PL193093B1 - Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania leku - Google Patents

Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL193093B1
PL193093B1 PL330496A PL33049698A PL193093B1 PL 193093 B1 PL193093 B1 PL 193093B1 PL 330496 A PL330496 A PL 330496A PL 33049698 A PL33049698 A PL 33049698A PL 193093 B1 PL193093 B1 PL 193093B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrrole
sulfamoylphenyl
methyl
formula
compound
Prior art date
Application number
PL330496A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330496A1 (en
Inventor
Shinichi Kurakata
Masaharu Hanai
Saori Kanai
Tomio Kimura
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of PL330496A1 publication Critical patent/PL330496A1/xx
Publication of PL193093B1 publication Critical patent/PL193093B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A47—FURNITURE; DOMESTIC ARTICLES OR APPLIANCES; COFFEE MILLS; SPICE MILLS; SUCTION CLEANERS IN GENERAL
    • A47G—HOUSEHOLD OR TABLE EQUIPMENT
    • A47G7/00—Flower holders or the like
    • A47G7/02—Devices for supporting flower-pots or cut flowers
    • A47G7/04—Flower tables; Stands or hangers, e.g. baskets, for flowers
    • A47G7/044—Hanging flower-pot holders, e.g. mounted on walls, balcony fences or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
    • A01G5/00—Floral handling
    • A01G5/04—Mountings for wreaths, or the like; Racks or holders for flowers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09F—DISPLAYING; ADVERTISING; SIGNS; LABELS OR NAME-PLATES; SEALS
    • G09F23/00—Advertising on or in specific articles, e.g. ashtrays, letter-boxes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy, wybrane- go z grupy obejmujacej: zwiazek wzorze (l) lub (II), w którym R oznacza atom wodoru, R 1 oznacza grupe aminowa, R 2 oznacza grupe fenylowa podstawiona przez nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotiolowa, R 3 oznacza atom wodoru, zas R 4 oznacza nizsza grupe alkilowa, 4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzeno- sulfonamid o wzorze (III), 4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzeno- sulfonamid o wzorze (IV), N-[6-(2,4-difluorofenylotio)-1-oksoindan-5-ylo]metano- sulfonamid o wzorze (V), 1,1-ditlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylotiazol-2- -ilo)-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksamidu o wzorze (VI), N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamid o wzorze (VII), 4-(4-cykloheksylo-2-metylooksazol-5-ilo)-2-fluorobenze- nosulfonamid o wzorze (VIII), N-(3-formyloamino-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran- -7-ylo)metanosulfonamid o wzorze (IX), 1,1-ditlenek (E)-2-etylo-5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)ben- zylideno-1,2-izotiazolidyny o wzorze (X), 1-(4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-fluorofenylo)cyklopen- ten o wzorze (XI), …………………………………………….. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania leku, w szczególności zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy-2 (zwanego dalej jako „inhibitor COX-2”) do wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania nowotworom, zaburzeń związanych z nowotworem oraz kacheksji.
Kacheksja jest chorobą ogólnoustrojową, której wiodącymi objawami są postępująca utrata wagi, anemia, obrzęk, utrata apetytu i tak dalej. Może pojawić się jako efekt uboczny pewnych przewlekłych chorób, takich jak nowotwory złośliwe, gruźlica, cukrzyca, choroby krwi, choroby gruczołów dokrewnych, infekcje i zespół nabytego niedoboru odpornościowego. Jeśli kacheksja pojawia się w wyniku obecności nowotworu złośliwego, nawet jeśli podawanie pacjentowi z nowotworem złośliwym leków przeciwnowotworowych jest skuteczne i zauważalne są skutki przeciwnowotworowe, zwykle nie następuje poprawa w kacheksji z powodu szkodliwych działań ubocznych takich jak mielotoksyczność, która może być wywołana przez lek przeciwnowotworowy.
Leczenie kacheksji jest często bardzo trudne z niżej podanych powodów.
Wytrzymałość pacjenta jest znacznie zmniejszona z postępami kacheksji, co powoduje, że jest niemożliwa kontynuacja leczenia z użyciem leków przeciwnowotworowych (które na ogół wykazują wysoki stopień toksyczności). A zatem, brak wytrzymałości pacjenta staje się przeszkodą w leczeniu nowotworu złośliwego.
Odżywianie uzupełniające jest często podawane w celu leczenia objawów kacheksji. Jednakże to często powiększa rozwój nowotworu złośliwego i może skrócić czas życia pacjenta.
Dotychczas nie opracowano zadawalającego sposobu leczenia kacheksji i istnieje naglące zapotrzebowanie na środki łagodzące objawy kacheksji.
Związki o wzorach (I) lub (II), przedstawione dalej, są znane jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2). Są również znane jako inhibitory wytwarzania zapalnych cytokin (szczególnie IL-1 i TNF-a), inhibitory wytwarzania leukotrienów (szczególnie LTB4), inhibitory resopcji kości i mające działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe (opis EP 799 823A).
Nie było wiadome, że związki te mogą być stosowane w leczeniu lub zapobieganiu kacheksji.
Podobnie, w przypadku związków o wzorze (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) i (XIV), wiadomo było, że wykazują one selektywną aktywność inhibitującą względem cyklooksygenazy-2, działanie inhibitujące na wytwarzanie zapalnych cytokin (szczególnie IL-1 i TNF-a), działanie inhibitujące na wytwarzanie leukotrienów (szczególnie LTB4), działanie inhibitujące na resorpcję kości, działanie przeciwbólowe, działanie przeciwzapalne i działanie przeciwgorączkowe [publikacja międzynarodowa WO95/00501, J. Med. Chem., 40, 1347 (1997), publikacja międzynarodowa WO94/13635, Pharmacology, 55, 44 (1997), Prostaglandins, 47, 55 (1994), publikacja japońska nr Hei 9-52882, Jpn. J. Pharmacol., 67, 305 (1995), Inflamm. Res., 47, Suppl. 3, S257 (1997), J. Med. Chem., 38, 4570 (1995), opis US 5 474 995, opis EP 863 134 i publikacja międzynarodowa WO 98/06708], to jednakże dotychczas nie ujawniono, że związki te wykazują skuteczność wobec kacheksji.
Wiadomo z badań epidemiologicznych, że zażywanie typowych NSAIDS (nie-steroidowych leków przeciwzapalnych, które są inhibitorami COX-1 i COX-2), spośród których najbardziej pospolitą jest aspiryna, oraz prawdopodobieństwo raka okrężnicy mają przeciwstawną korelację. W dodatku, pojawiło się wiele doniesień, że NSAIDS, takie jak apiryna i sulindak, wykazywały czynność inhibitującą względem przerzutów nowotworu i karcynogenezy w badaniach przedklinicznych. Pewne NSAIDS były stosowane w badaniach klinicznych w celu zapobiegania karcynogenezy okrężnicy.
Jednakże, typowe NSAIDS są nieselektywne względem COX-1 i COX-2, występowanie szkodliwych działań ubocznych jest więc nieuniknione.
Poszukiwano zatem selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (selektywnego inhibitora COX-2) celem wykorzystania jako środka przeciwnowotworowego, który ma niski poziom szkodliwych działań ubocznych.
W przypadku znanych selektywnych inhibitorów COX-2 jest wiadome, że MF-tricyclic - nowoczesny, selektywny inhibitor COX-2 [Oshima, M. et al. „Suppression of Intestinal Polyposis in APCΔ716 Knockout Mice by Inhibition of Cyclooxygenase 2 (COX-2), Cell, 87. 803-809 (1996)] oraz celekoksyb (Reddy, R.S. et al. „Evaluation of Cyclooxygenase-2 Inhibitor for Potential Chemopreventive Properties in Colon Carcinogenesis”, Cancer Res., 56, 4566-4569 (1996)] inhibitują występowanie eksperymentalnej polipowatości okrężnicy, i że SC-58125 wykazuje efekty inhibitowania wzrostu względem
PL 193 093 B1 linii pewnych typów komórek raka ludzkiej okrężnicy (Sheng, H. et al. „Inhibition of Human Colon Cancer Cell Growth by selective Inhibition of Cyclooxygenase-2”, J. Clin. Invest, 99, 2254-2259 (1997)].
Jednakże, w przypadku tego ostatniego, zastosowany układ eksperymentalny nie jest modelem rozwiniętego raka okrężnicy, a związki były w stanie jedynie zapobiegać występowaniu polipozy we wstępnym stadium raka okrężnicy.
Z drugiej strony, w odniesieniu do tego ostatniego, jedyna linia komórki raka okrężnicy, dla której efekty inhibitowania wzrostu względem linii komórek raka ludzkiej okrężnicy zostały zaobserwowane jest linia komórki, która ujawnia cyklooksygenazę-2 (linia komórki raka ludzkiej okrężnicy HCA-7), a ujawniono, że linia komórek raka okrężnicy, która nie wykazuje czynności inhibitowania wzrostu nowotworu (HCT-116) in vitro także nie wykazuje efektów inhibitowania wzrostu nowotworu in vivo. Zatem, to czy efekty inhibitujące wzrost nowotworu indukowane przez inhibitor COX-2 są eksponowane in vivo zależy od wrażliwości zastosowanych linii komórek raka okrężnicy względem inhibitora COX-2 indukującego czynność inhibitowania wzrostu in vitro. Jest zatem nieprawdopodobne, że efekty inhibitowania wzrostu nowotworu przez inhibitory COX-2 in vivo będą obserwowane względem rozmaitych innych raków, zwłaszcza tych raków, łącznie z rakiem okrężnicy, które są oporne wobec inhibitora COX-2 indukującego czynność inhibitowania wzrostu komórki in vitro i nie ujawniają cyklooksygenazy-2.
Ponadto, dotychczas nie ujawniono zastosowania połączenia selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 i pochodnej 5-fluorouracylu do zapobiegania lub inhibitowania wzrostu nowotworu.
Według wynalazku, inhibitor cyklooksygenazy wybrany z grupy obejmującej: związek wzorze (I) lub (II), w którym
R oznacza atom wodoru, 1
R1 oznacza grupę aminową, 2
R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową,
R3 oznacza atom wodoru, zaś
R4 oznacza niższą grupę alkilową,
4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid o wzorze (III),
4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid o wzorze (IV),
N-[6-(2,4-difluorofenylotio)-1-oksoindan-5-ylo]metanosulfonamid o wzorze (V),
1,1-ditlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylotiazol-2-ilo)-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksamidu o wzorze (VI),
N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamid o wzorze (VII),
4-(4-cykloheksylo-2-metylooksazol-5-ilo)-2-fluorobenzenosulfonamido wzorze (VIII),
N-(3-formyloamino-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ylo)metanosulfonamid o wzorze (IX),
1,1-ditlenek (E)-2-etylo-5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)benzylideno-1,2-izotiazolidyny o wzorze (X),
1- (4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-fluorofenylo)cyklopenten o wzorze (XI),
3- fenylo-4-(4-metanosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on o wzorze (XII),
2- (3,5-difluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-cyklopenten-1-on o wzorze (XIII),
4- [5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)benzenosulfonamid o wzorze (XIV), oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosuje się do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania kacheksji u ssaka.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:
4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, stosuje się związek o wzorze (II)wybrany z grupy obejmującej:
4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 193 093 B1
Według wynalazku, inhibitor cyklooksygenazy wybrany z grupy obejmującej związek wzorze (I) i (II), w którym
R oznacza atom wodoru, 1
R1 oznacza grupę aminową, 2
R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową lub przez dwie niższe grupy alkilowe,
R3 oznacza atom wodoru, zaś
R4 oznacza niższą grupę alkilową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosuje się do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zaburzeń związanych z nowotworem u ssaka.
Ponadto, ww. związki o wzorach (l) i (II) stosuje się do wytwarzania leku dla inhibitowania wzrostu nowotworu u ssaka, jak też do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania przerzutom raka.
W powyżej wskazanych zastosowaniach, korzystnie stosuje się związek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:
4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Najkorzystniej, jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ponadto, w powyżej wskazanych zastosowaniach, korzystnie stosuje się związek o wzorze (II) wybrany z grupy obejmującej:
4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4-metylo-2-(3,5-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Najkorzystniej, jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorach (l) l (II), stanowiące pochodne 1,2-difenylopirolu, posiadają doskonałą czynność w zapobieganiu lub inhibitowaniu kacheksji, i że te pochodne 1,2-difenylopirolu są skuteczne w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom związanym z nowotworem, same lub w połączeniu z pochodną 5-fluorouracylu.
Leczenie lub zapobieganie kacheksji u ssaka, którym może być człowiek, obejmuje podawanie ssakowi efektywnej ilości związku aktywnego wybranego z grupy zawierającej związki o wzorach (l) do (XIV).
Leczenie lub zapobieganie zaburzeniom związanym z nowotworem u ssaka, którym może być człowiek, jak też inhibitowanie wzrostu nowotworu u ssaka oraz leczenie lub zapobieganie przerzutom raka u ssaka, obejmuje podanie ssakowi efektywnej ilości związku aktywnego wybranego z grupy zawierającej związki o wzorze (l) i (II) zdefiniowane powyżej.
W przypadku związków o wzorach (l) i (II), korzystnie stosuje się związki, w których podstawnik 2
R2 obejmuje grupy fenylowe mające podstawniki wybrane spośród grup C1-C4 alkoksylowych, grup C1-C4 alkilotiolowych oraz grup C1-C4 alkilowych, zaś podstawnik R4 obejmuje grupy C1-C6 alkilowe, takie jak grupy: metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, t-butylowa, pentylowa i heksylowa;
Związki o wzorze (I) i (II), posiadają grupy kwasowe, a zatem mogą tworzyć sole z kationami. Rodzaj tej soli nie jest zasadniczo istotny dla niniejszego wynalazku, pod warunkiem, że jest farmaceutycznie dopuszczalna, to znaczy, że sól nie jest mniej aktywna (lub niedopuszczalnie mniej aktywna) jak i bardziej toksyczna (lub niedopuszczalnie bardziej toksyczna) od wolnego kwasu. Sole takie obejmują, na przykład: sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas lub lit; sole z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń lub magnez; sole z innymi metalami, takimi jak glin, żelazo, cynk, miedź, nikiel lub kobalt; inne sole nieorganiczne, takie jak sole amonowe; sole z organicznymi aminami, takimi jak t-oktyloamina, dibenzyloamina, morfolina, glukozamina, ester etylowy fenyloglicyny, etylenodiamina, N-metyloglukamina, guanidyna, dietyloamina, trietyloaminą, dicykloheksyloamina, N,N-diPL 193 093 B1 benzyloetylenodiamina, chloroprokaina, prokaina, dietanoloamina, N,N-benzylo-N-fenetyloamina, piperazyna, tetrametyloamoniowe lub z tris(hydroksymetylo)aminometanem.
Ponadto, jeśli związki o wzorze (I) i (II) oraz ich sole są pozostawione na powietrzu to mogą adsorbować wilgoć z utworzeniem hydratów. Hydraty takie również mogą być stosowane do wytwarzania leku.
Związki o wzorze (I) i (II) oraz ich sole czasami absorbują pewne rodzaje rozpuszczalników tworząc solwaty, i takie solwaty również mogą być stosowane do wytwarzania leku.
Związki o wzorze (I) i (II) mogą posiadać asymetryczne atomy węgla w swej cząsteczce, a zatem mogą istnieć stereoizomery o konfiguracji R i konfiguracji S. Każdy z tych stereoizomerów i ich mieszaniny w jakiejkolwiek żądanej proporcji też są stosowane do wytwarzania leku.
Konkretne przykłady związków o wzorze (l) i (II) stosowane do wytwarzania leku według niniejszego wynalazku obejmują, na przykład, te przedstawione w następującej tabeli 1 [związki o wzorze (l)] i tabeli 2 [związki o wzorze (II)].
W tabelach użyto następujące skróty:
Et etyl;
Me metyl;
Ph fenyl;
Pr propyl;
T ab e l a 1
Związek Nr R R1 R2 R3 R4
1-86 H NH2 4-MeO-Ph H Me
1-90 H NH2 4-EtO-Ph H Me
1-92 H NH2 4-PrO-Ph H Me
1-94 H NH2 4-MeS-Ph H Me
1-125 H NH2 3,4-diMe-Ph H Me
1-154 H NH2 4-EtS-Ph H Me
T ab e l a 2
Związek Nr R R1 R2 R3 R4
2-74 H NH2 4-MeO-Ph H Me
2-75 H NH2 4-MeO-Ph H Et
2-78 H NH2 4-EtO-Ph H Me
2-80 H NH2 4-PrO-Ph H Me
2-82 H NH2 4-MeS-Ph H Me
2-118 H NH2 3,4-diMe-Ph H Me
2-145 H NH2 2,4-diMe-Ph H Me
2-147 H NH2 3,5-diMe-Ph H Me
Z wyszczególnionych związków korzystnymi związkami są:
1) 2-(4-metoksyfenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
2) 1-(4-metoksyfenylo)-4-metylo-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
3) 4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4) 4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
5) 2-(4-etoksyfenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
6) 2-(3,4-dimetylofenylo)-4-metylo-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
7) 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
PL 193 093 B1
8) 1-(3,4-dimetylofenylo)-4-metylo-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
9) 1-(4-etylotiofenylo)-4-metylo-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol oraz
10) 2-(3,5-dimetylofenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol.
Bardziej korzystnymi związkami są:
1) 2-(4-metylofenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
4) 4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
5) 2-(4-etoksyfenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
6) 2-(3,4-dimetylofenylo)-4-metylo-(4-sulfamoilofenylo)pirol oraz
7) 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol.
Najbardziej korzystnymi związkami są:
5) 2-(4-etoksyfenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol oraz
7) 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol.
Związki o wzorze (l), związki o wzorze (II) i farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków są związkami znanymi, zaś sposób otrzymywania tych związków jest ujawniony w opisie EP 799823A, którego ujawnienie jest niniejszym dołączone przez odnośnik.
Związkami o wzorach (III) do (XIV) są odpowiednio:
(III): 3-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-metanosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on, (IV): 4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid, (V): N-[6-(2,4-difluorofenylotio)-1-oksoindan-5-ylo]metanosulfonamid, (VI): 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylotiazol-2-ilo)-2H-1,2-benzotiazino-3-karboksyamid-1,1-ditlenek, (VII): N-(4-Nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamid, (VIII): 4-(4-cykloheksylo-2-metylooksazol-5-ilo)-2-fluorobenzenosulfonamid, (IX): N-(3-formylamino-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ilo)metanosulfonamid, (X): (E)-2-etylo-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksy)benzylideno-1,2-izotiazolidyno-1,1-ditlenek, (XI): 1-(4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-fluorofenylo)cyklopenten, (XII): 3-fenylo-4-(4-metanosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on, (XIII): 2-(3,5-difluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-cyklopenten-1-on, oraz (XIV): 4-(5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)bezenosulfonamid.
Związki te są ujawnione w publikacji międzynarodowej WO 95/00501, J. Med. Chem., 40, 1347 (1997), publikacji międzynarodowej WO 94/13635, Pharmacology, 55, 44 (1997), Prostaglandins, 47, 55 (1994), publikacji japońskiej nr Hei 9-52882, Jpn. J. Pharmacol., 67, 305 (1995), Inflamm. Res., 47, Suppl. 3, S257 (1997), J. Med. Chem., 38, 4570 (1995), EP 863 134, US 5 474 995 i WO 98/06708, których ujawnienia są niniejszym dołączone przez odnośnik.
Ponieważ związki o wzorach (l) do (XIV), powyżej określone, posiadają doskonałą aktywność w zapobieganiu lub inhibitowaniu kacheksji i bardzo niską toksyczność, są użyteczne jako środki prewencyjne i terapeutyczne w kacheksji. Są również użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z nowotworem i mogą być stosowane do inhibitowania wzrostu i/lub przerzutów nowotworów.
Ponadto, jeśli żądane, jeden lub więcej związków o wzorach (l) do (XIV) mogą być stosowane w połączeniu z jednym lub więcej środków prewencyjnych lub inhibitujących wzrost nowotworu, a związki według niniejszego wynalazku i inne środki mogą być podawane jednocześnie, oddzielnie lub kolejno.
Inny środek przeciwnowotworowy jest korzystnie wybrany z grupy zawierającej 5-fluorouracyl, cisplatynę, tamoksyfen, paklitaksel, docetaksel oraz irynotekan. Zwłaszcza w przypadku jednoczesnego podawania, związki o wzorze (l) lub (II) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz inny środek przeciwnowotworowy mogą być zawarte w pojedynczej kompozycji.
Kompozycja może mieć jakąkolwiek typową postać, zależnie od drogi podawania. Przykładowo, do podawania doustnego może mieć postać tabletek, kapsułek, granulek, proszków lub syropów. Do podawania innego niż doustne może mieć postać zastrzyków lub czopków. Formulacje te są przygotowywane zgodnie ze znanymi sposobami i mogą zawierać dodatki, które są dobrze znane w dziedzinie, na przykład zaróbki (np. zaróbki organiczne łącznie z pochodnymi cukrowymi, takimi jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobiowe, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, a-skrobia i dekstryna; pochodne celulozowe, takie jak krystaliczna celuloza; guma arabska; dekstran; i Pullulan, nieorganiczne zaróbki łącznie z pochodnymi krzemionkowymi, takie jak lekki bezwodnik kwasu krzemowego, syntetyczny krzemian glinowy, krzemian wapniowy i metakrzemian glinowomagnezowy; fosforany, takie jak wodorofosforan wapniowy; węglany, takie jak węglan
PL 193 093 B1 wapniowy; i siarczany, takie jak siarczan wapniowy), środki poślizgowe (np. kwas stearynowy i jego sole z metalami, łącznie z kwasem stearynowym, stearynianem wapniowym i stearynianem magnezowym; talk; krzemionka koloidalna; woski, takie jak wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodowy; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodowy; DL-leucyna; sole sodowe kwasów tłuszczowych; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodowy i laurylosiarczan magnezowy; kwasy krzemowe, takie jak bezwodnik kwasu krzemowego i hydrat kwasu krzemowego; i wyżej wymienione pochodne skrobiowe), spoiwa (np. hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, Macrogol i związki podobne do wyżej wymienionych zaróbek), środki dezintegrujące (np. pochodne celulozowe, takie jak nisko-podstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa, wewnętrznie mostkowana karboksymetyloceluloza sodowa; chemicznie modyfikowane skrobio-celulozy, takie jak karboksymetyloskrobia, karboksymetyloskrobia sodowa i mostkowany poliwinylopirolidon), środki utrwalające (np. paraoksybenzoesany, takie jak metyloparaben i propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy i alkohol fenyloetylowy; chlorek benzalkoniowy; fenole, takie jak fenol i krezol; thimerosal; kwas dehydrooctowy; i kwas sorbinowy), środki korygujące (np. słodziki, ocet, aromaty) i rozcieńczalniki.
Dawka jest zróżnicowana zależnie od wielu czynników, łącznie ze stanem i wiekiem pacjentów, powagą i rodzajem zaburzenia i drogą podawania. Na przykład w przypadku podawania doustnego jest pożądane podanie 0,01 mg/kg (korzystnie 0,1 mg/kg) jako granica dolna i 50 mg/kg (korzystnie 10 mg/kg) jako granica górna dla dorosłego na dzień, w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych, zależnie od objawów. W przypadku podania dożylnego jest pożądane podanie 0,001 mg/kg (korzystnie 0,01 mg/kg) jako granica dolna i 10 mg/kg (korzystnie 5 mg/kg) jako granica górna dla dorosłego, w dawce pojedynczej lub dawkach podzielonych, zależnie od objawów.
Niniejszy wynalazek jest dalej zilustrowany przez następujące, nie ograniczające zakresu, przykłady oraz przykłady formulacji.
Przykład 1
Test skuteczności przeciw kacheksji u myszy mających komórki Okrężnicy 26 raka okrężnicy myszy
Testowymi zwierzętami były myszy CDF1 (8-tygodniowe samiczki). Były badane w grupach po 10 w każdym teście. Każdemu zwierzęciu wszczepiono podskórnie 1 x 106 komórek Okrężnicy 26 raka okrężnicy myszy.
Testowanymi związkami były Związki nr 1-94 i 2-78 przedstawione powyżej, odpowiednio w tabelach 1 i 2, mające wzory 2-78 i 1-94.
Każdy testowany związek został zawieszony w sterylizowanej wodzie destylowanej zawierającej 0,5% wag./obj. karboksymetylocelulozy (CMC) i podany doustnie raz dziennie rozpoczynając w dniu wszczepienia komórki nowotworu.
Każde zwierzę testowe zostało zważone natychmiast po wszczepieniu komórek nowotworu a ciężar (A g) zarejestrowano. Każde zwierzę zostało następnie zważone 19 dnia po wszczepieniu komórek nowotworu a ciężar (B g) zarejestrowano. Przyrost ciężaru dnia 19 po wszczepieniu komórek nowotworu został obliczony jako B - A = Δgt dla zwierząt testowych. Eksperyment został powtórzony z dwiema grupami kontrolnymi: pierwszej grupie kontrolnej (grupa kontrolna 1) wszczepiono komórki nowotworu ale nie dano żadnego związku testowanego, a przyrost ciężaru podano jako Δgc1; drugiej grupie kontrolnej (grupa kontrolna 2) nie wszczepiono komórek nowotworowych i nie dano żadnego związku testowanego, a przyrost ciężaru podano jako ΔgC2. Szybkość regeneracji ciężaru ciała została określona zgodnie z następującym wzorem względem przyrostu ciężaru dnia 19 po wszczepieniu komórek nowotworu i wartość ta została wykorzystana jako wskaźnik skuteczności przeciw kacheksji.
Szybkość regeneracji ciężaru ciała (%) = ©gt - Δgc1)/(ΔgC2 - Δgc1) x 100
Wyniki zostały przedstawione poniżej w tabeli 3.
PL 193 093 B1
Tab e l a 3
Związek podany Dawka (mg/kg) Przyrost ciężaru (Ag) Szybkość regeneracji ciężaru ciała (%)
Związek 2-78 10 2,6 88
Związek 2-78 3 2,5 85
Związek 2-78 1 2,5 85
Związek 1-94 10 3,1 98
Związek 1-94 3 2,7 89
Związek 1-94 1 2,2 78
Grupa kontrolna 1 - -1,4 0
Grupa kontrolna 2 - 3,2 100
Z powyższych wyników jasno wynika, że związki te inhibitują nowotworową kacheksję u myszy i zmniejszają utratę ciężaru.
Przykład 2
Test skuteczności przeciw kacheksji u myszy mających komórki Okrężnicy 26 raka okrężnicy myszy
Procedura opisana w przykładzie 1 została powtórzona, ale z użyciem związku o wzorze (III) jako związkiem testowanym, i z porównaniem przyrostu ciężaru ^gt) testowej grupy zwierząt, którym związek o wzorze (III) został podany, z grupą kontrolną ^gc), której komórki nowotworu zostały wszczepione, ale której nie podano związku przeciwnowotworowego. Testowe zwierzęta były 16 tygodniowymi samicami myszy CDF1. Również, przyrost ciężaru został zmierzony 22 dni po wszczepieniu nowotworu. Przeciętny ciężar ciała w każdej grupie zwierząt natychmiast po wszczepieniu nowotworu wynosił 25 do 26 g. Wyniki przedstawiono w tabeli4.
Tabela 4
Związek Dawka (mg/kg) Przeciętny przyrost ciężaru (Ag)
Związek (III) 10 0,9
Związek (III) 3 0,3
Związek (III) 1 0,0
Żaden (Grupa kontrolna) - -4,2
Z powyższych wyników jasno wynika, że związki o wzorze (III) inhibitują nowotworową kacheksję u myszy i zmniejszają utratę ciężaru.
Przykład 3
Test skuteczności przeciw kacheksji u myszy mających komórki Okrężnicy 26 raka okrężnicy myszy
Procedura opisana w przykładzie 2 została powtórzona, ale z użyciem związku o wzorze (IV) jako związkiem testowanym, i z porównaniem przyrostu ciężaru ^gt) testowej grupy zwierząt, którym związek o wzorze (IV) został podany, z grupą kontrolną ^gc), której komórki nowotworu zostały wszczepione, ale której nie podano związku przeciwnowotworowego. Testowe zwierzęta były 7 tygodniowymi samicami myszy CDF1. Również, przyrost ciężaru został zmierzony 15 dni po wszczepieniu nowotworu. Przeciętny ciężar ciała w każdej grupie zwierząt natychmiast po wszczepieniu nowotworu wynosił 20 do 21 g. Wyniki przedstawiono w tabeli5.
PL 193 093 B1
T ab e l a 5
Związek Dawka (mg/kg) Przeciętny przyrost ciężaru (Ag)
Związek (IV) 10 -0,6
Związek (IV) 3 -1,3
Związek (IV) 1 -1,2
Żaden (Grupa kontrolna) - -3,4
Z powyższych wyników jasno wynika, że związki o wzorze (IV) inhibitują nowotworową kacheksję u myszy i zmniejszają utratę ciężaru.
Przykład 4
Test skuteczności przeciw kacheksji u myszy mających komórki Okrężnicy 26 raka okrężnicy myszy
Związki testowane [związki o wzorze (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) i (XIV)] zostały podane w ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2. Związki te inhibitują nowotworową kacheksję u myszy i regenerują utratę przeciętnego ciężaru ciała.
Przykład 5
Test aktywności przedłużającej życie
Kontynuowano obserwację myszy wykorzystywanych w przykładzie 1. Określono wskaźnik przedłużenia życia w oparciu o liczbę dni, które każda mysz przeżyła, i wartość ta została następnie użyta jako wskaźnik działania przedłużającego życie testowanych związków.
Należy zaznaczyć, że w przypadku grupy myszy traktowanych testowanym związkiem podawanie doustne odpowiedniego związku raz dziennie kontynuowano dnia 20 po wszczepieniu komórek nowotworu a także i później.
Wskaźnik przedłużenia życia (%) = (St/Sc - 1) x 100
St: średnia wartość czasu przeżycia (dni) grupy myszy traktowanej testowanym związkiem.
Sc: średnia wartość czasu przeżycia (dni) grupy kontrolnej, której nie wszczepiono komórek nowotworowych.
Wyniki przedstawiono w tabeli 6.
T ab e l a 6
Związek Dawka (mg/kg) Okres przeżycia (średnia: dni) Wskaźnik przedłużenia życia (%)
Związek 2-78 10 48,5 73
Związek 2-78 3 50,5 80
Związek 2-78 1 45,0 61
Związek 1-94 10 45,0 61
Związek 1-94 3 35,0 25
Związek 1-94 1 48,5 73
Żaden - 28,0 0
Widać wyraźnie z tabeli 6, że związki według niniejszego wynalazku wykazują uwypuklony efekt przedłużający życie.
Przykład 6
Test aktywności przedłużającej życie
Eksperyment podany w przykładzie 5 został powtórzony ze zwierzętami wykorzystywanymi w przykładzie 2. W przypadku grupy myszy traktowanych testowanym związkiem podawanie doustne
PL 193 093 B1 odpowiedniego związku raz dziennie kontynuowano dnia 23 po wszczepieniu komórek nowotworu a także i później. Wyniki przedstawiono w tabeli 7.
T ab e l a 7
Związek Dawka (mg/kg) Okres przeżycia (średnia: dni) Wskaźnik przedłużenia życia (%)
Związek (III) 10 43,5 91
Związek (III) 3 37,5 63
Związek (III) 1 40,5 76
Żaden - 23,0 -
P r zyk ł a d 7
Test aktywności przedłużającej życie
Eksperyment podany w przykładzie 5 został powtórzony ze zwierzętami wykorzystywanymi w przykładach 3 i 4. Wszystkie związki o wzorach (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) i (XIV) inhibitują nowotworową kacheksję u myszy i wykazują wyraźne przedłużenie życia.
Przykład8
Test z użyciem towarzyszącego środka przeciwnowotworowego
Komórki raka okrężnicy myszy zostały wszczepione myszom CDF1 w ten sam sposób jak w przykładzie 1 a następnie podano testowane związki [Związek nr 2-78 i 1-94 oraz związki o wzorach (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) i (XIV)] i środek przeciwnowotworowy (5-fluorouracyl lub cisplatynę).
Łączne użycie jednego ze związków według niniejszego wynalazku i środka przeciwnowotworowego znacząco inhibituje wzrost nowotworu i kacheksję prowadząc do istotnego efektu przedłużenia życia.
P r zyk ł a d 9
Efekt inhibitujący na przerzuty w płucach komórek B16-BL6 czerniaka złośliwego myszy
Grupom myszy, każdej z grup obejmującej dziesięć myszy C57BL/6 (8 tygodniowe samiczki), wszczepiono dożylnie do żyły ogonowej 3 x 104 komórek B16-BL6 czerniaka złośliwego myszy.
Myszom podano dożylnie, jeśli konieczne, do żyły ogonowej bakteryjny lipopolisacharyd (LPS), każdej w ilości 3 mg, na godzinę przed wszczepieniem komórek czerniaka, w celu przyspieszenia przerzutów w płucach czerniaka [M.J. Anasagasti et al., J. Natl. Cancer Research, 89, 645-651 (1997)].
Jako związki testowane użyto Związek 2-118, związek o wzorze (IV), związek o wzorze (V) i indometacynę, każdy zawieszony w sterylizowanej wodzie destylowanej zawierającej 0,5% wag./obj. karboksymetylocelulozy (CMC), i zawiesiny podawano doustnie w dawce 1 mg/kg na dzień przez pięć dni rozpoczynając od dnia wszczepienia komórek czerniaka.
Związkiem nr 2-118 jest 2-(3,4-dimetylofenylo)-4-metylo-1-(4-sulfamoilo-fenylo)pirol.
Działanie inihibitujące przerzuty w płucach komórek czerniaka zostało ocenione w kategoriach stopnia inhibitowania przerzutów w płucach (LMI %) poprzez zliczanie liczby kolonii przerzutów w płucach 10-tego dnia po dożylnym wszczepieniu komórek B16-BL6 czerniaka złośliwego myszy do ogona.
LMI(%) = (1-Nt/Nc) x 100
Nt: Liczba kolonii przerzutów w płucach 10-tego dnia w grupach, którym podano związki testowane; i
Nc: Liczba kolonii przerzutów w płucach 10-tego dnia w grupach kontrolnych, którym nie podano związków testowanych.
Wyniki przedstawiono w tabeli8.
PL 193 093 B1
Tab e l a 8
Związek testowany Podawanie LPS Dawka (mg/kg) LMI (%)
Związek 2-118 Nie 1 64
Związek 2-118 Tak 1 34
Związek (IV) Tak 1 9
Związek (V) Tak 1 1
Indometacyna Tak 1 -1
Jest oczywiste, na postawie tabeli8, że niniejsza kompozycja zadowalająco inhibituje przerzuty komórek B16-BL6 czerniaka złośliwego w płucach, niezależnie od aktywowania, lub nie, poprzez podanie LPS (indukowanie reakcji zapalnej).
W szczególności niniejsza kompozycja wykazywała znaczące inhibitowanie przerzutów w płucach, chociaż związek o wzorze (IV) i związek o wzorze(V), które są selektywnymi inhibitorami COX-2, oraz indometacyna, która jest typowym NSAID, nie mają takiego działania inhibitującego w warunkach aktywowanych przerzutów w płucach, wywoływanych przez indukowaną reakcję zapalną (co odzwierciedla aktywowanie przerzutów nowotworu w operacji chirurgicznej wycięcia nowotworu).
Przykład 10
Efekt przeciwnowotworowy względem komórek S-180 mięsaka myszy x 106 komórek S-180 mięsaka myszy wszczepiono podskórnie myszom nagim Balb/c (8 tygodniowe samiczki) w grupach po 10 w każdej.
Związek testowany, związek nr 2-118 został zawieszony w sterylizowanej wodzie destylowanej zawierającej 0,5% wag./obj. karboksymetylocelulozy (CMC), i podany doustnie raz dziennie przez 5 dni rozpoczynając od dnia wszczepienia komórek nowotworu.
Działanie przeciwnowotworowe oznaczono zgodnie z następującym równaniem określając stopień inhibitowania wzrostu nowotworu (Gl%) 7 dnia po wszczepieniu.
Gl(%) = (1 - Vt/Vc) x 1 00
Vt: Średnia objętość nowotworu dnia 7 w grupie, której podano związek testowany (*).
Vc: Średnia objętość nowotworu dnia 7 w kontrolnej grupie nie leczonej(*).
2 *: Objętość nowotworu jest zdefiniowana jako 1/2 x [oś długa nowotworu] x [oś krótka nowotworu]2.
Wyniki przedstawiono w tabeli9.
Tabe l a 9
Związek testowany Dawka (mg/kg) Gl (%)
Związek 2-118 1 54
Z tabeli9 wynika wyraźnie, że kompozycja według niniejszej aplikacji inhibituje wzrost komórek nowotworu myszy.
Przykład 11
Efekt przeciwnowotworowy względem komórek KM12-HX raka ludzkiej okrężnicy
Komórki KM12-HX raka ludzkiej okrężnicy zostały wszczepione ortotopowo do jelita ślepego myszy nagiej zgodnie z metodą Fu et a/. [X. Fu et a/., Anticancer Res., 12 (1992)] z wykorzystaniem myszy nagich Balb/c (7 tygodniowe samiczki) w grupach po 10 w każdej.
Konkretnie nacięcie zostało wykonane w lewym, niższym rejonie brzusznym każdej myszy pod znieczuleniem abacyną, po czym cienki skrawek nowotworu o brzegu mierzącym 5 mm został wszyty w jelicie ślepym z wykorzystaniem szwu wchłanialnego celem dokonania wszczepienia ortotopowego.
Związek testowany został zawieszony w sterylizowanej wodzie destylowanej zawierającej 0,5% wag./obj. karboksymetylocelulozy (CMC) i podany doustnie, całość w 9 dawkach obejmujących jedną dawkę dziennie przez dni 3 do 7 po wszczepieniu komórek nowotworu i przez dni 10 do 13 po wszczepieniu.
PL 193 093 B1
Działanie przeciwnowotworowe oznaczono zgodnie z następującym równaniem określając stopień inhibitowania ciężaru nowotworu (Gl%) 14 dnia po wszczepieniu.
GI(%) = (1-Vt'/Vc') x 100
Vt': Średni ciężar nowotworu dnia 14 w grupie, której podano związek testowany.
Vc': Średni ciężar nowotworu dnia 14 w kontrolnej grupie nie leczonej.
Wyniki przedstawiono w tabeli 10.
Tab e l a 10
Związek testowany Dawka (mg/kg) Gl (%)
Związek 2-118 0,3 12
Związek 2-118 1 35
Związek 2-118 3 45
Związek 2-118 10 59
Z tabeli 10 wynika wyraźnie, że kompozycja według niniejszego wynalazku inhibituje wzrost komórek nowotworu ludzkiej okrężnicy w miejscu wszczepienia ortotopowego.
Przygotowanie formulacji farmaceutycznych zawierających związki według niniejszego wynalazku jest zilustrowane dalej przez następujące, nie ograniczające zakresu, Przykłady Formulacji.
PRZYKŁAD FORMULACJI 1
Kapsułki
Mieszanina związku według niniejszego wynalazku, takiego jak związek o wzorze (III), Związek nr 1-94, 2-78 lub 2-118, została przygotowana w trawiennej substancji oleistej, takiej jak olej sojowy, olej bawełniany lub oliwa z oliwek i użyta do napełnienia żelatyn z wymianą za pomocą pompy wyporowej celem otrzymania miękkich kapsułek zawierających 100 mg składnika aktywnego. Uzyskane kapsułki następnie przemyto i wysuszono.
PRZYKŁAD FORMULACJI 2
Tabletki
Tabletki wytworzono zgodnie z typowymi sposobami, stosując 100 mg związku według niniejszego wynalazku, takiego jak związek o wzorze (III), Związek nr 1-94, 2-78 lub 2-118, 0,2 mg koloidalnego ditlenku krzemu, 5 mg stearynianu magnezu, 275 mg mikrokrystalicznej celulozy, 11 mg skrobi i 98,8 mg laktozy.
W tym przypadku tabletki mogą być powlekane, jeśli żądane, preparatem powlekającym. PRZYKŁAD FORMULACJI 3
Zastrzyki
1,5% wagowych związku według niniejszego wynalazku, takiego jak związek o wzorze (III), Związek nr 1-94, 2-78 lub 2-118 mieszano z 10% objętościowymi glikolu propylenowego a następnie dopełniono do stałej objętości dodając wodę iniekcyjną, po czym całość sterylizowano otrzymując zastrzyki.
PRZYKŁAD FORMULACJI 4
Zawiesiny
Zawiesina jest wytwarzana tak, aby zawierała 100 mg związku według niniejszego wynalazku, takiego jak związek o wzorze(III), Związek nr 1-94, 2-78 lub 2-118, zmielonego na subtelny proszek, 100 mg karboksymetylocelulozy sodowej, 5 mg benzoesanu sodowego, 1,0 g roztworu sorbitolu (Farmakopea japońska) i 0,025 ml waniliny w 5 ml zawiesiny.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy, wybranego z grupy obejmującej: związek wzorze (l) lub (II), w którym
    Roznacza atom wodoru, 1
    R1 oznacza grupę aminową,
    PL 193 093 B1 2
    R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową,
    R3 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza niższą grupę alkilową,
    4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid o wzorze (III), 4-(5-p-tolilo-3-trifluorometylo-1H-pirazol-1-ilo)benzenosulfonamid o wzorze (IV),
    N-[6-(2,4-difluorofenylotio)-1-oksoindan-5-ylo]metanosulfonamid o wzorze (V),
    1.1- ditlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylotiazol-2-ilo)-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksamidu o wzorze (VI),
    N-(4-nitro-2-fenoksyfenylo)metanosulfonamid o wzorze (VII), 4-(4-cykloheksylo-2-metylooksazol-5-ilo)-2-fluorobenzenosulfonamid o wzorze (VIII), N-(3-formyloamino-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ylo)metanosulfonamid o wzorze (IX),
    1.1- ditlenek(E)-2-etylo-5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)benzylideno-1,2-izotiazolidyny o wzorze(X),
    1- (4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-fluorofenylo)cyklopenten o wzorze (XI),
    3- fenylo-4-(4-metanosulfonylofenylo)-5H-furan-2-on o wzorze (XII),
    2- (3,5-difluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-cyklopenten-1-on o wzorze (XIII),
    4- [5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo)benzenosulfonamidowzorze(XIV), oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania lekarstwa dla leczenia lub zapobiegania kacheksji u ssaka.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje sięzwiązek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:
    4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje sięzwiązek o wzorze(II) wybrany z grupy obejmującej:
    4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy, wybranego z grupy obejmującej związek wzorze (l) i (II), w którym
    Roznacza atom wodoru, 1
    R1 oznacza grupę aminową, 2
    R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową lub przez dwie niższe grupy alkilowe,
    R3 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza niższą grupę alkilową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku dla leczenia lub zapobiegania zaburzeń związanych z nowotworem u ssaka.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stosuje sięzwiązek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:
    4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stosuje sięzwiązek o wzorze (II) wybrany z grupy obejmującej:
    4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    PL 193 093 B1
    4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(3,5-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  11. 11. Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy, wybranego z grupy obejmującej związek wzorze (l) i (II), w którym
    R oznacza atom wodoru, 1
    R1 oznacza grupę aminową, 2
    R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową lub przez dwie niższe grupy alkilowe,
    R3 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza niższą grupę alkilową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku dla inhibitowania wzrostu nowotworu u ssaka.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:
    4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (II) wybrany z grupy obejmującej:
    4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(3,5-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  16. 16. Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy, wybranego z grupy obejmującej związek wzorze (l) i (II), w którym
    R oznacza atom wodoru, 1
    R1 oznacza grupę aminową, 2
    R2 oznacza grupę fenylową podstawioną przez niższą grupę alkoksylową lub niższą grupę alkilotiolową lub przez dwie niższe grupy alkilowe,
    R3 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza niższą grupę alkilową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku dla leczenia lub zapobiegania przerzutom raka.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (l) wybrany z grupy obejmującej:
    4-metylo-1-(4-metyloksyfenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-1-(3,4-dimetylofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że jako związek o wzorze (l) stosuje się 4-metylo-1-(4-metylotiofenylo)-2-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    PL 193 093 B1
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze (II) wybrany z grupy obejmującej:
    4-metylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-etylo-2-(4-metoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(4-metylotiofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(3,4-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol,
    4-metylo-2-(3,5-dimetylofenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że jako związek o wzorze (II) stosuje się 4-metylo-2-(4-etoksyfenylo)-1-(4-sulfamoilofenylo)pirol lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL330496A 1997-12-24 1998-12-22 Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania leku PL193093B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP35449997 1997-12-24
JP1530698 1998-01-28
JP20490798 1998-07-21
JP26944498 1998-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330496A1 PL330496A1 (en) 1999-07-05
PL193093B1 true PL193093B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=27456356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL330496A PL193093B1 (pl) 1997-12-24 1998-12-22 Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania leku

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6887893B1 (pl)
EP (1) EP0927555B1 (pl)
KR (2) KR100432926B1 (pl)
CN (1) CN1149990C (pl)
AR (1) AR012272A1 (pl)
AT (1) ATE527022T1 (pl)
AU (1) AU745865B2 (pl)
BR (1) BR9805544C1 (pl)
CA (1) CA2257010C (pl)
CZ (1) CZ299060B6 (pl)
DK (1) DK0927555T3 (pl)
ES (1) ES2372921T3 (pl)
HU (1) HU227126B1 (pl)
ID (1) ID21529A (pl)
IL (3) IL127664A (pl)
NO (2) NO320632B1 (pl)
NZ (1) NZ333399A (pl)
PL (1) PL193093B1 (pl)
SA (1) SA99191102B1 (pl)
TR (1) TR199802676A2 (pl)
TW (1) TW562675B (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6703418B2 (en) * 1991-02-26 2004-03-09 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Appetite stimulation and induction of weight gain in patients suffering from symptomatic HIV infection
US20040072889A1 (en) 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU2592600A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
JP2003503360A (ja) * 1999-06-24 2003-01-28 ファルマシア コーポレイション 炎症性疾患の処置のための併用療法
AU2001255600A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20030087942A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-08 Washington University Method for the treatment and prevention of cachexia
US20050043409A1 (en) * 2001-10-25 2005-02-24 Chen Ying-Nan Pan Combinations comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20080098491A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Zoltan Laboratories Llc Mouse models to study cachexia
WO2008131276A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
MX2010000465A (es) * 2007-07-12 2010-08-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de cancer, tumores y alteraciones relacionadas con tumores.
WO2009042618A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and anti-her2(erbb2) antibodies or combinations of cox-2 inhibitors and her2(erbb2) receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2205076A4 (en) * 2007-09-24 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER USING COX-2 INHIBITORS AND DOUBLE INHIBITORS OF EGFR ÝERBB1 AND HER-2 ÝERBB2
US20120015919A1 (en) * 2007-09-24 2012-01-19 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Therapies for treating cancer using combinations of cox-2 inhibitors and aromatase inhibitors or combinations of cox-2 inhibitors and estrogen receptor antagonists
EP2224919A4 (en) * 2007-11-28 2011-09-14 Tragara Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER, TUMORS AND TUMOR-RELATED DISEASES
EP2224932A4 (en) * 2007-11-28 2011-09-14 Tragara Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF CANCER USING A COMBINATION OF A COX-2 INHIBITOR AND AN ANTI-METABOLITE
JP5444365B2 (ja) 2008-10-29 2014-03-19 デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質
EP2284154A1 (en) 2009-07-29 2011-02-16 Argon Pharma S.L. Antitumor 1,2-diphenylpyrrole compounds and their preparation process
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
IL276398B2 (en) 2018-01-31 2026-03-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for mastocytosis
CN118416236A (zh) 2018-01-31 2024-08-02 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
WO2020185812A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ripretinib
EP4013412B1 (en) 2019-08-12 2026-01-28 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
EP4084779B1 (en) 2019-12-30 2024-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962119A (en) * 1989-06-09 1990-10-09 Warner-Lambert Company Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
JPH05503919A (ja) 1989-06-13 1993-06-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 単球および／またはマクロファージによるインターロイキン―１または腫瘍壊死因子生成の抑制
US5504107A (en) 1990-01-12 1996-04-02 The Ohio State University Research Foundation Optically pure 4-alkenyl- or 4-alkanyl-2-hydroxytetronic acids and pharmaceutical use thereof
US5208018A (en) 1990-03-19 1993-05-04 Brigham And Women's Hospital Treatment of cachexia with interleukin 2
ZA919797B (en) 1990-12-13 1992-10-28 Smithkline Beecham Corp Bicyclo-5,6-dihydro-7h-pyrrolo-1,20-imidazol-7-ols and 7-ones
AU9137591A (en) 1990-12-13 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
EP0679157B1 (en) 1993-01-15 1997-11-19 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PT708776E (pt) 1993-07-13 2001-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoazepinas anti-alergicas
US5593991A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
DE69422306T4 (de) 1993-11-30 2000-09-07 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide zur behandlung von entzündungen
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
CA2180651A1 (en) 1994-01-10 1995-07-13 Yves Ducharme Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
JP3302178B2 (ja) 1994-06-22 2002-07-15 日本クラウンコルク株式会社 合成樹脂製容器蓋
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5593119A (en) * 1995-01-12 1997-01-14 At&T Global Information Solutions Company Apparatus and method for mounting a terminal
BR9607035A (pt) 1995-02-13 1997-11-04 Searle & Co Isoxazois substituidos para o tratamento de inflamação
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
CA2221692A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
CA2223154A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
CA2180624C (en) 1995-07-12 2006-12-12 Cheuk Kun Lau Diphenyl-1,2,3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
GB9520584D0 (en) 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2000503987A (ja) 1996-01-26 2000-04-04 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の異項環置換イミダゾール
JPH09323930A (ja) * 1996-04-04 1997-12-16 Takeda Chem Ind Ltd 悪液質の予防・治療剤
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
ATE233743T1 (de) 1996-04-12 2003-03-15 Searle & Co N-((4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4- yl)phenyl)sulphonylpropylamid und sein natriumsalz als pro-pharmakon von cox-2 inhibitoren
CZ297679B6 (cs) * 1996-08-14 2007-03-07 G. D. Searle & Co. Krystalická forma B 4-[5-methyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzensulfonamidu
DE69729946T2 (de) 1996-10-15 2005-01-20 G.D. Searle Llc Verwendung von cyclooxygenase-2 inhibitoren zur behandlung und verbeugung von neoplasia
BR9713522A (pt) 1996-11-19 2000-03-21 Searle & Co Método de uso de inibidores da cicloxigenase-2 como agentes antiangiogênicos.
PT946507E (pt) 1996-12-10 2004-02-27 Searle & Co Compostos de pirrolilo substituidos para o tratamento da inflamacao
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia

Also Published As

Publication number Publication date
NZ333399A (en) 2000-05-26
CA2257010A1 (en) 1999-06-24
KR19990063439A (ko) 1999-07-26
KR20040025927A (ko) 2004-03-26
IL127664A0 (en) 1999-10-28
EP0927555B1 (en) 2011-10-05
CZ425898A3 (cs) 1999-07-14
IL127664A (en) 2003-04-10
HUP9803018A3 (en) 2000-09-28
NO986089D0 (no) 1998-12-23
AR012272A1 (es) 2000-09-27
NO20040145L (no) 1999-06-25
CN1149990C (zh) 2004-05-19
BR9805544C1 (pt) 2000-06-06
TR199802676A3 (tr) 1999-11-22
HU227126B1 (en) 2010-07-28
HU9803018D0 (en) 1999-02-01
NO320632B1 (no) 2006-01-02
US6887893B1 (en) 2005-05-03
AU745865B2 (en) 2002-04-11
ES2372921T3 (es) 2012-01-27
TR199802676A2 (xx) 1999-11-22
NO317568B1 (no) 2004-11-15
PL330496A1 (en) 1999-07-05
US20050004109A1 (en) 2005-01-06
HUP9803018A2 (hu) 1999-10-28
KR100432926B1 (ko) 2004-09-08
ID21529A (id) 1999-06-24
HK1020261A1 (en) 2000-04-07
SA99191102B1 (ar) 2006-10-11
IL143921A0 (en) 2002-04-21
AU9822598A (en) 1999-07-15
DK0927555T3 (da) 2012-01-23
US20050014814A1 (en) 2005-01-20
US7745481B2 (en) 2010-06-29
CA2257010C (en) 2009-02-17
BR9805544A (pt) 2000-03-28
EP0927555A1 (en) 1999-07-07
IL143921A (en) 2003-11-23
TW562675B (en) 2003-11-21
CN1230407A (zh) 1999-10-06
NO986089L (no) 1999-06-25
ATE527022T1 (de) 2011-10-15
KR100483244B1 (ko) 2005-04-15
CZ299060B6 (cs) 2008-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193093B1 (pl) Zastosowanie inhibitora cyklooksygenazy do wytwarzania leku
AU2002210993B2 (en) Medicinal compositions for concominant use as anticancer agents
EP1481678A1 (en) Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor
US6921772B2 (en) Methods and compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
JP2005527510A (ja) 癌の治療において一酸化窒素模倣体を使用するための製剤および方法
WO2023060200A1 (en) Methods for treating cancers and tumors
US5075308A (en) Method for treating urinary obstruction
EP3429582B1 (en) Combination therapy for proliferative diseases
US20060217431A1 (en) Composition comprising a combined thromboxane receptor antagonist and thromboxane synthase inhibitor and a COX-2 inhibitor
JP2004533462A (ja) 血管症の治療のための有機ナイトレートをベースとする化合物
US20050176787A1 (en) Thiazolidinediones alone or in combination with other therapeutic agents for inhibiting or reducing tumour growth
JP2001517703A (ja) 組合せ製剤としてのエンドセリン拮抗剤およびβ−受容体ブロッカー
WO2002013864A1 (en) Medicinal compositions for preventing and treating cancer
WO2001000217A1 (en) Medicinal compositions for preventing or treating diarrhea
CN101677970A (zh) 铁螯合剂用于治疗心肌梗塞的用途
AU2002328569B9 (en) Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist
EP0612523A1 (en) Vascular hypertrophy suppressor
RU2002108346A (ru) Фармацевтическая композиция
JP4855073B2 (ja) 併用医薬
KR20040078118A (ko) 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제(세린/트레오닌 키나제) 저해제를 포함하는 항종양 조합요법
CA2321265C (en) Antibacterial compositions with synergistic effect, drugs and remedies for digestive diseases containing the same, process for the production thereof and preparations associated therewith
JPWO2002092096A1 (ja) 抗腫瘍剤
JP2006096664A (ja) 肝繊維化抑制剤
JP2000159690A (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤を含有する悪液質の予防剤、又は治療剤
EP2258370A1 (en) Treatment of malignant diseases