PL193061B1 - Związki piperazynowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków piperazynowych - Google Patents

Związki piperazynowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków piperazynowych

Info

Publication number
PL193061B1
PL193061B1 PL327403A PL32740396A PL193061B1 PL 193061 B1 PL193061 B1 PL 193061B1 PL 327403 A PL327403 A PL 327403A PL 32740396 A PL32740396 A PL 32740396A PL 193061 B1 PL193061 B1 PL 193061B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
piperazinyl
formula
diethylbenzamide
preparation
Prior art date
Application number
PL327403A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327403A1 (en
Inventor
Edward Roberts
Niklas Plobeck
Claes Wahlestedt
Original Assignee
Astra Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Pharma Inc filed Critical Astra Pharma Inc
Publication of PL327403A1 publication Critical patent/PL327403A1/xx
Publication of PL193061B1 publication Critical patent/PL193061B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Zwi azki piperazynowe o ogólnym wzorze (I) w którym A oznacza grup e o wzorze w którym R 3 i R 4 niezale znie oznaczaj a atom wodoru albo rozga leziony lub prosty C 1 -C 6 -alkil; R 1 oznacza atom wodoru, C 2 -C 6 -alkenyl lub -CO-(C 1 -C 6 -alkil); R 2 oznacza atom wodoru; a B ozna- cza fenyl, naftyl lub cykloheksyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezale znie wybranymi spo sród CH 3 i atomu chlorowca; oraz farmaceutycznie do- puszczalne sole zwi azków piperazynowych o ogólnym wzorze (I). PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki piperazynowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków piperazynowych. Nowe związki piperazynowe stosuje się w terapii, a w szczególnoś ci do leczenia bólu.
Zidentyfikowano receptor δ jako receptor odgrywający rolę w wielu funkcjach organizmu, takich jak układ krążenia i układ odczuwania bólu. Ligandy receptora δ mogą więc znaleźć potencjalne zastosowanie jako środki przeciwbólowe lub przeciwnadciśnieniowe. Wykazano również, że ligandy receptora δ mają działanie immunomodulujące.
Dowiedziono istnienia co najmniej trzech różnych grup receptorów opioidowych (μ, δ i κ), których obecność zarówno w ośrodkowym, jak i obwodowym układzie nerwowym wielu gatunków, w tym człowieka, jest oczywista. W przypadku uaktywnienia jednego lub większej liczby receptorów obserwuje się analgezję w różnych modelach zwierzęcych.
Obecnie dostępne selektywne ligandy opioidowe δ, z kilkoma wyjątkami, mają charakter peptydowy i nie nadają się do podawania drogami ogólnoustrojowymi. Niektórzy niepeptydowi antagoniści δ są dostępni od pewnego czasu (patrz przegląd - Takemori i Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269). Związki te, np. naltrindol, wykazują raczej słabą (to jest < 10-krotną) selektywność względem receptora δ w przeciwieństwie do wiązania receptora μ i nie wykazują działania przeciwbólowego, co świadczy o potrzebie postępu badań nad wysoce selektywnymi niepeptydowymi agonistami δ.
Ostatnio niepeptydowego agonistę δ, BW 373U86, opisali Chang i inni., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267: 852-857, jako pierwszy niepeptyd selektywny względem δ z działaniem przeciwbólowym, z tym, że wykazywał on znaczące powinowactwo względem receptora μ.
Zatem celem niniejszego wynalazku jest znalezienie nowych środków przeciwbólowych o doskonałym działaniu przeciwbólowym, ale także z ulepszonym profilem działania ubocznego w porównaniu z istniejącymi agonistami μ i o potencjalnej skuteczności podczas podawania doustnie.
Zidentyfikowane i znane środki przeciwbólowe wykazują wiele wad wynikających ze słabej farmakokinetyki, a po podawaniue drogami ogólnoustrojowymi nie mają działania przeciwbólowego. Dowiedziono również, że korzystne związki, opisane w stanie techniki, wykazują znaczne działania drgawkowe przy podawaniu doustrojowym.
W publikacjach WO 93/15062 i WO 95/045051 ujawniono pewne związki diarylometylopiperazynowe i diarylometylopiperydynowe, w tym BW 373U86, ale te znane związki różnią się strukturalnie od związków według wynalazku.
Wyżej wspomniany problem rozwiązano poprzez dostarczenie nowych poniżej opisanych związków piperazynowych.
Zatem wynalazek dotyczy związków piperazynowych o ogólnym wzorze (I)
R1
I
w którym
A oznacza grupę o wzorze
w którym R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru albo rozgałęziony lub prosty C1-C6-alkil;
R1 oznacza atom wodoru, C2-C6-alkenyl lub -CO-(C1-C6-alkil); R2 oznacza atom wodoru; a B oznacza fenyl, naftyl lub cykloheksyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami
PL 193 061 B1 niezależnie wybranymi spośród CH3 i atomu chlorowca; oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków piperazynowych o ogólnym wzorze (I).
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I), w którym B oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi spośród CH3 i atomu chlorowca; R1 oznacza atom wodoru; a R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru albo rozgałęziony lub prosty C1-C3-alkil.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R3 i R4 oznaczają etyl; R1 oznacza atom wodoru lub allil; B oznacza fenyl, naftyl lub cykloheksyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi spośród CH3 i atomu chlorowca.
Szczególnie korzystnymi solami związków o ogólnym wzorze (I) są chlorowodorki.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-4-chlorobenzylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 33); dichlorowodorek (±)-4-((a-((4-allilo)-1-piperazynylo))-4-chlorobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 34); (±)-4-((a-1-piperazynylo))-2-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 37);
(±)-4-((a-((4-allilo)-1-piperazynylo))-2-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 38);
(±)-4-((a-(1-piperazynylo))-4-ksylilo)-N,N-dietylobenzamid (związek 41); dichlorowodorek (±)-4-((a-((4-allilo)-1-piperazynylo))-4-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 42); dichlorowodorek (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-3-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 45); (±)-4-((a-(1-piperazynylo))cykloheksylometylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 48); (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-3,4-dimetylobenzylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 51); (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-1-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 54);
dichlorowodorek 4-((1-piperazynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 64); dichlorowodorek 4-((4-allilo-1-piperazynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 65); chlorowodorek 4-((4-acetylo-1-piperazynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 77) i chlorowodorek 4-((1-piperazynylo)benzylo)-N-etylobenzamidu (związek 83).
Szczególnie korzystnymi solami powyższej wymienionych związków są chlorowodorki. Wynalazek dotyczy określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I), w tym podanych powyżej konkretnych związków według wynalazku, ewentualnie w postaci soli, takich jak chlorowodorki, do stosowania w zwalczaniu bólu.
Wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I), w tym powyżej podanego konkretnego związku według wynalazku, ewentualnie w postaci soli, takiej jak chlorowodorek, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu bólu.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej związek o ogólnym wzorze (I).
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera podany powyżej konkretny związek według wynalazku, ewentualnie w postaci soli, takiej jak chlorowodorek.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że (i) aldehyd o wzorze R'-CHO lub keton o wzorze R'-C(=O)-R poddaje się działaniu związku nukleofilowego, takiego jak odczynnik Grignarda o wzorze R''-MgY, w którym Y oznacza atom chlorowca lub odczynnik litoorganiczny o wzorze R''-Li, z wytworzeniem odpowiedniego alkoholu o wzorze R'-CH(OH)-R'' lub R'-CR(OH)-R, w których ugrupowanie R'-CH-R'' lub R'-C(R)-R'' odpowiada powyżej zdefiniowanej grupie R1;
(ii) otrzymany alkohol o wzorze R'-CH(OH)-R'' lub R'-CR(OH)-R'' przeprowadza się w pochodną o wzorze R'-CH(X)-R'' lub R'-CR(X)-R'' z odpowiednią grupą odszczepiającą się X, taką jak ugrupowanie sulfonianu lub atom chlorowca, którą z kolei podstawia się nukleofilem, takim jak podstawiona lub niepodstawiona pochodna piperazyny o wzorze
R1 i
PL 193 061 B1 (iii) otrzymaną N-(4)-niepodstawioną pochodną piperazyny o wzorze
I
Η podstawia się przy atomie N działając halogenkiem organicznym o wzorze R2-C(A)(B)-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, albo równoważnym związkiem, albo ewentualnie acyluje się odpowiednim środkiem acylującym.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania określonego powyżej związku o ogólnym wzorze (I), który charakteryzuje się tym, że (i) N-zabezpieczony ester aminokwasu o wzorze
Ο^ΟΗ ch2 'NHBoc poddaje się reakcji z drugim estrem aminokwasu o wzorze
po czym działa się kwasem z wytworzeniem piperazynodionu o wzorze
(ii) otrzymany piperazynodion redukuje się do odpowiedniej piperazyny o wzorze
Η
I
I 2 (iii) otrzymaną piperazynę alkiluje się halogenkiem organicznym o wzorze R2-C(A)(B)-Y, w którym A, B i R2 mają wyżej podane znaczenie, albo równoważnym związkiem, albo acyluje się odpowiednim środkiem acylującym przy jednym lub większej liczbie atomów azotu.
PL 193 061 B1
Związki o ogólnym wzorze (I) mogą występować w postaci izomerów, hydratów, izoform i proleków.
Pod pojęciem „atom chlorowca” rozumie się atom chloru, atom fluoru, atom bromu lub atom jodu.
Pod pojęciem „izomery” rozumie się związki o wzorze (I), które różnią się położeniem swojej grupy funkcyjnej lub orientacją. Pod pojęciem „orientacja” rozumie się stereoizomery, diastereoizomery, regioizomery i enancjomery.
Pod pojęciem „izoformy” rozumie się związki o wzorze (I), które różnią się swoją siecią krystaliczną, tak jak związek krystaliczny i związki amorficzne.
Pod pojęciem „prolek” rozumie się farmakologicznie dopuszczalne pochodne, np. estry i amidy, tak jak produkt uzyskany w wyniku biotransformacji pochodnych jest substancją czynną. Do niniejszego opisu wprowadzono odnośnik literaturowy Goodmana i Gilmansa, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs”, str. 13-15, opisujący ogólnie proleki.
Jak już wspomniano powyżej, nowe związki według wynalazku są użyteczne w terapii, w szczególności w leczeniu bólu.
Związki te są także przydatne do modulowania działań przeciwbólowych poprzez oddziaływanie na podtyp μ receptora opioidowego, modulowanie działań ubocznych obserwowanych w przypadku środków oddziaływujących na podtyp μ receptora opioidowego, takich jak morfina w szczególności depresji oddechowej, ruchliwości jelit i skłonności do nadużywania.
Związki według wynalazku są także przydatne jako immunomodulatory, w szczególności w chorobach autoimmunologicznych, takich jak zapalenie stawów, przy przeszczepach skóry, przeszczepach organów i podobnych stanach chirurgicznych, w kolagenozach, różnych alergiach, w celu zastosowania jako środki przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe.
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu stanów chorobowych, w których występuje lub odgrywa rolę zwyrodnienie lub zaburzenie działania receptorów opioidowych. Może to obejmować zastosowanie izotopowo znaczonych wariantów związków według wynalazku w technikach diagnostycznych i obrazowania, takich jak pozytronowa tomografia emisyjna (PET).
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu biegunki, depresji, nietrzymania moczu, różnych schorzeń umysłowych, kaszlu, obrzęku płucnego, różnych chorób układu żołądkowojelitowego, urazu kręgowego i lekomanii w tym leczenia nadużyć alkoholowych, nikotynowych, opioidowych i innych nadużyć lekowych i chorób współczulnego układu nerwowego np. nadciśnienia.
Najlepszym sposobem realizacji wynalazku znanym obecnie jest zastosowanie związków z przykładu 21 (związku 33), przykładu 22 (związku 34), przykładu 23 (związku 37), przykładu 24 (związku 38), przykładu 25 (związku 41), przykładu 26 (związku 42), przykładu 27 (związku 45), przykładu 29 (związku 51), przykładu 30 (związku 54), przykładu 35 (związku 64) i przykładu 36 (związku 65). Numeracja związków jest zgodna z numeracją związków z poniższych przykładów, jak również z numeracją związków na poniższych schematach.
Ogólny sposób wytwarzania A
Na aldehyd lub keton działa się związkiem nukleofilowym, takim jak związek Grignarda lub związek litoorganiczny z wytworzeniem odpowiedniego alkoholu. Alkohol ten można następnie przeprowadzać w związek z odpowiednią grupą odszczepiającą się (X), taką jak ugrupowanie estrowe, ugrupowanie sulfonianowe lub halogenek, które można z kolei zastąpić związkami nukleofilowymi, takimi jak podstawiona lub niepodstawiona piperazyna. N-(4)-niepodstawione pochodne piperazyny można następnie odpowiednio podstawić różnymi grupami poprzez halogenki organiczne lub równoważne związki albo można acylować wieloma różnymi związkami acylującymi. Taka sekwencja etapów prowadzi do związków o wzorze ogólnym I.
Ogólny sposób wytwarzania B
N-Zabezpieczony aminokwas w postaci zaktywowanego estru można poddać reakcji z estrem drugiego aminokwasu. W wyniku podziałania kwasem związki te można następnie cyklizować z wytworzeniem piperazynodionu. Dion ten można następnie zredukować wieloma znanymi sposobami do odpowiedniej piperazyny (np. środkiem redukującym, takim jak wodorek litowo-glinowy, drogą przemiany w tioamid, a następnie desulfuryzację, uwodornienie w obecności POCl3 itd.) Piperazynę można następnie alkilować albo acylować przy jednym lub większej liczbie atomów azotu i/lub można stosować następnie w ogólnym sposobie wytwarzania A.
Konieczne może być następnie odbezpieczanie grup funkcyjnych lub mogą być konieczne dalsze modyfikacje, co opisano dla każdego indywidualnego przypadku. Konkretne przykłady powyższych przekształceń podano w części doświadczalnej.
PL 193 061 B1
We wszystkich rozważanych przemianach użyto reagenty (w tym sole) i rozpuszczalniki znane w chemii, a przekształ cenia biologiczne prowadzono w biologicznych oś rodkach odpowiednich do dokonania tych przekształceń i łącznie z wszystkimi środkami wzmacniającymi przebieg reakcji (np. HMPA), prowadząc chiralne rozdziały w wyniku tworzenia chiralnych soli i na drodze chiralnego rozdziału biologicznego.
Poniższe przykłady opisują szczegółowo wynalazek i nie stanowią ograniczenia jego zakresu. W przykładach 21-30 oraz 35, 36 i 42 opisano wytwarzanie związków według wynalazku.
Schemat 1 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-1-naftylo)anizol (związki 4 i 5)
P r z y k ł a d y
Związki z przykładów 1-3 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 1.
A.
I. Wytwarzanie alkoholu 3-metoksy-a-(1-naftylo)benzylowego (związku 1)
W atmosferze azotu w -78°C do roztworu 3-bromoanizolu (5,61 g, 30,0 mmoli) w bezwodnym
THF (80 ml) wkroplono roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6M, 37,5 ml, 60 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin i całość ponownie ochłodzono do temperatury -78°C, po czym dodano 1-naftaldehydu (4,69 g, 30,0 mmoli, w 10 ml THF). Mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym dodano wodnego roztworu NH4Cl, wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. W wyniku usunięcia rozpuszczalników pod próżnią otrzymano alkohol 3-metoksy-a-(1-naftylo)benzylowy (4,25 g, 54%).
GC-MS (Rt = 10,41 min.) 264 (M+), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.
PL 193 061 B1
II. Wytwarzanie chlorku 3-metoksy-a-(1-naftylo)benzylu (związku 2)
W 0°C do roztworu alkoholu 3-metoksy-a-(1-naftylo)benzylowego (2,5 g, 9,5 mmola) w eterze dietylowym (5 ml) dodano 35% kwasu chlorowodorowego (10 ml). Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto roztworem wodnym NH4Cl i solanką, wysuszono nad MgSO4. W wyniku odparowania rozpuszczalników otrzymano chlorek 3-metoksy-a-(1-naftylo)benzylu (1,94 g, 72%).
GC-MS (Rt = 10,30 min.) 282 (M+), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie (±)-trans-1-(3-metoksy-a-(1-naftylo)benzylo)-2,5-dimetylopiperazyny (związku 3)
Mieszaninę trans-2,5-dimetylopiperazyny (456 mg, 4,0 mmole), chlorku 3-metoksy-a-(1-naftylo)benzylu (430 mg, 1,5 mmola) i trietyloaminy (2 ml) w bezwodnym DMF (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N wodnego roztworu NH4OH i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 0,5N roztworem wodnym NaOH, nasyconym roztworem wodnym NH4Cl i solanką, po czym wysuszono nad MgSO4. W wyniku usunięcia rozpuszczalników otrzymano (±)-trans-1-(3-metoksy-a-(1'-naftylo)benzylo)-2,5-dimetylopiperazynę, którą użyto bezpośrednio w następnym etapie.
GC-MS (dwa izomery: Rt = 12,98 i 13,10 min.) 360 (M+), 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131, 113.
P r z y k ł a d y 2 i 3
Wytwarzanie (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-1-naftylo)anizolu (związków 4 i 5)
Mieszaninę powyższej (±)-trans-1-(3-metoksy-a-(1-naftylo)benzylo)-2,5-dimetylopiperazyny, K2CO3 (276 mg, 2,0 mmole) i bromku allilu (242 mg, 2,0 mmole) w DMF (5 ml)/THF (10 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1N roztworu NH4OH i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodnym NH4Cl i solanką i wysuszono nad MgSO4. W wyniku odparowania rozpuszczalników otrzymano surowy (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-1-naftylo)anizol, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją mieszaniną AcOEt-heksan (2:98 100:0) i otrzymano dwa izomery (łącznie 267 mg, 45% z 2):
Pierwszy izomer, związek 4:
GC-MS (Rt = 14,84 min.) 401,15 (M++1, 0,3%), 400,15 (M+, 0,9), 359,15 (0,6), 330,15 (0,4),
302,15 (3,2), 274,15 (8,0), 247,05 (23,0), 215,10 (12,7), 202,05 (7,8), 153,15 (100), 126,15 (10,1);
0H (400 MHz, CDCl3) 1,02 (d, J=6,4 Hz, 6H), 2,15 (dd, J=11,2, 6,4 Hz, 1H), 2,31 (dd, J=11,2, 6,4 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,74 (dd, J=11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,80 (dd, J=11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,94 (dd, J=13,6, 7,2 Hz, 1H), 3,03 (dt, J=6,4, 3,2 Hz, 1H), 3,20 (dd, J=13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 5,73 (br s, 1H), 5,83 (m, 1H), 6,68 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,42 (m, 3H),
7,62 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,28 (br s, 1H).
óc.13 (100 MHz, CDCl3) 13,2, 14,2, 35,6, 52,1, 53,0, 55,1, 55,2, 57,2, 63,8 111,6, 114,4, 117,2,
121,1, 123,8, 125,2, 125,7, 125,8, 127,2, 127,5, 127,8, 128,9, 132,1, 134,0, 135,5, 137,4, 145,5, 159,5.
Chlorowodorek: tt.: 124-135°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3483, 1601, 1264.
Anal. dla c27H32N2O · 2Hcl · 1,0H2O
Obliczono: C, 65,98; H, 7,38; N, 5,70
Stwierdzono: C, 66,12; H, 7,25; N, 5,42.
Drugi izomer, związek 5:
GC-MS (Rt = 14,65 min.) 401,25 (M++1, 0,2%), 400,25 (M+, 0,8), 359,15 (0,4), 330,15 (0,4),
302,15 (3,1), 274,15 (8,0), 247,05 (21,7), 215,10 (13,0), 202,05 (7,0), 153,15 (100), 126,15 (9,7).
0H (400 MHz, CDCl3) 0,93 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,60 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,35 (dd, J=13,2, 5,2 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,73 (dd, J=8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,0 Hz, 1H).
ÓC_13 (100 MHz, CDCl3) 15,7, 16,3, 38,8, 53,6, 55,0, 55,6, 56,8, 59,3, 63,6, 111,5, 115,6, 117,4, 121,9, 124,6, 125,0, 125,1, 125,4, 126,2, 127,4, 128,5, 128,9, 131,6, 133,9, 135,0, 138,3, 142,2, 159,4.
Chlorowodorek: tt.: 150,5-153°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3483, 1600, 1262.
PL 193 061 B1
Anal. dla C27H32N2O · 2HCl · 0,75H2O
Obliczono: C, 66,59; H, 7,35; N, 5,75
Stwierdzono: C, 66,41; H, 7,03; N, 5,48.
Schemat 2 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-2-naftylo)anizol (związki 9 i 10)
Związki z przykładów 4-6 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 2.
B.
I. Wytwarzanie alkoholu 3-metoksy-a-(2-naftylo)benzylowego (związku 6)
Związek 6 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 1, ale z zastąpieniem 1-naftaldehydu 2-naftaldehydem.
GC-MS (Rt = 10,68 min.) 264 (M+), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109;
δH (400 MHz, CDCla) 3,15 (br s, 1H), 3,59 (s, 3H), 5,71 (s, 1H), 6,69 (dd, J=8,4, 2,8 Hz, 1H),
6,87 (m, 2H), 7,11 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H);
δο-13 (100 MHz, CDCla) 55,0, 75,9, 112,1, 112,8, 118,9, 124,6, 124,9, 125,7, 125,9, 127,5, 127,9, 128,1, 129,3, 132,7, 133,1, 141,0, 145,2, 159,5.
II. Wytwarzanie chlorku 3-metoksy-a-(2-naftylo)benzylu (związku 7)
Związek 7 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2, ale z zastąpieniem związku 1 związkiem 6.
GC-MS (Rt = 10,58 min.) 282 (M+), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie (±)-trans-1-(3-metoksy-a-(2-naftylo)benzylo)-2,5-dimetylopiperazyny (związku 8) Związek 8 wytworzono sposobem opisanym dla związku 3, ale z zastąpieniem związku 2 związkiem 7. Związek ten użyto bezpośrednio w następnym etapie.
PL 193 061 B1
GC-MS (Rt = 14,03 min.) 360 (M+), 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 113.
P r z y k ł a d 5 i 6
Wytwarzanie (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-2-naftylo)anizolu (związków 9 i 10)
Związki z tych przykładów wytworzono sposobem syntezy opisanym dla przykładów 2 i 3, ale z zastąpieniem związku 3 związkiem 8.
Związek 9 (jeden czysty izomer):
GC-MS (Rt = 16,05 min.) 401,25 (0,2%), 400,25 (0,8), 359,15 (0,4), 330,15 (0,4), 302,15 (3,1),
274,15 (8,0), 247,05 (21,7), 215,10 (13,0), 202,05 (7,0), 153,15 (100), 126,15 (9,7);
Óh (400 MHz, CDCI3) 1,36 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,41 (d, J=6,4 Hz, 3H), 3,16 (dd, J=13,2, 2,4 Hz,
1H), 3,26 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (dd, J=11,2, 2,8 Hz, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,58 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,96 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 13,6 (br s, 2H).
Chlorowodorek: tt.: 129-138°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3426, 1600, 1262.
Anal. dla C27H32N2O · 2HCl · 0,75H2O Obliczono: C, 66,59; H, 7,35; N, 5,75
Stwierdzono: C, 66,80; H, 7,11; N, 5,42.
Związek 10 (mieszanina dwóch izomerów) jego HCl: tt.: 160-162,5°C (eter); vmax (KBr) cm 3380, 1600, 1261.
Anal. dla C27H32N2O · 2HCl · 0,50H2O Obliczono: C, 67,21; H, 7,31; N, 5,81
Stwierdzono: C, 67,13; H, 6,97; N, 5,47.
Schemat 3 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-2-benzofuranylo)anizol (związki 14, 15, 16 i 17)
R
R = cyklopropylometyl: 16 17
Związki z przykładów 7-11 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 3.
PL 193 061 B1
C. Wytwarzanie alkoholu 3-metoksy-a-(2-benzofuranylo)benzylowego (związku 11)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 1.
GC-MS (Rt = 9,54 min.) 254,15 (M+, 100%), 237,10 (73,8), 221,05 (19,6), 194,10 (17,8), 165,10 (30,3), 147,05 (76,7), 135,10 (69,2), 118,10 (35,4), 108,10 (26,5), 91,10 (47,1);
0H (400 MHz, CDCl3) 3,21 (br s, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,80-7,50 (m, 8H).
II. Wytwarzanie chlorku 3-metoksy-a-(2-benzofuranylo)benzylu (związku 12)
Związek 12 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2, ale z zastąpieniem związku 1 związkiem 11.
GC-MS (Rt = 9,08 min.) 272,05 (M+, 4,1%), 237,10 (100), 221,05 (4,5), 194,10 (14,7), 165,10 (23,1);
0H (400 MHz, CDCl3) 3,78 (s, 3H), 6,11 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,85-7,50 (m, 8H).
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie (±)-trans-1-(3-metoksy-a-(2'-benzofuranylo)benzylo)-2,5-dimetylopiperazyny (związku 13)
Związek 13 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3, ale z zastąpieniem związku 2 związkiem 12.
GC-MS (Rt = 11,87 min. i Rt = 12,09 min.) 351,15 (M++1, 2,2%), 350,15 (M+, 8,6), 321,20 (0,4),
308,15 (0,2), 294,20 (18,3), 266,10 (58,6), 237,10 (100), 221,05 (3,0), 194,10 (10,0), 178,05 (4,1),
165.10 (13,0), 131,05 (2,9), 113,10 (43,8);
0H (400 MHz, CDCl3) (izomer Rt = 11,87 min.) 0,92 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H),
1,92 (dd, J=11,2, 10,8 Hz, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,69 (dd, J=11,2, 10,8 Hz, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,56 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H); (izomer Rt = 12,09 min.) 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,83 (dd, J=11,2, 10,8 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,0 Hz, 1H).
Chlorowodorek: tt.: 115-125°C (eter): vmax (KBr) cm-1 3373, 1595, 1257.
Anal. dla C22H26N2O2 · 1,70HCl · 0,20H2O Obliczono: C, 63,51; H, 6,81; N, 6,73
Stwierdzono: C, 63,60; H, 6,80; N, 6,70.
P r z y k ł a d y 8 i 9
Wytwarzanie (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-2-benzofuranylo)anizolu (związki 14 i 15)
Związki z tych przykładów wytworzono następującym sposobem syntezy opisanym dla przykładów 2 i 3, ale z zastąpieniem związku 3 związkiem 13.
Pierwszy izomer, związek 14:
GC-MS (Rt = 13,03 min.) 390,20 (M+, 1,5%), 349,15 (0,4), 320,10 (0,3), 292,10 (1,7), 264,10 (4.2) , 237,10 (25,1), 221,05 (1,4), 194,10 (5,2), 165,10 (5,5), 153,15 (100), 126,15 (4,8), 98,05 (8,7),
84.10 (17,8);
0H (400 MHz, CDCl3) 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,35 (m, 1H),
2,65 (m, 1H), 2,75 (dd, J=11,6, 2,4 Hz, 1H), 2,81 (m, 3H), 3,42 (dd, J=13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H),
5.14 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,0 Hz, 1H);
óc-13 (100 MHz, CDCl3) 17,2, 17,5, 53,1, 54,4, 55,2, 56,0, 56,6, 59,2, 60,4, 106,8, 111,3, 112,1,
114,2, 117,8, 120,6, 120,7, 122,6, 123,8, 128,1, 129,0, 134,8, 141,4, 154,9, 155,2, 159,6. Chlorowodorek: tt.: 122-128°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3490, 1602, 1253.
Anal. dla C25H30N2O2 · 2HCl · 0,25H2O
Obliczono: C, 64,17; H, 7,00; N, 5,99
Stwierdzono: C, 64,27; H, 6,92; N, 5,92.
Drugi izomer, związek 15:
GC-MS (Rt = 13,23 min.) 390,20 (M+, 3,1%), 349,15 (0,5), 292,10 (2,2), 264,10 (5,5), 237,10 (33.2) , 221,05 (1,8), 194,10 (7,1), 165,10 (7,7), 153,15 (100), 126,15 (7,1), 98,15 (18,4), 84,10 (25,0); 0H (400 MHz, CDCl3) 1,00 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,48 (m, 1H),
2,61 (m, 1H), 2,78 (dd, J=11,6, 2,4 Hz, 1H), 2,83 (m, 3H), 3,42 (dd, J=13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H),
5.15 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,86 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1H).
PL 193 061 B1
Chlorowodorek: tt.: 97-104°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3438, 1601 (s), 1260.
Anal. dla C25H30N2O2 · 2HCl · 0,5H2O
Obliczono: C, 63,56; H, 7,04; N, 5,93
Stwierdzono: C, 63,70; H, 6,68; N, 5,83.
P r z y k ł a d y 10 i 11
Wytwarzanie (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-cyklopropylometylo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-2-benzofuranylo)anizolu (związków 16 i 17)
Związki z tych przykładów wytworzono następującym sposobem syntezy opisanym dla przykładów 2 i 3, z wyjątkiem użycia jodku cyklopropylometylu oraz z zastąpieniem związku 3 związkiem 13.
Pierwszy izomer, związek 16:
GC-MS (Rt = 14,87 min.) 405,25 (M++1, 2,3%), 404,25 (M+, 8,2), 362,20 (0,5), 349,15 (0,4),
320.20 (0,8), 292,20 (4,1), 291,10 (3,4), 265,10 (16,5), 237,10 (65,9), 194,10 (11,5), 167,20 (100),
140.20 (3,9), 124,15 (4,6), 98,15 (44,0);
0H (400 MHz, CDCl3) 0,05 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 0,80 (m, 1H), 0,92 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,01 (dd, J=12,8, 7,2 Hz, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,64 (dd, J=13,2, 6,4 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,72 (dd, J=12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,04 (dd, J=11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,79 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H);
óc-13 (100 MHz, CDCl3) 3,2, 4,7, 7,4, 17,4, 17,7, 53,1, 54,5, 55,2, 56,0, 58,3, 59,2, 60,8, 106,8,
111,3, 112,0, 114,2, 120,6, 120,7, 122,6, 123,7, 128,0, 129,0, 141,4, 154,8, 155,2, 159,6.
Chlorowodorek: tt.: 162-164°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3414, 1599, 1255.
Anal. dla C26H32N2O2 · 2HCl · 0,5H2O
Obliczono: C, 64,19; H, 7,25; N, 5,76
Stwierdzono: C, 64,43; H, 7,30; N, 5,78.
Drugi izomer, związek 17:
GC-MS (Rt = 15,17 min.) 405,25 (M++1, 2,2%), 404,25 (M+, 8,9), 362,10 (0,6), 349,15 (0,4),
320.10 (0,8), 292,10 (5,0), 291,10 (3,9), 265,10 (19,4), 237,10 (72,2), 194,10 (12,8), 167,20 (100),
140.10 (3,9), 124,15 (4,8), 98,15 (45,5);
0H (400 MHz, CDCl3) 0,08 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,28 (dd, J=11,2, 10,0 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,62 (dd, J=13,2, 6,0 Hz, 1H),
2.63 (m, 1H), 2,83 (dd, J=11,2, 2,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J=11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,43 (s, 1H),
6.64 (s, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,45 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H);
óC.13 (100 MHz, CDCl3) 3,3, 4,6, 7,4, 17,0, 17,6, 52,6, 55,2, 55,4, 55,6, 58,3, 60,3, 61,6, 105,7,
111,3, 112,5, 115,9, 120,5, 122,1, 112,5, 123,5, 128,4, 128,9, 137,3, 155,0, 158,3, 159,3.
Chlorowodorek: tt.: 92-105°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3398, 1599, 1257.
Anal. dla C26H32N2O2 · 2HCl · 0,5H2O
Obliczono: C, 64,19; H, 7,25; N, 5,76
Stwierdzono: C, 64,38; H, 7,14; N, 5,73.
PL 193 061 B1
Schemat 4 (±)-3-((aR7S*)-a-((2S*,5R*)-4-Alkilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-6-chinolinylo)anizol (związki 22, 23, i 25)
I. Wytwarzanie 6-chinolinokarboksyaldehydu
Mieszaninę 6-metylochinoliny (5,72 g, 40,0 mmoli) i tlenku selenu (4,44 g, 40,0 mmoli) ogrzewano w 220°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml). Roztwór organiczny przemyto solanką, po czym wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano substancję stałą, którą rekrystalizowano z mieszaniny eteru/heksanu (1:1) i otrzymano
6-chinolinokarboksyaldehyd (3,45 g, 55%).
GC-MS (Rt = 5,29 min.) 157,15 (M+, 100%), 156,15 (92,2), 128,15 (62,9), 101,15 (16,0); óH (400 MHz, CDCl3) 7,53 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,33 (m, 2H), 9,06 (m, 1H), 10,21 (s, 1H); óC-13 (100 MHz, CDCl3) 122,1, 126,6, 127,6, 130,7, 133,5, 134,2, 137,3, 150,8, 153,0, 191,3. Związki z przykładów 12-17 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 4.
II. Wytwarzanie alkoholu 3-metoksy-a-(6-chinolinylo)benzylowego (związku 18)
Związek 18 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 1, ale z zastąpieniem 1-naftaldehydu 6-chinolinokarboksyaldehydem.
GC-MS (Rt = 11,13 min.) 265,10 (M+, 49,0%), 248,05 (2,3), 204,05 (9,7), 156,05 (37,6), 135,00 (100), 109,00 (43,5);
PL 193 061 B1
0H (400 MHz, CDCl3) 3,73 (s, 3H), 5,94 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,22 (m, 1H),
7,31 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,73 (m, 1H);
ÓC_13 (100 MHz, CDCl3) 55,2, 75,7, 112,3, 113,1, 119,1, 121,2, 124,6, 128,5, 129,4, 129,6,
136,3, 142,1, 145,2, 147,6, 150,1, 159,8.
III. Wytwarzanie chlorku 3-metoksy-a-(6-chinolinylo)benzylu (związku 19)
Związek 19 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2, ale z zastąpieniem związku 1 związkiem 18. Związek ten użyto bezpośrednio w następnym etapie.
0H (400 MHz, CDCl3) 3,73 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 6,8-8,2 (m, 9H), 8,80 (s, 1H).
P r z y k ł a d y 12 i 13
Wytwarzanie (±)-trans-1-(3-metoksy-a-(6'-chinolinylo)benzylo)-2,5-dimetylopiperazyny (związków 20 i 21)
Związki z tych przykładów wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3, ale z zastąpieniem związku 2 związkiem 19.
GC-MS (Rt = 14,91 min.) 361,20 (M+, 0,8%), 332,15 (0,3), 306,15 (0,6), 302,15 (14,4), 277,15 (52.5) , 248,05 (100), 233,00 (10,6), 204,05 (17,1), 176,05 (2,7), 151,05 (1,4), 142,10 (1,8), 113,10 (19,9).
Pierwszy izomer, związek 20:
0H (400 MHz, CDCl3) 1,06 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,84 (dd, J=11,6, 9,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,44 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,0 Hz, 1H),
6,88 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,87 (m, 1H).
Związek 21 (mieszanina dwóch izomerów, ~25% związku 20):
0H (400 MHz, CDCl3) 1,20 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,73 i 3,76 (s, 3H), 5,38 (s, 1H), 6,38 (br s, NH), 6,70-8,15 (m, 9H), 8,84 (m, 1H).
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-6-chinolinylo)anizolu (związku 22)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla przykładów 2 i 3, ale z zastąpieniem związku 3 związkiem 20.
GC-MS (Rt = 17,22 min.) 401,25 (M+, 0,3%), 360,20 (0,3), 331,10 (0,2), 303,20 (1,7), 276,10 (4.5) , 248,10 (17,2), 233,10 (4,5), 204,10 (8,0), 176,10 (1,3), 153,20 (100), 126,20 (5,4);
0H (400 MHz, CDCl3) 1,0 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,37 (dd, J=13,2, 4,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,17 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,26 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,87 (m, 1H);
ÓC_13 (100 MHz, CDCl3) 15,7, 16,4, 52,0, 53,7, 55,2, 55,5, 56,8, 58,9, 65,9, 112,1, 116,3, 117,8, 120,9, 122,5, 126,5, 127,9, 128,9, 129,0, 130,2, 134,8, 136,0, 139,2, 141,1, 147,6, 150,0, 159,5.
Chlorowodorek: tt.: 128-140°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3376, 1596, 1263.
Anal. dla C26H31N3O · 2,30HCl · 0,1H2O
Obliczono: C, 64,10; H, 6,93; N, 8,62
Stwierdzono: C, 64,08; H, 6,92; N, 8,35.
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-6-chinolinylo)anizolu (związku 23)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym w przykładach 2 i 3, ale z zastąpieniem związku 3 związkiem 21.
GC-MS (Rt = 17,21 min.) 401,35 (M+, 0,4%), 360,30 (0,2), 331,20 (0,2), 303,20 (1,6), 276,10 (4,8), 248,10 (17,3), 233,10 (4,4), 204,10 (8,1), 176,10 (1,3), 153,20 (100), 126,20 (5,6);
0H (400 MHz, CDCl3) 1,01 (d, 1=6,0 Hz, 3H), 1,21 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,30 (dd, J=13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,13 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 6,77 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,4, 4,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,4Hz, 1H) 7,66 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,88 (m, 1H);
ÓC_13 (100 MHz, CDCl3) 15,3, 16,2, 51,9, 53,4, 55,2, 55,3, 56,8, 58,5, 66,1 111,8, 114,0, 117,6, 120,6, 121,1, 127,9, 128,3, 128,9, 129,1, 131,4, 134,9, 136,0, 137,1, 144,1, 147,7, 150,2, 159,6.
Chlorowodorek: tt.: 177-182°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3405, 1597, 1260.
PL 193 061 B1
Anal. dla C26H31N3O · 2,80HCl
Obliczono: C, 62,01; H, 6,76; N, 8,34
Stwierdzono: C, 61,98; H, 6,77; N, 8,03.
P r z y k ł a d y 16 i 17
Wytwarzanie (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-cyklopropylometylo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-6-chinolinylo)anizolu (związków 24 i 25)
Związki z tych przykładów wytworzono sposobem syntezy opisanym dla przykładów 2 i 3, ale z zastąpieniem bromku allilu jodkiem cyklopropylometylu.
Pierwszy izomer, związek 24:
GC-MS (Rt = 20,77 min.) 415,25 (M+, 3,8%), 344,15 (2,4), 302,10 (9,5), 276,10 (58,8), 248,15 (79,1), 233,10 (17,2), 204,10 (29,4), 176,10 (4,2), 167,15 (100), 138,15 (14,2), 112,15 (47,0);
0H (400 MHz, CDCl3) 0,10 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 0,97 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,98 (dd, J=11,2, 8,8 Hz, 1H), 2,14 (dd, J=13,2, 6,4 Hz, 1H), 2,32 (dd, J=10,8, 5,6 Hz, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,66 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (dd, J=11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,39 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,26 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,4, 4,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H),
7.89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,86 (dd, J=4,0, 2,0 Hz, 1H);
óc-i3 (100 MHz, CDCl3) 3,4, 4,4, 7,6, 16,2, 16,9, 52,1, 53,8, 55,2, 55,6, 58,5, 59,7, 65,6, 112,0,
116,3, 120,9, 122,6, 126,5, 127,9, 128,8, 129,0, 130,2, 136,0, 139,1, 141,1, 147,6, 149,9, 159,4.
Chlorowodorek: tt.: 127-157°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3402, 1596, 1262.
Anal. dla c27H33N3O · 3Hcl · 0,75H2O
Obliczono: C, 60,23; H, 7,02; N, 7,80
Stwierdzono: C, 60,49; H, 7,00; N, 7,73.
Drugi izomer, związek 25:
GC-MS (Rt = 20,73 min.) 415,25 (M+, 3,2%), 344,05 (2,3), 302,10 (7,7), 276,10 (48,5), 248,15 (69,6), 233,10 (15,7), 204,10 (25,8), 176,10 (3,7), 167,15 (100), 138,15 (12,2), 112,15 (46,8);
0H (400 MHz, CDCl3) 0,17 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 1,11 (br s, 3H), 1,27 (br s, 3H),
2,24 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,22 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,39 (dd,
J=8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1H),
8.89 (d, J=4,0 Hz, 1H);
óC-13 (100 MHz, CDCl3) 4,07, 4,37, 6,9, 14,8, 15,1, 51,4, 55,2, 56,2, 58,2, 60,3, 66,4, 111,8, 114,2, 120,6, 121,2, 128,0, 128,1, 129,2, 131,0, 136,0, 137,0, 143,8, 147,7, 150,3, 159,6.
Chlorowodorek: tt.: 92-105°C (eter); vmax (KBr) cm-1 3345, 1596, 1259.
PL 193 061 B1
Schemat 5 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*, 5R*)-4-Alkilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-4-chinolinylo)anizol (związki 29 i 30)
Związki z przykładów 18-20 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 5.
E.
I. Wytwarzanie alkoholu 3-metoksy-a-(4-chinolinylo)benzylowego (związku 26)
Związek 26 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 1, ale z zastąpieniem 1-naftaldehydu 4-chinolinokarboksyaldehydem.
GC-MS (Rt = 10,81 min.) 266,10 (M++1, 11,8%), 265,10 (M+, 61,0), 248,05 (6,1), 232,00 (6,2), 216,05 (4,7), 204,00 (10,5), 191,05 (2,0), 176,00 (3,8), 156,00 (13,9), 135,10 (100), 129,10 (86,6),
109,10 (68,2), 102,10 (25,5);
δΗ (400 MHz, CDCl3) 3,67 (s, 3H), 5,30 (br s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,76 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,18 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,56 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,64 (dd, J=4,4, 1,2 Hz, 1H);
óc-13 (100 MHz, CDCl3) 55,1, 72,1, 113,0, 113,2, 118,5, 119,5, 123,9, 125,7, 126,5, 129,0, 129,5, 129,7, 143,8, 147,8, 149,1, 149,9, 159,7.
II. Wytwarzanie chlorku 3-metoksy-a-(4-chinolinylo)benzylu (związku 27)
PL 193 061 B1
Związek 27 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2, ale z zastąpieniem związku 1 związkiem 26. Związek ten użyto bezpośrednio w następnym etapie.
GC-MS (Rt = 10,54 min.) 285,10 (M++2, 11,5%), 283,10 (M+, 33,10), 268,05 (0,2), 248,15 (100),
233,10 (37,0), 217,05 (27,2), 204,10 (45,5), 178,10 (5,9), 176,10 (11,5), 151,10 (5,7), 139,05 (2,1), 108,60 (11,0), 102,10 (17,4).
P r z y k ł a d 18
Wytwarzanie (±)-trans-1-(3-metoksy-a-(4-chinolinylo)benzylo)-2,5-dimetylopiperazyny (związku 28)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3, ale z zastąpieniem związku 2 związkiem 27.
GC-MS (Rt = 13,96 min.) 362,20 (M++1, 1,4%), 361,20 (M+, 6,6), 306,10 (2,0), 302,15 (18,3),
277.15 (59,6), 248,15 (100), 233,10 (15,8), 204,10 (20,9), 176,10 (3,8), 151,00 (1,8), 143,15 (1,4),
113.15 (15,8);
0H (400 MHz, CDCl3) 0,92 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,12 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,82 (dd, J=11,6, 10,0 Hz, 1H), 2,52 (br s, 1H), 2,62 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,98 (dd, J=11,6, 2,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,72 (d, J=8,0, 1H), 6,78 (dd, J=8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J=4,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d y 19 i 20
Wytwarzanie (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-1-piperazynylo)-4-chinolinylo)anizolu (związków 29 i 30)
Związki z tych przykładów wytworzono sposobem syntezy opisanym w przykładach 2 i 3, ale z zastąpieniem związku 3 związkiem 28.
Pierwszy izomer, związek 29:
GC-MS (Rt = 15,97 min.) 401,15 (M+, 0,8%), 360,20 (0,8), 303,15 (3,3), 276,15 (5,7), 248,05 (15.3) , 217,05 (6,3), 204,10 (10,4), 176,00 (2,2), 153,20 (100), 126,10 (5,3), 98,10 (13,8);
0H (400 MHz, CDCl3) 0,96 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,16 (t, J=10,0 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,59 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,95 (t, J=6,0 Hz, 1H), 3,36 (dd, J=13,6, 4,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,74 (m, 3H), 7,17 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,2, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=4,4 Hz 1H), 8,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,90 (d, J=3,6 Hz, 1H);
ÓC_13 (100 MHz, CDCl3) 15,9, 16,6, 53,8, 55,1,55,5, 56,7, 59,4, 63,2, 112,0, 115,7, 117,7, 120,6, 121,9, 124,4, 126,0, 126,8, 128,6, 129,3, 130,1, 134,8, 140,3, 148,5, 148,6, 150,2, 159,5.
Chlorowodorek: tt.: 158-166°C (AcOEt-eter); vmax (KBr) cm-1 3400, 1596, 1263;
Anal. dla C26H31N3O · 3,0HCl · 0,9H2O
Obliczono: C, 59,24; H, 6,85; N, 7,97
Stwierdzono: C, 59,31; H, 6,94; N, 7,80.
Drugi izomer, związek 30:
GC-MS (Rt = 16,19 min.) 401,25 (M+, 0,5%), 386,20 (0,2), 360,20 (0,7), 331,10 (0,3), 303,15 (3.3) , 276,15 (4,7), 248,15 (13,7), 233,10 (5,8), 217,05 (4,9), 204,10 (9,8), 176,10 (1,8), 153,20 (100),
126,20 (5,2), 98,10 (13,9);
0H (400 MHz, CDCl3),
ÓC_13 (100 MHz, CDCl3).
Chlorowodorek: tt.: 155-165°C (AcOEt-eter).
PL 193 061 B1
Schemat 6
Związki z przykładów 21 i 22 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 6. E.
I. Wytwarzanie (±)-4-((a-hydroksy)-4-chlorobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 31) 4-Formylo-N,N-dietylobenzmid (2,088 g, 10,1 mmola) rozpuszczono w 45 ml bezwodnego THF.
Roztwór ochłodzono do -78°C, po czym wkroplono 10,1 ml (10,1 mmola) 1,0M roztworu bromku 4-chlorofenylomagnezowego w eterze. Mieszaninę doprowadzono do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin. Następnie dodano 50 ml nasyconego roztworu NH4Cl i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 30 ml) i solanką (1 x 30 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono i usunięto pod próżnią rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną metanol:dichlorometan (1:125-3:125), uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
vmax (KBr)/cm-1 3329, 2977, 1595, 1461, 1289, 1094, 1051, 830;
Óh (400 MHz, CDCh) 1,09 (3H, br s), 1,21 (3H, br s), 3,22 (2H, br s), 3,33 (1H, d, J 3), 3,50 (2H, br s),
5,74 (1H, d, J 3), 7,22-7,34 (m, 8H).
PL 193 061 B1
II. Wytwarzanie (±)-4-((a-chloro)-4-chlorobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 32)
Związek 32 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2, ale z zastąpieniem związku 1 związkiem 31. Związek ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 21
Wytwarzanie (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-4-chlorobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 33) Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3, ale z zastąpieniem związku 2 związkiem 32.
Tt.: 112-113°C (z acetonitrylu), vmax (KBr)/cm-1 3347, 2947, 2809, 1615, 1451, 1318, 1284, 1094, 836; δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,10 (3H, br s), 1,21 (3H, br s), 1,69 (1H, br s), 2,33 (4H, br s), 2,86-2,89 (4H, m), 3,24 (2H, br 5), 3,51 (2H, br s), 4,22 (1H, 5), 7,23-7,41 (8H, m).
Anal. dla C22H28N3OCl · 0,3H2O Obliczono: C, 67,52; H, 7,37; N, 10,74
Stwierdzono: C, 67,68; H, 7,37; N, 10,73.
P r z y k ł a d 22
Wytwarzanie dichlorowodorku (±)-4-((a-((4-allilo)-1-piperazynylo))-4-chlorobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 34)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym w przykładach 2 i 3, ale z zastąpieniem związku 3 związkiem 33.
Tt.: 147-163°C (z eteru), vmax (KBr)/cm-1 3418, 2974, 2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812; δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,06 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 3,0-3,7 (14H, m), 5,4-5,6 (2H, m), 6,0-6,2 (1H, br m), 7,2-7,8 (9H, m).
Anal. dla C25H34N3OCl3
Obliczono: C, 60,18; H, 6,87; N, 8,42
Stwierdzono: C, 60,48; H, 6,89; N, 8,31.
Schemat 7
PL 193 061 B1 ciąg dalszy schematu 7
Związki z przykładów 23 i 24 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 7.
G.
I. Wytwarzanie (±)-4-((a-hydroksy)-2-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 35)
Związek 35 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 1, ale z zastąpieniem 3-bromoanizolu 2-bromoanizolem i 1-naftaldehydu N,N-dietylo-4-karboksybenzamidem. vmax (KBr)/cm-1 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813;
óh (400 MHz, CDCl3) 1,09 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,60 (1H, d, J 3), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H, br s),
6,00 (1H, d, J 3), 7,30-7,50 (7H, m), 7,76-7,88 (4H, m).
II. Wytwarzanie (±)-4-((a-chloro)-2-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 36)
Związek 36 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2, ale z zastąpieniem związku 1 związkiem 35. Związek ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 23
Wytwarzanie (±)-4-((a-1-piperazynylo))-2-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 37) Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym w przykładzie 1, ale z zastąpieniem związku 2 związkiem 36.
Tt.: 106-108°C (z acetonitrylu), vmax (KBr)/cm-1 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287,
1130, 1098;
óh (400 MHz, CDCl3) 1,07 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 1,89 (1H, br s), 2,40 (4H, br s), 2,89-2,92 (4H, m), 3,21 (2H, br s), 3,50 (2H, br s), 4,41 (1H, s), 7,24-7,84 (11H, 3m).
Anal. dla C26H31N3O · 0,9H2O
Obliczono: C, 74,75; H, 7,91; N, 10,06
Stwierdzono: C, 74,68; H, 7,56; N, 10,38.
P r z y k ł a d 24
Wytwarzanie (±)-4-((a-((4-allilo)-1-piperazynylo))-2-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 38) Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym w przykładach 2 i 3, ale z zastąpieniem związku 3 związkiem 37.
Vmax (KBr)/cm-1 3053, 2968, 2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817;
Óh (400 MHz, CDCl3) 1,06 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 2,49 (6H, br s), 3,00 (2H, m), 3,20 (2H, br s),
3,49 (2H, br s), 4,41 (1H, s), 5,08-5,22 (2H, m), 5,78-5,92 (1H, m), 7,26-7,84 (11H, m).
Anal. dla C25H34N3OCl3 · 0,6H2O Obliczono: C, 76,99; H, 8,07; N, 9,29
Stwierdzono: C, 77,06; H, 8,09; N, 9,32%.
PL 193 061 B1
Schemat 8
Związki z przykładów 25 i 26 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 8.
PL 193 061 B1
H.
I. Wytwarzanie (±)-4-((a-hydroksy)-4-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 39)
Związek 39 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 31, ale z zastąpieniem bromku
4-chlorofenylomagnezowego bromkiem 4-toluilomagnezowym.
vmax (KBr)/cm-1 3364, 2970, 1602, 1455, 1381, 1291, 1101, 1054, 802;
óH (400 MHz, CDCl3) 1,09 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,33 (3H, s), 2,55 (1H, br s), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 5,78 (1H, d, J 3), 7,11-7,41 (8H, m).
II. Wytwarzanie (±)-4-((a-chloro)-4-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 40)
Związek 40 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2. Związek ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 25
Wytwarzanie (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-4-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 41)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3.
Tt.: 129-132°C (z acetonitrylu), vmax (KBr)/cm-1 3320, 2957, 2811, 1610, 1437, 1285, 1128, 1010,
838;
óH (400 MHz, CDCl3) 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 1,83 (1H, br s), 2,30 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,86-2,89 (4H, m), 3,24 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,20 (1H, s), 7,06-7,46 (8H, 3m).
Anal. dla C23H31N3O
Obliczono: C, 75,58; H, 8,55; N, 11,50
Stwierdzono: C, 75,30; H, 8,54; N, 11,56.
P r z y k ł a d 26
Wytwarzanie dichlorowodorku (±)-4-((a-((4-allilo)-1-piperazynylo))-4-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 42)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla przykładów 2 i 3.
Tt.: >160°C rozkł, (z eteru); vmax (KBr) /cm-1 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1289, 1097, 944, 809; óH (400 MHz, CDCl3, wolna zasada) 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 2,29 (3H, s), 2,35-2,60 (6H, m),
3,03 (2H, m), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 4,22 (1H, s), 5,12-5,23 (2H, m), 5,81-5,93 (1H, m), 7,05-7,45 (8H, 3m).
PL 193 061 B1
Związki z przykładu 27 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 9.
I.
I. Wytwarzanie (±)-4-((a-hydroksy)-3-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 43)
Związek 43 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 31, ale z zastąpieniem bromku 4-chlorofenylomagnezowego bromkiem m-toluilomagnezowym.
vmax (KBr)/cm-1 3406, 2972, 1613, 1429, 1360, 1287, 1097, 1053, 789;
δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,10 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,34 (3H, s), 2,55 (1H, d, J 3,5), 3,25 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 5,80 (1H, d, J 3), 7,12-7,42 (8H, m).
II. Wytwarzanie (±)-4-((a-chloro)-3-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 44)
Związek 44 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2. Związek ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 27
Wytwarzanie (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-4-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu · 2HCl (związku 45) Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3.
Tt.: >130°C rozkł, (z eteru), (KBr)/cm-1 2971, 2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; δΗ (400 MHz, CDCl3, wolna zasada) 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 2,31 (3H, s), 2,35-2,45 (5H, m),
2,89-2,92 (4H, m), 3,25 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,19 (1H, s), 6,98-7,46 (8H, 4m).
Związki z przykładu 28 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 10.
PL 193 061 B1
J.
I. Wytwarzanie (±)-4-((a-hydroksy)cykloheksylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 46) Związek 46 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 31.
δ|_ι (400 MHz, CDCl3) 0,85-2,0 (18H, m), 3,26 (2H, br s), 3,53 (2H, br s), 4,35-4,43 (1H, m), 7,28-7,36 (4H, m).
II. Wytwarzanie (±)-4-((a-chloro)cykloheksylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 47) Związek 47 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2. Związek ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 28
Wytwarzanie (±)-4-((a-(1-piperazynylo))cykloheksylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 48) Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3.
Tt.: 113-116°C (z acetonitrylu), vmax (KBr)/cm-1 3330, 2936, 2845, 1623, 1431, 1286, 1096, 823; δ|_ι (400 MHz, CDCl3) 0,64-2,02 (18H, m), 2,18-2,40 (4H, m), 2,75-2,87 (4H, m), 3,06 (1H, d, J 8,8),
3,27 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 7,11 (2H, d, J 8,4), 7,29 (2H, d, J 8,4).
Związki z przykładu 29 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 11.
PL 193 061 B1
K.
I. Wytwarzanie (±)-4-((a-hydroksy)-3,4-dimetylobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 49)
Związek 49 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 1.
δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,09 (3H, br s), 2,23 (6H, s), 2,85 (1H, d, J 3), 3,24 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 5,73 (1H, d, J 2), 7,03-7,12 (m, 3H), 7,26-7,39 (m, 4H).
II. Wytwarzanie (±)-4-((a-chloro)-3,4-dimetylobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 50)
Związek 50 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2. Związek ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 29
Wytwarzanie (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-3,4-dimetylobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 51)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3. vmax (KBr)/cm-1 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, 846;
δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,11 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 1,87 (1H, br s), 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,86-2,89 (4H, m), 3,25 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,15 (1H, s), 7,02-7,15 (3H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,42-7,46 (2H, m).
Związki z przykładu 30 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 12.
PL 193 061 B1
L.
I. Wytwarzanie (±)-4-((a-hydroksy)-1-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 52)
Związek 52 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 1.
δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,06 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 3,01 (1H, d, J 4), 3,21 (2H, br s), 3,49 (2H, br s), 6,47 (1H, d, J 4), 7,24-7,48 (7H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 7,78-7,87 (2H, m), 7,98-8,01 (1H, m).
II. Wytwarzanie (±)-4-((a-chloro)-1-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 53)
Związek 53 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2. Związek ten użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 30
Wytwarzanie (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-1-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 54)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3.
vmax (KBr/cm-1 3307, 3050, 2966, 2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797;
óh (400 MHz, CDCl3) 1,04 (3H, br s), 1,17 (3H, br s), 2,14 (1H, br s), 2,40 (2H, br s), 2,46 (2H, br s),
2,83-2,95 (4H, m), 3,17 (2H, br s), 3,48 (2H, br s), 5,05 (1H, s), 7,22-7,28 (2H, m), 7,40-7,54 (5H, m), 7,70-7,94 (3H, m), 8,40-8,43 (1H, m).
Modyfikacje pierścienia piperazynowego: Ogólny opis doświadczenia i przykłady.
Związki z przykładów 31-42 wytworzono sposobem przedstawionym poniższym schematem 13.
M.
I. Wytwarzanie 2-dimetylo-5-metylopiperazyno-3,5-dionu (związku 55)
Kwas N-t-butoksykarbonylo-2-aminoizomasłowy (5,0 g, 25 mmoli) i chlorowodorek estru metylowego D,L-alaniny (3,5 g, 25 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) i całość ochłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminy (3,5 ml, 25 mmoli), po czym dodano chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (4,8 g, 25 mmoli) i mieszaninę mieszano w 0°C, aż do rozpuszczenia grudek. Mieszaninę reakcyjną umieszczono w zamrażarce na 4 dni w -20°C. Roztwór organiczny przemyto wodą, 1M kwasem cytrynowym (w wodzie), wodą, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 6,0 g (83%) produktu sprzęgania. Większość produktu sprzęgania (5 g) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (50 ml) i mieszano przez 12 godzin w temperaturze 25°C. Kwas usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 2-butanolu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Roztwór ochłodzono do 0°C, kryształy odsączono i wysuszono pod próżnią w 100°C, w wyniku czego otrzymano 2,6 g czystego związku 55 (82%), który można rekrystalizować z metanolu, tt.: >300°C.
IR (KBr)/(cm-1): 3000 (br), 1680 (s) (C=O).
1H NMR (D2O): δ = 4,75 (s, 2H, NH), 4,21 (q, 1H, CHMe), 1,50-1,42 (m, 9H, 3Me).
Anal. dla C7H12N2O2
Obliczono: C, 53,83; H, 7,74; N, 17,94
Stwierdzono: C, 53,89; H, 7,90; N, 17,79.
II. Wytwarzanie dichlorowodorku 2-dimetylo-5-metylopiperazyny (związku 56)
Związek 55 (2,2 g, 14 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym THF (120 ml). Wodorek litowo-glinowy (42 ml, 1M w THF) dodano małymi porcjami. Po skończeniu dodawania roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Pozwolono, by roztwór ostygł, po czym nadmiar wodorku rozłożono przez wkroplenie wody (1,6 ml), NaOH (1,6 ml, 15% roztwór) i wody (4,8 ml). Osad w postaci granulek odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, wysuszono (K2CO3) i odparowano pod próżnią rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano 1,5 g (84%). W wyniku podziałania nadmiarem HCl w eterze otrzymano dichlorowodorek, związek 56, który można poddać krystalizacji z mieszaniny metanol/eter, tt.: >300°C.
IR (cm-1), KBr: 2760, 1570 (R2NH2+). MS (amina): 128, 113, 84, 71, 58.
1H (D2O+DSS): δ = 2,70-2,50 (m, 5H, CH2-N, CH-N), 1,14 (s, 3H, 1Me), 1,00-0,94 (s+d, 6H, 2Me).
Anal. dla C7H16N2 · 2HCl
Obliczono: C, 41,80; H, 9,02; N, 13,93
Stwierdzono: C, 42,03; H, 9,24; N, 14,00.
P r z y k ł a d 31
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-(4-(2-dimetylo-5-metylopiperazynylo)-3-metoksybenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 57)
4-(Chloro-(3-metoksyfenylo)metylo)-N,N-dietylobenzamid (0,61 g, 2,0 mmole) i związek 56 (0,50 g, 3,9 mmola) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (5 ml). Dodano węglan potasowy (0,26 g, 2,0 mmole) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2
PL 193 061 B1 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (mieszanina CH2Cl2/MeOH/NH3(w wodzie)), 98:1:1-95:5:1, w wyniku czego otrzymano 0,65 g (79%). Po podziałaniu nadmiarem HCl w eterze, odsączeniu i wysuszeniu kryształów pod próżnią nad KOH otrzymano dichlorowodorek, związek 57, tt.: 134-136°C.
IR (sól HCl, KBr)/(cm-1): 3400 (br, OH), 2900 (br, R2NH2+), 1600 (s, C=O lub R2NH2+), 1283, 1038 (C-O). MS (amina) 3 piki: 423, 353, 325, 296, 127.
1H NMR: (amina, CDCl3): δ = 7,40-6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,26, 5,25, 4,61 (3s, 1H, CHAr2), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,4, 3,2 (2 br, s, 4H, MeCH2), 3,1-2,0 (m, 5H, H piperazyny), 1,3-0,9 (m, 15H, 5Me).
Anal. dla C26H37N3O2 · 2HCl
Obliczono: C, 62,89; H, 7,92; N, 8,46
Stwierdzono: C, 63,41; H, 8,38; N, 8,56.
P r z y k ł a d 32
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-(4-(1-allilo-2-dimetylo-5-metylopiperazynylo)-3-metoksybenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 58)
Związek 57 (0,39 g, 0,92 mmola) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (5 ml). Do mieszaniny dodano węglanu potasowego (0,13 g, 0,92 mmola) i bromku allilu (90 pl, 1,02 mmola). Po 3 godzinach w 25°C rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (mieszanina CH2Cl2/MeOH), 98:2-95:5, w wyniku czego otrzymano w sumie 0,39 g (92%). Po podziałaniu nadmiarem HCl w eterze, odsączeniu i wysuszeniu kryształów pod próżnią nad KOH otrzymano dichlorowodorek, związek 58, tt.: 105-121°C.
IR (sól HCl, KBr) (cm-1): 3400 (br, OH), 2500 (br, R2NH2+), 16200 (s) (C=O lub R2NH2+), 1285, 1043 (C-O).
1H NMR: (amina, CDCl3): δ = 7,50-6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,70 (m, 1H, H allilowe), 5,00 (m, 2H, H allilowe), 4,70 (s, 1H, CHAr2), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,5+3,3 (2br, s, 4H, MeCH2), 3,0-1,9 (m, 7H, H piperazyny), 1,2-0,8 (m, 15H, 5Me).
Anal. dla C29H41N3O2 · 2HCl
Obliczono: C, 64,91; H, 8,08; N, 7,83
Stwierdzono: C, 65,70; H, 8,60; N, 8,29.
N.
I. Wytwarzanie 4-allilo-2-dimetylo-5-metylopiperazyny (związku 59)
Związek 56 (0,14 g, 0,91 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu i w 0°C dodano bromku allilu (80 pl, 0,91 mmola). Po jednej godzinie dodano jeszcze jednej porcji bromku allilu. Po 2 godzinach rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (mieszanina CH2Cl2/MeOH), 95:5-80:20, w wyniku czego otrzymano związek monoallilowy 59, 116 mg (69%).
P r z y k ł a d 33
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-(1-(4-allilo-2-dimetylo-5-metylopiperazynylo)-3-metoksybenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 60)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla przykładu 3. Tt.: 125-130°C.
IR (2HCl, KBr)(cm-1): 3430 (br), 2978, 2480 (br), 1607, 1436, 1285. MS (wolna amina): 366, 296, 167.
1H NMR: (D2O + DSS): δ = 7,60-6,90 (m, 9H, Ar-H), 6,0-5,5 (m, 4H, H allilowe + Ar2CH), 3,80 (2s, 3H, MeO), 4,0-3,7 (m, 11H, H allilowe, H piperazyny, CH2 amidowa), 1,3-1,0 (m, 15H, Me piperazyny, Me amidowy).
Anal. dla C29H41N3O2 · 2HCl · 2,9H2O
Obliczono: C, 59,15; H, 8,35; N, 7,14
Stwierdzono: C, 59,05; H, 8,00; N, 7,22.
P r z y k ł a d 34
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-(1-(2-dimetylo-5-metylopiperazynylo)-3-metoksybenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 61)
Związek 56 (42 mg, 0,33 mmola) i węglan potasowy (46 mg, 0,33 mmola) rozpuszczono w wodzie (2 ml) i dodano diwęglanu di-t-butylu (79 mg, 0,36 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (mieszanina CH2Cl2/MeOH, 90:10) i otrzymano 43 mg mono-N-Boc zabezpieczonego związku 55, który rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu razem z węglanem potasowym (26 mg, 0,19 mmola) i 4-(chloro-(3-metoksyfenylo)metylo)-N,N-dietylobenzamidem (63 mg, 0,19 mmola). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 dni rozpuszczalnik
PL 193 061 B1 usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina CH2Cl2/MeOH), 100:0-95:5. Po podziałaniu kwasem mrówkowym (5 ml) przez 3 godziny, odparowaniu pod próżnią rozpuszczalnika i wyekstrahowaniu pozostałości mieszaniną CH2Cl2/1M NaOH, wysuszeniu fazy organicznej (K2CO3) i odparowaniu pod próżnią rozpuszczalnika otrzymano 27 mg (33%) wolnej aminy. Po podziałaniu nadmiarem HCl w eterze otrzymano dichlorowodorek, który rozpuszczono w wodzie i wysuszono sublimacyjnie. Tt.: 145-150°C.
IR (2HCl, KBr)(cm-1): 3500-3400 (br), 1601, 1442, 1285. MS (wolna amina): 423, 296, 325, 127.
1H NMR: (CDCl3): δ = 7,4-6,6 (m, 8H, Ar-H), 5,39, 5,36 (2s, 1H, Ar2CH), 3,75 (s, 3H, MeO), 3,5, 3,25 (2 br s, 4H, Me amidowy), 2,80, 2,50, 2,05 (3m, 5H, H piperazyny), 1,5 (br s, 1H, N-H), 1,25-1,0 (br, m, 6H, Me amidowy), 1,15 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 0,85 (s, 3H, Me).
Anal. dla C26H37N3O2 · 2HCl · 7,4H2O
Obliczono: C, 49,58; H, 8,61; N, 6,67
Stwierdzono: C, 49,61; H, 7,73; N, 6,56.
O.
I. Wytwarzanie 4-(fenylohydroksymetylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 62)
Związek 62 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla przykładu 1. MS: 282, 211, 165, 105.
1H NMR: (CDCl3): δ = 7,38-7,20 (m, 9H), 5,80 (d, J=3,5 Hz, 1H), 3,5, 3,2 (2br s, 4H), 1,2, 1,05 (2br s, 6H).
II. Wytwarzanie 4-(chlorofenylometylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 63)
Związek 63 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla przykładu 2.
GC-MS (2 piki): 296, 225, 165, 121 i 300, 266, 229, 195, 165.
1H NMR: (CDCl3): δ = 7,45-7,20 (m, 9H), 6,09 (s, 1H), 3,4 (br m, 4H), 1,1 (br m, 6H).
P r z y k ł a d 35
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-((1-piperazynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 64)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3. Tt.: 157-169°C.
IR (amina, CDCl3 w celce KBr) (cm-1): 3690, 3630, 1613, 1435, 1265. MS (wolna amina): 351, 306, 295, 266, 194, 165.
1H NMR: (wolna amina, CDCl3): δ = 7,46-7,16 (m, 9H, Ar-H), 4,24 (s, 1H, CHAr2), 3,5 + 3,2 (2 br s, 4H, MeCH2), 2,89 (m, 4H, H piperazyny), 2,36 (br s, 4H, H piperazyny), 1,94 (br s, 1H, NH), 1,2 + 1,1 (2 br 5, 6H, 2Me).
Anal. dla C22H29N3O · 2HCl · 1,90H2O
Obliczono: C, 57,61; H, 7,65; N, 9,16
Stwierdzono: C, 57,59; H, 7,66; N, 8,92.
P r z y k ł a d 36
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-((4-allilo-1-piperazynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 65)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla przykładów 2 i 3. Tt.: 175-205°C.
IR (amina, CDCl3 w celce KBr) (cm-1): 3689, 1613, 1455, 1434, 1290, 1143. MS (wolna amina): 391, 165, 125.
1H NMR: (wolna amina, CDCl3): δ = 7,42-7,12 (m, 9H, Ar-H), 5,81 (m, 1H, H allilowe), 5,10 (m, 2H, H allilowe), 4,23 (s, 1H, CHAr2), 3,5 + 3,2 (2 br s, 4H, MeCH2), 3,00 (m, 2H, H allilowe), 2,6-2,4 (br s, 8H, H piperazyny), 1,1 (2 br. s, 6H, 2Me).
Anal. dla C25H35N3O · 2HCl · 1,0H2O
Obliczono: C, 62,23; H, 7,73; N, 8,71
Stwierdzono: C, 62,22; H, 7,49; N, 8,42.
P.
I. Wytwarzanie 2-hydroksymetylo-5-metylopiperazyno-3,5-dionu (związku 66) (D,L)-N-t-Butoksykarbonyloalaninę (5,0 g, 26 mmoli) rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) z trietyloaminą (8,1 ml), wysuszono sitami molekularnymi 4A i umieszczono w suchej kolbie w atmosferze azotu. W temperaturze -10°C dodano chloromrówczanu i-butylu (3,8 ml, 29 mmoli). Roztwór mieszano przez 15 minut, po czym dodano chlorowodorku estru metylowego D,L-seryny (4,1 g, 26 mmoli), pozwolono, by roztwór osiągnął temperaturę 25°C i całość mieszano przez 12 godzin. W wyniku przemycia roztworu solanką, wysuszenia (MgSO4) i odparowania pod próżnią rozpuszczalnika otrzymano substancję stałą, na którą podziałano kwasem mrówkowym przez 1 godzinę. Kwas usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w bezwodnym 2-butanolu (5 ml) i całość ogrzewano w temperaturze
PL 193 061 B1 wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 dni. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość wykrystalizowała w wyniku dodania acetonu i otrzymano 1 g związku 66 (24%).
II. Wytwarzanie 2-hydroksymetylo-5-metylopiperazyny (związku 67)
Związek 67 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 55.
III. Wytwarzanie 2-(t-butylodifenylosililoksy)metylo-5-metylopiperazyny (związku 68)
Związek 67 (0,41 g, 3,1 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (5 ml). Dodano chloro-t-butylodifenylosilanu (0,95 g, 3,4 mmola) i imidazolu (0,47 g, 6,9 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Związek wyekstrahowano octanem etylu, solanką i 1M NaOH i wytrząsano. Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod próżnią. W wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (mieszanina CH2Cl2/MeOH, 100:0, 95:5, 90:10 i 80:20) otrzymano 0,39 g (34%) czystego związku 68.
P r z y k ł a d 37
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-(4-(2-hydroksymetylo-5-metylo)piperazynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 69)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3. Tt.: 145-150°C.
IR (2HCl, KBr)(cm-1): 3300 (br), 2700 (br), 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. MS (wolna amina): 381, 218, 181, 91.
1H NMR: (wolna amina, CDCl3): δ = 7,44-7,18 (m, 9H, Ar-H), 5,17, 5,14 (2s, 1H, ArCH2), 3,75-2,60 (m, 12H, H piperazyny, CH2 amidowa), 2,02 (m, 1H, H piperazyny), 1,30-1,05 (m, 9H, Me piperazyny + Me amidu).
Anal. dla C24H33N3O2 · 2HCl · 1,8H2O
Obliczono: C, 57,55; H, 7,77; N, 8,39
Stwierdzono: C, 57,05; H, 7,67; N, 8,19.
P r z y k ł a d 38
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-((4-(2-hydroksymetylo-5-metylo)piperazynylo)-3-metoksybenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 70)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3. Tt.: 185-190°C.
IR (2HCl, KBr) (cm-1): 3500-2500 (br), 1596, 1440, 1045.
1H NMR: (wolna amina, CDCl3): δ = 7,40-6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,05, 5,10 (2s, 1H, Ar2CH), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,8-2,5 (m, 12H, piperazynowe, CH2 amidowa) 1,2-1,0 (br s, 9H, Me amidowy, Me piperazyny).
P r z y k ł a d 39
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-((4-(1-allilo-2-hydroksymetylo-5-metylo)piperazynylo)-3-metoksybenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 71)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związków 2 i 3. Tt.: 125-130°C.
IR (2HCl, KBr) (cm-1): 3400 (br), 1603, 1445, 1285. MS (wolna amina): 2 piki: 310, 239, 135 i 312, 241, 135.
1H NMR: (wolna amina, CDCl3): δ = 7,50-6,70 (m, 8H, Ar-H), 5,80, 5,20, 5,00 (3m, 3H, H allilowe), 4,0-2,3 (m, 14H, H piperazyny, H allilowe, CH2 amidowa), 3,80 (s, 3H, Me-O), 1,2 (br s, 6H, Me amidowy).
Anal. dla C25H35N3O3 · 2HCl · 3,7H2O
Obliczono: C, 55,57; H, 8,06; N, 6,94
Stwierdzono: C, 55,53; H, 7,82; N, 7,16.
Q.
I. Wytwarzanie eteru metylowo-3-(hydroksy-(2-naftylo)metylo)fenylowego (związku 72)
Związek 72 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 1. MS: 264, 155, 135, 128,
109, 101.
1H NMR: (CDCl3): δ = 7,90-6,78 (m, 11H, Ar-H), 5,98 (d, J=3,5 Hz, 1H, Ar2H), 3,78 (s, 3H, MeO), 2,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H, OH).
II. Wytwarzanie eteru metylowo-3-(chloro-(2-naftylo)metylo)fenylowego (związku 73)
Związek 73 wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 2.
GC-MS (2 piki): 278, 247, 215, 171, 155, 135 i 282, 248, 247, 231, 215.
1H NMR: (CDCl3): δ = 7,86-6,81 (m, 11H, Ar-H), 6,25 (s, 1H, Ar2H), 3,76 (s, 3H, MeO).
III. Wytwarzanie 4-allilo-2-metylopiperazyny (związku 74)
2-Metylopiperazynę (0,4 g, 4 mmole) rozpuszczono w acetonitrylu (5 ml) i w 0°C dodano bromku allilu (86 pi, 1 mmol). Mieszanie kontynuowano w 0°C przez 1 godzinę, po czym w 25°C przez 6 godzin.
PL 193 061 B1
W wyniku odparowania rozpuszczalnika pod próżnią i chromatografii na żelu (mieszanina CH2Cl2/MeOH, 80:20) otrzymano 80 mg (57%) czystego związku 74.
P r z y k ł a d 40
Wytwarzanie dichlorowodorku eteru metylowo-3-((2-naftylo)-(3-metylopiperazynylo)metylo)fenylowego (związku 75)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3. Tt.: 170-174°C.
IR (KBr)(cm-1): 3461, 2458, 1600, 1439, 1263, 1043. MS (amina): 386, 247, 215, 139, 112.
1H NMR: (amina, CDCl3): δ = 7,84-6,66 (m, 11H, Ar-H), 4,33 (s, 1H, CHAr2), 3,74, 3,73 (2s, 3H, MeO), 3,00-2,70 (m, 6H, H piperazyny), 1,95, 1,65 (2m, 2H, H piperazyny), 0,98-0,92 (2d, J=6,4 Hz, 3H, Me piperazyny).
Anal. dla C23H26N2O · 2HCl · 1,8H2O
Obliczono: C, 61,14; H, 7,05; N, 6,20
Stwierdzono: C, 61,05; H, 6,48; N, 6,07
P r z y k ł a d 41
Wytwarzanie dichlorowodorku eteru metylowo-3-((2-naftylo)-(4-allilo-2-metylopiperazynylo)metylo)fenylowego (związku 76)
Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 3. Tt.: 173-182°C.
IR (KBr) (cm-1): 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. MS (amina): 386, 274, 247, 215, 139, 125.
1H NMR: (amina, CDCl3): δ = 7,86-6,66 (m, 11H, Ar-H), 5,82 (m, 1H, H allilowe), 5,12 (m, 2H, H allilowe), 4,95 (br s, 1H, CHAr2), 3,76, 3,75 (2s, 3H, MeO), 3,04-2,32 (m, 9H, H piperazyny), 1,15-1,11 (2d, 3H, Me).
Anal. dla C26H32N2O · 2HCl · 0,4H2O
Obliczono: C, 66,92; H, 7,08; N, 6,00
Stwierdzono: C, 67,03; H, 7,09; N, 5,88.
P r z y k ł a d 42
Wytwarzanie chlorowodorku 4-((4-acetylo-1-piperazynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 77)
Związek 64 w postaci wolnej aminy (100 mg, 0,28 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml), ochłodzono do 0°C. Dodano trietyloaminy (43 pi, 0,31 mmola), po czym wkroplono chlorek acetylu (22 pi, 0,31 mmola). Po 10 minutach roztwór przemyto węglanem potasowym (10%), wysuszono (K2CO3) i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina CH2Cl2/MeOH/NH3, 95:5:0,5), w wyniku czego otrzymano 116 mg związku 77 (~100%). Tt.: 140-150°C.
IR (KBr)(cm-1): 3480 (br), 2987, 2500 (br), 1623, 1429, 1285, 1245. MS (wolna amina): 393, 267, 165, 127.
1H NMR: (wolna amina, CDCl3): δ = 7,46-7,18 (m, 9H, Ar-H), 4,25 (s, 1H, CHAr2), 3,70-3,15 (m, 8H, CH2 amidowy, H piperazyny), 2,36 (m, 4H, H piperazyny), 2,05 (s, 3H, MeCO), 1,15 (br m, 6H, Me amidowy).
Anal. dla C24H31N3O2 · 1HCl · 0,80H2O
Obliczono: C, 64,87; H, 7,62; N, 9,46
Stwierdzono: C, 65,01; H, 7,76; N, 9,42.
PL 193 061 B1
Schemat 13
PL 193 061 B1
PL 193 061 B1 ciąg dalszy schematu 13
Podstawienia dietylobenzamidu itd.
Związki z przykładów 43-48 wytworzono sposobem przedstawionym poniższym schematem 14.
PL 193 061 B1
R.
I. Wytwarzanie kwasu 4-((4-t-butoksykarbonylo-1-piperazynylo)benzylo)benzoesowego (związku 78)
Związek 64 (6,0 g, 17 mmoli) rozpuszczono w 6N kwasie chlorowodorowym i ogrzewano w 120°C przez 3 dni. Roztwór następnie zobojętniono wodnym roztworem NaOH (~12 g). Roztwór zatężono do 100 ml, zmieszano z THF (100 ml) i dodano rozpuszczonego w THF (50 ml) diwęglanu di-t-butylu (3,7 g, 17 mmoli). Po mieszaniu przez 1 godzinę w 25°C fazę wodną zakwaszono 1M kwasem cytrynowym i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono (K2CO3) i odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na żelu (mieszanina EtOAc/heptan/AcOH, 10:90:0-66:33:1), w wyniku czego otrzymano w sumie 3,85 g (57%) związku 78.
P r z y k ł a d 43
Wytwarzanie dichlorowodorku kwasu 4-((1-piperazynylo)benzylo)benzoesowego (związku 79)
Na związek 78 (150 mg, 0,38 mmola) podziałano nadmiarem HCl w kwasie octowym w ciągu 1 godziny. Kwas usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w metanolu i osad wytrącono przez dodanie eteru. Osad wysuszono pod próżnią w 100°C. Tt.: 172-180°C.
IR (KBr) (cm-1): 3000 (br), 1700, 1606, 1454.
1H NMR: (DMSO-d6): δ = 12,85 (s, 1H, CO2H), 8,95 (s, 2H, NH), 7,92-7,20 (m, 9H, Ar-H), 4,56 (s, 1H, Ar2CH), 3,33 (s, 8H, H piperazyny).
Anal. dla C18H20N2O2 · 2HCl
Obliczono: C, 58,54; H, 6,00; N, 7,59
Stwierdzono: C, 59,90; H, 6,47; N, 7,88.
P r z y k ł a d y 44 i 45
Wytwarzanie 4-((4-t-butoksykarbonylo-1-piperazynylo)benzylo)benzoesanu metylu (związku 80) i dichlorowodorku 4-((1-piperazynylo)benzylo)benzoesanu metylu (związku 81)
Związek 78 (0,15 g, 0,38 mmola) i węglan cezu (0,25 g, 0,76 mmola) zmieszano w DMF (2 ml) i dodano jodku metylu (72 pi, 1,1 mmola). Po 2 godzinach w 25°C dodano węglanu potasu (10%, w wodzie) i roztwór wyekstrahowano octanem etylu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina EtOAc/heptan, 30:70) i otrzymano 0,13 g (87%) estru metylowego, związku 80. Grupę Boc odbezpieczono poprzez podziałanie nadmiarem HCl w metanolu w 50°C. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość oczyszczono ponownie na żelu. Dichlorowodorek, związek 81, (35 mg) wytworzono zgodnie z wcześniejszą metodologią. Tt.: 185-195°C.
IR (KBr) (cm-1): 3400 (br), 2700 (br), 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112. MS (El, wolna amina): 310, 265, 225, 206, 165.
1H NMR: (D2O/CD3OD + DSS): δ = 8,20-7,34 (m, 9H, Ar-H), 5,03 (s, 1H, CHAr2), 3,89 (s, 3H, MeO), 3,42 (m 4H, H piperazyny), 3,08 (m, 4H, H piperazyny).
Anal. dla C19H22N2O2 · 2HCl · 1H2O
Obliczono: C, 56,86; H, 6,53; N, 6,98
Stwierdzono: C, 56,82; H, 6,54; N, 7,00.
S.
I. Wytwarzanie dichlorowodorku 4-((1-piperazynylo)benzylo)benzamidu (związku 82)
Związek 78 (0,11 g, 0,28 mmola) rozpuszczono w bezwodnym chlorku metylenu/THF, 1:1 (5 ml) i ochłodzono do -20°C. Dodano trietyloaminy (78 pl, 0,56 mmola), a następnie chloromrówczanu i-butylu (37 pl, 0,28 mmola). Po 10 minutach dodano amoniaku w chlorku metylenu (0,5 ml, 1,1M, 0,56 mmola) i pozwolono, by temperatura wzrosła powoli do 25°C. Po 3 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina CH2Cl2/MeOH/NH3, 95:5:1 i 90:10:1), w wyniku czego otrzymano 70 mg (62%) produktu. W wyniku podziałania HCl w metanolu w ciągu 3 godzin w 50°C, usunięcia rozpuszczalnika pod próżnią i chromatografii na żelu (mieszanina CH2Cl2/MeOH/NH3, 90:10:1 i 80:20:1) otrzymano wolną aminę, którą przekształcono w dichlorowodorek, związek 82. Tt.: 192-200°C.
IR (KBr) (cm-1): 3939 (br), 3184 (br), 2700 (br), 1665, 1610, 1565, 1426. MS (amina): 295, 250, 210, 165, 152.
1H NMR: (amina, CD3OD): δ = 7,96-7,22 (m, 9H, Ar-H), 4,93 (s, 2H, NH), 4,40 (s, 1H, Ar2CH), 2,94 + 2,46 (2m, 8H, H piperazyny).
Anal. dla C18H21N3O · 2HCl · 1,1H2O
Obliczono: C, 55,70; H, 6,54; N, 10,83
Stwierdzono: C, 55,83; H, 6,76; N, 10,75.
PL 193 061 B1
P r z y k ł a d 46
Wytwarzanie chlorowodorku 4-((1-piperazynylo)benzylo)-N-etylobenzamidu (związku 83) Związek z tego przykładu wytworzono sposobem syntezy opisanym dla związku 82, ale z zastąpieniem amoniaku etyloaminą. Tt.: 180-185°C.
IR (KBr) (cm-1): 3331 (br), 2700 (br), 1640, 1545, 1440, 1308. MS: (EI, amina) 323, 278, 267,
238, 195, 165.
1H NMR: (amina, CD3OD): δ = 7,84-7,14 (m, 9H, Ar-H), 4,9 (br s, NH), 4,45 (s, 1H, Ar2CH), 3,40 (m, 2H, etyl-CH2), 3,25, 2,65 (2m, 8H, H piperazyny), 1,20 (m, 3H, etyl-Me).
P r z y k ł a d 47
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-(1-piperazynylobenzylo)benzonitrylu (związku 84)
Związek 82 (45 mg, 0,11 mola) rozpuszczono w bezwodnym THF (2 ml) i ochłodzono do 0°C.
Dodano pirydyny (36 pl, 0,44 mg) oraz bezwodnika kwasu trifluorooctowego (31 pl, 0,22 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w 25°C. Dodano wody i roztwór wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto rozcieńczonym NaHCO3 (roztwór wodny), wysuszono (K2CO3) i odparowano pod próżnią. Na pozostałość podziałano HCl w metanolu w ciągu 3 godzin w 50°C. W wyniku odparowania rozpuszczalnika pod próżnią i chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (mieszanina CH2Cl2/MeOH/NH3, 90:10:1) otrzymano 15 mg (49%) produktu. Po podziałaniu nadmiarem HCl w eterze/metanolu otrzymano dichlorowodorek związek 84, który wytrącono, rozpuszczono w wodzie i wysuszono sublimacyjnie. Tt.: 141-145°C.
IR (KBr) (cm-1): 3400 (br), 2700 (br), 2230, 1434. MS (wolna amina): 277, 232, 192, 165.
1H NMR: (wolna amina, CDCl3): δ = 7,58-7,18 (m, 9H, Ar-H), 4,27 (s, 1H, CHAr2) 2,89, 2,35 (2m, 8H, H piperazyny), 1,70 (s, NH).
Anal. dla C18H19N3 · 2HCl · 1H2O Obliczono: C, 58,70; H, 6,29; N, 11,41
Stwierdzono: C, 58,88; H, 6,46; N, 11,24.
P r z y k ł a d 48
Wytwarzanie dichlorowodorku 4-(1-piperazynylobenzylo)acetofenonu (związku 85)
Związek 78 (0,20 g, 0,50 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF (5 ml) i ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu. W ciągu 1 minuty dodano metylolitu (3,1 ml, 0,8M w eterze, 2,5 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Dodano chlorotrimetylosilanu (0,63 ml, 5,0 mmoli) i pozwolono by mieszanina osiągnęła temperaturę 25°C, po czym dodano chlorku amonowego (roztwór wodny). Fazę organiczną zlano, odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina CH2Cl2/MeOH/NH3, 95:5:1), w wyniku czego otrzymano 0,11 g (75%) ketonu bez grupy Boc. Dichlorowodorek, związek 85, wytworzono poprzez podziałanie nadmiarem HCl w eterze. Tt.: 175-185°C.
IR (KBr) (cm-1): 3400 (br), 2700 (br), 1680, 1607, 1424, 1269. MS (El, wolna amina): 294, 249,
209, 165.
1H NMR: (wolna amina, CDCl3): δ = 7,77-7,04 (m, 9H, Ar-H), 4,22 (s, 1H, CHAr2), 2,92 (m, 4H,
H piperazyny), 2,43 (s, 3H, MeCO), 2,40 (m, 4H, H piperazyny).
Anal. dla C19H22N2O · 2HCl · 1,6H2O Obliczono: C, 57,61; H, 6,92; N, 7,07
Stwierdzono: C, 57,54; H, 6,75; N, 6,91.
PL 193 061 B1
Schemat 14
PL 193 061 B1
Schemat 15
EtjSiH-TFA
-►
I
Η ο
Boc
Związki z przykładu 49 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 15.
T.
I. Wytwarzanie 4-benzoilo-N-t-butoksykarbonylopiperydyny (związku 86)
Mieszaninę chlorowodorku 4-benzoilopiperydyny (6,77 g, 30,0 mmoli), diwęglanu di-tert-butylu (7,2 g, 33,0 mmole) i KHCO3 (6,0 g, 60 mmoli) w mieszaninie H2O/THF (50/20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. W wyniku usunięcia rozpuszczalników otrzymano 4-benzoilo-N-t-butoksykarbonylopiperydynę (8,54 g, 98%).
δΗ (400 MHz, CDCl3) 1,47 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,18 (br s, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,93 (m, 2H).
II. Wytwarzanie 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 87)
Do roztworu 4-jodo-N,N-dietylobenzamidu (3,03 g, 10,0 mmoli) i TMEDA (1,28 g, 11,0 mmoli) w bezwodnym THF (30 ml) dodano t-butylolitu (10,0 ml, 1,7M, 17,0 mmoli) w 78°C. Po 10 minutach wkroplono 4-benzoilo-N-t-butoksykarbonylopiperydynę (2,89 g, 10,0 mmoli) w THF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, po czym dodano wodnego roztworu NH4Cl i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone organiczne warstwy przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. W wyniku usunięcia rozpuszczalników otrzymano surowy związek, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją mieszaniną MeOH-CH2Cl2 (0:100 2:98), w wyniku czego otrzymano 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamid (MTL 0327, 2,60 g, 56%). Tt.: 100-103°C (CH2Cl2): vmax (KBr) cm-1 3426, 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168;
óh (400 MHz, CDCl3) 1,08 (br s, 3H), 1,20 (br s, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2,50 (t, J=11,2 Hz, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,86 (s, OH), 3,22 (br s, 2H), 3,50 (br s, 2H), 4,09 (br s, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,45 (m, 4H);
óc-13 (100 MHz, CDCl3) 12,8, 14,1, 26,2, 28,3, 39,1, 43,2, 44,3, 53,3, 79,2, 79,4, 125,75 125,79, 126,2, 126,6, 128,1, 135,1, 145,3, 146,8, 154,6, 171,0.
PL 193 061 B1
P r z y k ł a d 49
Wytwarzanie 4-((a-4-piperydynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związku 88)
W temperaturze pokojowej do roztworu 4-(a-hydroksy-a-(4-N-t-butoksykarbonylopiperydynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (466 mg, 1,0 mmol) i trietylosilanu (232 mg, 2,0 mmole) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (10,0 ml). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej dodano więcej trietylosilanu (232 mg, 2,0 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej, po czym zatężono. Pozostałość rozpuszczono w AcOEt (100 ml). Uzyskany roztwór przemyto 1N roztworem NaOH, wodnym roztworem NH4Cl i solanką i wysuszono nad MgSO4. W wyniku usunięcia rozpuszczalników otrzymano surowy związek, który oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym z elucją mieszaniną NH4OH (1N)-MeOH-CH2Cl2 (2,5:15:82,5) otrzymano 4-((a-4-piperydynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamid (245 mg, 70%). Tt.: 160-162°C (CH2Cl2); vmax (KBr) cm-1 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095;
0H (400 MHz, CDCl3) 1,05 (br s, 3H), 1,07 (m, 2H), 1,19 (br s, 3H), 1,53 (m, 2H), 2,04 (br s, NH), 2,20 (m, 1H), 2,55 (t, J=11,6 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,23 (br s, 2H), 3,51 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,52 (br s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,27 (m, 814);
óC.13 (100 MHz, CDCl3) 12,8, 14,1,32,2, 39,0, 39,9, 43,1,46,5, 59,0, 126,1, 126,5, 127,9, 128,0, 128,3, 134,8, 143,0, 144,7, 171,0.
P r z y k ł a d 50
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-(3-metoksybenzylo-1-piperazynylo)benzamidu
Zastosowano procedurę jak dla N,N-dietylo-4-[(2,5,5-trimetylo-1-piperazynylo)-3-metoksybenzylo]benzamidu. N,N-Dietylo-4-(chloro-3-metoksybenzylo)benzamid (1,6 g, 4,8 mmola) poddano reakcji z piperazyną (1,6 g, 19 mmoli) w acetonitrylu (20 ml) przez 4 godziny w 80°C, w wyniku czego otrzymano w sumie 1,1 g związku (63%), który przeprowadzono w dichlorowodorek. Tt.: 165-182°C.
IR (amina, CDCl3 w celce KBr) (cm-1): 3688, 1611, 1458, 1436, 1285. MS (wolna amina): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112.
1H NMR: (amina, CDCl3): δ = 1,05, 1,15 (2 br s, 6H, 2Me), 2,51, 3,02 (2br s, 8H, H piperazyny), 3,2, 3,45 (2 br s, 4H, MeCH2) 3,72, 3,73 (2s, 3H, MeO), 4,21 (s, 1H, CHAr2), 4,5 (br s, 1H, NH), 6,60-7,40 (m, 8H, Ar-H).
Anal. dla C23H31N3O2 · 2HCl · 0,80H2O
Obliczono: C, 58,92; H, 7,44; N, 8,96
Stwierdzono: C, 58,98; H, 7,76; N, 8,86.
P r z y k ł a d 51
Wytwarzanie N,N-dietylo-4-[(4-allilo-1-piperazynylo)-3-metoksybenzylo]benzamidu
Zastosowano procedurę jak dla N,N-dietylo-4-[(4-allilo-2,5,5-trimetylo-1-piperazynylo]-3-metoksybenzylo]benzamidu.
W wyniku przereagowania N,N-dietylo-4-(3-metoksybenzylo-1-piperazynylo)-benzmidu (0,16 g, 0,42 mmola) otrzymano 30 mg związku (20%), który przeprowadzono w dichlorowodorek. Tt.: 151-176°C.
IR (amina, CDCl3 w celce KBr) (cm-1): 3688, 1611, 1457, 1435, 1288. MS (wolna amina): 421, 125.
1H NMR: (amina, CDCl3): δ = 1,1 (2 br s, 6H, 2Me), 2,3-2,6 (br s, 8H, H piperazyny), 3,00 (m, 2H, H allilowe), 3,2-3,5 (2 br s, 4H, MeCH2), 3,78 (s, 3H, MO), 4,20 (s, 1H, CHAr2), 5,14 (m, 2H, H allilowe), 5,85 (m, 1H, H allilowe), 6,70-7,46 (m, 8H, Ar-H).
Anal. dla C26H35N3O2 · 2HCl · 1,4H2O
Obliczono: C, 60,09; H, 7,72; N, 8,08
Stwierdzono: C, 60,12; H, 7,59; N, 7,88.
PL 193 061 B1
Schemat 16
PL 193 061 B1
Związki z przykładów 52-55 wytworzono sposobem przedstawionym na powyższym schemacie 16.
U.
Związek I: 4-(a-hydroksybenzylo)nitrobenzen
4-Nitrobenzoinę (4,55 g, 20,1 mmola) rozpuszczono w 70 ml bezwodnego metanolu schłodzonego do 0°C na łaźni lodowej, po czym w atmosferze azotu dodano NaBH4 (0,915 g, 24,2 mmola), mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc, dodano nasyconego wodnego roztworu NH4Cl, odparowano MeOH i dodano EtOAc, mieszaninę przemyto wodą, warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano żądany związek w postaci substancji stałej (~4,58 g, ~100% wydajność).
1H NMR (CDCl3, TMS): δ (ppm): 2,40 (s, br, 1H, OH); 5,92 (d, J=3,2 Hz, 1H, Ar-CH-OH); 7,30-7,40 (m, 5H, Ar); 7,58 (d, J=8,6, 2H Ar-NO2); 8,18 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ar-NO2).
Związek II: 4-(a-chlorobenzylo)nitrobenzen
Związek I (4,58 g, 20 mmoli) rozpuszczono w bezwodnym CH2Cl2, po czym w atmosferze N2 do mieszaniny dodano chlorku tionylu (4,68 g, 39,4 mmola), mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik i nadmiar chlorku tionylu odparowano pod próżnią i otrzymano żądany związek w postaci żółtawej substancji stałej (~100% wydajność).
1H NMR (CDCl3, TMS): δ (ppm): 6,16 (s, 1H, -CH-Cl); 7,30-7,40 (m, 5H, Ar); 7,59 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ar-NO2); 8,20 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ar-NO2).
Związek III: 4-[(N-benzylo-1-piperazynylo)benzylo]nitrobenzen
Do związku II (1,0 g, 4,1 mmola) i N-benzylopiperazyny (1,45 g, 8,2 mmola) rozpuszczonej w bezwodnym acetonitrylu, dodano węglanu potasowego w katalitycznej ilości, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przemyto solanką, warstwę organiczną zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej, który następnie oczyszczono metodą MPLC z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH/NH4OH = 95/5/1 jako eluenta z otrzymaniem czystego żądanego związku (1,2 g, 76% wydajność).
1H NMR (CDCl3, TMS): δ: 2,41-2,48 (8H, br, pierścień piperazynowy), 3,51 (2H, s, Ph-CH2), 4,34 (1H, s, Ar-CH-Ar), 7,20-8,12 (14H, Ar) ppm.
13C NMR (CDCl3, TMS): δ: 51,7, 53,1, 62,9, 75,5, 123,8, 127,0, 128,1, 128,5, 128,7, 129,2, 137,9, 140,9, 146,8, 150,6 ppm.
P r z y k ł a d 52
Wytwarzanie 4-[(N-benzylo-1-piperazynylo)benzylo]aniliny (związku 91)
Związek III (900 mg, 2,33 mmola) rozpuszczono w 10 ml MeOH, dodano Ra-Ni (150 mg) i temperaturę podwyższono do 35°C, po czym w trakcie mieszania dodano za pomocą strzykawki hydrazyny (360 mg, 11,63 mmola), temperaturę mieszaniny podwyższono do 70°C, aż do zakończenia wydzielania się gazu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono przez złoże celitu i zatężono, w wyniku czego otrzymano olej, który oczyszczono metodą MPLC z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 99/1-99/5 jako eluenta z otrzymaniem żądanego związku w postaci żółtawej substancji (660 mg, ~80% wydajność).
Analiza elementarna dla C24H27N3 · 0,2H2O
Obliczono: C, 79,64; H, 7,43; N, 11,55
Stwierdzono: C, 79,83; H, 7,65; N, 11,64.
IR (film NaCl): v = 2807, 1620, 1513, 1451, 1282, 1137 cm-1.
1H NMR (CDCl3, TMS): δ: 2,3-2,48 (8H, br, pierścień piperazynowy), 3,45 (2H, s, br, -NH2), 3,48 (2H, s, Ph-CH^), 4,10 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6,51 (2H, m, Ar), 7,11-7,37 (12H, m, Ar) ppm.
P r z y k ł a d 53
Wytwarzanie 4-[(N-benzylo-1-piperazynylo)benzylo]acetalilidu (związku 92)
4-[(N-Benzylo-1-piperazynylo)benzylo]anilinę (związek 91) (50 mg, 0,14 mmola) i bezwodną pirydynę (nadmiar) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie, po czym dodano bezwodnika octowego (4 rów.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i dodano H2O, po czym przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek w postaci oleju (44 mg, 80% wydajność).
1H NMR: (CDCl3, TMS): δ: 2,1 (3H, s, -CH3), 2,3-2,48 (8H, br, pierścień piperazynowy), 3,48 (2H, s, Ph-CH^), 4,16 (1H, s, Ar-CH-Ar), 7,20-8,12 (14H, Ar) ppm.
PL 193 061 B1
Analiza elementarna dla C26H29N3O · 2,1HCl · 0,3H2O
Obliczono: C, 64,83; H, 6,64; N, 8,40
Stwierdzono: C, 64,86; H, 6,64; N, 8,73.
P r z y k ł a d 54
Wytwarzanie 4-[(N-benzylo-1-piperazynylo)benzylo]metanosulfonoamidu
4-[(N-Benzylo-1-piperazynylo)benzylo]anilinę (związek 91) (100 mg, 0,28 mmola) i pirydynę (nadmiar) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (5 ml), po czym dodano bezwodnika kwasu metanosufonowego (97,55 mg, 0,56 mmola), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, monitorując przebieg reakcji metodą TLC, po czym dodano kroplę wody, 10 ml EtOAc, mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4Cl i solanką, warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, zatężono i oczyszczono metodą MPLC z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 99/1~95/5 jako rozpuszczalnika, w wyniku czego otrzymano czysty związek w postaci białej substancji stałej (~90 mg, ~70% wydajność). Tt.: 195~200°C (rozkł.) 1H NMR: (CDCl3, TMS) δ: 2,3-2,48 (8H, br, pierścień piperazyny), 2,96 (3H, s, CH3SO2), 3,51 (2H, s, Ph-CH), 4,21 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6,25 (1H, br, S-NH-), 7,10-7,41 (14H, m, Ar) ppm.
13C NMR: (CDCl3): δ: 142,4, 140,2, 137,9, 135,3, 129,2, 129,1, 128,5, 128,1, 127,9, 127,0, 121,0, 75,5, 63,0, 53,2, 51,8, 39,3 ppm.
Analiza elementarna: dla C25H29N3O2S · 0,9H2O
Obliczono: C, 66,46; H, 6,87; N, 9,30
Stwierdzono: C, 66,53; H, 6,61; N, 9,23.
P r z y k ł a d 55
Wytwarzanie octanu metylo-N-[(N-benzylo-1-piperazynylo)benzylo]-2-metylu
4-[(N-Benzylo-1-piperazynylo)benzylo]anilinę (związek 91) (100 mg, 0,28 mmola), wodorek litu (2,5 mg, 0,3 mmola) i octan 1-bromometylu (44,16 mg, 0,28 mmola) zmieszano w bezwodnym THF, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano kilka kropel wody, przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano olej, który oczyszczono metodą MPLC z użyciem mieszaniny CH2Cl2/MeOH = 98/2 jako rozpuszczalnika z otrzymaniem związku w postaci oleju (~23 mg, 20%).
IR (NaCl, film): sól HCl.
v = 3404 (br), 2922 (br), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207 cm-1 1H NMR: (CDCl3) δ: 2,40 (8H, br, pierścień piperazynowy), 3,50 (2H, s, Ph-CH2), 3,75 (3H, s, -O-CH3), 3,85 (2H, d, J=5,2 Hz, N-CH), 4,12 (1H, s, Ar-CH-Ar), 4,18 (1H, t, J=5,2 Hz, Ar-NH-CH2), 6,49 (2H, d, J=8,4 Hz, -N-Ar), 7,14-7,38 (12H, m, Ar) ppm.
Anal. dla C27H31N3O2 · 3HCl
Obliczono: C, 60,17; H, 6,36; N, 7,80
Stwierdzono: C, 59,97; H, 6,61; N, 7,46.
Związek IV: 4-(3-fluoro-a-hydroksybenzylo)acetonitryl
1-Fluoro-3-jodobenzen (7,53 g, 33,9 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF i ochłodzono do -78°C, do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano za pomocą strzykawki n-butylolitu (2,5M w THF, 33,9 mmola), mieszaninę mieszano 10 minut, po czym dodano roztworu 4-acetamidobenzaldehydu (1,84 g, 11,3 mmola) w 5 ml bezwodnego DME, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 30 minut, zanim dodano wodnego roztworu NH4Cl. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono do oleju, który oczyszczono metodą MPLC z użyciem 10% heptanu w CH2Cl2 i 100% CH2Cl2, w wyniku czego otrzymano czysty związek (1,65 g, 56% wydajność).
1H NMR: (CDCl3) δ: 2,14 (3H, s, OCCH3), 2,55 (1H, s, br, OH), 5,76 (1H, d, J=3,2 Hz Ar-CH-Ar), 7,35 (1H, s, CONH), 6,90~7,50 (8H m, Ar) ppm.
Związek V: 4-(3-fluoro-a-chlorobenzylo)acetonitryl
Związek ten wytworzono tym samym sposobem jak opisanym w przypadku wytwarzania związku II, ale z użyciem związku (IV). Związek ten użyto bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.
1H NMR: (CDCl3) δ: 2,15 (3H, s, OCCH3), 6,10 (1H, s, Ar-CH-Ar), 7,84 (1H, s, CONH) 6,90~7,6 (8H, m, Ar), 7,84 (1H, s, CONH) ppm.
PL 193 061 B1
P r z y k ł a d 56
Wytwarzanie 4-[(N-benzylo-1-piperazynylo)-3-fluorobenzylo]acetanilidu (związku 95)
Związek ten wytworzono tym samym sposobem jak opisanym w przypadku wytwarzania związku III, ale z użyciem związku (V).
1H NMR: (CDCl3) δ: 2,14 (3H, s, OCCH3), 2,40 (8H, br, piperazyna), 3,51 (2H, s, Ph-CH2), 4,19 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6,80~7,40 (13H, m, Ar) ppm.
Anal. dla C26H28FN3O · 2HCl · 1,6CH2Cl2 · 2H2O
Obliczono: C, 56,24; H, 6,02; N, 7,13
Stwierdzono: C, 56,29; H, 6,10; N, 6,88.
Środki farmaceutyczne
Nowe związki według wynalazku można podawać doustnie, domięśniowo, podskórnie, śródotrzewnowo, do klatki piersiowej, dożylnie, dooponowo i dokomorowo do mózgu.
Dawka zależeć będzie od drogi podawania, ciężkości schorzenia, wieku i wagi pacjenta, oraz innych czynników zwykle branych pod uwagę przez lekarza zajmującego się danym przypadkiem przy określaniu indywidualnego trybu i poziomu dawkowania najbardziej odpowiedniego dla konkretnego pacjenta.
Przy wytworzeniu środków farmaceutycznych ze związków według wynalazku jako obojętne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki zastosować można zarówno substancje stałe jak i ciecze. Środkami farmaceutycznymi w postaci stałej są proszki, tabletki, granulki dyspergowalne, kapsułki, opłatki i czopki.
Stałym nośnikiem może być jedna lub większa liczba substancji, które mogą również pełnić funkcję rozcieńczalników, środków smakowo-zapachowych, solubilizatorów, środków poślizgowych, środków dyspergujących, środków wiążących lub środków umożliwiających rozpad tabletek; nośnikiem może być również substancja kapsułkująca.
W proszkach nośnikiem jest drobno rozdrobniona substancja stała, która jest zmieszana z drobno rozdrobnioną substancją czynną. W tabletkach substancja czynna jest zmieszana z nośnikiem o właściwościach wiążących umożliwiających uzyskanie odpowiednich proporcji i żądany rozmiar i kształt.
W celu wytworzenia środków farmaceutycznych w postaci czopków najpierw miesza się łatwotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych i masła kakaowego, zanim zdysperguje się substancję czynną poprzez np. mieszanie. Roztopioną mieszaninę homogeniczną następnie umieszcza się w formach o odpowiednich wielkościach i pozostawia do schłodzenia i zestalenia.
Odpowiednimi nośnikami są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, laktoza, cukier, pektyna, dekstryna, skrobia, żywica tragakantowa, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, łatwotopliwy wosk, masło kakaowe i inne.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorowinian, bromek, octan wapnia, kamsylan, węglan, chlorek, cytrynian, dichlorowodorek, wersenian (etylenodiaminotetraoctan), edysylan (1,2-etanodisulfonian), estolan, esylan (etanosulfonian), fumaran, glukoheptonian (gluceptan), glukonian, glutaminian, glikoliloarsanilan, heksylorezorcynian, sól z hydrabaminą, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftenian, jodek, izetionian, mleczan, laktobionian, jabłczan, maleinian, migdalan, mesylan, metylobromek, metyloazotan, metylosiaczan, śluzan, napsylan (2-naftalenosulfonian), azotan, embonian (4,4'-metylenobis[3-hydroksy-2-naftoesan), pantotenian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, salicylan, stearynian, zasadowy octan, bursztynian, siarczan, taninian, winian, teoklanian (8-chloroteofilinian), trietylojodek, sole z benzatyną, chloroprokainą, choliną, dietanoloaminą, etylenodiaminą, meglumina, prokainą, sole glinu, wapnia, litu, magnezu, potasu, sodu i cynku.
Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są chlorowodorki i cytryniany.
Określenie środek farmaceutyczny oznacza preparat substancji czynnej ze środkiem kapsułkującym w postaci nośnika dostarczającego kapsułkę w której substancja czynna (z innymi nośnikami lub bez nich) jest otoczona przez nośnik, który jest zatem z nią połączony. Obejmuje ono również opłatki.
Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki można stosować w postaciach dawkowania odpowiednich dla podawania doustnego.
Ciekłe środki farmaceutyczne obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Sterylne wodne lub woda/glikol propylenowy roztwory substancji czynnych można wspomnieć jako przykładowe ciekłe środki farmaceutyczne odpowiednie dla podawania pozajelitowego. Ciekłe środki farmaceutyczne można również formułować w postać roztworów w wodnym roztworze poliglikolu etylenowego.
PL 193 061 B1
Roztwory wodne dla podawania doustnego można wytwarzać poprzez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie i dodanie odpowiednich środków barwiących, środków smakowo-zapachowych, stabilizatorów i środków zagęszczających, jeśli zajdzie taka potrzeba. Suspensje wodne do zastosowania doustnego można sporządzić poprzez zdyspergowanie w wodzie drobno rozdrobnionej substancji czynnej razem z substancjami nadającymi lepkość, takimi jak naturalne i syntetyczne żywice, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i innymi środkami dyspergującymi znanymi w farmacji.
Korzystnie środki farmaceutyczne są w postaci jednostek dawkowanych. W tych postaciach środek jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednią ilość substancji czynnej. Postać jednostki dawkowanej może być opakowanym preparatem, który zawiera odrębne porcje preparatów, np. tabletki w pakiecikach, kapsułki i proszki we fiolkach bądź ampułkach. Postaciami jednostek dawkowanych mogą również być kapsułki, opłatki lub tabletki same w sobie lub mogą być odpowiednią liczbą każdej z tych opakowanych postaci.
Ocena biologiczna
A) Model in vitro
Hodowla komórek
Ludzkie komórki 293S eksprymujące klonowane ludzkie receptory μ, δ i κ i wykazujące oporność na neomycynę hodowano w zawiesinie w 37°C i 5% CO2 w kolbach na wytrząsarce zawierających wolny od wapnia DMEM, 10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 i 600 pg/ml genetycynę.
Preparowanie błon
Komórki odwirowano i ponownie zdyspergowano w buforze lizy (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, z PMSF dodanym tu przed użyciem, do stężenia 0,1 mM, z 0,1M roztworu podstawowego w etanolu), inkubowano na lodzie przez 15 min, po czym homogenizowano w aparacie polytron przez 30 sekund. Zawiesinę odwirowano przy 1000 g (max) przez 10 min. w temperaturze 4°C. Supernatant umieszczono na lodzie, a peletki ponownie zdyspergowano i odwirowano jak przedtem. Supernatanty z obu odwirowań połączono i odwirowano przy 46000 g (max) przez 30 minut. Peletki ponownie zdyspergowano w zimnym buforze Tris (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) i ponownie odwirowano. Na koniec peletki zdyspergowano w buforze błonowym (50 mM Tris, 0,32M sacharoza, pH 7,0). Próbki (1 ml) w polipropylenowych probówkach zamrożono w suchym lodzie/etanolu i przechowywano w temperaturze -70°C, aż do użycia. Stężenie protein określono z użyciem zmodyfikowanego testu Lowry'ego z SDS.
Testy wiązania
Błony odmrożono w 37°C, ochłodzono je na lodzie, przepuszczono trzykrotnie przez igłę nr 25 i rozcieńczono buforem do wiązania (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, który przechowywano w temperaturze 4°C po przesączeniu przez 0,22 m sączek i do którego świeżo dodano 5 pg/ml aprotyniny, 10 pM bestatyny, 10 pM diprotyny A, bez DTT). Próbki 100 pl (dla pg białka, patrz tabela 1) dodano do umieszczonych w lodzie probówek polipropylenowych 12 x 75 mm, zawierających 100 pl odpowiedniego radioliganda (patrz tabela 1) i 100 pl badanych peptydów w różnych stężeniach. Całkowite (TB) i niespecyficzne (NS) wiązanie określono w przypadku odpowiednio braku lub obecności 10 pM naloksonu. Probówki po zmiksowaniu zawartości inkubowano w temperaturze 25°C przez 60-75 minut, po czym zawartości szybko przesączono pod próżnią i przemyto około 12 ml/probówkę zimnym buforem przemywania (50 mM Tris, pH 7,0, mM MgCl2), przez GF/B sączki (Whatman) wcześniej nasączane przez co najmniej 2 godziny w 0,1% polietylenoiminie. Radioaktywność pozostałości (dpm) zatrzymanej na sączkach zmierzono licznikiem beta po nasączaniu sączków przez co najmniej 12 godzin w minifiolkach zawierających 6-7 ml płynu scyntylacyjnego. Jeśli test przeprowadzany jest w płytkach o 96-miejscowych głębokich studzienkach, przesączanie odbywa się przez 96-miejscowe nasączone PEI unifilty, przemyte 3 x 1 ml buforem i wysuszone w suszarce w 55°C przez 2 godziny. Płytki na sączku zliczono w TopCount (Packard) po dodaniu 50 pl MS-20 płynu scyntylacyjnego/studzienkę.
Analiza danych
Wiązanie specyficzne (SB) obliczono jako TB-NS i SB w obecności różnych badanych peptydów wyrażono jako procent w stosunku do kontrolnego SB. Wartości IC50 i współczynnik Hilla (nH) dla ligandów w podstawianiu specyficznie związanego radioliganda obliczono z wykresów logarytmicznych lub krzywej, z wykorzystaniem programów takich jak Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot lub ReceptorFit. Wartości Ki wyliczono z równania Chenga-Prussoffa. Wartości średnie ± S.E.M. IC50, Ki i nH podano dla ligandów badanych w co najmniej trzech krzywych podstawiania.
PL 193 061 B1
Badanie nasycenia receptora
Wartości radioliganda Κδ określono przeprowadzając próby wiązania na błonach komórkowych z odpowiednimi radioligandami przy stężeniu w zakresie 0,2-5 razy oszacowanego Κδ (do 10 razy, jeśli ilości wymaganego radioliganda są dostępne). Wiązanie specyficzne radioliganda wyrażono jako pmole/mg białka błonowego. Wartości Κδ i Bmax z poszczególnych eksperymentów uzyskano z nieliniowych dopasowań specyficznie związanego (B) względem nM wolnego (F) radioliganda dla poszczególnych doświadczeń, zgodnie z modelem jednomiejscowym.
B) Model biologiczny (model in vivo)
Mechanoalodynia u szczura wywołana pełnym adiuwantem Freunda (FCA) i opaską nerwu kulszowego
Zwierzęta
Do badań użyto samców szczurów Sprague-Dawley (Charles River, St-Constant, Kanada) ważących 175-200 g w czasie zabiegu. Szczury trzymano w grupach po trzy osobniki w pomieszczeniach, w których utrzymywano temperaturę 20°C z zastosowaniem 12:12 godzinnego cyklu jasno/ciemno i ze swobodnym dostępem do pożywienia i wody. Po przywiezieniu zwierząt pozwolono im zaaklimatyzować się przez co najmniej 2 dni przed zabiegiem. Eksperymenty zatwierdziła Medical Ethical Committee do badań zwierząt.
Przebieg eksperymentu
Pełny adiuwant Freunda
Szczury najpierw uśpiono w komorze halotanowej, po czym wstrzyknięto im podskórnie 10 μl FCA w okolice grzbietową lewej łapy pomiędzy drugim i trzecim zewnętrznym palcem. Zwierzęta pozostawiono do odzyskania przytomności obserwując ich w klatce.
Opaska nerwu kulszowego
Zwierzęta przygotowano zgodnie ze sposobem opisanym przez Mosconiego i Kruga (1996). Szczury uśpiono podając im śródotrzewnowo ketaminę/ksylazynę (2 ml/kg), po czym położono je na prawym boku i wykonano nacięcie nad i wzdłuż osi aspektu bocznego kości udowej. Mięśnie w górnej części mięśni czworogłowych rozsunięto i odsłonięto nerw kulszowy, wokół którego umieszczono plastikową opaskę (rurkę PE-60 o długości 2 mm). Następnie ranę zamknięto dwoma warstwami z wikrylu 3-0 za pomocą nici chirurgicznych z jedwabiu naturalnego.
Badanie mechanoalodynii z użyciem testu von Frey'a
Badanie przeprowadzono pomiędzy 08:00 a 16:00 godziną sposobem opisanym przez Chapla i innych (1994). Szczury umieszczono w klatkach z pleksiglasu na dnie z drucianej siatki, co umożliwiało dostęp do łapy. Badano środkową podeszwę lewej tylnej łapy z uniknięciem mniej wrażliwych poduszeczek łap. Łapę dotykano za pomocą szeregu z 8 włosów Von Frey'a o logarytmicznie wzrastającej sztywności (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 i 15,14 g, Stoelting, Ill, USA). Włos von Frey'a zastosowano spod spodu podłogi siatkowej prostopadle do powierzchni podeszwowej z siłą wystarczającą, by spowodować nieznaczne jego wygięcie się w kierunku łapy i utrzymywano przez około 6-8 sekund. Pozytywną reakcję zaobserwowano w przypadku, gdy łapę gwałtownie cofano. Cofanie niezwłocznie po odsunięciu włosa również uważano za pozytywną reakcję. Chodzenie uważano za reakcję niejasną i w takim przypadku bodziec powtórzono.
Procedura badania
Zwierzęta badano w 1 dniu po operacji dla grupy, której podano FCA, i w 7 dniu po operacji dla grupy z opaską na nerwie kulszowym. 50% próg wycofania określono z użyciem sposobu góra-dół Dixona (1980). Badania rozpoczęto od włosa 2,0 g, pośrodku serii. Bodźce zawsze przykładano kolejno, wzrastająco lub malejąco. W przypadku braku odpowiedzi wycofania łapy na początkowo wybrany włos, silniejszy bodziec zastosowano; w przypadku wycofania łapy, wybierano następny słabszy bodziec. W takiej metodzie optymalne wyznaczenie progu wymaga 6 odpowiedzi w bliskim sąsiedztwie 50% progu i zliczenia tych 6 odpowiedzi rozpoczyna się, gdy nastąpiła pierwsza zmiana w reakcji, to znaczy gdy po raz pierwszy został przekroczony próg. W przypadkach gdy próg znajdował się poza zakresem bodźców, przypisywano odpowiednio wartości odpowiednio 15,14 (normalna wrażliwość) lub 0,41 (maksymalna alodynia). Uzyskany układ dodatnich i ujemnych reakcji zestawiono w tabelę z użyciem oznaczeń, X = brak wycofania; O wycofanie i 50% próg wycofania interpolowano z użyciem wzoru:
próg 50% g = 10(Xf+kó)/10 000
PL 193 061 B1 gdzie Xf = wartość ostatniego stosowanego włosa von Frey'a (jednostki log); k = tabelaryczna wartość (Chaplan i inni (1994)) dla układu odpowiedzi dodatniej/ujemnej i δ = średnia różnica pomiędzy bodźcami (jednostki log). W danym przypadku δ = 0,224.
Progi według von Frey'a przekształcono do procentu maksymalnego możliwego działania (% MPE) według Chaplana i innych 1994. Poniższe równanie zastosowano w celu wyliczenia % MPE:
próg przy podawaniu leku (g) - próg alodynii (g) x 100 %MPE =próg kontrolny (g) - próg alodynii (g)
Podawanie badanej substancji
Szczurom wstrzyknięto (podskórnie, śródotrzewnowo) lub podawano doustnie badaną substancję przed testem von Frey'a, przy czym czas pomiędzy podaniem badanego związku i próbą von Frey'a zależał od charakteru badanego związku.

Claims (14)

1. Związki piperazynowe o ogólnym wzorze (I)
R1
I w którym A oznacza grupę o wzorze w którym R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru albo rozgałęziony lub prosty C1-C6-alkil; R1 oznacza atom wodoru, C2-C6-alkenyl lub -CO-(C1-C6-alkil); R2 oznacza atom wodoru; a B oznacza fenyl, naftyl lub cykloheksyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi spośród CH3 i atomu chlorowca; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole związków piperazynowych o ogólnym wzorze (I).
2. Związek o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1, w którym B oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi spośród CH3 i atomu chlorowca; R1 oznacza atom wodoru; a R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru albo rozgałęziony lub prosty C1-C3-alkil.
3 4 1
3. Związek o ogólnym wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R3 i R4 oznaczają etyl; R1 oznacza atom wodoru lub allil; B oznacza fenyl, naftyl lub cykloheksyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi spośród CH3 i atomu chlorowca.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w postaci chlorowodorku.
5. Związek wybrany z grupy obejmującej (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-4-chlorobenzylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 33); dichlorowodorek (±)-4-((a-((4-allilo)-1-piperazynylo))-4-chlorobenzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 34); (±)-4-((a-1-piperazynylo))-2-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 37);
(±)-4-((a-((4-allilo)-1-piperazynylo))-2-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 38);
(±)-4-((a-(1-piperazynylo))-4-ksylilo)-N,N-dietylobenzamid (związek 41);
PL 193 061 B1 dichlorowodorek (±)-4-((a-((4-allilo)-1-piperazynylo))-4-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 42); dichlorowodorek (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-3-ksylilo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 45); (±)-4-((a-(1-piperazynylo))cykloheksylometylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 48); (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-3,4-dimetylobenzylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 51); (±)-4-((a-(1-piperazynylo))-1-naftylometylo)-N,N-dietylobenzamid (związek 54); dichlorowodorek 4-((1-piperazynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 64); dichlorowodorek 4-((4-allilo-1-piperazynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 65); chlorowodorek 4-((4-acetylo-1-piperazynylo)benzylo)-N,N-dietylobenzamidu (związek 77) i chlorowodorek 4-((1-piperazynylo)benzylo)-N-etylobenzamidu (związek 83).
6. Związek według zastrz. 5 w postaci chlorowodorku.
7. Związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1-4 do stosowania w zwalczaniu bólu.
8. Związek określony w zastrz. 5 albo 6, do stosowania w zwalczaniu bólu.
9. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1-4 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu bólu.
10. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 5 albo 6 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu bólu.
11. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I), określony w zastrz. 1-4.
12. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 5 albo 6.
13. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1-4, znamienny tym, że (i) aldehyd o wzorze R'-CHO lub keton o wzorze R'-C(=O)-R poddaje się działaniu związku nukleofilowego, takiego jak odczynnik Grignarda o wzorze R''-MgY, w którym Y oznacza atom chlorowca lub odczynnik litoorganiczny o wzorze R''-Li, z wytworzeniem odpowiedniego alkoholu o wzorze R'-CH(OH)-R'' lub R'-CR(OH)-R, w których ugrupowanie R'-CH-R'' lub R'-CR-R'' odpowiada grupie R1 zdefiniowanej w zastrz. 1;
(ii) otrzymany alkohol o wzorze R'-CH(OH)-R'' lub R'-CR(OH)-R'' przeprowadza się w pochodną o wzorze R'-CH(X)-R'' lub R'-CR(X)-R'' z odpowiednią grupą odszczepiającą się X, taką jak ugrupowanie sulfonianu lub atom chlorowca, którą z kolei podstawia się nukleofilem, takim jak podstawiona lub niepodstawiona pochodna piperazyny o wzorze
R1 i
(iii) otrzymaną N-(4)-niepodstawioną pochodną piperazyny o wzorze i
H 2 podstawia się przy atomie N działając halogenkiem organicznym o wzorze R2-C(A)(B)-Y, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, albo równoważnym związkiem, albo ewentualnie acyluje się odpowiednim środkiem acylującym.
PL 193 061 B1
14. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1-4, znamienny tym, że (i) N-zabezpieczony ester aminokwasu o wzorze Ο^ΟΗ
CH,
NHBoc poddaje się reakcji z drugim estrem aminokwasu o wzorze po czym działa się kwasem z wytworzeniem piperazynodionu o wzorze (ii) otrzymany piperazynodion redukuje się do odpowiedniej piperazyny o wzorze
Η
I
I 2 (iii) otrzymaną piperazynę alkiluje się halogenkiem organicznym o wzorze R2-C(A)(B)-Y, w którym A, B i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1, albo równoważnym związkiem, albo acyluje się odpowiednim środkiem acylującym przy jednym lub większej liczbie atomów azotu.
PL327403A 1995-12-22 1996-12-11 Związki piperazynowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków piperazynowych PL193061B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9504661A SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 New compounds
PCT/SE1996/001635 WO1997023466A1 (en) 1995-12-22 1996-12-11 Novel compounds with analgesic effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327403A1 PL327403A1 (en) 1998-12-07
PL193061B1 true PL193061B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=20400739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL327403A PL193061B1 (pl) 1995-12-22 1996-12-11 Związki piperazynowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków piperazynowych

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6130222A (pl)
EP (2) EP1408037A1 (pl)
JP (1) JP2000502679A (pl)
KR (2) KR20050047534A (pl)
CN (1) CN1119336C (pl)
AR (2) AR005420A1 (pl)
AU (1) AU715547B2 (pl)
BR (1) BR9612204A (pl)
CA (1) CA2239174C (pl)
CZ (1) CZ296159B6 (pl)
EE (1) EE04640B1 (pl)
EG (1) EG25688A (pl)
HU (1) HUP9901304A3 (pl)
IL (1) IL124996A (pl)
IS (1) IS1839B (pl)
MY (1) MY115662A (pl)
NO (1) NO310869B1 (pl)
NZ (1) NZ324887A (pl)
PL (1) PL193061B1 (pl)
RU (2) RU2194702C2 (pl)
SE (1) SE9504661D0 (pl)
SK (1) SK282743B6 (pl)
TR (1) TR199801180T2 (pl)
TW (1) TW458971B (pl)
UA (1) UA71538C2 (pl)
WO (1) WO1997023466A1 (pl)
ZA (1) ZA9610352B (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410537B1 (en) * 1994-09-09 2002-06-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compositions having neuroprotective and analgesic activity
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
GB9709972D0 (en) * 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
EP1049676B1 (en) * 1997-12-24 2005-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4- aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
GB9804734D0 (en) * 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
GB9819382D0 (en) * 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
EP1242421A1 (en) 1999-12-22 2002-09-25 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)] aminobenzoic acid derivatives
IL151550A0 (en) 2000-03-03 2003-04-10 Ortho Mcneil Pharm Inc 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo [3.2.1] octane derivatives
SE0001207D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
ATE374192T1 (de) 2000-11-29 2007-10-15 Lilly Co Eli 1-(2-m-methansulfonamidophenylethyl)-4-(m- trifluoromethylphenyl)piperazine und ihre akzeptablen pharmazeutischen salze und solvate und ihre verwendung zur behandlung von inkontinenz
WO2002048122A2 (en) * 2000-12-14 2002-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
SE0100764D0 (sv) 2001-03-07 2001-03-07 Astrazeneca Ab New assymetric process
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1395567E (pt) 2001-05-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab Derivados de 4(fenil-piperazinil-metil)benzamida e sua utilização para o tratamento da ansiedade da dor ou de distúrbios gastrointestinais
SE0101768D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0119797D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN1596113B (zh) * 2001-10-29 2010-05-26 蒙特库克生物科学公司 δ受体激动剂化合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用
EP1469850B1 (en) 2002-01-02 2013-01-02 Versi Group, LLC Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
WO2004035541A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7435822B2 (en) 2004-02-03 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
KR101234421B1 (ko) * 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0402485D0 (sv) 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2006113468A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Mount Cook Biosciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
MX2007016093A (es) * 2005-06-20 2008-03-10 Astrazeneca Ab Proceso para la produccion de sulfonatos de (alcoxicarbonilamino)- alquilo.
US20090291966A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Method Of Treating Anxious Major Depressive Disorder
CN102131791B (zh) 2008-06-20 2014-12-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 二苯并硫杂氮杂*衍生物及其用途
WO2010046908A2 (en) 2008-09-17 2010-04-29 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
US20100311782A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014202999A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Takeda Cambridge Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
GB202414193D0 (en) 2024-09-27 2024-11-13 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB202414197D0 (en) 2024-09-27 2024-11-13 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH583713A5 (pl) * 1973-06-29 1977-01-14 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) * 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) * 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
ZA82752B (en) * 1981-02-06 1982-12-29 Ucb Sa 2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)-acetic acids and their amides
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) * 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) * 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
EP0455789B1 (en) 1989-11-22 1994-03-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
SE9202266D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel piperazine carboxamides
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
PT711289E (pt) * 1993-07-30 2001-02-28 Delta Pharmaceuticals Inc Compostos piperazina utilizados em terapia
JP3352184B2 (ja) * 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
SE9504662D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
EP1049676B1 (en) 1997-12-24 2005-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4- aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9610352B (en) 1997-06-23
SK282743B6 (sk) 2002-11-06
TW458971B (en) 2001-10-11
CN1209124A (zh) 1999-02-24
KR100493832B1 (ko) 2005-09-26
NO982807D0 (no) 1998-06-18
AR034116A2 (es) 2004-02-04
EE9800194A (et) 1998-12-15
IL124996A0 (en) 1999-01-26
HUP9901304A3 (en) 2003-04-28
US20040138228A1 (en) 2004-07-15
CN1119336C (zh) 2003-08-27
MX9804798A (es) 1998-10-31
IS4769A (is) 1998-06-11
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22
EE04640B1 (et) 2006-06-15
CZ296159B6 (cs) 2006-01-11
NO982807L (no) 1998-08-19
KR19990076648A (ko) 1999-10-15
RU2194702C2 (ru) 2002-12-20
US6680321B1 (en) 2004-01-20
KR20050047534A (ko) 2005-05-20
EP1408037A1 (en) 2004-04-14
UA71538C2 (en) 2004-12-15
NO310869B1 (no) 2001-09-10
CA2239174A1 (en) 1997-07-03
EP0915855A1 (en) 1999-05-19
MY115662A (en) 2003-08-30
IL124996A (en) 2007-07-04
SK82298A3 (en) 1998-11-04
RU2307833C2 (ru) 2007-10-10
JP2000502679A (ja) 2000-03-07
TR199801180T2 (xx) 1998-10-21
PL327403A1 (en) 1998-12-07
EG25688A (en) 2012-05-20
NZ324887A (en) 2000-01-28
IS1839B (is) 2002-12-18
WO1997023466A1 (en) 1997-07-03
CZ176898A3 (cs) 1998-09-16
AU715547B2 (en) 2000-02-03
BR9612204A (pt) 1999-07-13
AU1216297A (en) 1997-07-17
AR005420A1 (es) 1999-06-23
HUP9901304A2 (hu) 1999-08-30
US6130222A (en) 2000-10-10
CA2239174C (en) 2007-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193061B1 (pl) Związki piperazynowe, ich zastosowanie, środek farmaceutyczny i sposób wytwarzania związków piperazynowych
PL189196B1 (pl) Związki piperydynowe, zastosowanie związków piperydynowych, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania związków piperydynowych i nowe związki pośrednie
JP4549024B2 (ja) ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
CA2335581A1 (en) Novel compounds useful in pain management
AU2003274884B2 (en) 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
AU706436B2 (en) Novel compounds with analgesic effect
MXPA98004798A (en) New compounds with analges effect
HK1063468A (en) Novel diarylmethylpiperazine and diarylmethylphenyl compounds with analgesic effect
HK1061237B (en) 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
MXPA98004797A (en) New compounds with analges effect

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121211