)-4'-etoksymetoksyetylobifenyl.
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 3,50 g (12,6 mmol) 4'-etoksymetoksyetylobifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 48d, otrzymano 2,07 g (40%) spodziewanego związku w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.54 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.85 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.71 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 14.S Hz), 7.23-7.49 (m, 9H).
f) 4-[4-(4'-etoksymetoksyetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 11f, w reakcji 2,07 g (5,1 mmol) 2-((E)-2-jodowinylo)-4'-etoksymetoksyetylobifenylu otrzymanego w przykładzie 48e 1,22 g (7,6 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego z, otrzymano 1,02 g (46%) oczekiwanego związku w postaci bladożółtego proszku o temperaturze topnienia 68°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.54 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.86 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
7.30-7.38 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
PL 193 040 B1
g) 4-[4-[4'-(2-hydroksyetylo)-bifenyl-2-ylo]but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 32a, wychodząc z 670 mg (1,5 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 48f, otrzymano 540 mg (93%) spodziewanego związku w postaci żółtego oleju. 1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 2.96 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.95 (q, 2H, J = 6.4 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.32-7.39 (m, 7H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
h) Kwas 4-[4-[4'-(2-hydroksyetylo)-bifenyl-2-ylo]but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 540 mg (1,4 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 48g, otrzymano 470 mg (90%) kwasu 4-[4-[4'-(2-hydroksyetylo)-bifenyl-2-ylo]but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 205°C. 1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO-D6) δ 2.84 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
P r z y k ł a d 49
Kwas 4-[4-(3'-metylobifenyl-3-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) Kwas 3-metylofenyloborowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 2a, wychodząc z 9,07 g (53,0 mmol) 3-metylobromobenzenu, otrzymano 7,12 g (99%) spodziewanego związku w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia poniżej 30°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 1.28 do 7.55 (m, 2H), 7.90 do 8.06 (m, 2H).
b) 3'-metylobifenylo-3-karboksaldehyd.
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 7,12 g (52,4 mmol) kwasu
3-metylofenyloborowego oraz 6,46 g (34,9 mmol) 3-bromobenzaldehydu, otrzymano 6,56 g (96%) spodziewanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 7.23 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.60 (t, 1H, J = 7.6 Hz),
7.83 do 7.87 (m, 2H), 8.09-8.10 (m, 1H), 10.09 (s, 1H).
c) 3-((E)-2-Jodowinylo)-3'-metylobifenyl.
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 3,34 g (17,0 mmol) 3'-metylobifenylo-3-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 49b, otrzymano 5,47 g (100%) spodziewanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 7.16-7.52 (m, 8H), 7.51 (d, 1H, J= = 14.9 Hz).
d) 4-[4-(3'-metylobifenyl-3-ylo)nut-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 1e, wychodząc z 5,47 g (17,1 mmol) 3-((E)-2-jodowinylo)-3'-metylobifenylu otrzymanego w przykładzie 49c oraz 2,46 g (15,4 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 3,09 g (57%) spodziewanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 98-100°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.46 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.31-7.45 (m, 5H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.53 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
e) Kwas 4-[4-(3'-metylobifenyl-3-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-benzoesowy
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 1,25 g ([luka] mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 49d, otrzymano 1,15 g (96%) kwasu 4-[4-(3'-metylobifenyl-3-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci bladożółtego proszku o temperaturze topnienia 224-228°C.
1H NMR (DMSO-D6) δ 2.26 (s, 3H), 6.69 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.05-7.38 (m, 3H), 7.41-7.49 (m, 5H), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 13.00 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 50
Kwas 4-[4-(2-piryd-4-ylo-fenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-Piryd-4-ylobenzaldehyd
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 2,50 g (16,7 mmol) kwasu 2-formalbenzenoborowego i 2,16 g (11,1 mmol) chlorowodorku 4-bromopirydyny, otrzymano 1,98 g (97%) spodziewanego związku w formie białego proszku o temperaturze topnienia 59°C.
1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.4/0.9 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.70 (dt, 1H, J = 7.5/1.4 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 7.6/1.1 Hz), 8.73 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 9.99 (s, 1H).
PL 193 040 B1
b) 4-[2-((E)-2-Jodowinylo)fenylo]pirydyna.
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 1,98 g (10,8 mmol) 2-piryd-4-ylobenzaldehydu otrzymanego w przykładzie 50a, otrzymano 490 mg (15%) spodziewanego związku w postaci zielonego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 6.84 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.28-7.51 (m, 7H), 8.69 (d, 2H, J = 5.5 Hz).
c) 4-[4-(2-piryd-4-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 11f, w reakcji 490 mg (1,6 mmol) 4-[2-((E)-2-jodowinylo)fenylo]pirydyny otrzymanej w przykładzie 50b z 380 mg (2,4 mmol) 4-etynyloenzoesanu metylowego, otrzymano 200 mg (37%) spodziewanego związku w postaci pomarańczowego proszku o temperaturze topnienia 120°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 6.38 (d, 1H, J = 16.! Hz), 6.99 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.70 (d, 2H, J = 5.2 Hz).
d) Kwas 4-[4-(2-piryd-4-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 200 mg (0,6 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 50c, otrzymano 190 mg (99%) kwasu 4-[4-(2-piryd-4-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 169-177°C.
1H NMR (pirydyna-D5) δ 6.70 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.28-7.45 (m, 4H), 7.64 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.80-7.93 (m, 2H), 7.97-8.10 (m, 1H), 8.38 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 8.77 (m, 2H).
P r z y k ł a d 51
Kwas 4-[4-(2-piryd-3-ylo-fenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 2-Piryd-3-ylobenzaldehyd
W podobny sposób jak w przykładzie 21a, wychodząc z 2,50 g (16,7 mmol) kwasu 2-formalbenzenoborowego i 1,76 g (11,1 mmol) 3-bromopirydyny, otrzymano 1,48 g (73%) spodziewanego związku w formie żółtego proszku o temperaturze topnienia 54°C.
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.45 (m, 2H), 7.58 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 7.4/1.5 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 7.9/2.0), 8.07 (dd, 1H, J = 7.8/1.3 Hz), 8.67-8.72 (m, 2H), 9.99 (s, 1H).
b) 3-[2-((E)-2-Jodowinylo)fenylo]pirydyna.
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 1,48 g (8,1 mmol) 2-piryd-3-ylobenzaldehydu otrzymanego w przykładzie 51a, otrzymano 600 mg (24%) spodziewanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 6.82 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.61-8.65 (m, 2H).
c) 4-[4-(2-piryd-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 11f, w reakcji 600 mg (2,0 mmol) 3-[2-((E)-2-jodowinylo)fenylo]pirydyny otrzymanej w przykładzie 51b z 469 mg (2,9 mmol) 4-etynyloenzoesanu metylowego, otrzymano 550 mg (83%) spodziewanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 85°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (s, 3H), 6.38 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
d) Kwas 4-[4-(2-piryd-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]- benzoesowy.
550 mg (1.6 mmol) estru otrzymanego w przykładzie 51c, 10 ml metanolu i 10 ml THF umieszczono w okrągłodennej kolbie. Dodano 1,6 ml (16,0 mmol) metanolowego roztworu wodorotlenku sodu (10N) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano do sucha, dodano octanu etylowego i zakwaszono do pH 5 kwasem cytrynowym. Strącony osad odfiltrowano, przemyto wodą i wysuszono w piecu pod próżnią. Otrzymano 290 mg kwasu 4-[4-(2-piryd-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowego ciała stałego o temperaturze topnienia 264°C.
1H NMR (pirydyna-D5) δ 6.68 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.23-7.34 (m, 4H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.7-8.74 (m, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
P r z y k ł a d 52
Kwas 4-[4-(3-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) Trifluorometanosulfonian 2-formylo-3-metoksyfenylu
PL 193 040 B1
W podobny sposób jak w przykładzie 12b, wychodząc z 11,00 g (72,3 mmol) 2-hydroksy-6-metoksybenzaldehydu, otrzymano 15,00 g (73%) spodziewanego związku w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 65-67°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 8.5 Hz),
10.46 (s, 1H).
b) 3-Metoksy-4'-metylobifenylo-2-karboksaldehyd.
W podobny sposób jak w przykładzie 12c, wychodząc z 8,30 g (61,3 mmol) kwasu 4-metylofenyloborowego i 34,50 g (51,0 mmol) trifluorometanosulfonianu otrzymanego w przykładzie 52a, otrzymano 10,80 g (94%) spodziewanego związku w postaci bladożółtych kryształów o temperaturze topnienia 89-91°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.98 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.22 (s, 4H), 7.51 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 10.07 (s, 1H).
c) 3-Hydroksy-4'-metylobifenylo-2-karboksaldehyd.
W podobny sposób jak w przykładzie 17c, wychodząc z 10,00 g (44,2 mmol) 3-hydroksy-4'-metylobifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 52b, otrzymano 7,00 g (75%) spodziewanego związku w postaci pomarańczowego proszku o temperaturze topnienia 52-53°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 6.87 (dd, 1H, J = 7.7/0.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.26 (s, 4H), 7.51 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 9.85 (s, 1H).
d) 3-Metoksymetoksy-4'-metylobifenylo-2-karboksaldehyd.
W podobny sposób jak w przykładzie 28a, wychodząc z 7,00 g (33,0 mmol) fenolu otrzymanego w przykładzie 52c oraz eteru metylowo-chlorometylowego, otrzymano 7,95 g (94%) spodziewanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.18-7.26 (m, 5H), 7.49 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 10.11 (s, 1H).
e) 2-((E)-2-Jodowinylo)-3-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl.
W podobny sposób jak w przykładzie 1d, wychodząc z 7,95 g (31,0 mmol) 3-metoksymetoksy-4'-metylobifenylo-2-karboksaldehydu otrzymanego w przykładzie 52d, otrzymano 1,30 g (11%) spodziewanego związku w postaci pomarańczowo zabarwionego oleju.
1H NMR (CDCl3) 5 2.41 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.5/1.2 Hz), 7.10-7.35 (m, 5H), 9.84 (s, 1H).
f) 4-[4-(3-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W podobny sposób jak w przykładzie 1e, w reakcji 1,30 g (3,4 mmol) 2-((E)-2-jodowinylo)-3-metoksymetoksy-4'-metylobifenylu otrzymanego w przykładzie 52e, z 650 mg (4,1 mmol)
4-etynylobenzoesanu metylowego, otrzymano 750 mg (53%) spodziewanego związku w postaci żółtego proszku będącego mieszaniną izomerów Z/E.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.18-7.26 (m, 7H), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
g) Kwas 4-[4-(3-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W podobny sposób jak w przykładzie 1f, wychodząc z 200 mg (0,48 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 52f, otrzymano 152 mg (80%) kwasu 4-[4-(3-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 160-162°C.
1H NMR (DMSO-D6) δ 2.37 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.57 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18-7.36 (m, 6H), 7.53 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 13.08 (szeroki s, 1H).
P r z y k ł a d 53
Kwas 4-(4-(3-Hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo)benzoesowy.
a) 4-[4-(3-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
W sposób podobny do tego z przykładu 32a, wychodząc z 500 mg (1,2 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 52f, otrzymano 350 mg (80%) pożądanego związku w postaci beżowego proszku złożonego z mieszaniny izomerów (Z) i (E).
1H NMR (CDCl3) ((E) izomer) δ 2.42 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 6.88-6.95 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 5H), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
b) kwas 4-[4-(3-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 320 mg (0,87 mmol) mieszaniny estrów metylowych otrzymanych w przykładzie 53a, otrzymano 250 mg (80%) kwas 4-[4-(3-hydroksy-4'40
PL 193 040 B1
-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 221-223°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 2.37 (s, 3H), 6.70 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J=16.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 5 8.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 10.39 (s, 1H).
P r z y k ł a d 54
Kwas 4-[4-(3-metoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
a) 2-((E)-2-jodowinylo)-3-metoksy-4'-metylobifenyl.
W sposób podobny to tego z przykładu 1d, wychodząc z 4,43 g (19,6 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 52b, otrzymano 3,61 g (53%) pożądanego związku w postaci oleju o barwie pomarańczowej.
1H NMR (CDCl3) δ 2.41 (s,3H), 3.89 (s, 3H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.14-7.41 (m, 6H).
b) 4-[4-(3-metoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 1e, na drodze reakcji 3,61 g (10,3 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 54a z 1,80 g (11,3 mmol) 4-etynylobenzoesanu metylu, otrzymano 900 mg (23%) pożądanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 124-126°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J 16.5 Hz), 7.24-7.30 (m, 5H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
c) kwas 4-[4-(3-metoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 900 mg (2,3 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 54b, otrzymano 700 mg (82%) kwas 4-[4-(3-metoksy-4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy w postaci blado żółtego proszku o temperaturze topnienia 200-202°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.51 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.71 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 55
Kwas 4-(4-(4'-etoksymetoksymetylobifenylo-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo)benzoesowy.
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 150 mg (0.35 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 47e, otrzymano 137 mg (94%) kwasu 4-[4-(4'-etoksymetoksymetylobifenylo-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 183°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.70 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.68 (s, 2H),
4.83 (s, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.29-7.47 (m, 7H), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
P r z y k ł a d 56
Kwas 4-(4-(4'-etoksymetoksyetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 350 mg (0,79 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 48f, otrzymano 320 mg (94%) kwasu 4-[4-(4'-etoksymetoksyetylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 135°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.55 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.72 (s, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
7.25-7.38 (m, 7H), 7.50 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 8.04 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
P r z y k ł a d 57
Kwas 2-metylo-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 4-trimetylosilanyloetynylo-2-metylobenzoesan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 1a, wychodząc z 4,00 g (18,4 mmol) 4-bromo-2-metylobenzoesanu metylu, otrzymano 3,54 g (100%) pożądanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 0.26 (s, 9H), 2.56 (s, 3H), 3.88 (s,3H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
b) 4-etynylo-2-metylobenzoesan metylu.
3,29 g (17,6 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 57a zmieszano z 50 ml THF w 500 ml trójszyjkowej kolbie i dodawano kroplami 19,3 ml (19,3 mmol) roztworu fluorku tetrabutyloamonowego (1,0M w THF). Środowisko reakcyjne poddawano mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę, przemywano wodą i poddawano ekstrakcji eterem etylowym, a po odstaniu oddzielano fazę
PL 193 040 B1 organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymywano 1,20 g (59%) pożądanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.58 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 7.9 Hz).
c) 2-metylo-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo)benzoesan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 1e, na drodze reakcji 1,20 g (10,4 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 57b z 3,67 g (11,4 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 2d, otrzymano 900 mg (23%) pożądanego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 105°C. 1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
7.26-7.38 (m, 9H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
d) kwas 2-metylo-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)1-ynylo]benzoesowy.
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 900 mg (2,4 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 57c, otrzymano 800 mg (92%) kwasu 2-metylo-4[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 187°C. 1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.43 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26-7.37 (m, 6H), 7.34 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.91 (d, 2H, J = 10 7.8 Hz).
P r z y k ł a d 58
Kwas 2-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
a) 4-trimetylosilanyloetynylo-2-hydroksybenzoesan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 1a, wychodząc z 4,00 g (14,4 mmol) 4-jodo-2-hydroksybenzoesanu metylu, otrzymano 3,07 g (86%) pożądanego związku w postaci pomarańczowo zabarwionego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (s, 9H), 3.75 (s, 3H), 6.76 (dd, 20 1H, J = 8.2/1.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.53 (s, 1H).
b) 4-etynylo-2-hydroksybenzoesan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 57b, wychodząc z 3,07 g (12,4 mmol) otrzymanego w przykładzie 58a, otrzymano 2,48 g (100%) pożądanego związku w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 62°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.21 (s, 1H), 3.96 (s,3H), 6.98 (dd,1H, J = 8.2/1.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.76 (s, 1H).
c) 2-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 1e, na drodze reakcji 2,29 g (13,0 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 58b z 4,59 g (14,3 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 2d, otrzymano 1,24 g (26%) pożądanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 96°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.33 (d,1H, J = 16.2 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.2/1.5 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 15 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.2 Hz), 10.74 (s, 1H).
d) kwas 2-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 1,24 g (3,4 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 58c, otrzymano 910 mg (76%) kwasu 2-hydroksy-4[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 211°C. 1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.43 (s, 3H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.2/1.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.22-7.38 (m, 7H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 11.29 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 59
Kwas 6-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]pirydyno-3-karboksylowy.
a) 6-trimetylosilanyloetynylopirydyno-3-karboksylan etylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 1a, wychodząc z 4,00 g (14,4 mmol) 6-jodopirydyno-3-karboksylanu etylu, otrzymano 3,29 g (92%) pożądanego związku w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 55°C.
1H NMR (CDCl3) δ 0.10 (s, 9H), 1.22 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 4.23 (q, 3H, J = 7.1 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 8.1/2.1 Hz), 8.97 (d, 1H, J = 2.1 Hz).
b) 6-etynylopirydyno-3-karboksylan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 57b, wychodząc z 3,29 g (13,3 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 59a, otrzymano 1,00 g (43%) pożądanego związku w postaci beżowo zabarwionych kłaczków o temperaturze topnienia 35°C.
PL 193 040 B1 1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.33 (s, 1H), 4.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.56 (d, 1H,
J = 8.1 Hz), 8.28 (dd, 1H, J = 8.1/2.1 Hz), 9.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz).
c) 6-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]pirydyno-3-karboksylan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 1e, na drodze reakcji 920 mg (5,3 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 59b z 1,86 g (5,8 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 2d, otrzymano 680 mg (35%) pożądanego związku w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 75-80°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3H), 4.41 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.19-7.26 (m, 5H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.47 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 8.23 (dd, 1H, J = 8.2/2.1 Hz), 9.15 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
d) Kwas 6-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]pirydyno-3-karboksylowy.
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 680 mg (1,9 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 60c, otrzymano 530 mg (84%) kwasu 6-[4-(4'-metylobifenylo-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]pirydynokarboksylowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 207°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.25 (s, 3H), 6.18 (d, 1H, J=16.2 Hz), 6.99-.21 (m, 7H), 7.48-7.51 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H, J = 81/2.0 Hz), 8.96 (d, 1H, J = 1.3 Hz).
P r z y k ł a d 60
Kwas 5-(4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]pirydyno-2-karboksylowy.
a) 6-trimetylosilanyloetynylopirydyno-2-karboksylan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 1a, wychodząc z 7,00 g (26,6 mmol) 6-jodopirydyno-2-karboksylanu metylu, otrzymano 4,25 g (68%) pożądanego związku w postaci pomarańczowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 45°C.
1H NMR (CDCl3) δ 0.28 (s, 9H), 4.01 (s, 3H), 7.87 (dd, 1H, J = 8.1/2.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 1.3 Hz).
b) 6-etynylopirydyno-2-karboksylan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 57b, wychodząc z 2,25 g (9,6 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 60a, otrzymano 380 mg (24%) pożądanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 40-45°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3,40 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 7.93 (dd, 1H, J = 8.1/2.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz),
8.83 (d, 15 1H, J = 1.9 Hz).
c) 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]pirydyno-2-karboksylan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 1e, na drodze reakcji 260 mg (1,6 mmol) związku otrzymanego z przykładu 60b z 568 mg (1,8 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 2d, otrzymano 130 mg (23%) pożądanego związku w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 140°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.35 (d, 25 1H, J = 16.3 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
7.26-7.38 (m, 6H), 7.62-7.75 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H, J = 8.2/1.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.75 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
d) Kwas 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]pirydyno-2-karboksylowy.
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 130 mg (0,37 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 60c, otrzymano 90 mg (72%) kwasu 5-[4-(4'-metylobifenylo-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]pirydyno-2karboksylowego w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 190°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.44 (s, 3H), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.22 do 7.40 (m, 7H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H,J = 8.1/1.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.63 (s, 1H).
P r z y k ł a d 61
Kwas 5-(4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo) tiofeno-3-karboksylowy
a) Tiofeno-3-karboksylan metylu.
19,85 g (154,9 mmol) kwasu tiofeno-3-karboksylowego i 700 ml metanolu wprowadzono do dwu litrowej kolby o trzech szyjkach pod strumieniem azotu. Dodawano kroplami 7 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę poddawano wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez szesnaście godzin. Mieszaninę chłodzono, metanol odparowywano, dodawano wodę, mieszaninę poddawano ekstrakcji eterem etylowym, fazę organiczną przemywano woda do osiągnięcia neutralnego pH, suszono nad siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalniki odparowywano. Otrzymywano 20,26 g (92%) pożądanego związku w postaci blado żółtego oleju.
PL 193 040 B1 1H NMR (CDCl3) δ 3.87 (s, 3H), 7.30 (dd, 1H, J = 3.1/5.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.1/5.1 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 1.1/3.0 Hz).
b) 5-bromotiofeno-3-karboksylan metylu.
24,74 g (174,0 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 61a i 410 ml dichlorometanu wprowadzano do dwu litrowej kolby o trzech szyjkach. Mieszaninę chłodzono do 10°C i dodawano porcjami 51,04 g (382,8 mmol) chlorku glinowego. Następnie środowisko reakcyjne podgrzewano do 35°C i dodawano kroplami 30,60 g bromu jako roztwór w 30 ml dichlorometanu. Osiągniętą temperaturę wrzenia pod chłodnicą zwrotną utrzymywano przez jedną godzinę, a następnie środowisko reakcyjne schładzano i wlewano do mieszaniny woda/eter etylowy. Produkt ekstrahowano eterem etylu, fazę organiczną przemywano wodą do neutralnego pH, suszono nad siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalniki odparowywano. Otrzymane pozostałości oczyszczano chromatograficznie na kolumnie wymywanej mieszaniną złożoną z 20% dichlorometanu i 80% heptanu. Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymywano 27,42 g (71%) pożądanego związku w postaci blado żółtych kryształów o temperaturze topnienia mniejszej niż 40°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.86 (s, 3H), 7.47 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 1.4 Hz).
c) 5-trimetylosilanyloetynylotiofeno-3-karboksylan metylu.
W sposób podobny do tego z przykładu 1a, wychodząc z 27,42 g (124,0 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 61b, otrzymano 16,70 g (66%) pożądanego związku w postaci pomarańczowo zabarwionego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 0.25 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 7.60 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
d) 5-etynylo-tiofeno-3-karboksylan metylu
W sposób podobny do tego z przykładu 57b, wychodząc z 16,70 g (82,5 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 61c, otrzymano 3.67 g (27%) pożądanego związku w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 42-45°C.
1H NMR (CDCl3) δ 3.36 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.65 (d,15 1H, J = 1.2 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
e) 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]tiofeno-3-karboksylan metylu
W sposób podobny do tego z przykładu 1e, na drodze reakcji 1,00 g (6,0 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 61d z 2,12 g (6,0 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 2d, otrzymano 1,50 g (69%) pożądanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.32 (d,25 1H, J = 16.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.24-7.29 (m, 4H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.55 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
f) Kwas 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]tiofeno-3-karboksylowy
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 15,0 g (4,2 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 61e, otrzymano 170 mg (12%) kwasu 5-[4-(4'metylobifenylo-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]tiofeno-3-karboksylowego w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 156°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.43 (s, 3H), 6.32 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.25-7.36 (m, 6H), 7.57 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
P r z y k ł a d 62
Kwas 3-metoksymetoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) Kwas 3-hydroksy-4-jodobenzoesowy
25,00 g (180,0 mmol) kwasu 3-hydroksybenzoesowego, 7,20 g (180,0 mmol) pastylek wodorotlenku sodowego, 27,13 g (180,0 mmol) jodku sodowego i 500 ml metanolu wprowadzono do jedno litrowej kolby o trzech szyjkach pod strumieniem azotu. Mieszaninę schładzano do 0°C i dodawano kroplami 374,30 g (180,0 mmol) wodnego roztworu podchlorynu sodu przez ponad jedną godzinę i pięćdziesiąt minut. Środowisko reakcyjne mieszano przez dwie godziny w 0°C, następnie dodawano roztwór tiosiarczanu sodu, mieszaninę zakwaszano do pH 5 i ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną przemywano wodą do neutralnego pH, suszono nad siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalniki odparowywano. Zbierano 43,80 g (92%) pożądanego związku w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 198°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 7.13 (dd, 1H, J = 8.1/1.9 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 10.69 (br s, 1H), 12.98 (br s, 1H).
b) 3-hydroksy-4-jodobenzoesan metylu
W sposób podobny do tego z przykładu 61a, wychodząc z 43,80 g (166,0 mmol) kwasu otrzymanego w przykładzie 62a, otrzymywano 43,54 g (94%) 3-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 153°C.
PL 193 040 B1 1H NMR (CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 7.25 (dd, 1H, J = 8.2/1.9 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.77 (d, 1H,
J = 8.2 Hz), 8.79 (br s, 1H).
c) 3-metoksymetoksy-4-jodobenzoesan metylu
W sposób podobny do tego z przykładu 28a, wychodząc z 20,00 g (71,9 mmol) 3-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu i 6,0 ml (79,1 mmol) eteru metylo-chlorometylowego, otrzymywano 12,38 g (53%) pożądanego związku w postaci żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 3.52 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.30 (s,2H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2/1.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
d) 4-trimetylosilanyloetynylo-3-metoksymetoksybenzoesan metylu
W sposób podobny do tego z przykładu 1a, wychodząc z 12,38 g (38,4 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 62c, otrzymywano 11,73 g (100%) pożądanego związku w postaci pomarańczowo zabarwionego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 0.08 (s, 9H), 3.35 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.0/1.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 1.4 Hz).
e) 4-etynylo-3-metoksymetoksybenzoesan metylu
W sposób podobny do tego z przykładu 57b, wychodząc z 11,73 g (40,1 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 62d, otrzymywano 4,14 g (47%) pożądanego związku w postaci żółtego oleju. 1H NMR (CDCl3) δ 3.43 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 8.0/1.3 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 1.3 Hz).
f) 3-metoksymetoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
W sposób podobny do tego z przykładu 1e, na drodze reakcji 3,89 g (17,7 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 62e z 6,22 g (19,4 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 2d, otrzymano 3,46 g (47%) pożądanego związku w postaci proszku o temperaturze topnienia 64°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.45 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62-7.65 (m, 2H),
7.74 (s, 1H).
g) Kwas 3-metoksymetoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 1,00 g (2,4 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 62f, otrzymano 540 mg (56%) kwasu 3-metoksymetoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 185°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.43 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.25 do 7.37 (m, 8H), 7.43 (d,1H, J = 8.0 Hz), 7.63 do 7.66 (m, 2H),
7.75 (s, 1H).
P r z y k ł a d 63
Kwas 3-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy.
a) 3-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
W sposób podobny do tego z przykładu 32a, wychodząc z 2,46 g (6,0 mmol) estru otrzymanego w przykładzie 62f, otrzymano 1,81 g (82%) pożądanego związku w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 111°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.37 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.55 (dd, 1H, J = 8.0/1.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.63-7.67 (m, 10 1H).
b) Kwas 3-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 900 mg (2,4 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 63a, otrzymywano 130 mg (15%) kwasu 3-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowego w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 101°C. 1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.47 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.26-7.49 (m, 7H), 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.60-7.74 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 8.15 (s, 1H).
P r z y k ł a d 64
Kwas 3-metoksy-4-(4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
a) 3-metoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesan metylu
W sposób podobny do tego z przykładu 33a, wychodząc z 910 mg (2,5 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 63a i 170 μl (2,7 mmol) jodku metylowego, otrzymano 870 mg (92%) pożądanego związku w postaci brązowego oleju.
PL 193 040 B1 1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.40 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.327.37 (m, 5H), 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 8.2/1.2 Hz), 7.62-7.72 (m, 1H).
b) Kwas 3-metoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 870 mg (2,3 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 64a, otrzymano 500 mg (60%) kwasu 3-metoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-benzoesowego w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 217°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.43 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.40 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.25-7.37 (m, 9H), 7.43 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.56-7.65 (m, 3H).
P r z y k ł a d 65 {4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenylo}-metanol
W sposób podobny do tego z przykładu 12d, wychodząc z 1,00 g (2,8 mmol) estru otrzymanego w przykładzie 2e, otrzymano 900 mg (98%) {4-[4-(4'metylobifenylo-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenylo}-metanol w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 118-120°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1.67 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 2.43 (3H), 4.68 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26 do 7.36 (m, 9H), 7.42 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.62-7.66 (m, 1H).
P r z y k ł a d 66
4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzaldehyd
W sposób podobny do tego z przykładu 11(d), wychodząc z 500 mg (1.5 mmol) alkoholu otrzymanego w przykładzie 65, otrzymano 470 mg (95%) 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzaldehydu w postaci żółtego proszku o temperaturze topnienia 85°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26 do 7.30 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J = 4.l Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.99 (s, 1H).
P r z y k ł a d 67
4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenol
a) 4-Trimetylosilanyloetynylofenol
W sposób podobny do tego z przykładu 1a,wychodząc z 8,00 g (38,4 mmol) 4-jodofenolu, otrzymano 7,50 g (100%) pożądanego związku w postaci brązowego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 0.23 (s, 9H), 6.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
b) 4-Etynylo-fenol
500 mg (2,6 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 67a, 500 mg (8,6 mmol) fluorku potasu, 500 mg (3,3 mmol) fluorku cezowego, 300 ml metanolu i 30 ml tetrahydrofuranu wprowadzono pod strumieniem azotu do trójszyjkowej kolby. Środowisko reakcyjne mieszano przez szesnaście godzin w temperaturze pokojowej, następnie rozpuszczalniki odparowywano i otrzymaną pozostałość oczyszczano przepuszczając przez placek filtracyjny z krzemionki wymywany mieszaniną złożoną z
80% heptanu i 20% dichlorometanu. Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymywano 280 mg (90%) pożądanego związku w postaci brązowego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 3.16 (s, 1H), 6.55 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 9.67 (s, 1H).
c) 4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenol
W sposób podobny do tego z przykładu 1e, na drodze reakcji 200 mg (1,7 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 67b z 420 mg (1,3 mmol) związku otrzymanego w przykładzie 2(d), otrzymano 60 mg (15%) 4-[4(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenolu w postaci brązowego proszku o temperaturze topnienia 80-82°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 5.03 (s, 1H), 6.32 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.25-7.36 (m, 9H), 7.61-7.63 (m, 1H).
P r z y k ł a d 68
4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamid a) 4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]chlorek benzoilu
450 mg (1,3 mmol) kwasu otrzymanego w przykładzie 2f i 20 ml dichlorometanu wprowadzono pod ciśnieniem azotu do trójszyjkowej kolby. Dodawano kroplami 279 μl (1,4 mmol) dicykloheksyloaminy i otrzymany roztwór mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Dodawano kroplami 101 μl (1,4 mmol) chlorku tionylu, a otrzymany roztwór mieszano przez piętnaście minut w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne odparowywano do sucha, pozostałość przenoszono do eteru etylowego, roztwór odfiltrowywano, a filtrat odparowywano do sucha. Otrzymaną pozostałość stosowano bezpośrednio do następnego etapu.
PL 193 040 B1 (b) 4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamid
Chlorek kwasowy otrzymany w powyższym etapie rozpuszczano w 10 ml THF i roztwór tak otrzymany dodawano kroplami do roztworu złożonego z 87 μl (1,5 mmol) wodnego 32% roztworu amoniaku, 222 μl (1,6 mmol) trietyloaminy i 20 ml THF. Środowisko reakcyjne mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, przenoszono do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną przemywano wodą do neutralnego pH, suszono nad siarczanem magnezu i filtrowano, a rozpuszczalniki odparowywano. Otrzymaną pozostałość rozcierano z mieszaniną złożoną z 90% heptanu i 10% eteru etylowego, filtrowano i suszono. Zbierano 380 mg (84%) 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamidu w postaci blado żółtego proszku o temperaturze topnienia 195-197°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.43 (s, 3H), 5.98 (br s, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26-7.29 (m, 4H), 7.32 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
P r z y k ł a d 69
N-Etyl-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamid
W sposób podobny do tego z przykładu 68b, wychodząc z 498 mg (1,4 mmol) chlorku kwasowego otrzymanego w przykładzie 68a i 3 ml (4,1 mmol) wodnego 70% roztworu etyloaminy, otrzymano 400 mg (80%) N-etylo-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamidu w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 133-135°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 1.12 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.38 (s, 3H), 3.28 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 6.64 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29-15 7.33 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 154 2H), 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.82-7.85 (m, s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.56 (t, 1H, J = 5.4 Hz).
P r z y k ł a d 70 {4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenylo}morfolino-4-ylo-metanon.
W sposób podobny do tego z przykładu 68b, wychodząc z 498 mg (1,4 mmol) chlorku kwasowego otrzymanego w przykładzie 68a i 3 ml (34,4 mmol) morfoliny, otrzymano 510 mg (92%) {4-[4-(4'-metylobifenyl-2ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenylo}morfolin-4-ylo-metanon w postaci pomarańczowo zabarwionej pianki o temperaturze topnienia 50°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.30-3.90 (br m, 8H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.2-7.29 (m, 4H), 7.33-7.36 (m, 5H), 7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.63-7.67 (m, 1H).
P r z y k ł a d 71
N-(4-Hydroksyfenylo)-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamid
W sposób podobny do tego z przykładu 68b, wychodząc z 380 mg (1,1 mmol) chlorku kwasowego otrzymanego w przykładzie 68a i 138 mg (1,2 mmol) 4-aminofenolu, otrzymano 340 mg (70%) N-(4-hydroksyfenylo)-4-[4(4'-metylobifenyl-2-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamidu w postaci wybielonego proszku o temperaturze topnienia 253-255°C.
1H NMR (CDCl3 + 2 krople DMSO D6) δ 2.35 (s, 3H), 6.28(d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.14-7.30 (m, 6H), 7.41 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.67 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
P r z y k ł a d 72
Kwas 5-[4[(4'-metylobifenyl-2-ylo)buta-1,3-diynylo]tiofeno-3-karboksylowy
a) 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)buta-1,3-diynylo]tiofeno-3-karboksylowy.
W sposób podobny do tego z przykładu 10b, na drodze reakcji 480 mg (2,9 mmol) produktu otrzymanego w przykładzie 61d z 950 mg (3,5 mmol) produktu otrzymanego w przykładzie 10a, otrzymano 650 mg (63%) pożądanego związku w postaci pomarańczowo zabarwionego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.27 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 do 7.33 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.62 do 7.66 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 1.2 10 Hz), 8.00 (d, 1H, J = l.2 Hz).
b) Kwas 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ylo)buta-1,3-diynylo]tiofeno-3-karboksylowy
W sposób podobny do tego z przykładu 1f, wychodząc z 650 mg (1,8 mmol) estru metylowego otrzymanego w przykładzie 72a, otrzymano 570 mg (93%) kwasu 5-[4-(4'-metylobifenylo-2-ylo)buta-1,3-diynylo]tiofeno-3-karboksylowego w postaci beżowo zabarwionego proszku o temperaturze topnienia 160-165°C.
1H NMR (DMSO D6) δ 2.38 (s, 3H), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40-7.59 (m, 5H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 13.09 (br s, 1H).
PL 193 040 B1
B. Przykłady dotyczące formulacji
1) Do stosowania doustnego (a) Przygotowano następujące kompozycje w postaci tabletek 0,8 g.
Związek z przykładu 1 0,005 g
Skrobia preżelatynowana 0,265 g
Celuloza mikrokrystaliczna 0,300 g
Laktoza 0,200 g
Stearynian magnezu 0,030 g
W celu leczenia trądzika, podawano dorosłym 1 do 3 tabletek na dzień przez okres od 3 do 6 miesięcy, zależnie od ciężkości schorzenia.
(b) Przygotowano zawiesinę do picia, przeznaczoną do pakowania w 5 ml fiolki
Związek z przykładu 2 0,050 g
Glicerol 0,500 g
70% sorbitol 0,500 g
Sacharynian sodu 0,010 g para-hydroksybenzoesan metylu 0,040 g środki smakowe q.s.
Woda oczyszczana q.s. 5 ml
Dla leczenia trądzika, podaje się dorosłym 1 fiolkę na dzień przez 3 miesiące, zależnie od ciężkości schorzenia (c) Przygotowano następujące formulacje przeznaczone do pakowania w kapsułkach żelatynowych:
Związek z przykładu 1 0,025 g
Skrobia kukurydziana 0,060 g
Laktoza q.s. 0,300 g
Stosowane kapsułki żelatynowe składają się z żelatyny, tlenku tytanu i środka konserwującego.
W celu leczenia łuszczycy, podaje się dorosłym 1 kapsułkę żelatynową na dzień przez 30 dni.
2) Do stosowania miejscowego (a) Przygotowano następujący krem na bazie niejonowej emulsji woda-w-oleju:
Związek z przykładu 1 0,100 g
Mieszania emulgujących alkoholi lanolinowych, wosków i oczyszczonych olej i, sprzedawana przez firmę BDF pod nazwą „bezwodna euceryna 39,900 g para-hydroksybenzoesan metylu 0,075 g para-hydroksybenzoesan propylu 0,075 g
Sterylan woda demineralizowana q.s. 100,000 g
Taki krem stosuje się na skórę z łuszczycą 1 do 2 razy przez 30 dni.
(b) Przygotowano żel wytwarzając następującą formulacje:
Związek z przykładu 2 0,050 g
Zasada erytromycynowa 4,000 g
Butylohydroksytoluen 0,050 g
Hydroksypropyloceluloza sprzedawana przez firmę Hercules pod nazwą Klucel HF 2,000 g
Etanol (przy 95°) q.s. 100,000 g
Żel ten nakłada się na skórę zarażoną zapaleniem skóry lub trądzikiem 1 do 3 razy na dzień przez okres 6 do 12 tygodni, zależnie od ciężkości schorzenia.
c) Przygotowano lotion przeciwłojotokowy przez zmieszanie razem następujących składników:
Związek z przykładu5 0,030 g
Glikol propylenowy 5,000 g
Butylohydroksytoluen 0,100 g
Etanol (przy 95°) q.s. 100,000 g
Lotion ten stosuje się dwa razy dziennie na owłosioną skórę głowy z łojotokiem i obserwuje się znaczącą poprawę w przeciągu 2 do 6 tygodni.
PL 193 040 B1 (d) Przygotowano kompozycję kosmetyczną do przeciwdziałania szkodliwemu wpływowi światła słonecznego, przez zmieszanie razem następujących składników:
Związek z przykładu 8 1,000 g
Benzylidenokamfora 4,000 g triglicerydy kwasu tłuszczowego 31,000 g
Monostearynian glicerylu 6,000 g
Kwas stearynowy 2,000 g
Alkohol cetylowy 1,200 g
Lanolina 4,000 g
Środki konserwujące 0,300 g
Glikol propylenowy 2,000 g
Trietanoloamina 0,500 g
Zapach 0,400 g
Woda demineralizowana q.s. 100,000 g
Kompozycję tę stosuje się na dzień w celu zapobiegania starzeniu wywołanym światłem słonecznym.
(e) Przygotowano następujący krem na bazie niejonowej emulsji typu olej-w-wodzie:
Związek z przykładu 10 0,500 g
Yitamina D3 0,020 g
Alkohol cetylowy 4,000 g
Monostearynian glicerylu 2,500 g
Stearynian PEG-50 2,500 g
Masło Karate 9,200 g
Glikol propylenowy 2,000 g para-hydroksybenzoesan metylu 0,075 g para-hydroksybenzoesan propylu 0,075 g
Sterylna woda demineralizowana q.s. 100,000 g
Krem ten stosuje się na skórę z łuszczycą 1 do 2 razy na dzień przez 30 dni.
(f) Przygotowano żel do stosowania miejscowego przez zmiesza nie razem następujących składników:
Związek z przykładu 9 0,050 g
Etanol 43,000 g α-Tokoferol 0,050 g
Polimer karboksywynylowy sprzedawany pod nazwą Carbopol 941 przez firmę Goodrich 0,500 g
Trietanoloamina jako 20% wodny roztwór 3,800 g
Woda 9,300 g
Glikol propylenowy q.s. 100,000 g
Żel ten stosuje się w celu leczenia trądzika 1 do 3 razy na dzień przez 6 do 12 tygodni, zależnie od ciężkości schorzenia.
(g) Przygotowano lotion do włosów dla zwalczania utraty włosów i stymulowania wzrostu włosów, przez zmieszanie razem następujących składników:
Związek z przykładu 12 0,05 g
Związek sprzedawany pod nazwą „Minoxidil” 1,00 g
Glikol propylenowy 20,00 g
Etanol 34,92 g
Glikol polietylenowy (masa cząsteczkowa = 400) 40,00 g
Butylohydroksyanizol 0,01 g
Butylohydroksytoluen 0,02 g
Woda q.s. 100,00 g
Lotion ten stosuje się dwa razy na dzień przez 3 miesiące na owłosioną skórę głowy, na której zaobserwowano znaczącą utratę włosów.
PL 193 040 B1 (h) Przygotowano krem przeciw-trądzikowy przez zmieszanie razem następujących składników:
Związek z przykładu 18 0,050 g
Kwas retinojowy 0,010 g
Mieszanina stearynianu glycerylu i glikolu stearynianu polie tylenowego (75 mol) sprzedawana pod nazwa Gelot 64 przez firmę Gattefosse 15,000 g
Olej Kernel polioksyetylenowany 6 molami tlenku etylenu, sprzedawany pod nazwą Labrafil M2130 CS przez firmę Gattefosse 8,000 g
Perhydroskwalen 10,000 g
Środki konserwujące qs
Glikol polietylenowy (masa cząsteczkowa = 400) 8,000 g
Sól disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego 0,050 g
Woda oczyszczona q.s. 100,000 g
Krem ten stosuje się na skórę zarażoną zapaleniem skóry lub trądzikiem 1 do 3 razy dziennie przez 6 do 12 tygodni, (i) Przygotowano krem olej-w-wodzie przez wyprodukowanie następującej formulacji:
Związek z przykładu 33 0,020 g
Betametazon 17-walerianu 0,050 g
S-Karboksymetylocysteina 3,000 g
Stearynian polioksyetylenu (40 mol tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Myrj 52” przez firmę Atlas 4,000 g
Sorbitan monolaurynianu polioksyetylenowany 20 mol tlenku etylenu, sprzedawany pod nazwą Tween 20 przez firmę „Atlas 1,800 g
Mieszanina mono- i distearynianu glicerylu sprzedawana pod nazwą Geleol przez firmę Gattefosse 4,200 g
Glikol propylenowy 10,000 g
Butylohydroksyanizol 0,010 g
Butylohydroksytoluen 0,020 g
Alkohol cetostearylowy 6,200 g
Środki konserwujące q. s.
Perhydroskwalen 18,000 g
Mieszanina triglicerydów kaprylowego/kaprynowego sprzedawana pod nazwą Miglyol 812 przez firmę Dynamit Nobel 4,000 g
Trietanoloamina (99% wag.) 2,500 g
Woda q.s. 100,000 g
Krem ten stosuje się dwa razy dziennie na skórę zarażoną zapaleniem skóry, przez 30 dni.
(j) Przygotowano następujący krem olej w wodzie:
Kwas mlekowy 5,000 g
Związek z przykładu 56 0,020 g
Stearynian polioksyetylenowy (40 mol tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą Myrj 52 przez firmę Atlas 4,000 g
Sorbitan monolaurynianu polioksyetylenowany 20 mol tlenku etylenu, sprzedawany pod nazwą Tween 20 przez firmę Atlas 1,800 g
Mieszanina mono- i distearynianu glicerylu sprzedawana pod nazwą „Geleol przez firmę Gattefosse 4,200 g
Glikol propylenowy 10,000 g
Butylohydroksyanizol 0,010 g
Butylohydroksytoluen 0,020 g
Alkohol cetostearylowy 6,200 g
Środki konserwujące q.s.
Perhydroskwalen 18,000 g
Mieszanina triglicerydów kaprylowego/kaprynowego sprzedawana pod nazwą Miglyol 812 przez firmę Dynamit Nobel 4,000 g
Woda q.s. 100,000 g
Krem ten stosowano raz dziennie w celu zapobiegania starzeniu się skóry zarówno wywołanego światłem jak i wiekiem.
PL 193 040 B1
C. Przykłady testów
P r z y k ł a d 1
Wyniki testu w celu identyfikacji molekuł RAR-antagonistycznych, jak opisano we francuskim opisie patentowym nr. 95/07302 zgłoszonym 19 czerwca 1995 przez Zgłaszającego.
Stosowano test obrzęku ucha myszy wywołany przez miejscowe zastosowanie kwasu 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-6-benzo[b]-tlofenokarboksylowego (CD270) o stężeniu 0,01% wag. na jednostkę objętości bazowej.
Według tego modelu, miejscowe stosowanie związku CD270 na ucho powoduje zapalenie, które polega na wzroście grubości ucha myszy. Odpowiedź może być hamowana przez miejscowe podawanie dawki związku X (wyrażonej w % wag. na jednostkę objętości bazowej).
Wyniki zestawiono w następującej tabeli 1:
T a b e l a 1
Nr. przykładu dawka (%) % hamowania aktywności agonistycznej
1 0.01 78
2 0.01 85
11 0.1 99
12 0.01 45
14 0.1 93
15 0.01 43
16 0.01 34
17 0.1 94
18 0.1 41
28 0.01 31
42 0.01 26
43 0.01 24
44 0.1 54
45 0.1 99
52 0.1 97
Wyniki z tej tabeli wskazują, że związki z przykładów 1, 2, 11, 12, 14 do 18, 28, 42 do 45 i 52 są RAR-antagonistami.
P r z y k ł a d 2
Wyniki testu różnicowania się mysich embrionalnych komórek potworniaka złośliwego (F9) w celu identyfikacji molekuł RAR-antagonistycznych, opisano w Cancer Research 43, p. 5268, 1983.
W stosowanym teście, związek jest uważany za antagonistę RAR jeśli obniża wpływ agonisty kwasu (4-[(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloamino)metylo] benzoesowego określanego jako związek CD2043) na morfologię i wydzielanie aktywatora plazminogenu przez komórki F9. W tym teście, związki poddawano próbom przy stężeniu 10-5M a związek CD2043 testowano przy stężeniu 10-8M.
Wyniki zebrano w następującej tabeli 2:
T a b e l a 2
nr przykładu % hamowania aktywności agonistycznej
1 2
1 100
2 94
11 96
12 87
PL 193 040 B1 cd. tabeli 2
1 2
14 95
15 93
16 92
17 98
18 69
28 96
42 91
43 94
44 97
45 95
52 97
Wyniki z tej tabeli wskazują, że związki z przykładów 1, 2, 11, 12, 14 do 18, 28, 42 do 45 i 52 stanowią związki, które są RAR-antagonistami.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki triaromatyczne, znamienne tym, że odpowiadają ogólnemu wzorowi 1, w którym R1 oznacza (i) rodnik -CH2OH, (ii) rodnik -O-R4, (iii) rodnik -CO-R5, przy czym R4 i R5 mają znaczenia podane później, Ar1 oznacza rodnik wybrany spośród rodników o wzorze 2, 3 i 5, przy czym R6 ma znaczenie podane potem, X-Y oznacza ugrupowanie wybrane spośród ugrupowań o wzorach 6-14, przy czym mogą być one odczytywane od lewej do prawej lub odwrotnie, a R7, R8 i R9 mają znaczenia podane później, Ar2 oznacza rodnik wybrany spośród rodników o wzorach 15-17 i Ar2 jest umieszczony na fenylu w pozycji orto lub meta w stosunku do ugrupowania X-Y, przy czym R10 i R11 mają znaczenia podane później, R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-C12-alkoksy, grupę wybraną spośród grupy metoksymetoksy, etoksymetoksy, etoksymetoksymetylowej lub etoksymetoksyetylowej, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza (a) atom wodoru, (b) grupę o wzorze 19, przy czym R' i R mają znaczenia podane potem, (c) grupę -OR13, przy czym R13 ma znaczenie podane później, R6 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla, grupę hydroksylową, grupę -OR14 albo grupę wybraną spośród grupy metoksymetoksy, etoksymetoksy, etoksymetoksymetylowej lub etoksymetoksyetylowej, przy czym R14 ma znaczenie podane później, R7 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik C1-C6-alkilowy, R8 i R9 oznaczają atom wodoru, R10 i R11, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik alkilowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę C1-C12-alkoksy, grupę wybraną spośród grupy metoksymetoksy, etoksymetoksy, etoksymetoksymetylowej lub etoksymetoksyetylowej, rodnik CF3, rodnik C2-C20-alkenylowy, korzystnie C2-C5-alkenylowy lub rodnik -(CH2)n-R15, przy czym n i R15 mają znaczenie podane później, R' i R, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, rodnik C1-C6-alkilowy, rodnik fenylowy podstawiony grupą hydroksylową lub też, wzięte razem, tworzą grupę heterocykliczną wybraną spośród grupy obejmującej rodnik piperydynowy, morfolinowy, pirolidynowy lub piperazynowy, ewentualnie podstawiony w pozycji 4 rodnikiem C1-C6-alkilowym lub polihydroksy-C1-C6-alkilowym, R13 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla, rodnik C2-C20-alkenylowy, korzystnie C2-C5-alkenylowy, R14 oznacza rodnik C1-C6-alkilowy, R15 oznacza grupę hydroksylową lub grupę wybraną spośród grupy metoksymetoksy, etoksymetoksy, etoksymetoksymetylowej lub etoksymetoksyetylowej, n oznacza liczbę całkowitą, wynoszącą od 1 lub 2 włącznie, oraz izomery optyczne i geometryczne wymienionych związków o wzorze 1, jak również ich sole.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że występują w postaci soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, cynku, aminy organicznej, kwasu mineralnego lub organicznego.
    PL 193 040 B1
  3. 3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że należą, do grupy utworzonej przez: Kwas 4-[4-(bifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)akryloiloamino]benzoesowy,
    Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)-(E)-tioakryloiloamino]benzoesowy,
    Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)akryloiloksy]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1(E),3(Z)-dienylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1(E),3(E)-dienylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)propynoiloksy]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)-(E)/(Z)-but-1-en-3-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1,3-diynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(3-fluoro-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4,4'-dimetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(5,4'-dimetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(6,4'-dimetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(5-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(6-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)pent-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)propynoiloamino]benzoesowy,
    Kwas 4-[3-(4'-metylobifenyl-2-ilo)propynotioiloamino]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(3'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(2'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-chlorobifenyl-2-ilo)but-3-en-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(3'-chlorobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-fluorobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-propylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-winylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metoksymetoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(3'-metoksymetoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(2-tiofen-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(2-tiofen-2-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-hydroksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-propoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(3'-hydroksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(3'-metoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(3'-propoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-hydroksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-metoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylo-4-propoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-hydroksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-metoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylo-5-propoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylo-6-hydroksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-metylo-6-metoksybifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-trifluorometylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-hydroksymetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-{4-[4'-(2-hydroksyetylo)bifenyl-2-ilo]but-3-en-(E)-1-ynylo}benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(3'-metylobifenyl-3-ylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(2-pirydyn-4-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(2-pirydyn-3-ylofenylo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(3-metoksymetoksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy, Kwas 4-[4-(3-hydroksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(3-metoksy-4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 4-[4-(4'-etoksymetoksymetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    PL 193 040 B1
    Kwas 4-[4-(4'-etoksymetoksyetylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 2-metylo-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 2-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E) 1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 6-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-pirydyno-3-karboksyIowy,
    Kwas 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-pirydyno-2-karboksyIowy,
    Kwas 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-tiofeno-3-karboksyIowy,
    Kwas 3-metoksymetoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 3-hydroksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E) 1-ynylo]benzoesowy,
    Kwas 3-metoksy-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzoesowy, {4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenylo}-metanol,
    4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzaldehyd,
    4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]fenol,
    4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamid,
    N-Etylo-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-benzamid, {4-[4-(4'-Metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]-fenylo}morfolin-4-ylometanon,
    N-(4-Hydroksyfenylo)-4-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)but-3-en-(E)-1-ynylo]benzamid,
    Kwas 5-[4-(4'-metylobifenyl-2-ilo)buta-1,3-diynylo]-tiofeno-3-karboksylowy.
  4. 4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że wykazują co najmniej jedną z następujących cech budowy:
    - R1 oznacza rodnik -CO-R5,
    - Ar1 i oznacza rodniki o wzorach 2 lub 3,
    - X-Y oznacza wiązanie o wzorze 6, 7, 9,
    - Ar2 oznacza rodnik o wzorze 15.
  5. 5. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 4, znamienne tym, że R1 oznacza rodnik - CO-OR13, przy R13 oznaczającym atom wodoru albo alkilowy rodnik prostołancuchowy lub rozgałęziony o 1-20 atomach węgla.
  6. 6. Związki określone w zastrz. 1 do zastosowania jako leki, przeznaczone do leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji, odnoszącymi się do różnicowania i proliferacji, zwłaszcza do leczenia trądzika pospolitego, zaskórnikowego, wielopostaciowego, różowatego, trądzików guzkowo-torbielkowatych, skupionych, starczych, trądzików wtórnych, zwłaszcza trądzika słonecznego, polekowego lub zawodowego, do leczenia rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Darriera, rogowacenia dłoniowo-podeszwowego, rogowacenia białego i stanów podobnych do rogowacenia białego, liszaju skóry lub śluzówki jamy ustnej, do leczenia wszystkich postaci łuszczycy obejmującej skórę śluzówki lub paznokcie lub reumatyzmu łuszczycowego, lub też atopii skórnej, korzystnie egzemy, lub atopii oddechowej, lub przerostu dziąseł, do leczenia wszystkich proliferacji skóry i naskórka, łagodnych i złośliwych, które są pochodzenia wirusowego lub nie wirusowego, korzystnie brodawek zwykłych, brodawek płaskich i dysplazji naskórka podobnej do brodawek do leczenia brodawczakowości jamy ustnej lub znacznie nasilonej oraz proliferacji, które mogą być wywołane promieniami UV, zwłaszcza w wypadku nabłoniaka podstawno- i kolczystokomórkowego, do leczenia pęcherzycy i chorób tkanki łącznej, do leczenia korneopatii, do naprawiania lub zwalczania starzenia skóry, a więc wywołanego światłem lub upływem czasu, albo do zmniejszania pigmentacji i rogowacenia związanego z promieniowaniem, lub wszelkich patologii związanych ze starzeniem pod wpływem czasu lub promieniowania, do zapobiegania lub leczenia oznak zaniku naskórka i/lub skóry, wywołanych przez kortykosteroidy miejscowe albo układowe, zapobiegania albo naprawiania rozstępów, do pobudzania bliznowacenia, do zwalczania nadmiernego łójotoku trądzikowego lub łójotoku zwykłego, do leczenia lub zapobiegania stanom rakowym lub przedrakowym, zwłaszcza białaczkom promielocytarnym, do leczenia artretyzmu, do zapobiegania lub leczenia wyłysienia, do leczenia arteriosklerozy, nadciśnienia, cukrzycy niezależnej od insuliny, oraz otyłości, do leczenia zaburzeń skórnych związanych z wystawieniem na promienie UV.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym podłożu, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1.
  8. 8. Kompozycja według zastrz.7, znamienna tym, że stężenie substancji czynnej wynosi 0,001-5% wagowych w stosunku do całości kompozycji.
  9. 9. Kompozycja kosmetyczna zawierająca składnik aktywny w kosmetycznie dopuszczalnym podłożu, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w zastrzeżeniu 1.
    PL 193 040 B1
  10. 10. Kompozycja według zastrz.9, znamienna tym, że stężenie składnik aktywnego wynosi 0,001-3% wagowych w stosunku do całości kompozycji.
  11. 11. Zastosowanie kompozycji kosmetycznej określonej w zastrz. 9, do higieny ciała lub włosów.
PL326443A 1997-05-23 1998-05-22 Związki triaromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz zastosowanie PL193040B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9706340A FR2763588B1 (fr) 1997-05-23 1997-05-23 Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326443A1 PL326443A1 (en) 1998-12-07
PL193040B1 true PL193040B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=9507187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL326443A PL193040B1 (pl) 1997-05-23 1998-05-22 Związki triaromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6150413A (pl)
EP (1) EP0879814B1 (pl)
JP (1) JP2974658B2 (pl)
KR (1) KR100280238B1 (pl)
AR (1) AR011746A1 (pl)
AT (1) ATE209622T1 (pl)
AU (1) AU713781B2 (pl)
BR (1) BR9802130A (pl)
CA (1) CA2238465C (pl)
DE (1) DE69802615T2 (pl)
DK (1) DK0879814T3 (pl)
ES (1) ES2170460T3 (pl)
FR (1) FR2763588B1 (pl)
HU (1) HUP9801167A3 (pl)
IL (1) IL124565A0 (pl)
NO (1) NO310973B1 (pl)
NZ (1) NZ330453A (pl)
PL (1) PL193040B1 (pl)
PT (1) PT879814E (pl)
RU (1) RU2149863C1 (pl)
ZA (1) ZA984296B (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6956049B1 (en) * 1999-08-31 2005-10-18 Merck & Co., Inc. Methods of modulating processes mediated by excitatory amino acid receptors
FR2801305B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
FR2804323B1 (fr) 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
WO2003059378A2 (en) * 2001-12-29 2003-07-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
MXPA05002168A (es) * 2002-08-27 2005-05-23 Galderma Res & Dev Analogos de vitamina d.
JP2006513996A (ja) * 2002-10-24 2006-04-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体結合用トレーサーとしてのアルキン誘導体
RU2225202C1 (ru) * 2003-02-28 2004-03-10 Бородкина Татьяна Владимировна Гель гигиенический
SE0301010D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
FR2861068B1 (fr) * 2003-10-17 2005-12-23 Galderma Res & Dev Nouveaux procedes de preparation de l'acide 4-[4-(4-methoxymethoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl)-but-3ene-(e)- 1-ynyl]-benzoique
GB0415320D0 (en) * 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
UY29223A1 (es) * 2004-11-23 2006-06-30 Astrazeneca Ab Ácidos fenoxiacéticos sustituidos, composiciones farmacéuticas que los contienen y procesos para su preparación
PL1831149T3 (pl) * 2004-12-23 2012-06-29 Galderma Res & Dev Nowe ligandy, które modulują receptory RAR, i ich zastosowanie w medycynie i kosmetyce
FR2880020B1 (fr) * 2004-12-23 2007-02-16 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS MODULATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1948630A2 (en) * 2005-11-05 2008-07-30 AstraZeneca AB Novel compounds
TW200732296A (en) * 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
UA100983C2 (ru) * 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
FR2996845A1 (fr) * 2012-10-12 2014-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
AU2015365738B2 (en) 2014-12-19 2020-07-23 Galderma Research & Development Novel compounds, synthesis method thereof and use of same in medicine and in cosmetics
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
BR112020018094A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-22 Incyte Corporation Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US12589189B2 (en) 2019-10-02 2026-03-31 Inserm (Institute National De La Santa Et De La Recherche Medicale) Use of retinoic acid receptor (RAR) agonists for reversing, preventing, or delaying calcification of aortic valve
TW202342425A (zh) 2022-02-28 2023-11-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 芳基炔醯胺衍生物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61271262A (ja) * 1985-05-24 1986-12-01 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc フエニルアルカン酸誘導体
GB8530602D0 (en) * 1985-12-12 1986-01-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
FR2719044B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5968908A (en) * 1994-12-19 1999-10-19 American Cyanamid Company Restricted 9-cis retinoids
FR2741876B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5998654A (en) * 1997-07-25 1999-12-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Retinoic acid receptor antagonist compounds and methods

Also Published As

Publication number Publication date
DK0879814T3 (da) 2002-02-25
JPH1129522A (ja) 1999-02-02
KR100280238B1 (ko) 2001-02-01
ZA984296B (en) 1998-11-26
NZ330453A (en) 1999-05-28
JP2974658B2 (ja) 1999-11-10
AU6704998A (en) 1998-11-26
HUP9801167A3 (en) 2000-03-28
CA2238465A1 (fr) 1998-11-23
EP0879814A1 (fr) 1998-11-25
ES2170460T3 (es) 2002-08-01
IL124565A0 (en) 1998-12-06
RU2149863C1 (ru) 2000-05-27
CA2238465C (fr) 2003-07-15
HU9801167D0 (en) 1998-07-28
KR19980087317A (ko) 1998-12-05
NO310973B1 (no) 2001-09-24
US6150413A (en) 2000-11-21
DE69802615T2 (de) 2002-05-16
BR9802130A (pt) 1999-07-20
ATE209622T1 (de) 2001-12-15
HUP9801167A2 (hu) 1998-12-28
FR2763588B1 (fr) 1999-07-09
PT879814E (pt) 2002-05-31
PL326443A1 (en) 1998-12-07
NO982296D0 (no) 1998-05-20
AR011746A1 (es) 2000-08-30
NO982296L (no) 1998-11-24
AU713781B2 (en) 1999-12-09
FR2763588A1 (fr) 1998-11-27
DE69802615D1 (de) 2002-01-10
EP0879814B1 (fr) 2001-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193040B1 (pl) Związki triaromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz zastosowanie
US5124473A (en) Polycyclic aromatic derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical and cosmetic compositions containing the same
JP3759965B2 (ja) 芳香族基又は複素環式芳香族基で置換されたビフェニル誘導体、それを含む医薬組成物及び化粧品組成物
HUP9903834A2 (hu) Apoptózist kiváltó adamantilszármazékok és alkalmazásuk rákellenes szerként
JP2991502B2 (ja) 二環式芳香族化合物
KR100288989B1 (ko) 이환성 방향족 화합물 및 인간 또는 수의학용 의약 및 화장학에서의 그 용도
JP3181297B2 (ja) プロピニル又はジエニル二芳香族化合物
KR100191819B1 (ko) 아다만틸 기를 함유한 이방향족 아세틸렌 화합물, 그를 함유한 약학 및 화장품 조성물 및 그의 용도
JP3665079B2 (ja) ビ芳香族化合物およびそれらを含む医薬および化粧品組成物
JPS62249939A (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
JP3566210B2 (ja) ジアリールセレン化物化合物、並びにヒト又は動物の医薬及び化粧品における使用
JP2006511443A (ja) Ｒａｒ受容体の阻害剤である新規のリガンド、その調製方法およびヒト用の医薬品および化粧品におけるその使用
US5084579A (en) Benzofuran compounds
CA2007935C (en) Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
MXPA98004101A (en) Nitroaromattic compounds, compositions containing and using them
JP3631499B6 (ja) ヘテロエチニレン基を介して結合した二芳香族化合物、及びそれを含む医薬及び化粧用組成物
JP3631499B2 (ja) ヘテロエチニレン基を介した結合した二芳香族化合物、及びそれを含む医薬及び化粧用組成物
MXPA00012229A (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120522