PL193227B1 - Usieciowane kopolimery polikarboksylowe, sposób wytwarzania usieciowanych kopolimerów polikarboksylowych, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents
Usieciowane kopolimery polikarboksylowe, sposób wytwarzania usieciowanych kopolimerów polikarboksylowych, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL193227B1 PL193227B1 PL331848A PL33184897A PL193227B1 PL 193227 B1 PL193227 B1 PL 193227B1 PL 331848 A PL331848 A PL 331848A PL 33184897 A PL33184897 A PL 33184897A PL 193227 B1 PL193227 B1 PL 193227B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polycarboxylic
- cross
- structural units
- units derived
- poly
- Prior art date
Links
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 72
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 21
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 18
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims abstract description 3
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 claims abstract 2
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 11
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVYARBLCAHCSFJ-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diamine Chemical compound CCCC(N)N QVYARBLCAHCSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMLPVHXESHXUSV-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(N)N JMLPVHXESHXUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- IZKZIDXHCDIZKY-UHFFFAOYSA-N heptane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCCC(N)N IZKZIDXHCDIZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCC(N)N SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N carbodiimide group Chemical group N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 claims 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 claims 1
- -1 poly(glutamic acid) Polymers 0.000 abstract description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011413 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Human genes 0.000 description 3
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-(2-methylpropoxy)-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(OCC(C)C)C=CC2=C1 LPBHYOYZZIFCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSFFHCHRCZARW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(OCC)C=CC2=C1 PXSFFHCHRCZARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRHBGTVTSQIQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-methoxy-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC(C)C)C(OC)C=CC2=C1 DBRHBGTVTSQIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091868 melamine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0045—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Galacturonans, e.g. methyl ester of (alpha-1,4)-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectin, or hydrolysis product of methyl ester of alpha-1,4-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectinic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
- C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
- C08F8/32—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups by reaction with amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
1. Usieciowane kopolimery polikarboksylowe na podstawie liniowych nieusieciowanych po- limerów polikarboksylowych i srodka sieciuj acego zawieraj acego co najmniej dwie aminowe grupy funkcyjne, które to kopolimery obejmuj a jednostki strukturalne pochodz ace z co najmniej jednego polikarboksylowego polisacharydu, którym jest glikozoaminoglikan wybrany z grupy obejmuj acej kwas hialuronowy, siarczan chondroityny, heparyn e, siarczan dermatanu, siarczan heparanu i siar- czan keratanu oraz jednostki strukturalne pochodz ace z co najmniej jednego innego nieusieciowa- nego polimeru polikarboksylowego nie b ed acego polikarboksylowym polisacharydem, wybranego z grupy obejmuj acej polikarboksylowe polimery akrylowe, poli(kwas glutaminowy), poli(kwas asparginowy), poli(kwas maleinowy), poli(kwas jab lkowy) i poli(kwas fumarowy), zwi azane po- przecznie przez srodek sieciuj acy. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy usieciowanych kopolimerów polikarboksylowych, sposobu wytwarzania usieciowanych kopolimerów polikarboksylowych, kompozycji farmaceutycznej zawierającej te kopolimery w charakterze nośnika i jej zastosowania.
Niektóre związki o budowie polimerycznej, zawierające polikarboksylowe polisacharydy i ewentualnie modyfikowane są opisane w literaturze. Na przykład w zgłoszeniu patentowym nr WO 89/02445 przedstawiono żel oparty na kwasie hialuronowym, ale żel ten zawiera wyłącznie kwas hialuronowy i w jego budowie nie występują inne polimery polikarboksylowe. Ponadto do wytworzenia tego żelu nie stosuje się środka sieciującego. Otrzymywany na tej drodze związek jest używany przede wszystkim w chirurgii. W zgłoszeniu patentowym nr WO 91/16881 opisano między innymi układ złożony z substancji czynnej i matrycy stanowiącej modyfikowany polimer, tj. polimer, na którym szczepi się sacharydy. Ten modyfikowany polimer może być polimerem pochodzenia naturalnego, takim jak siarczan chondroityny.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są usieciowane kopolimery polikarboksylowe na podstawie liniowych nieusieciowanych polimerów polikarboksylowych i środka sieciującego zawierającego co najmniej dwie aminowe grupy funkcyjne, które to kopolimery obejmują jednostki strukturalne pochodzące z co najmniej jednego polikarboksylowego polisacharydu, którym jest glikozoaminoglikan wybrany z grupy obejmującej kwas hialuronowy, siarczan chondroityny, heparynę, siarczan dermatanu, siarczan heparanu i siarczan keratanu oraz jednostki strukturalne pochodzące z co najmniej jednego innego nieusieciowanego polimeru poiikarboksylowego nie będącego polikarboksylowym polisacharydem, wybranego z grupy obejmującej polikarboksylowe polimery akrylowe, poii(kwas glutaminowy), poli(kwas asparginowy), poli(kwas maleinowy), poli(kwas jabłkowy) i poli(kwas fumarowy), związane poprzecznie przez środek sieciujący.
Określenie „polimery polikarboksylowe” obejmuje podane powyżej polimery, lecz także częściowo lub całkowicie podstawione pochodne tych polimerów, takie jak na przykład ich estry, amidy albo sole, kopolimery zawierające jednostki występujące w tych polikarboksylowych polimerach lub w ich wymienionych powyż ej pochodnych (np. Eudragity® L i S), jak również mieszaninę tych polimerów i/lub ich pochodnych, i/lub ich kopolimerów zgodnie z powyższymi definicjami.
Korzystnymi kopolimerami według wynalazku są kopolimery, w których jednostki strukturalne pochodzące z nieusieciowanego polimeru polikarboksylowego nie będącego polikarboksylowym polisacharydem stanowią jednostki strukturalne pochodzące z polikarboksylowego polimeru akrylowego, w szczególności - z poli(kwasu akrylowego) lub poli(kwasu metakrylowego).
Polimery polikarboksylowe według wynalazku ulegają usieciowaniu pod wpływem środka sieciującego. Ten środek sieciujący zawiera co najmniej dwie aminowe grupy funkcyjne zdolne do reakcji z wolnymi karboksylowymi grupami funkcyjnymi wspomnianych nie usieciowanych polimerów karboksylowych.
Zgodnie z wynalazkiem środek sieciujący korzystnie wybrany jest z grupy obejmującej diaminy, takie jak etylenodiamina, butanodiamina, heksanodiamina, heptanodiamina, oktanodiamina i dodekanodiamina, aminokwasy pochodzenia naturalnego albo syntetycznego, takie jak lizyna, histydyna i ornityna oraz poliaminy, takie jak chitozan, poliornityna i polilizyna.
Środek sieciujący można ponadto wybrać przykładowo z grupy obejmującej proteiny, triaminy oraz pochodne wskazanych powyżej związków, takie jak na przykład ich sole, estry lub amidy. Spośród aminokwasów można wymienić też argininę, a spośród poliamin kopolimery wskazanych powyżej poliamin.
Środek sieciujący można też wybrać spośród związków takich jak spermina, spermidyna, melamina, guanidyna lub dietylenotriamina.
Zgodnie z wynalazkiem jako środek sieciujący korzystnie stosuje się aminokwas, zwłaszcza lizynę, ornitynę lub histydynę.
Korzystne kopolimery według wynalazku charakteryzują się tym, że zawierają jednostki strukturalne pochodzące z polikarboksylowego polisacharydu, który może ulec degradacji pod wpływem flory bakteryjnej okrężnicy, takiego jak siarczan chondroityny, kwas hialuronowy, kwas pektynowy lub heparyna.
W szczególności, korzystne kopolimery według wynalazku zawierają jednostki strukturalne pochodzące z polikarboksylowego polisacharydu, którym jest siarczan chondroityny oraz jednostki strukPL 193 227 B1 turalne pochodzące z innego polimeru polikarboksylowego, który jest wybrany spośród poli(kwasu akrylowego) i poli(kwasu metakrylowego), a środek sieciujący stanowi lizyna lub histydyna.
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania usieciowanych kopolimerów polikarboksylowych określonych powyżej polegający na tym, że nieusieciowane polimery polikarboksylowe określone powyżej poddaje się reakcji w środowisku wodnym w obecności środka sieciującego określonego powyżej, zawierającego co najmniej dwie aminowe grupy funkcyjne oraz aktywatora wybranego spośród środków sprzęgających standardowo stosowanych w syntezie peptydów.
Określenie „środowisko wodne” oznacza środowisko zawierające bądź wyłącznie wodę, bądź też wodę zmieszaną z jednym lub większą liczbą rozpuszczalników mieszających się z wodą, takich jak na przykład aceton lub niższe alkohole, na przykład etanol. Korzystne jest środowisko wodne zawierające wyłącznie wodę.
Aktywator można dobrać spośród środków sprzęgających typowo stosowanych w syntezie peptydów. Zgodnie z wynalazkiem aktywator korzystnie wybiera się z grupy obejmującej karbodiimidy, pochodne chinoliny i mieszane bezwodniki. Jako przykłady karbodiimidów można wymienić chlorowcowodorki, takie jak chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (EDC) oraz N-cykloheksylo-N'-(2-morfolinoetylo)karbodiimid (CMC). Jako przykłady pochodnych chinoliny można wymienić 2-etoksy-N-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinolinę (EEDQ), N-izobutoksykarbonylo-2-izobutoksy-1,2-dihydrochinolinę (IIDQ), N-izobutoksykarbonylo-2-metoksy-1,2-dihydrochinolinę (IMDQ), N-izobutoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolinę (IEDQ). Jako przykłady mieszanych bezwodników można wymienić chloromrówczany, w szczególności chloromrówczan izobutylu (IBC). Korzystne jest stosowanie jako aktywatora chlorowodorku N-(3-dimetyloamino-propylo)-N'-etylo-karbodiimidu.
Sposób według wynalazku można realizować rozmaicie. Może on polegać na zmieszaniu nieusieciowanych polimerów polikarboksylowych ze środkiem sieciującym i następnym dodaniu aktywatora.
Sposób sieciowania według wynalazku może też polegać na zmieszaniu nieusieciowanych polimerów polikarboksylowych z aktywatorem i następnym dodaniu środka sieciującego. Sposób może także polegać na usieciowaniu jednego z nieusieciowanych polimerów polikarboksylowych, tworzących kopolimer w wyniku zmieszania go ze środkiem sieciującym i następnie z aktywatorem albo z aktywatorem i następnie ze środkiem sieciującym oraz na dodaniu wówczas do środowiska reakcji co najmniej jednego innego nieusieciowanego polimeru polikarboksylowego w celu usieciowania go z polimerem obecnym już w mieszaninie reakcyjnej.
Podczas realizowania sposobu według wynalazku, wprowadzane reagenty można uprzednio solubilizować w wybranym środowisku reakcji. Korzystne jest zmieszanie nieusieciowanych polimerów polikarboksylowych ze środkiem sieciującym w środowisku wodnym aż do solubilizacji i następne wprowadzenie aktywatora. Proces prowadzi się w przedziale temperatury od -30°C do 100°C, korzystnie od 0°C do 40°C, a najkorzystniej w temperaturze otoczenia. Temperatura, w jakiej prowadzi się proces sieciowania, jest oczywiście niższa od temperatury degradacji lub rozkładu wprowadzonych reagentów.
Względne wzajemne stosunki reagentów stanowiących nieusieciowane polimery polikarboksylowe, środek sieciujący i aktywator mogą zmieniać się w zależności od rodzaju wytwarzanych kopolimerów. Stosunki nieusieciowanych polimerów polikarboksylowych są uwarunkowane molowymi udziałami karboksylowych grup funkcyjnych przypadającymi na jednostkę podstawową. Stosunki molowe nieusieciowanych polimerów polikarboksylowych mogą zmieniać się w przedziale 0,01-100. Udział molowy środka sieciującego w przeliczeniu na łączną ilość karboksylowych grup funkcyjnych może zmieniać się w przedziale 0,01-100. Udział molowy aktywatora w przeliczeniu na łączną ilość karboksylowych grup funkcyjnych może zmieniać się w przedziale 0,01-100.
Połączenie polisacharydu z innym rodzajem polimeru polikarboksylowego zgodnie z wynalazkiem pozwala na regulowanie właściwości polisacharydów, takich jak hydrofilowość. Dzięki temu można otrzymać kopolimery ulegające degradacji w stopniu odpowiednim do ich zastosowania.
Ponadto, kopolimery według wynalazku wytwarza się w środowisku wodnym. Stanowi to istotną zaletę, ponieważ jest niemal niemożliwe całkowite wyeliminowanie rozpuszczalników ze struktury polimeru, a występowanie w niej śladowych ilości resztkowych rozpuszczalników wodnych jest na ogół łatwiejsze do zaakceptowania niż obecność śladowych ilości resztkowych rozpuszczalników organicznych, takich jak sulfotlenek dimetylu lub dimetyloformamid.
Usieciowane kopolimery według wynalazku można stosować na przykład do celów farmaceutycznych, kosmetycznych, biomedycznych w weterynarii w dziedzinie chemii, środków chemicznych stosowanych w rolnictwie lub rolniczych artykułów spożywczych.
PL 193 227 B1
Zatem kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca co najmniej jedną substancję czynną oraz jako obojętny nośnik lub substancję pomocniczą, co najmniej jeden usieciowany kopolimer według wynalazku. Określenie „substancja czynna” oznacza dowolną substancję lub mieszaninę substancji czynną terapeutycznie. Taką kompozycję można wytworzyć z tych różnych składników dowolną metodą znaną specjalistom. Może ona na przykład mieć postać tabletek matrycowych, tabletek powlekanych kopolimerami według niniejszego wynalazku, tabletek wielowarstwowych, peletek matrycowych, peletek lub mikrocząstek powlekanych kopolimerami według niniejszego wynalazku. Te mikrocząstki lub peletki mogą być zawarte w kapsułkach lub też nie.
Kompozycja według wynalazku może również mieć postać mikrocząstek lub nanocząstek, w których co najmniej jeden skł adnik stanowi kopolimer wedł ug niniejszego wynalazku albo może mieć dowolną inną postać nadającą się do podawania doustnego. Może też ona mieć dowolną inną postać dostosowaną do wybranej lub odpowiedniej metody podawania, taką jak czopki, preparaty do stosowania miejscowego lub płyn do iniekcji. Ilość substancji czynnej, warunkująca skuteczne działanie farmakologiczne, w szczególności działanie lecznicze może zmieniać się w zależności od rodzaju substancji czynnej oraz od wieku i/lub stanu chorobowego leczonego pacjenta.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do wytwarzania preparatu do przedłużonego uwalniania zawartej w niej substancji czynnej (substancji czynnych).
Określone powyżej kompozycje, w których polikarboksylowe polisacharydy mogą ulegać degradacji pod wpływem flory okrężnicy mogą być też wykorzystywane jako specjalne układy uwalniające na poziomie okrężnicy, w wyniku działania flory bakteryjnej.
Zatem w korzystnym zastosowaniu preparat jest przeznaczony do specyficznego uwalniania substancji czynnej na poziomie okrężnicy. Pomysł specyficznego uwalniania na poziomie okrężnicy pod wpływem flory bakteryjnej opiera się na właściwości okrężnicy polegającej na występowaniu w niej bardzo obfitej flory bakteryjnej, która ponadto ma zdolność do metabolizowania substancji ulegających tylko nieznacznej degradacji, bądź wcale niezdegradowanych w górnej części przewodu pokarmowego.
Takie kompozycje są przydatne zwłaszcza do przenoszenia substancji czynnych przeznaczonych do leczenia chorób okrężnicy; pozwalają one na zwiększenie skuteczności tych substancji czynnych oraz ograniczenie efektów ubocznych. Do tego rodzaju substancji czynnych zalicza się steroidy, takie jak deksametazon i hydrokortizon, niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak kwas 5-aminosalicylowy, leki przeciwnowotworowe, takie jak metotreksat i tamoksyfen, leki przeciwkurczowe oraz środki chemoterapeutyczne. Kompozycje tego rodzaju są szczególnie przydatne do przenoszenia substancji czynnych ulegających bardziej wydajnej absorpcji na poziomie okrężnicy, takich jak steroidy lub ksantyna. Bezpośrednie ich podawanie na poziomie okrężnicy pozwala na zwiększenie ich skuteczności. Kompozycje takie są także szczególnie użyteczne w przenoszeniu substancji czynnych ulegających degradacji w górnych częściach przewodu pokarmowego. Spośród tego rodzaju substancji czynnych można wymienić peptydy i proteiny, takie jak podawane doustnie szczepionki, insulina, peptydy zapobiegające zapłodnieniu, peptydy aktywujące plazminogen, peptydy pobudzające wzrost, LH/RH.
Następujące przykłady służą do wyjaśnienia powyższych przedmiotów wynalazku i w żadnym przypadku nie ograniczają jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
W 9 ml dwukrotnie destylowanej wody miesza się ze sobą 1,33 g soli sodowej siarczanu chondroityny (CS) (A-70%, C-30%), 0,29 g soli sodowej poli(kwasu metakrylowego) (PMA) oraz 3,35 g monochlorowodorku L-lizyny aż do uzyskania klarownego roztworu, który następnie odpowietrza się. Następnie wprowadza się do układu 4,59 g chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDC), utrzymując wartość pH w przedziale 6-7 za pomocą kolejnego dodawania 2,5 N kwasu solnego. Reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia w ciągu 6 godzin, po czym całość przenosi się do aparatu do dializy (Spectra)por, obcinanie progowe 12-14 KD) i czterokrotnie poddaje dializie, stosując w każdym przypadku 4 litry wody. Otrzymany w ten sposób osad przemywa się wodą i suszy. Średnia masa tak uzyskanego kopolimeru siarczanu chondroityny i poii(kwasu metakrylowego) wynosi 1,53 ± 0,12 g. Wykorzystanie siarki jako znacznika siarczanu chondroityny pozwala na określenie metodą analizy elementarnej masowego udziału tego związku w kopolimerze; wynosi on 59 ± 2%.
PL 193 227 B1
P r z y k ł a d 2
Postępuje się jak w przykładzie 1, ale stosuje się 1,77 g monochlorowodorku L-lizyny i 2,76 g EDC. Masa otrzymanego kopolimeru wynosi 1,06 ± 0,15 g, a udział masowy CS w osadzie jest również 55 ± 2%.
P r z y k ł a d 3
Postępuje się jak w przykładzie 1, ale stosuje się 7,06 g monochlorowodorku L-lizyny i 8,21 g EDC. Masa otrzymanego kopolimeru 1,61 ± 0,12 g, a udział masowy CS w osadzie jest równy 61 ± 1%.
P r z y k ł a d 4
Postępuje się jak w przykładzie 1, ale stosuje się 3 g histydyny zamiast L-lizyny. Masa otrzymanego kopolimeru wynosi 1,94 ± 0,01 g, a udział masowy CS w osadzie wynosi 48 ± 3%.
P r z y k ł a d 5
Postępuje się jak w przykładzie 1, ale stosuje się 0,43 g PMA, 4,5 g monochlorowodorku L-lizyny i 5,82 g EDC. Masa otrzymanego kopolimeru wynosi 1,94 ± 0,01 g, a udział masowy CS w osadzie wynosi 58 ± 2%.
P r z y k ł a d 6
Postępuje się jak w przykładzie 1, ale stosuje się 0,58 g PMA, 5,45 g monochlorowodorku L-lizyny i 7,05 g EDC. Masa otrzymanego kopolimeru wynosi 2,07 ± 0,01 g, a udział masowy CS w osadzie wynosi 54 + 2%.
P r z y k ł a d 7
Ocenia się solubilizację kopolimeru z przykładu 1 w następujących rozpuszczalnikach i mieszaninach rozpuszczalników: woda o pH 3 i 7, acetonitryl, etanol, tetrahydrofuran, dichlorometan, sulfotlenek dimetylu, dimetyloacetamid, aceton, dioksan, trietyloamina, chloroform, eter naftowy, heksan, dimetyloformamid, alkohol benzylowy, heptan, izopropanol, 1,2-propanodiol, mieszanina woda/aceton (50%:50%), mieszanina woda/etanol (50%:50%). Kopolimer rozpuszcza się we wszystkich tych rozpuszczalnikach, co świadczy o jego usieciowanej strukturze.
Badanie enzymatycznej degradacji kopolimerów
1. Badania spektroskopowe
Zbadano w tym teście wywołaną przez chondroitynazy, będące enzymami flory bakteryjnej okrężnicy, degradację kopolimerów według wynalazku, opartych na siarczanie chondroityny.
W tym celu sporzą dzono zawiesiny kopolimerów z przykładów od 1 do 6 w roztworze buforowym (tris/octan/albumina) o pH = 7,3 i mieszano je w ciągu kilku godzin do ustabilizowania. Zawiesiny zawie-3 rały 67 mg CS na 1 ml roztworu buforowego. Dodano do nich roztwór chondroitynaz w ilości 3-10 EU (EU = jednostka enzymatyczna) na każdy mg CS obecny w zawiesinie. Mieszaniny poddano inkubacji w temperaturze 37°C i w określonych odstępach czasu odwirowano w temperaturze 4°C oraz odsączono. Przeprowadzono badanie absorbancji supernatantu. Maksimum absorpcji disacharydów pochodzących z degradacji CS jest umiejscowione w zakresie 230-240 nm. [T. Yamagata i in., J. Biol. Chem. 243 (7), 1523-1535 (1968); A. Salyers i in., J. Bacteriol., 143/2, 7772-780]. Próbkę kontrolną stanowi roztwór nie usieciowanego CS otrzymany w takich samych warunkach jak powyższe próbki badane.
Figura 1 ilustruje kinetykę procesu powstawania w roztworze disacharydów pochodzących z degradacji nieusieciowanego CS i kopolimeru z przykładu 1. Wyniki te wskazują, że kopolimer z przykładu 1 ulega degradacji pod wpływem enzymów. Porównanie przebiegu degradacji kopolimeru z przykładu 1 i degradacji próbki kontrolnej ś wiadczy o tym, że kopolimer, aczkolwiek usieciowany, zostaje szybko zdegradowany przez enzymy.
Takim samym testom poddaje się kopolimery z przykładów od 2 do 6; wynika z nich, że te zawierające CS kopolimery są degradowane przez chondroitynazy.
2. Badania reologiczne
Enzymatyczna degradacja kopolimerów powoduje powstawanie cząsteczek o krótszych łańcuchach, czego skutkiem powinno być zmniejszenie lepkości środowiska, w którym są one zawieszone. W takich samych warunkach jak w przypadku badań spektroskopowych sporzą dzono zawiesinę kopolimeru z przykładu 1 w roztworze buforowym (tris/octan/albumina). Następnie 4 ml zawiesiny inkubowano w cylindrze wiskozymetru (Haake RS 100) utrzymywanym w temperaturze 37°C. Zmierzono lepkość początkową (η). Następnie do zawiesiny dodano 0,8 EU chondroityny rozpuszczonych w 160 ml wody. Próbkę kontrolną stanowi zawiesina kopolimeru z przykładu 1 sporządzona w uprzednio opisanych warunkach, lecz nie zawierająca enzymów i rozcieńczona 160 ml wody. Bada się przebieg zmian lepkości w funkcji czasu. W ramach każdego testu doświadczenie powtarza się dwukrotnie.
PL 193 227 B1
Figura 2 w układzie półlogarytmicznym ilustruje w funkcji czasu przebieg zmian lepkości zawiesiny kopolimeru z przykładu 1 w obecności enzymów (linia ciągła) lub w nieobecności enzymów (linia przerywana dotycząca próbki kontrolnej).
Lepkość próbki kontrolnej wynosząca 17 ± mPa · s, nie ulega zmianie w czasie, podczas gdy w obecności enzymów lepkość stopniowo maleje z 17 mPa · s do 3 mPa · s w ciągu 55 minut, po czym osiąga stałą wartość (staje się quasi-stabilna). Ten znaczny spadek lepkości tłumaczy się degradacją kopolimeru przez enzymy.
Wyniki powyższych badań spektroskopowych i reologicznych, prowadzonych w takich samych warunkach dowodzą, że po inkubacji w obecności enzymów w ciągu 55 minut następuje prawie całkowity spadek lepkości, mimo że w roztworze stwierdza się tylko część disacharydów pochodzących z degradacji.
Degradacja enzymatyczna przebiegająca w kilku miejscach kopolimeru jest więc wystarczająca do spowodowania rozpadu jego trójwymiarowej usieciowanej struktury.
Badanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu
Usieciowane kopolimery z przykładów od 1 do 6 przesiano i zmieszano z kwasem aminosalicylowym (5ASA) oraz stearynianem magnezu (stosunek masowy 79,5:20:0,5). Następnie, na drodze bezpośredniego prasowania, przygotowano tabletki 250 mg o twardości >100 N.
Testy na uwalnianie substancji czynnej z otrzymywanych w ten sposób tabletek przeprowadzono w urządzeniu z wirującymi łopatkami (Dissolutest) w temperaturze 37°C przy szybkości mieszania 50 obrotów na minutę.
Zastosowane środowiska rozpuszczające stanowiły mieszaniny buforowe o pH 1,2 i 7,5, co odpowiada odpowiednio sztucznemu środowisku żołądkowemu i jelitowemu (bez enzymów). W odniesieniu do każdego kopolimeru i każdego środowiska test powtarzano trzykrotnie. W określonych odstępach czasu pobierano próbkę rozpuszczającego środowiska i przesączano ją. Zawartość 5ASA określano metodą spektroskopii UV.
Tabela 1 przedstawia czas (w godzinach) wymagany do uwolnienia 50% początkowej ilości 5ASA (t50%) odnoszący się do sztucznego środowiska żołądkowego i jelitowego.
T a b e l a 1
| Nr przykładu | t50% (środowisko żołądkowe) | tso% (środowisko jelitowe) |
| 1 | 2,88 | 7,66 |
| 2 | 1,42 | 1,61 |
| 3 | 6,48 | 8,29 |
| 4 | 1,22 | 1,59 |
| 5 | 7,94 | 8,65 |
| 6 | 7,96 | 11,05 |
W środowisku żołądkowym czas t50% zmienia się w przedziale 1,2-8 godzin, co pozwala na regulowanie uwalniania substancji czynnej w zależności od rodzaju kopolimeru. Spośród tych kopolimerów kopolimery z przykładów 3, 5 i 6 charakteryzujące się wartościami t50% wynoszącymi odpowiednio 6,5; 7,9 oraz 8 godzin, znacznie przedłużają uwalnianie substancji czynnej.
W środowisku jelitowym czas t50% zmienia się w przedziale 1,6-11 godzin, co także umożliwia regulowanie uwalniania substancji czynnej stosownie do rodzaju kopolimeru. Wyraźne przedłużenie uwalniania substancji czynnej uzyskuje się dla kopolimerów z przykładów 1, 3, 5 i 6. Wartości t50 odnoszące się do tych kopolimerów wynoszą odpowiednio 7,7; 8,3; 8,7 i 11 godzin.
Zsyntetyzowane kopolimery pozwalają więc na wytworzenie terapeutycznych systemów przedłużonego uwalniania w zależności od charakterystyki usieciowanych kopolimerów.
W szczególności te spośród nich, które są zdolne do znacznego przedłużania uwalniania substancji czynnej i do ulegania degradacji pod wpływem chondroitynaz mogą stać się użyteczne w uzyskiwaniu systemów przedłużonego uwalniania na poziomie okrężnicy pod wpływem oddziaływania flory bakteryjnej.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Usieciowane kopolimery polikarboksylowe na podstawie liniowych nieusieciowanych polimerów polikarboksylowych i środka sieciującego zawierającego co najmniej dwie aminowe grupy funkcyjne, które to kopolimery obejmują jednostki strukturalne pochodzące z co najmniej jednego polikarboksylowego polisacharydu, którym jest glikozoaminoglikan wybrany z grupy obejmującej kwas hialuronowy, siarczan chondroityny, heparynę, siarczan dermatanu, siarczan heparanu i siarczan keratanu oraz jednostki strukturalne pochodzące z co najmniej jednego innego nieusieciowanego polimeru polikarboksylowego nie będącego polikarboksylowym polisacharydem, wybranego z grupy obejmującej polikarboksylowe polimery akrylowe, poli(kwas glutaminowy), poli(kwas asparginowy), poli(kwas maleinowy), poli(kwas jabłkowy) i poli(kwas fumarowy), związane poprzecznie przez środek sieciujący.
- 2. Kopolimery według zastrz. 1, w których jednostki strukturalne pochodzące z nieusieciowanego polimeru polikarboksylowego nie będącego polikarboksylowym polisacharydem stanowią jednostki strukturalne pochodzące z polikarboksylowego polimeru akrylowego.
- 3. Kopolimery wedł ug zastrz. 2, w których jednostki strukturalne pochodzą ce z polikarboksylowego polimeru akrylowego stanowią jednostki strukturalne pochodzące z poli(kwasu akrylowego) lub poli(kwasu metakrylowego).
- 4. Kopolimery według zastrz. 1, w których środek sieciujący wybrany jest z grupy obejmującej diaminy, aminokwasy pochodzenia naturalnego albo syntetycznego i poliaminy.
- 5. Kopolimery według zastrz. 4, w których aminokwas wybrany jest z grupy obejmującej lizynę, histydynę i ornitynę.
- 6. Kopolimery według zastrz. 4, w których diamina jest wybrana z grupy obejmującej etylenodiaminę, butanodiaminę, heksanodiaminę, heptanodiaminę, oktanodiaminę i dodekanodiaminę.
- 7. Kopolimery według zastrz. 4, w których poliamina jest wybrana z grupy obejmującej chitozan, poliornitynę i polilizynę.
- 8. Kopolimery wedł ug zastrz. 1, w których jednostki strukturalne pochodzą ce z polikarboksylowego polisacharydu, stanowią jednostki pochodzące z polikarboksylowego polisacharydu, który może być zdegradowany przez florę okrężnicy.
- 9. Kopolimery wedł ug zastrz. 8, w których jednostki strukturalne pochodzą ce z polikarboksylowego polisacharydu są wybrane z grupy obejmującej jednostki strukturalne pochodzące z siarczanu chondroityny, kwasu hialuronowego, kwasu pektynowego i heparyny.
- 10. Kopolimery według zastrz. 8 albo 9, w których jednostki strukturalne pochodzące z polikarboksylowego polisacharydu stanowią jednostki strukturalne pochodzące z siarczanu chondroityny, jednostki strukturalne pochodzące z innego określonego powyżej polimeru polikarboksylowego stanowią jednostki strukturalne pochodzące z poli(kwasu akrylowego) lub poli(kwasu metakrylowego), a ś rodek sieciujący stanowi lizyna lub histydyna.
- 11. Sposób wytwarzania usieciowanych kopolimerów polikarboksylowych określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że nieusieciowane polimery polikarboksylowe określone w zastrz. 1 poddaje się reakcji w środowisku wodnym, w obecności określonego w zastrz. 1 środka sieciującego oraz aktywatora wybranego spośród środków sprzęgających standardowo stosowanych w syntezie peptydów.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że aktywator wybiera się z grupy obejmującej karbodiimidy, pochodne chinoliny i mieszane bezwodniki.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jedną substancję czynną oraz obojętny nośnik lub substancję pomocniczą, znamienna tym, że jako nośnik lub substancję pomocniczą zawiera co najmniej jeden kopolimer określony w zastrz. 1.
- 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden kopolimer określony w zastrz. 10.
- 15. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz.13 do wytwarzania preparatu do przedłużonego uwalniania substancji czynnej.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym kompozycja farmaceutyczna jest określona w zastrz. 14.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym preparat przeznaczony jest do specyficznego uwalniania substancji czynnej na poziomie okrężnicy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9610601A FR2752843B1 (fr) | 1996-08-30 | 1996-08-30 | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique |
| PCT/FR1997/001534 WO1998008897A1 (fr) | 1996-08-30 | 1997-08-29 | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331848A1 PL331848A1 (en) | 1999-08-16 |
| PL193227B1 true PL193227B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=9495309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331848A PL193227B1 (pl) | 1996-08-30 | 1997-08-29 | Usieciowane kopolimery polikarboksylowe, sposób wytwarzania usieciowanych kopolimerów polikarboksylowych, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0922071B1 (pl) |
| JP (1) | JP4162265B2 (pl) |
| AT (1) | ATE208803T1 (pl) |
| AU (1) | AU730566B2 (pl) |
| CA (1) | CA2266645C (pl) |
| CZ (1) | CZ296041B6 (pl) |
| DE (1) | DE69708304T2 (pl) |
| DK (1) | DK0922071T3 (pl) |
| ES (1) | ES2167784T3 (pl) |
| FR (1) | FR2752843B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9903745A3 (pl) |
| IL (1) | IL128619A (pl) |
| MY (1) | MY116595A (pl) |
| NO (1) | NO311621B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334301A (pl) |
| PL (1) | PL193227B1 (pl) |
| PT (1) | PT922071E (pl) |
| RU (1) | RU2194055C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998008897A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA977671B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1303735B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
| IT1303738B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
| US6288043B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
| FR2799196B1 (fr) * | 1999-10-04 | 2002-02-08 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de copolymeres polycarboxyliques non reticules |
| KR100378109B1 (ko) * | 2000-10-24 | 2003-03-29 | 주식회사 메디프렉스 | 소수성 다중복합 헤파린 결합체, 그의 제조방법 및 용도 |
| JP4796845B2 (ja) * | 2003-07-18 | 2011-10-19 | 日本エクスラン工業株式会社 | アミノ酸誘導体徐放性重合体、該重合体を含有する化粧料及び繊維構造物並びにそれらの製造法及び再生処理法 |
| FR2873379B1 (fr) * | 2004-07-23 | 2008-05-16 | Jerome Asius | Procede de preparation d'acide hyaluronique reticule, acide hyaluronique reticule susceptible d'etre obtenu par ledit procede, implant contenant ledit acide hyaluronique reticule, et son utilisation |
| GB2423252B (en) * | 2005-02-18 | 2007-10-17 | Engelhard Lyon | Cross-linked polymer of carbohydrate, notably based on polysaccharides, and/or on oligosaccharides and/or on polyols |
| RU2292354C1 (ru) * | 2005-09-09 | 2007-01-27 | Институт синтетических полимерных материалов (ИСПМ) им. Н.С. Ениколопова РАН | Способ получения привитых сополимеров хитина или хитозана с синтетическими полимерами |
| CN101432311A (zh) * | 2006-02-28 | 2009-05-13 | 诺维信生物聚合物公司 | 透明质酸衍生物 |
| EP1942117A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-09 | Sigea S.R.L. | Derivatives of acid polysaccharides |
| JP2011500553A (ja) * | 2007-10-10 | 2011-01-06 | ルピン・リミテッド | ５−アミノサリチル酸またはその塩もしくは代謝産物の新規な結腸を標的とする調節放出性生体接着性製剤 |
| AU2009288118B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-12-11 | Allergan, Inc. | Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
| CZ302789B6 (cs) * | 2009-11-25 | 2011-11-09 | Zentiva, K. S. | Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva |
| US20110172180A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| ES2585388T5 (es) | 2010-03-22 | 2019-08-08 | Allergan Inc | Hidrogeles reticulados de polisacárido y proteína-polisacárido para aumento de tejido blando |
| US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| US9393263B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| KR102312056B1 (ko) | 2011-06-03 | 2021-10-12 | 알러간 인더스트리 에스에이에스 | 항산화제를 포함하는 피부 충전제 조성물 |
| US20130096081A1 (en) | 2011-06-03 | 2013-04-18 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions |
| US20130244943A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-09-19 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications |
| US9662422B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-30 | Allergan, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation |
| FR2997014B1 (fr) | 2012-10-24 | 2015-03-20 | Teoxane | Composition sterile dermo-injectable |
| ITUD20130119A1 (it) * | 2013-09-12 | 2015-03-13 | Limacorporate Spa | Idrogel biocompatibile per uso biomedico o farmaceutico, polimero intermedio per realizzare detto idrogel biocompatibile e relativo metodo di realizzazione |
| WO2015115609A1 (ja) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 生化学工業株式会社 | ジアミン架橋剤、酸性多糖架橋体、及び医用材料 |
| WO2016051219A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Allergan Industrie, Sas | Stable hydrogel compositions including additives |
| PL3256179T3 (pl) | 2015-02-13 | 2020-05-18 | Allergan Industrie, Sas | Implanty do kształtowania, uwydatniania lub korygowania cech twarzy takich jak broda |
| WO2017100697A1 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-15 | The General Hospital Corporation | Dextran nanoparticles for macrophage specific imaging and therapy |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4026851A (en) * | 1975-08-13 | 1977-05-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Acrylate polymers cured with diamines in the presence of an acid catalyst |
| US4026581A (en) * | 1975-11-13 | 1977-05-31 | Lacrex Brevetti S.A. | Releasable coupling |
| US4663050A (en) * | 1982-01-18 | 1987-05-05 | Standard Oil Company | Semipermeable membranes prepared from polymers containing adjacent, pendent carboxy groups |
| US5017229A (en) * | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| US4937270A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| DE3809764A1 (de) * | 1988-03-23 | 1989-10-05 | Knoll Ag | Mischung aus alginaten und polyacrylaten und deren verwendung |
| DE69131688T2 (de) * | 1990-05-04 | 2000-05-25 | Perio Products Ltd., Hahotzvim | System zur arzneistoffabgabe im colon |
-
1996
- 1996-08-30 FR FR9610601A patent/FR2752843B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-26 ZA ZA9707671A patent/ZA977671B/xx unknown
- 1997-08-29 PT PT97938958T patent/PT922071E/pt unknown
- 1997-08-29 AU AU41215/97A patent/AU730566B2/en not_active Ceased
- 1997-08-29 ES ES97938958T patent/ES2167784T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 DE DE69708304T patent/DE69708304T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 JP JP51134298A patent/JP4162265B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-29 AT AT97938958T patent/ATE208803T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 DK DK97938958T patent/DK0922071T3/da active
- 1997-08-29 RU RU99106546/04A patent/RU2194055C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 CA CA002266645A patent/CA2266645C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-29 WO PCT/FR1997/001534 patent/WO1998008897A1/fr not_active Ceased
- 1997-08-29 IL IL12861997A patent/IL128619A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 NZ NZ334301A patent/NZ334301A/en unknown
- 1997-08-29 PL PL331848A patent/PL193227B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 EP EP97938958A patent/EP0922071B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 CZ CZ1999606A patent/CZ296041B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 HU HU9903745A patent/HUP9903745A3/hu unknown
- 1997-08-30 MY MYPI97004035A patent/MY116595A/en unknown
-
1999
- 1999-02-26 NO NO19990935A patent/NO311621B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL128619A0 (en) | 2000-01-31 |
| ATE208803T1 (de) | 2001-11-15 |
| JP4162265B2 (ja) | 2008-10-08 |
| NO990935D0 (no) | 1999-02-26 |
| FR2752843B1 (fr) | 1998-10-16 |
| NO990935L (no) | 1999-04-15 |
| DK0922071T3 (da) | 2002-03-11 |
| MY116595A (en) | 2004-02-28 |
| WO1998008897A1 (fr) | 1998-03-05 |
| CZ296041B6 (cs) | 2005-12-14 |
| HUP9903745A3 (en) | 2001-03-28 |
| CA2266645C (fr) | 2008-03-18 |
| EP0922071B1 (fr) | 2001-11-14 |
| DE69708304T2 (de) | 2002-07-25 |
| ZA977671B (en) | 1998-02-23 |
| ES2167784T3 (es) | 2002-05-16 |
| FR2752843A1 (fr) | 1998-03-06 |
| HUP9903745A2 (hu) | 2000-03-28 |
| PT922071E (pt) | 2002-05-31 |
| CZ60699A3 (cs) | 2000-06-14 |
| IL128619A (en) | 2004-02-19 |
| AU4121597A (en) | 1998-03-19 |
| DE69708304D1 (de) | 2001-12-20 |
| NO311621B1 (no) | 2001-12-17 |
| RU2194055C2 (ru) | 2002-12-10 |
| JP2001501228A (ja) | 2001-01-30 |
| NZ334301A (en) | 2000-06-23 |
| CA2266645A1 (fr) | 1998-03-05 |
| EP0922071A1 (fr) | 1999-06-16 |
| PL331848A1 (en) | 1999-08-16 |
| AU730566B2 (en) | 2001-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL193227B1 (pl) | Usieciowane kopolimery polikarboksylowe, sposób wytwarzania usieciowanych kopolimerów polikarboksylowych, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie | |
| US6229009B1 (en) | Polycarboxylic based cross-linked copolymers | |
| Hovgaard et al. | Dextran hydrogels for colon-specific drug delivery | |
| US5874417A (en) | Functionalized derivatives of hyaluronic acid | |
| EP0416250A2 (en) | N-acylurea and O-acylisourea derivatives of hyaluronic acid | |
| US9084727B2 (en) | Methods and compositions for maintaining active agents in intra-articular spaces | |
| Liu et al. | Preparation and characterization of glutaraldehyde cross-linked O-carboxymethylchitosan microspheres for controlled delivery of pazufloxacin mesilate | |
| Ramachandran et al. | Development and in vitro evaluation of biodegradable chitosan microspheres loaded with ranitidine and cross linked with glutaraldehyde | |
| JP2009215220A (ja) | マイクロカプセル及びその製造方法 | |
| US11364283B2 (en) | Method for producing hyaluronidase conjugate with polyethylenepiperazine derivatives and the use of the conjugate produced | |
| US7014845B1 (en) | Crosslinked copolymers based on non-crosslinked polycarboxylic copolymers | |
| Pitarresi et al. | Preparation and characterization of new hydrogels based on hyaluronic acid and α, β-polyaspartylhydrazide | |
| AU2005228716B2 (en) | Anionic hydrogel matrices with pH dependent modified release as drug carriers | |
| US20200171004A1 (en) | Affinity based drug release formulations | |
| CN109134700B (zh) | 聚合物、纳米微球、润滑液及其制备方法 | |
| CN114869857B (zh) | 一种阿加曲班微粒、制剂及其制备方法 | |
| Mahobia et al. | Glutaraldehyde crosslinked and alkaline denaturation induced self association of haemoglobin to design nanocarriers for In vitro release of insulin in simulated gastrointestinal fluids (SGFs) | |
| Ariyaldi et al. | Studies on the Loading and Release of Metformin HCl Using Hydrogels with EGDMA and MBA as Crosslinkers | |
| Banerjee et al. | Pharmaceutical applications of xanthan gum | |
| CN118986859A (zh) | 一种负载prNK-lysin的pH响应型可注射水凝胶及其制备方法与应用 | |
| Markovic et al. | Hydrogels based on poly (methacrylic acid) prepared via bio-catalysis using soybean waste peroxidase for anti-inflammatory applications | |
| CN116712386A (zh) | 接枝消化酶抑制剂的高吸收性水凝胶及其制备方法和应用 | |
| HK1259290B (zh) | 用聚乙烯哌嗪衍生物制备透明质酸酶缀合物的方法以及所得缀合物的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110829 |