PL193273B1 - Postać dawkowania doustnego - Google Patents

Abstract

1. Posta c dawkowania doustnego, obejmuj aca kombinacj e doustnie przeciwbólowo skutecz- nej dawki agonisty opioidowego oraz antagonisty opioidowego, przy czym stosunek antagonisty opioidowego do agonisty opioidowego zapewnia produkt laczony, który jest skuteczny przeciwbó- lowo, gdy kombinacj e podaje si e doustnie nieuzale znionym fizycznie podmiotom ludzkim, lecz który wywo luje awersj e u fizycznie uzale znionych podmiotów ludzkich, przy podawaniu doustnym takiej samej dawki lub dawki wy zszej ni z przeciwbólowo skuteczna dawka, znamienna tym, ze antagoni- st a opioidowym jest naltrekson, a agonista opioidowy jest wybrany z grupy obejmuj acej hydrokodon w stosunku naltrekson:hydrokodon od 0,03:1 do 0,27:1, oksykodon w stosunku naltrek- son/oksykodon od 0,037:1 do 0,296:1, kodeine w stosunku naltrekson/kodeina od 0,005:1 do 0,044:1, hydromorfon w stosunku naltrekson/hydromorfon od 0,148:1 do 1,185:1, leworfanol w stosunku naltrekson/leworfanol od 0,278:1 do 2,222:1, meperydyn e w stosunku naltrek- son/meperydyna od 0,0037:1 do 0,0296:1, metadon w stosunku naltrekson/metadon od 0,056:1 do 0,444:1 i morfin e w stosunku naltrekson/morfina od 0,018:1 do 0,148:1. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest postać dawkowania doustnego, obejmująca kombinację doustnie przeciwbólowo skutecznej dawki agonisty opioidowego oraz antagonisty opioidowego, przy czym stosunek antagonisty opioidowego do agonisty opioidowego zapewnia produkt łączony, który jest skuteczny przeciwbólowo, gdy kombinację podaje się doustnie nie uzależnionym fizycznie podmiotom ludzkim, lecz który wywołuje awersję u fizycznie uzależnionych podmiotów ludzkich, przy podawaniu doustnym takiej samej dawki lub dawki wyższej niż przeciwbólowo skuteczna dawka.

Opioidy, znane także jako opioidowe związki agonistyczne, są grupą leków, wykazujących właściwości podobne do opium lub morfiny. Opioidy wykorzystuje się przede wszystkim jako umiarkowane lub silne środki przeciwbólowe, lecz wywołują one również wiele innych skutków farmakologicznych, włączając senność, depresję czynności oddechowej, zmiany nastroju i zaćmienie umysłowe bez związanej z tym utraty świadomości. Opioidy działają jako związki agonistyczne, współdziałające z stereospecyficznymi i moż liwymi do wysycenia miejscami wi ą zania w mózgu i innych tkankach. Endogenne peptydy podobne do opioidów występują szczególnie w obszarach centralnego układu nerwowego, które jak się przypuszcza, są związane z percepcją bólu; z ruchem, nastrojem i zachowaniem, oraz z regulacją funkcji neuroendokrynologicznych. Opium zawiera ponad dwadzieścia różnych alkaloidów. Morfina, kodeina i papaweryna wchodzą w skład tej grupy.

Do połowy dziewiętnastego wieku, w świecie medycznym rozpoczęto upowszechniać stosowanie raczej czystych alkaloidów, takich jak morfina, niż nieoczyszczonego opium. Stosowanie pozajelitowe morfiny powodowało tendencję do poważniejszego stosowania różnych leków uzależniających. Problem uzależnienia od opioidów stymulował poszukiwanie silnych środków przeciwbólowych, które byłyby pozbawione właściwości uzależniania. Do 1967 badacze wywnioskowali, że złożone interakcje wśród leków morfino-podobnych, antagonistycznych, i które wtedy nazywano „mieszanymi związkami agonistycznymi-antagonistycznymi”, możnaby najlepiej wytłumaczyć przez założenie istnienia więcej niż jednego typu receptorów dla opioidów i leków pokrewnych. Z nastaniem nowych, całkowicie syntetycznych leków o działaniu podobnym do morfiny, termin „opioid” został generalnie zachowany jako ogólne oznaczenie dla wszystkich egzogennych substancji, które wiążą się stereospecyficznie z każdym z kilku podrodzajów receptorów opioidowych i wykazują działanie agonistyczne.

Potencjalne powstawanie tolerancji i zależności fizycznej przy powtarzalnym stosowaniu opioidu jest cechą charakterystyczną dla wszystkich leków opioidowych, a możliwość powstawania zależności psychologicznej (to jest uzależnienia) jest jednym z głównych problemów związanych ze stosowaniem opioidów w leczeniu bólu, nawet mimo, że uzależnienie jatrogenne jest rzadkie. Innym dużym problemem związanym ze stosowaniem opioidów jest zabieranie tych leków pacjentom cierpiącym z powodu bólu, dla innych (nie będ ących pacjentami) w celach rozrywkowych, np. dla narkomanów.

Całość potencjału nadużywania opioidów nie jest uwarunkowana przez żaden pojedynczy czynnik. Przeciwnie, istnieje zbiór czynników, włączając zdolność leku do wytwarzania pewnego rodzaju zależności fizycznej, w której odstawienie leku powoduje wystarczająco ciężki stan, aby wywołać zachowanie związane z poszukiwaniem leku; zdolność do hamowania objawów odstawienia powodowanych przez odstawienie od innych czynników; stopień, do którego indukuje euforię podobną do powodowanej przez morfinę i inne opioidy; wzór toksyczności, który występuje podczas dawkowania wyższego niż normalny zakres terapeutyczny; oraz cechy fizyczne leków, takie jak rozpuszczalność w wodzie. Takie cechy fizyczne mogą determinować, czy lek prawdopodobnie uzależnia przy podawaniu pozajelitowym.

W Stanach Zjednoczonych, wysiłki w celu kontroli użytkowników leków uzależ niają cych obejmują próby kontroli dostępności leku przez obostrzenia stosowania opioidów w leczeniu bólu u osób stosujących leki uzależniające. W praktyce, lekarz często staje przed wyborem czy podać silny opioidowy lek przeciwbólowy nawet osobom, które wydają się predysponowane do zależności psychologicznej, tzn. uzależnienia od takiego leku. W świetle tego problemu, zaleca się, aby tym pacjentom nie podawać opioidów, jeśli wystarczy inny lek bez potencjału uzależniającego; i dodatkowo, że tym pacjentom nie powinno się zezwalać na pozajelitowe podawanie sobie samym takich leków, i powinny być im wydawana jednorazowo w ilości wystarczającej jedynie na kilka dni.

Zidentyfikowano co najmniej trzy podstawowe wzory stosowania i zależności od opioidów. Pierwszy obejmuje osobników, którzy rozpoczynają stosowanie leku w kontekście leczenia medycznego i którzy otrzymują początkowy zapas np. od lekarza. Drugi wzór zaczyna się wraz z eksperymentalnym lub „rozrywkowym” zażyciem leku i postępuje ku stosowaniu bardziej intensywnemu. Trzeci

PL 193 273 B1 wzór obejmuje użytkowników, którzy zaczynają w jeden lub drugi z powyższych sposobów lecz później przechodzą na opioidy doustne, takie jak metadon, otrzymywane ze zorganizowanych programów leczenia uzależnień.

Tolerancja odnosi się do potrzeby zwiększania dawki opioidu w okresie czasu, w celu uzyskania takiego samego poziomu znieczulenia lub euforii, lub obserwacji, że powtarzane podawanie takiej samej dawki skutkuje zmniejszeniem znieczulenia, euforii lub innych efektów opioidowych. Stwierdzono, że szczególny stopień tolerancji rozwija się w stosunku do efektów opioidowych wywołujących depresję czynności oddechowej, znieczulenie, uspokajających, wymiotnych i wywołujących euforię. Jednakże, szybkość z jaką ta tolerancja może się rozwinąć albo u osoby uzależnionej, albo u pacjenta wymagającego leczenia bólu, zależy od schematu stosowania. Jeśli opioid jest stosowany często, może być konieczne zwiększanie dawki. Tolerancja w stosunku do wszystkich efektów opioidowych nie rozwija się równo lub z taką samą szybkością i nawet użytkownicy z wysoką tolerancją na efekt depresji czynności oddechowej wciąż wykazują zwężenie źrenic i zaparcie. Tolerancja wobec opioidów zanika w dużym stopniu gdy zakończą się objawy zespołu odstawienia.

Zależność fizyczna może się rozwinąć przy powtarzanym podawaniu lub dłuższym stosowaniu opioidów. Zależność fizyczna objawia się stopniowo po zaprzestaniu stosowania opioidu lub objawia się w sposób przyspieszony (np. w ciągu 20 minut) po podaniu antagonisty narkotycznego (określane jako „odstawienie przyspieszone). W zależności od leku, w stosunku do którego powstała zależność oraz czasu trwania stosowania i dawki, objawy odstawienia zmieniają się pod względem rodzaju, czasu trwania i ciężkości. Najpowszechniejsze objawy zespołu odstawienia obejmują anoreksję, utratę wagi, rozszerzenie źrenic, dreszcze na zmianę z nadmierną potliwością, kurcze żołądka, mdłości, wymioty, kurcze mięśni, nadmierną drażliwość, łzawienie, wyciek z nosa, gęsia skórka i przespieszone bicie serca. Zespół odstawienia zwykle zaczyna się 24-48 godzin od ostatniej dawki i osiąga maksymalną intensywność około trzeciego dnia i może nie ulec złagodzeniu przed upływem trzeciego tygodnia.

Zależność psychologiczna (czyli uzależnienie) od opioidów charakteryzuje się zachowaniem związanym z poszukiwaniem leku, mającym na celu osiągnięcie euforii i ucieczkę od np. nacisku psychosocjoekonomicznego. Uzależniony będzie kontynuował branie opioidów w celach poza medycznych i pomimo samoskrzywdzenia.

Farmakologicznie, opioidowe związki antagonistyczne zwykle blokują lub odwracają wszystkie efekty agonistów opioidowych. Jednym z zastosowań opioidowych związków antagonistycznych jest jednodniowe leczenie naltreksonem w celu zablokowania efektów euforycznych, które w przeciwnym razie mogą być uzyskane przez podanie opioidów uzależnionym. Małe dawki opioidowych związków antagonistycznych stosuje się do określania, czy osobnicy są fizycznie uzależnieni od opioidów. Zazwyczaj, opioidowe związki antagonistyczne stosuje się do odwracania efektów opioidowych u osobników, którzy przedawkowali leki będące agonistami opioidowymi.

Istniały wcześniej w dziedzinie próby kontrolowania potencjału do nadużywania związanego z opioidowymi środkami znieczulającymi. Zwykle, poszczególna dawka opioidowego ś rodka znieczulającego jest silniejsza przy podawaniu pozajelitowym, w porównaniu z taką samą dawką podaną doustnie. Zatem, jednym popularnym sposobem nadużywania przy pobieraniu doustnym leku jest ekstrakcja opioidu z postaci dawkowania, i następnie wstrzykiwanie opioidu (przy użyciu każdego „odpowiedniego” nośnika do wstrzykiwań) aby osiągnąć „haj”. Próby ukrócenia nadużywania skupiają się więc wokół wprowadzenia do doustnej postaci dawkowania antagonisty opioidowego, który nie jest aktywny doustnie, lecz który zasadniczo blokuje efekty znieczulające opioidu, jeśli próbuje się rozpuścić opioid i brać go pozajelitowo.

Przykładowo, wykorzystano połączenie pentazocyny i naloksonu w tabletkach dostępnych w Stanach Zjednoczonych, dostępnych na rynku jako Talwin^®Nx od Sanofi-Winthrop. Talwin^®Nx zawiera chlorowodorek pentazocyny równoważny 50 mg zasady i chlorowodorek naloksonu równoważny 0,5 mg zasady. Talwin^®Nx jest wskazany przy znoszeniu średniego i silnego bólu. Ilość naloksonu obecnego w tym połączeniu nie wykazuje działania przy pobieraniu doustnym i nie będzie zakłócać działania farmakologicznego pentazocyny. Jednakże, ta ilość naloksonu podawana przez wstrzyknięcie, ma głębokie działanie antagonistyczne w stosunku do narkotycznych środków znieczulających. Tak więc, wprowadzenie naloksonu hamuje w zamierzeniu formę niewłaściwego użycia doustnej pentazocyny, które występuje przy rozpuszczaniu i wstrzykiwaniu postaci dawkowania. Zatem, dawkowanie to ma niższy potencjał niewłaściwego użycia pozajelitowego niż wcześniejsze preparaty pentazo4

PL 193 273 B1 cyny. Jednakże jest ono wciąż przedmiotem niewłaściwego używania przez pacjentów oraz nadużywania drogą doustną, np. przez pacjenta biorącego dawkę wielokrotną na raz.

Sunshine i in., „Analgesic Efficacy of Pentazocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration”, Clin, J. Pain, 1988: 4:35-40, opisywał skutki dodania 0,5 mg naloksonu na skuteczność znieczulającą pentazocyny 50 mg. Stwierdzono, że połączenie jest znacznie mniej skuteczne niż pentazocyna pod względem sumy różnicy intensywności bólu (SPID - ang. the sum of the pain intensity difference), oraz pod względem znoszenia i różnicy intensywności bólu (PID - ang. the pain intensity difference) po czterech godzinach. W przypadku pacjentów o średniej linii podstawowej bólu, połączenie powodowało znacznie mniejsze znoszenie bólu niż pentazocyna pod względem SPID i pod względem znoszenia i PID po 3 i 4 godzinach. U pacjentów o linii podstawowej ciężkiego bólu, nie stwierdzono istotnej różnicy między pentazocyną i połączeniem pentazocyny z naloksonem.

Wang i in., „Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics”, J.Clin. Pharmacol 1981; 21:162-8, badał połączenie naloksonu 0,25 mg i Percodan^® (złożonego z 4,5 mg oksykodonu HCl, tereftalanu oksykodonu 0,28 mg, aspiryny 224 mg, fenacetyny 160 mg i kofeiny 32 mg), w porównaniu z samym Percodan^®, oraz placebo w badaniu w układzie naprzemiennym pacjentów z przewlekłym bólem. Połączenie miało niższe średnie wyniki niż sam Percodan^® dla większości cogodzinnych parametrów znieczulających w późniejszych godzinach doświadczenia. Jednakże, pod względem zmiennych sumarycznych, połączenie nie wykazywało istotnej różnicy w stosunku do placebo lub Percodan^®.

Trwałe połączenie buprenorfiny i naloksonu do leczenia bólu wprowadzono w 1991 w Nowej Zelandii (Temgesic^®Nx, Reckitt & Colman).

Terapia trwałym połączeniem, obejmującym tylidynę (50 mg) i nalokson (4 mg) była dostępna w Niemczech, do kontrolowania ciężkiego bólu od 1878 (Valoron^®N, Goedecke). Uzasadnieniem dla połączenia tych leków jest skuteczne znoszenie bólu i zapobieganie uzależnieniu od tylidyny poprzez antagonizm wywoływany przez nalokson przy receptorze morfinowym.

W opisie patentowym U.S. nr 3,773,955 (Patcher i in.) opisano doustnie skuteczne kompozycje przeciwbólowe, które przy podawaniu pozajelitowym nie powodują znieczulenia, euforii lub uzależnienia fizycznego, a przez to zapobiegają nadużywaniu doustnemu czynników przeciwbólowych. Takie kompozycje zawierały od około 0,1 mg do około 10 mg naloksonu na doustną dawkę przeciwbólową. Odniesienie to nie obejmowało doustnego nadużywania opioidów.

W opisie patentowym U.S. nr 3,493,657 (Lewenstein i in.) opisano kompozycje zawierają ce nalokson i morfinę lub oksymorfinę, które to kompozycje uważano za zapewniające silny efekt przeciwbólowy bez występowania niepożądanych skutków ubocznych, takich jak halucynacje.

W opisie patentowym U.S. nr 4,457,933 (Gordon i in.) opisano metodę zmniejszania zarówno doustnego jak i pozajelitowego potencjalnego nadużywania środków przeciwbólowych, takich jak oksykodon, propoksyfen i pentazocyna, przez łączenie dawki przeciwbólowej opioidu z naloksonem w specyficznym, stosunkowo wąskim zakresie. Zalecane były kompozycje oksykodon-nalokson, mające stosunek części wagowych 2,5-5:1 oraz kompozycje pentazocyna-nalokson, mające stosunek części wagowych 16-50:1. Ustala się dawkę naloksonu, którą należałoby połączyć z opioidem, aby zasadniczo wyeliminować możliwość doustnego lub pozajelitowego nadużywania opioidu bez zasadniczego wpływu na jego doustną aktywność przeciwbólową.

W opisie patentowym U.S. nr 4,582,835 (Lewis) opisano metodę leczenia bólu przez podawanie podjęzykowo skutecznej dawki buprenorfiny z naloksonem. Lewis opisuje stosunki dawkowania naloksonu do buprenorfiny, wynoszące od 1:3 do 1:1 dla podawania pozajelitowego, oraz od 1:2 do 2:1 dla podawania podjęzykowego.

W opisie patentowym U.S. nr 5,512,578 opisano sposób selektywnego wzmacniania skutku przeciwbólowego wywoływanego przez podawanie bi-modalnie działającego agonisty opioidowego. Zatem, opis ten dotyczy kombinacji agonistów opioidowych z antagonistami opioidowymi w ilościach, które przypuszczalnie raczej wzmacniają skutek agonistów opioidowych niż zapobiegają doustnemu nadużywaniu preparatów opioidowych. Co istotne, jeżeli takie negatywne skutki są znoszone, to zachęca to do dalszego stosowania tego preparatu i może spowodować jeszcze silniejsze uzależnienie od tego preparatu promując zatem w ten sposób jego nadużywanie. Preparaty ujawnione w tym opisie znoszą skutki takie jak nadpobudliwość i uzależnienie fizyczne z jednoczesnym wzmacnianiem skutków agonistów opioidowych, co nie sugeruje możliwości powstawania awersji u fizycznie uzależnionych podmiotów w przypadku podawania takiej samej dawki lub dawki wyższej niż dawka terapeutycznie skuteczna. Ponadto opis ten nie ujawnia stosunku antagonisty opioidowego do agonisty opioPL 193 273 B1 idowego, który zapewnia produkt łączony antagonista opioidowy/agonista opioidowy, który jest skuteczny przeciwbólowo, gdy kombinację podaje się doustnie, lecz który wywołuje awersję u fizycznie uzależnionych podmiotów ludzkich przy podawaniu takiej samej dawki lub dawki wyższej niż dawka przeciwbólowo skuteczna.

Coraz powszechniej stwierdzano w dziedzinie, że doustne preparaty opioidowe są nie tylko nadużywane drogą pozajelitową, lecz także poprzez drogę doustną, gdy pacjent lub uzależniony podaje sobie sam doustnie więcej niż przepisaną dawkę doustną podczas każdego okresu dawkowania. Istnieje zatem potrzeba opracowania preparatu do leczenia bólu, który jest możliwy do podawania doustnego i który zapewnia niższy potencjał do nadużywania doustnego.

Zgodnie z wiedzą twórców niniejszego wynalazku, do tej pory nie poznano stosunku agonisty opioidowego do antagonisty opioidowego, który byłby skuteczny przeciwbólowo przy podawaniu doustnym kombinacji, lecz który wywoływałyby awersję u fizycznie uzależnionego podmiotu.

Zgodnie z wynalazkiem opracowano nową postać dawkowania, która jest przeciwbólowo skuteczna gdy kombinację podaje się doustnie nieuzależnionym fizycznie podmiotom ludzkim, lecz która wywołuje awersję, tj. negatywne odczucie, u fizycznie uzależnionych podmiotów ludzkich przy podawaniu doustnym takiej samej dawki lub dawki wyższej niż dawka przeciwbólowo skuteczna, zapobiegając w ten sposób doustnemu nadużywaniu. Postać ta zawiera specyficzne stosunki antagonisty do agonisty, które nie były wcześniej ujawnione ani sugerowane w dziedzinie.

Przedmiotem wynalazku jest postać dawkowania doustnego, obejmująca kombinację doustnie przeciwbólowo skutecznej dawki agonisty opioidowego oraz antagonisty opioidowego, przy czym stosunek antagonisty opioidowego do agonisty opioidowego zapewnia produkt łączony, który jest skuteczny przeciwbólowo, gdy kombinację podaje się doustnie nieuzależnionym fizycznie podmiotom ludzkim, lecz który wywołuje awersję u fizycznie uzależnionych podmiotów ludzkich, przy podawaniu doustnym takiej samej dawki lub dawki wyższej niż przeciwbólowo skuteczna dawka, charakteryzująca się tym, że antagonistą opioidowym jest naltrekson, a agonista opioidowy jest wybrany z grupy obejmującej hydrokodon w stosunku naltrekson:hydrokodon od 0,03:1 do 0,27:1, oksykodon w stosunku naltrekson/oksykodon od 0,037:1 do 0,296:1, kodeinę w stosunku naltrekson/kodeina od 0,005:1 do 0,044:1, hydromorfon w stosunku naltrekson/hydromorfon od 0,148:1 do 1,185:1, leworfanol w stosunku naltrekson/leworfanol od 0,278:1 do 2,222:1, meperydynę w stosunku naltrekson/meperydyna od 0,0037:1 do 0,0296:1, metadon w stosunku naltrekson/metadon od 0,056:1 do 0,444:1 i morfinę w stosunku naltrekson/morfina od 0,018:1 do 0,148:1.

Korzystnie ilość antagonisty zawartego w doustnej postaci dawkowania powoduje odczucie awersji u fizycznie uzależnionego, biorącego około 2-3 razy zwykle przepisywaną dawkę opioidu.

Korzystnie postać dawkowania doustnego obejmuje dodatkowo jedną lub więcej obojętnych farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

Korzystnie postać dawkowania doustnego obejmuje dodatkowo nośnik powolnego przedłużonego uwalniania, tak że postać dawkowania można podawać dwa razy dziennie lub raz dziennie.

Korzystnie postać dawkowania doustnego obejmuje dodatkowo lek nie opioidowy wybrany z grupy składającej się z NSAID, inhibitora COX-2, acetaminofenu, aspiryny, antagonisty receptora NMDA, leku, który blokuje główne wewnątrzkomórkowe szlaki aktywacji receptora NMDA, środka przeciwkaszlowego, wykrztuśnego, zmniejszającego przekrwienie śluzówki, antyhistaminowego i ich mieszanin.

Korzystnie w postaci dawkowania doustnego antagonistą opioidowym jest naltrekson, a agonista opioidowy jest wybrany z grupy obejmującej hydrokodon w stosunku naltrekson:hydrokodon od 0,05:1 do 0,20:1, oksykodon w stosunku naltrekson/oksykodon od 0,056:1 do 0,222:1, kodeinę w stosunku naltrekson/kodeina od 0,0083:1 do 0,033:1, hydromorfon w stosunku naltrekson/hydromorfon od 0,222:1 do 0,889:1, leworfanol w stosunku naltrekson/leworfanol od 0,417:1 do 1,667:1, meperydynę w stosunku naltrekson/meperydyna od 0,0056:1 do 0,022:1, metadon w stosunku naltrekson/metadon od 0,083:1 do 0,333:1 i morfinę w stosunku naltrekson/morfina od 0,028:1 do 0,111:1.

Postać dawkowania doustnego według wynalazku wykazuje mniejszy potencjał nadużywania drogą doustną, niż wcześniej dostępne na rynku postacie dawkowania, oraz zapewnia terapeutyczne znieczulenie a jednocześnie zapewnia negatywne, „wywołujące awersję” odczucie, gdy fizycznie uzależniony podmiot przyjmuje, lub któremu podaje się, dużą ilość opioidu, np. około 2-3 razy więcej niż zwykle przepisywana dawka.

Postać dawkowania według wynalazku znajduje zastosowanie do terapeutycznego znieczulania w sposób, który nie wywołuje wzmocnienia dodatniego u podmiotu fizycznie nieuzależnionego, biorą6

PL 193 273 B1 cego więcej niż zwykle przepisywaną dawkę, np. około 2-3 razy więcej niż zwykle przepisywana dawka, w porównaniu z taką samą ilością opioidu bez antagonisty.

Niniejszy wynalazek opiera się na niespodziewanym stwierdzeniu, że istnieje stosunek antagonisty opioidowego do agonisty opioidowego (przeciwbólowego), który skutecznie znosi ból gdy kombinację podaje się doustnie, lecz który wywołuje awersję u fizycznie uzależnionego podmiotu. Według wiedzy wynalazców, nie było to nawet rozważane przez specjalistów takich jak np. specjaliści od uzależnień, anestezjolodzy, farmakolodzy kliniczni. Zaskakujące jest to, że jeden produkt łączony (połączonego antagonisty/agonisty) może zasadniczo działać terapeutycznie na jedną populację (pacjentów z bólem), podczas gdy dla innej populacji (np. podmiotów fizycznie zależnych) jest nie do przyjęcia (wywołuje awersję) przy podawaniu tej samej dawki lub przy wyższych dawkach niż dawkowanie zwykle przepisywane, np. 2-3 razy większe od zwykle przepisywanej dawki opioidu.

Doustna postać dawkowania według wynalazku, obejmuje doustnie przeciwbólowo skuteczną ilość agonisty opioidowego i antagonisty opioidowego, w stosunku, który utrzymuje skuteczność przeciwbólową opioidowego środka przeciwbólowego, lecz który może nieco zmniejszać działanie przeciwbólowe, jak oszacowano przez bezpośredni pomiar u pacjentów lub przez stosowanie jednego lub więcej pomiarów zastępczych skuteczności opioidowej (przeciwbólowej) u podmiotów ludzkich. Pomiary zastępcze skuteczności opioidowej (przeciwbólowej) obejmują uspokojenie polekowe, tempo oddechu i/lub wielkość źrenicy (poprzez pomiar źrenicy), oraz skala wzrokowo-analogowa („VAS”) dla „skutku leku”. Takie pomiary zastępcze dotyczą kierunku, który wskazuje zmniejszony efekt opioidowy, w porównaniu z taką samą dawką opioidu bez towarzyszącej dawki antagonisty opioidowego.

W pewnych zalecanych postaciach realizacji, gdzie opioidem jest hydrokodon i antagonistą jest naltrekson, doustna postać dawkowania obejmuje hydrokodon w postaci jego soli wodorowinianowej oraz naltrekson w postaci jego soli chlorowodorkowej.

W pewnych zalecanych postaciach realizacji, gdzie opioidem jest hydrokodon i antagonistą jest naltrekson, stosunek naltreksonu do hydrokodonu wynosi korzystnie od około 0,03-0,27:1 wagowo, a zwł aszcza od okoł o 0,05-0,20:1 wagowo.

Postać dawkowania doustnego według wynalazku znajduje zastosowanie do zapobiegania doustnego nadużywania doustnego preparatu opioidowego przez podmiot, przy czym zastosowanie to obejmuje wytwarzanie doustnej postaci dawkowania, która składa się z doustnie skutecznej przeciwbólowo ilości agonisty opioidowego i antagonisty opioidowego, w stosunku, który utrzymuje skuteczność przeciwbólową opioidowego środka przeciwbólowego, lecz który może zmniejszać nieco znieczulenie, jak oszacowano przez bezpośrednie pomiary u pacjentów lub przez stosowanie jednego lub więcej pomiarów zastępczych wpływu opioidu u podmiotów ludzkich. Gdy doustna postać dawkowania przyjmowana jest przez podmiot fizycznie uzależniony w stosunkowo dużej dawce, np. około 2-3 razy większej niż zwykle przepisywana dawka, jej stosowanie wywołuje awersję u fizycznie uzależnionego podmiotu ludzkiego i korzystnie nie wywołuje wzmocnienia dodatniego jak opioid (przyjmowany pojedynczo) u fizycznie nieuzależnionego podmiotu ludzkiego.

Postać dawkowania doustnego według wynalazku znajduje także zastosowanie do leczenia, obejmującego doustne podawanie doustnie skutecznej przeciwbólowo ilości agonisty opioidowego, razem z antagonistą opioidowym w stosunku, który utrzymuje skuteczność przeciwbólową opioidowego środka przeciwbólowego lecz, który może nieco zmniejszać znieczulenie, w pomiarach bezpośrednich u pacjentów lub przez stosowanie jednego lub więcej pomiarów zastępczych efektów opioidowych u pacjentów ludzkich.

Postać dawkowania doustnego według wynalazku obejmuje połączenie doustnie skutecznej przeciwbólowo ilości agonisty opioidowego i doustnie aktywnego antagonisty opioidowego, przy czym antagonista opioidowy występuje w ilości (i) która nie powoduje zmniejszenia poziomu znieczulenia wywołanego postacią dawkowania przy podawaniu doustnym w stosunku do poziomu nie leczniczego, oraz (ii), który zapewnia co najmniej lekko negatywne, „wywołujące awersję” doświadczenie u fizycznie uzależnionych podmiotów (np. zespół przyśpieszonego odstawienia), gdy podmioty próbują brać co najmniej dwukrotną dawkę w stosunku do zwykle przepisywanej na raz (a często 2-3 razy większą lub więcej), w porównaniu z porównywalną dawką opioidu bez obecnego antagonisty. Korzystnie, ilość zawartego naltreksonu w postaci dawkowania doustnego w mniejszym stopniu wywołuje wzmocnienie dodatnie (np. jest mniej „lubiana”) u fizycznie nieuzależnionego, niż porównywalna postać dawkowania doustnego bez zawartego antagonisty. Korzystnie, preparat zapewnia skuteczne znieczulenie po podaniu doustnym.

PL 193 273 B1

Do celów niniejszego wynalazku, wyrażenie „który może nieco zmniejszyć znieczulenie, jak oszacowano przez bezpośredni pomiar u pacjentów lub przez stosowanie jednego lub więcej pomiarów zastępczych opioidowej skuteczności przeciwbólowej u pacjentów ludzkich” oznacza, że pacjent z bólem moż e lub nie, wyraź nie zauważ y ć róż nicę mię dzy preparatem podawanym wedł ug wynalazku (to jest połączenie agonisty/antagonisty opioidowego), a podobnym preparatem, który zawiera taką samą dawkę agonisty opioidowego bez antagonisty opioidowego, lecz otrzyma efekt przeciwbólowy dzięki temu połączeniu. Skutek farmakodynamiczny (znieczulenie) podawanych preparatów według wynalazku można opisać za pomocą, np. wyników kwestionariusza znieczuleniowego wypełnianego przez pacjentów szereg razy po podaniu postaci dawkowania. Sumaryczne pomiary znieczulenia obejmują sumę różnicy intensywności bólu (SPID) i całkowite zniesienie bólu (TOTPAR).

W pewnych zalecanych postaciach realizacji, ilość antagonisty opioidowego zawartego w postaci dawkowania może spowodować klinicznie istotną redukcję poziomu znieczulenia wywołanego przez postać dawkowania po podaniu doustnym, np. jak zmierzono przez pomiary zastępcze, takie jak skala wzrokowo-analogowa („VAS”) lub „skutek leku”. W innych postaciach realizacji, ilość antagonisty opioidowego zawartego w postaci dawkowania może powodować zauważalną redukcję poziomu znieczulenia wywołanego przez postać dawkowania po podaniu doustnym, lecz nie redukuje zapewnionego poziomu znieczulenia do poziomu subterapeutycznego.

Korzystnie, ilość antagonisty zawartego w postaci dawkowania wywołuje mniejsze wzmocnienie dodatnie (np. jest mniej „lubiany”) u podmiotu fizycznie nieuzależnionego, niż porównywalna postać dawkowania doustnego bez zawartego w niej antagonisty.

Postać dawkowania doustnego przeciwbólowego środka opioidowego przeznaczonego do leczenia bólu u pacjentów będących ludźmi, wytwarza się sposobem, który minimalizuje prawdopodobieństwo doustnego nadużywania postaci dawkowania, łączenia doustnie przeciwbólowo skutecznej ilości agonisty opioidowego razem z antagonistą opioidowym w stosunku, który utrzymuje skuteczność przeciwbólową opioidowego środka przeciwbólowego, lecz który może nieco zmniejszać znieczulenie, przez bezpośrednie pomiary u pacjentów albo przez użycie jednego lub więcej pomiarów zastępczych znieczulenia u podmiotów ludzkich. W pewnych postaciach realizacji, połączenie przy podaniu doustnym, zapewnia klinicznie istotną redukcję poziomu znieczulenia wywołanego przez postać dawkowania przy podaniu doustnym (w porównaniu z taką samą dawką samego opioidu) i zapewnia co najmniej lekko negatywne, „wywołujące awersję” doświadczenie u podmiotu fizycznie uzależnionego (np. nagłego zespołu odstawienia) gdy podmiot bierze więcej niż zwykle przepisywaną lub zwykłą dawkę opioidu. Podmiot może być, np. uzależnionym, który próbuje osiągnąć euforię („haj”) przez branie na raz więcej (np. 2-3 razy więcej) niż zwykle przepisywaną dawkę. Ilość antagonisty opioidowego zawartego w postaci dawkowania może lub nie, powodować wyraźne zmniejszenie poziomu znieczulenia wywołanego przez postać dawkowania przy podaniu doustnym, np. jak mierzono przez parametry farmakodynamiczne, takie jak skala wzrokowo-analogowa („VAS”) dla skutku leku, lecz niemniej korzystnie pozwala na zapewnienie skutecznego znieczulenia przez postać dawkowania. W pewnych zalecanych postaciach realizacji sposobu, dawka antagonisty opioidowego widocznie wpływa na pomiar zastępczy efektu znieczulenia opioidowego. W pewnych zalecanych postaciach realizacji, ilość antagonisty zawartego w doustnej postaci dawkowania wywołuje mniejsze wzmocnienie dodatnie (np. jest mniej „lubiana”) przez fizycznie nieuzależniony podmiot niż porównywalna doustna postać dawkowania bez zawartego antagonisty.

Doustne kompozycje farmaceutyczne, zawierające kombinację leków, jak przedstawiono w niniejszym opisie, mogą występować w postaci tabletek, płynów, kołaczyków, pastylek, wodnych lub olejowych zawiesin, preparatów wielocząsteczkowych, obejmujących możliwe do rozproszenia proszki, granulki, sferoidy matrycowe lub obojętne kulki powlekane, emulsje, twarde lub miękkie kapsułki, albo syropy lub eliksiry, mikrocząsteczki (np. mikrokapsułki, mikrokuleczki i temu podobne), tabletki policzkowe, itd. Postacie dawkowania według niniejszego wynalazku mogą zawierać wszystkie znane specjalistom pożądane farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki. Postacie dawkowania mogą dodatkowo zapewniać natychmiastowe uwalnianie agonisty opioidowego i antagonisty opioidowego. W pewnych zalecanych postaciach realizacji, postacie dawkowania zapewniają przedłużone uwalnianie agonisty opioidowego, i zapewniają część lub całość dawki antagonisty opioidowego w (i) postaci uwalniania natychmiastowego, (ii) postaci przedłużonego uwalniania, lub (iii) zarówno w postaci uwalniania natychmiastowego jak i przedłużonego. Takie postacie realizacji mogą dodatkowo zawierać część agonisty opioidowego w postaci natychmiastowego uwalniania. Przedłużone uwalnianie można osiągnąć zgodnie z preparatami/metodami produkcji znanymi specjalistom w dziedzinie preparatów far8

PL 193 273 B1 maceutycznych, np. poprzez wprowadzenie nośnika przedłużonego uwalniania do matrycy zawierającej agonistę opioidowego i antagonistę opioidowego; lub poprzez zastosowanie powłoki o przedłużonym uwalnianiu matrycy zawierającej agonistę opioidowego i antagonistę opioidowego.

Wynalazek może zapewnić bezpieczniejszy produkt (np. mniejsza depresja oddechowa), jak również wolniejsze tempo powstawania tolerancji na opioidy i uzależnienia fizycznego.

W pewnych innych zalecanych postaciach realizacji, opioid zawarty w postaci dawkowania jest innym doustnie aktywnym opioidowym agonistą niż hydrokodon. Stosunek naltreksonu zawartego w takich preparatach można łatwo określić na podstawie prostego obliczenia, biorą c pod uwagę znane równoważne dawkowanie znieczulające różnych opioidowych środków znieczulających w porównaniu z hydrokodonem. Równoważ ne dawkowanie znieczulają ce opioidowych ś rodków znieczulają cych dostarcza się poniżej, ale z drugiej strony jest ono znane specjalistom, np. dzięki lekturze Foley, K. „The Treatment of Cancer Pain;” N.Engl. J. Med. 1985; 313:84-95, załączonej do niniejszego opisu jako odniesienie. W jeszcze innych aspektach tej postaci realizacji, naltrekson zastępuje się różnymi opioidowymi związkami antagonistycznymi, stosując ich równoważne dawki antagonistyczne.

W pewnych postaciach realizacji, w preparacie zawiera się połączenie dwóch opioidowych środków znieczulających. W dodatkowych postaciach realizacji, zawiera się jeden lub więcej opioidowych środków znieczulających, a także oprócz antagonisty opioidowego zawiera się dodatkowy (lek nieopioidowy). Takie nieopioidowe leki zapewniałyby dodatkowe znieczulenie, i obejmują np. aspirynę, acetaminofen, nie-steroidowe leki przeciwzapalne („NSAID”), antagonistów NMDA i inhibitory cyklooksygenazy-II („inhibitory COX-II”). W jeszcze innych postaciach realizacji, można zawrzeć leki nieopioidowe, które zapewniają żądany efekt inny niż znieczulenie, np. leki przeciwkaszlowe, wykrztuśne, zmniejszające przekrwienie, antyhistaminowe i temu podobne.

Stosowane tu określenie „pozajelitowo” obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, iniekcje domostkowe lub techniki infuzyjne.

Określenie „skuteczne znieczulenie” definiuje się dla celów niniejszego wynalazku jako zadowalające zmniejszenie bólu lub jego eliminację, razem z tolerowanym poziomem skutków ubocznych, określanym przez pacjenta będącego człowiekiem.

Określenie „uwalnianie opóźnione” definiuje się dla celów niniejszego wynalazku jako uwalnianie leku (opioidowego środka przeciwbólowego) z preparatu doustnego w takim tempie, że stężenie (poziom) we krwi (np. osoczu) jest utrzymywany w zakresie terapeutycznym (ponad minimalne skuteczne stężenie znieczulające lub „MEAC”), lecz poniżej poziomu toksycznego, przez okres czasu wskaźnikowy dla preparatu „dwa razy dziennie” lub „raz dziennie”.

Określenie „stan równowagi” odnosi się do czasu kiedy tempo eliminacji leku jest takie samo jak tempo absorpcji tego leku przez organizm.

Dla celów niniejszego wynalazku, określenie „agonista opioidowy” jest wymienne z określeniem „opioid” lub „opioidowy środek przeciwbólowy” i będzie obejmował podstawę opioidu, mieszanych agonistów-antagonistów, częściowych agonistów, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, ich stereoizomery, etery i estry oraz ich mieszaniny.

Krótki opis rysunków

Figura 1 ukazuje antagonizm naltreksonu „skutku leku” na indukowaną hydrokodonem VAS (skala wzrokowo-analogowa) dla przykładu 1;

Figura 2 przedstawia antagonizm naltreksonu wobec indukowanego hydrokodonem zwężenia źrenic, dla przykładu 1;

Figura 3 przedstawia średni wynik VAS dla „skutku leku” w funkcji czasu dla każdego traktowania z przykładu 2;

Figura 4 przedstawia średnie średnice źrenicy dla „skutku leku” w funkcji czasu dla każdego z traktowań z przykładu 2;

Figury 5 i 6 przedstawiają odpowiadający średni maksymalny wynik VAS dla „skutku leku” (±95% CI) i średnią minimalną średnicę źrenicy (±95% CI) względem logarytmu z każdej dawki naltreksonu z przykładu 2;

Figura 7 ilustruje zdolność podmiotu do odczuwania wpływu hydrokodonu w obecności zmieniających się ilości naltreksonu z przykładu 3;

Figury 7B i 7C ilustrują korzystne lub niekorzystne subiektywne doświadczenia podmiotu w stosunku do hydrokodonu, w obecności zmieniających się ilości naltreksonu, odpowiednio dla przykładu 3;

Figura 8A ilustruje percepcję przez podmiot odstawienia od wpływu hydrokodonu, w obecności zmieniających się ilości naltreksonu, dla przykładu 3;

PL 193 273 B1

Figura 8B ilustruje subiektywne doświadczenia odczucia choroby przez podmiot w obecności zmieniających się ilości naltreksonu, dla przykładu 3;

Figura 9A ilustruje wpływ hydrokodonu na wielkość źrenicy, w obecności zmieniających się ilości naltreksonu w przykładzie 3;

Figura 9B ilustruje widoczny zakres odstawienia wpływu hydrokodonu w obecności zmieniających się ilości naltreksonu w przykładzie 3, z perspektywy obserwatora;

Figury 10A-C przedstawiają obszary pod krzywymi przedstawionymi w fig. 7A-C, zbieranymi w czasie 6 godzin okresu obserwacji, jako funkcję dawki naltreksonu, oraz 95% poziom ufnoś ci dla odpowiedzi placebo naltreksonu (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltreksonu); oraz

Figury 11A-C przedstawiają obszary pod krzywymi przedstawionymi w fig. 8A-C i fig. 9A, zbieranymi w czasie przez 6 godzin okresu obserwacji, jako funkcję dawki naltreksonu, oraz 95% poziom ufności dla odpowiedzi placebo naltreksonu (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltreksonu).

Zakładano, że istnieją trzy podrodzaje receptorów opioidowych oznaczonych mu, kappa i delta. W tej ramie, receptor mu uznawany jest za zwią zany z powodowaniem znieczulenia ponadkrę gowego, depresji czynności oddechowej, euforii i uzależnienia fizycznego. Receptor kappa uznawany jest za związany z indukcją znieczulenia kręgowego, zwężenia źrenic i uspokojenia polekowego. Aktywacja receptorów gamma wywołuje zaburzenia nastroju i halucynacje, jak również wpływy stymulujące oddech i naczynioruchowe. Receptor różni się od receptora mu i oznaczony gamma został opisany w mysim nasieniowodzie, Lord i in., Nature, 1977, 267, 495-99. Uważa się, ż e opioidowe związki agonistyczne wywierają działanie agonistyczne przede wszystkim przez receptor mu i w mniejszym stopniu przez receptor kappa. Istnieje kilka leków, które wydają się działać jako częściowi agoniści przy jednym typie receptora lub drugim. Takie leki wykazują wpływ maksymalny. Takie leki obejmują nalorfinę, propiram i buprenorfinę. Jeszcze inne leki działają jako kompetytywni antagoniści przy receptorze mu i blokują wpływ leków podobnych do morfiny, przez wywieranie działania agonistycznego przez receptory kappa i omega. Określenie „agonista-antagonista” zostało sformułowane w celu opisania takiego mechanizmu działania. Uważa się, że pojęcie antagonizmu w stosunku do działania opioidów jest złożone.

Przy podawaniu opiodowych agonistów-antagonistów i częściowych agonistów stwierdzono, że tolerancja rozwija się w stosunku do wpływu agonistycznego lecz nie w stosunku do wpływu antagonistycznego leków. Nawet po przedłużonym podawaniu wysokich dawek, przerwanie podawania naloksonu nie jest związane z żadnym możliwym do zauważenia zespołem odstawienia, a odstawienie naltreksonu, drugiego relatywnie czystego antagonisty opioidowego, wywołuje bardzo nieliczne oznaki i objawy. Jednakż e po przedł u ż onym podawaniu wysokich dawek, nagł e przerwanie podawania agonisty-antagonisty opioidowego nalorfiny lub cyklazocyny wywołuje charakterystyczny zespół odstawienia, który jest podobny dla obu leków.

Nalokson jest antagonistą opioidowym, który jest prawie pozbawiony wpływu agonistycznego. Dawki podskórne do 12 mg naloksonu nie powodują dostrzegalnych subiektywnych skutków, a 24 mg naloksonu powoduje tylko lekką senność. Małe dawki (0,4-0,8 mg) naloksonu podawane domięśniowo lub dożylnie człowiekowi zapobiegają lub natychmiast odwracają wpływ agonistów opioidowych podobnych do morfiny. Opisano, że jeden mg naloksonu dożylnie całkowicie blokuje wpływ 25 mg heroiny. Wpływ naloksonu widać niemal natychmiast po podaniu dożylnym. Lek jest absorbowany po podaniu doustnym, lecz donoszono, że jest metabolizowany do postaci nieaktywnej szybko w swym pierwszym przejściu przez wątrobę, tak że tylko jedna pięćdziesiąta, jak opisywano, jest tak silna jak po podaniu pozajelitowym. Opisywano, że doustna dawka ponad 1 g jest prawie całkowicie metabolizowana w czasie krótszym niż 24 godziny.

Inne opioidowe środki antagonistyczne, np. cyklazocyna i naltrekson, z których oba mają substytucje cyklopropylometylowe na atomie azotu, zachowują większość swej skuteczności przy podawaniu doustnym a okres trwania ich działania jest znacznie dłuższy, dochodząc do 24 godzin po dawce doustnej. Najbardziej zalecanym antagonistą opioidowym jest naltrekson. Jednakże zgodnie z niniejszym wynalazkiem można wykorzystać równoważne doustne dawki antagonistyczne innych antagonistów opioidowych, włączając lecz bez ograniczenia, nalokson, nalmefen, cyklazocynę i lewalorfan. Stosunek takich innych antagonistów do poszczególnego agonisty opioidowego bez niepotrzebnego eksperymentowania łatwo może określić fachowiec, który chce wykorzystać innego antagonistę opioidowego niż naltrekson, przy czym stosunek agonistów opioidowych podano przykładowo i omówiono szczegółowo w niniejszym opisie. Specjaliści mogą określić taki stosunek innych antagonistów do agonistów opioidowych, np. przez przeprowadzenie takich samych lub podobnych badań

PL 193 273 B1 klinicznych podanych w przykładach załączonych w niniejszym opisie. Tak więc, kombinacje antagonistów opioidowych/agonistów opioidowych, które podaje się doustnie w stosunkach, które są równoważne stosunkowi np. naltreksonu do hydrokodonu podanemu w niniejszym opisie, uważa się za wchodzące w zakres niniejszego wynalazku i w zakres załączonych zastrzeżeń. Przykładowo, w pewnych postaciach realizacji wynalazku, jako antagonistę opioidowego można wykorzystywać nalokson, przy czym ilość naloksonu zawartego w postaci dawkowania powinna być wystarczająco duża, aby zapewnić równoważny wpływ antagonistyczny jak wtedy, gdyby w kombinacji był zawarty naltrekson.

W leczeniu pacjentów wcześ niej uzależ nionych od opioidów stosowano naltrekson w duż ych dawkach doustnych (ponad 100 mg), aby zapobiec powstawaniu efektów euforycznych przez agonistów opioidowych. Opisywano, że naltrekson wywiera silne preferencyjne działanie blokujące na miejsca mu w stosunku do delta. Wiadomo, że naltrekson jest syntetycznym związkiem pokrewnym oksymorfonu, bez właściwości agonisty opioidowego, i różni się strukturą od oksymorfonu pod względem zamiany grupy metylowej położonej przy atomie azotu oksymoronu na grupę cyklopropylometylową. Sól chlorowodorkowa naltreksonu jest rozpuszczalna w wodzie do około 100 mg/cc. Właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne naltreksonu oszacowano w wielokrotnych badaniach na zwierzętach i badaniach klinicznych. Patrz, np. Gonzales JP, i in., Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213, załączony w niniejszym opisie jako odniesienie. Po podaniu doustnym, naltrekson jest szybko absorbowany (w ciągu 1 godziny) i wykazuje doustną biodostępność w zakresie od 5-40%. Wiązanie naltreksonu z białkiem wynosi około 21% a objętość dystrybucji po podaniu pojedynczej dawki wynosi 16,1 l/kg.

Naltrekson jest dostępny na rynku w postaci tabletek (Revia^®, DuPont) do leczenia uzależnienia od alkoholu i do blokowania opioidów podawanych egzogennie. Patrz, np. Revia (tabletki chlorowodorku naltreksonu), Physician's Desk Reference wydanie 51, Montvale, NJ. „Medical Ecnomics” 1997; 51:957-959. Dawka 50 mg Revia^® blokuje wpływ farmakologiczny 25 mg heroiny podanej dożylnie do 24 godzin.

Wiadomo, że przy równoczesnym podawaniu z morfiną, heroiną lub innymi opioidami przewlekle, naltrekson blokuje powstawanie uzależnienia fizycznego od opioidów. Uważa się, że sposób, w jaki naltrekson blokuje wpływ heroiny następuje przez kompetytywne wiązanie przy receptorach opioidowych. Naltrekson stosowano do leczenia uzależnienia od narkotyków przez całkowitą blokadę wpływu opioidów. Stwierdzono, że najbardziej zadowalające jest stosowanie naltreksonu przy uzależnieniu od narkotyków u narkomanów o dobrym rokowaniu, jako części wszechstronnego programu zajęciowego lub rehabilitacyjnego, obejmującego kontrolę zachowania lub inne metody stosowania się ich do zaleceń. W stosunku do leczenia uzależnienia od narkotyków przy użyciu naltreksonu, pożądane jest aby pacjent był pozbawiony opioidu przez co najmniej 7-10 dni. Dawkowanie początkowe naltreksonu w takim celu, wynosi zwykle około 25 mg i jeśli nie występują oznaki odstawienia, dawkowanie można zwiększyć do 50 mg dziennie. Dawkowanie dzienne, wynoszące 50 mg uważa się za powodujące adekwatną kliniczną blokadę działania opioidów podawanych pozajelitowo. Naltrekson stosuje się także do leczenia alkoholizmu, jako pomoc przy metodach socjalnych i psychoterapeutycznych.

W postaciach dawkowania według wynalazku, ilość zawartego naltreksonu jest znacznie mniejsza niż w dawkowaniach wcześniej dostępnych na rynku. Jest tak częściowo dlatego, że stosowanie naltreksonu w postaciach dawkowania według wynalazku ma inny cel, a mianowicie celem nie jest blokowanie wpływu opioidów, lecz raczej wywoływanie negatywnych odczuć „awersja”, w przypadku gdy fizycznie uzależniony podmiot weźmie, albo poda mu się dużą ilość produktu łączonego, np. około 2-3 razy więcej niż zwykle przepisywana dawka.

Tak więc, np. w preparatach obejmujących postać dawkowania doustnego według wynalazku, w których opioidem jest 15 mg kwaś nego winianu hydrokodonu, ilość chlorowodorku naltreksonu zawartego w tym preparacie, wynosi od około 0,5 mg do około 0,4 mg, a korzystnie od około 0,75 mg do około 3 mg naltreksonu na 15 mg hydrokodonu.

Opioidowe środki przeciwbólowe, które są użyteczne w niniejszym wynalazku, obejmują wszystkie opioidowe substancje agonistyczne lub mieszane substancje agonistyczne-antagonistyczne, częściowe substancje agonistyczne, włączając lecz bez ograniczenia alfentanil, allilprodynę, alfaprodynę, anilerydynę, benzylomorfinę, bezytramid, buprenorfinę, butorfanol, klonitazen, kodeinę, dezomorfinę, dekstromoramid, dezocynę, diampromid, diamorfon, dihydrokodeinę, dihydromorfinę, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetylotiambuten, maślan dioksafetylu, dipipanon, eptazocynę, etohepPL 193 273 B1 tazynę, etylometylotiambuten, etylomorfinę, etonitazen, fentanyl, heroinę, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetydynę, izometadon, ketobemidon, leworfanol, lewofenacylomorfan, lofentanil, meperydynę, meptazynol, metazocynę, metadon, metopon, morfinę, myrofinę, narceinę, nikomorfinę, norleworfanol, normetadon, nalorfinę, nalbufen, normorfinę, norpipanon, opium, oksykodon, oksymorfon, papaweretum, pentazocynę, fenadokson, fenomorfan, fenazocynę, fenoperydynę, piminodynę, pirytramid, profeptazynę, promedol, properydynę, propoksyfen, sufentanil, tilidynę, tramadol, ich mieszaniny, sole i temu podobne.

W pewnych zalecanych postaciach realizacji, opioidowe substancje agonistyczne lub przeciwbólowe mogą być wybierane z grupy, składającej się z hydrokodonu, morfiny, hydromorfonu, oksykodonu, kodeiny, leworfanolu, meperydyny, metadonu lub ich soli albo ich mieszanin. W pewnych zalecanych postaciach realizacji, agonistą opioidowym jest hydrokodon. Równoważne dawki przeciwbólowe tych opioidów, w porównaniu z 15 mg dawką hydrokodonu, podano w poniższej tabeli 1:

T a b e l a 1:

Równoważne dawki opioidów

Opioid	Obliczona dawka (mg)
Oksykodon	13,5
Kodeina	90,0
Hydrokodon	15,0
Hydromorfon	3,375
Lewofanol	1,8
Meperydyna	135,0
Metadon	9,0
Morfina	27,0

Na podstawie zalecanego stosunku naltreksonu w ilości wynoszącej od około 0,5 do około 4 mg na 15 mg hydrokodonu, przybliżony stosunek naltreksonu do 1 mg każdego opioidu podano w tabeli 2:

T a b e l a 2:

Stosunek wagowy naltreksonu na dawkę opioidu

Opioid	Stosunek wagowy naltreksonu na 1 mg opioidu
Oksykodon	0,037 do 0,296
Kodeina	0,005 do 0,044
Hydrokodon	0,033 do 0,267
Hydromorfon	0,148 do 1,185
Leworfanol	0,278 do 2,222
Meperydyna	0,0037 do 0,0296
Metadon	0,056 do 0,444
Morfina	0,018 do 0,148

Na podstawie bardziej zalecanego stosunku, wynoszącego około 0,75 mg do około 3 mg naltreksonu na 15 mg hydrokodonu naltreksonu, przybliżony stosunek naltreksonu w stosunku do 1 mg każdego opioidu, podano w tabeli 3:

PL 193 273 B1

T a b e l a 3:

Stosunek naltreksonu na dawkę opioidu

Opioid	Stosunek wagowy naltreksonu
Oksykodon	0,056 do 0,222
Kodeina	0,0083 do 0,033
Hydrokodon	0,050 do 0,200
Hydromorfon	0,222 do 0,889
Leworfanol	0,417 do 1,667
Meperydyna	0,0056 do 0,022
Metadon	0,083 do 0,333
Morfina	0,028 do 0,111

Mimo, że hydrokodon jest skuteczny do kontrolowania bólu, istniało zwiększenie jego nadużywania przez osoby, które są psychologicznie uzależnione od opioidów, lub które biorą opioidy z powodów nie terapeutycznych. Wcześniejsze doświadczenie z innymi opioidami pokazało zmniejszony potencjał nadużywania, gdy opioidy podaje się w połączeniu z antagonistą narkotycznym, zwłaszcza pacjentom, którzy byli uzależnieni. Weinhold LL i in., Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J., i in., Buprenorphine and Naloxone Interactions in OpiateDependent Volunteers, Clin Pharm Ther 1996; 60:105-114, które załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie.

Hydrokodon jest półsyntetycznym narkotycznym środkiem znieczulającym oraz przeciwkaszlowym o wielorakim działaniu na ośrodkowy układ nerwowy i układ pokarmowy. Chemicznie, hydrokodon stanowi 4,5-epoksy-3-metoksy-17-metylomorfinan-6-on i jest także znany jako dihydrokodeinon. Tak jak inne opioidy, hydrokodon może powodować przyzwyczajenie i lekozależność typu morfinowego. W nadmiernej dawce hydrokodon, jak inne pochodne opium, hamuje oddychanie.

Doustny hydrokodon jest także dostępny w Europie, (Belgia, Niemcy, Grecja, Włochy, Luksemburg, Norwegia i Szwajcaria) jako środek przeciwkaszlowy. Preparat pozajelitowy jest także dostępny w Niemczech, w postaci ś rodka przeciwkaszlowego. Do stosowania jako ś rodek przeciwbólowy, wodorowinian hydrokodonu jest dostępny na rynku w Stanach Zjednoczonych jedynie jako trwałe połączenie z lekami nie opiatowymi (to jest ibuprofenem, acetaminofenem, aspiryną itd.) do znoszenia średniego i średnio ciężkiego bólu.

Powszechna postać dawkowania hydrokodonu stanowi kombinację z acetaminofenem i jest ona dostępna na rynku, np. jako Lortab^® w U.S. od UCB Pharma, Inc., jako tabletki 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg i 10/500 mg hydrokodonu/acetaminofenu. Tabletki są także dostępne w stosunku 7,5 mg wodorowinianu hydrokodonu i 650 mg acetaminofenu, oraz 7,5 mg wodorowinianu hydrokodonu i 750 mg acetaminofenu. Hydrokodon w kombinacji z aspiryną podawany jest w doustnej postaci dawkowania dorosłym, generalnie 1-2 tabletki co 4-6 godzin, według potrzeby, aby zmniejszyć ból. Postać tabletki oznacza 5 mg wodorowinianu hydrokodonu i 224 mg aspiryny z 32 mg kofeiny; lub 5 mg wodorowinianu hydrokodonu i 500 mg aspiryny. Stosunkowo nowy preparat obejmuje wodorowinian hydrokodonu i ibuprofenu. Vicoprofen^®, dostępny na rynku w U.S. od Knoll Laboratories, stanowi tabletkę, zawierającą 7,5 mg wodorowinianu hydrokodonu i 200 mg ibuprofenu. W postaci dawkowania doustnego według wynalazku mogą być zawarte wszystkie takie preparaty, z włączeniem doustnie aktywnych antagonistów opioidowych, w ilościach podanych zgodnie z wynalazkiem.

Potencjał nadużywania opioidowych środków przeciwbólowych, takich jak hydrokodon jest niespodziewanie przyhamowany przez postacie dawkowania doustnego obejmujące kombinacje według wynalazku. Konkretniej, stwierdzono, że jest możliwe łączenie w pojedynczej postaci dawkowania opioidowego środka przeciwbólowego razem z małą ilością antagonisty opioidowego, aby uzyskać produkt, który wciąż zapewnia znieczulenie, lecz który zasadniczo wyklucza możliwość że fizycznie uzależniony podmiot ludzki będzie kontynuował nadużywanie leku przez branie więcej niż jednej tabletki na raz, np. 2-3 razy więcej niż zwykle przepisywana dawka.

PL 193 273 B1

Postacie dawkowania doustnego według wynalazku obejmują doustnie terapeutycznie skuteczną ilość agonisty opioidowego, razem z antagonistą opioidowym, takim jak naltrekson w ilości (i) która nie powoduje zmniejszenia poziomu znieczulenia wywołanego przez postać dawkowania po podaniu doustnym do poziomu nie leczniczego, oraz (ii) która zapewnia co najmniej lekko negatywne „wywołujące awersję” odczucie u fizycznie uzależnionych podmiotów ludzkich (np. przyspieszony zespół odstawienia), przy pobieraniu jednorazowo więcej niż zwykle przepisywana dawka. Korzystnie, ilość antagonisty zawartego w postaci dawkowania doustnego (iii) mniej dodatnio wzmacnia (np. jest mniej „lubiana”) fizycznie nieuzależniony podmiot ludzki, np. uzależniony od opioidów, niż porównywalna postać dawkowania bez zawartego antagonisty.

Ilość antagonisty, która jest użyteczna do uzyskiwania parametrów (i)-(iii) podanych w poprzednich paragrafach, można określić co najmniej częściowo, np. przez stosowanie testów „zastępczych”, takich jak skala VAS (gdzie podmiot stopniuje swą percepcję wpływu postaci dawkowania) i/lub przez pomiar taki jak wielkość źrenicy (mierzona przez pupilometrię). Takie pomiary pozwalają fachowcowi określić dawkę antagonisty w stosunku do dawki agonisty, która powoduje zmniejszenie wpływu opiatowego agonisty. Następnie, fachowiec może określić poziom antagonisty opioidowego, który wywołuje awersję u podmiotów fizycznie uzależnionych, jak również poziom antagonisty opioidowego, jaki minimalizuje „skalę chęci” lub własności nasilających opioidu u fizycznie nieuzależnionych. Po określeniu tego poziomu opioidu, jest następne możliwe określenie zakresu dawkowania antagonisty na, lub poniżej tego poziomu, który byłby użyteczny w uzyskiwaniu parametrów (i)-(iii) podanych w poprzednim paragrafie.

Kombinację agonisty opioidowego i antagonisty opioidowego można wykorzystać w domieszkach z konwencjonalnymi zaróbkami, to jest farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi lub nieorganicznymi substancjami nośnikowymi, odpowiednimi do podawania doustnego, znanymi w dziedzinie. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują, lecz bez ograniczenia, wodę, roztwory soli, alkohole, gumę arabską, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, żelatynę, węglowodany, takie jak laktoza, amyloza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, kwas krzemowy, parafinę lepką, olejek zapachowy, monoglicerydy kwasu tłuszczowego i diglicerydy, estry pentaerytrytolu i kwasu tłuszczowego, hydroksymetylocelulozę, poliwinylopirolidon, itd. Preparaty farmaceutyczne można wyjaławiać i jeśli trzeba mieszać ze środkami pomocniczymi, np. poślizgowymi, konserwantami, stabilizatorami, środkami zwilżającymi, emulgatorami, solami buforów wpływających na ciśnienie osmotyczne, substancjami barwiącymi, zapachowymi i/lub aromatycznymi i temu podobnymi. Można je także łączyć jeśli trzeba z innymi środkami aktywnymi, np. innymi środkami przeciwbólowymi. Do podawania doustnego, szczególnie odpowiednie są tabletki, drażetki, płyny, krople, czopki lub kapsułki, kapletki i kapsułki żelatynowe. Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego można wytwarzać zgodnie z każdą metodą znaną w technice, i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy, składającej się z obojętnych, nie toksycznych farmaceutycznie zaróbek, które są odpowiednie do produkcji tabletek. Takie zaróbki obejmują np. obojętny rozcieńczalnik, taki jak laktoza; środki granulujące i rozbijające, takie jak skrobia kukurydziana; środki wiążące, takie jak skrobia; i środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. Tabletki mogą być nie powlekane lub mogą być powlekane znanymi technikami dla ładnego wyglądu lub w celu opóźniania uwalniania składników aktywnych. Preparaty do stosowania doustnego mogą także mieć postać twardych kapsułek żelatynowych, w których składnik aktywny miesza się obojętnym rozcieńczalnikiem.

Wodne zawiesiny mogą zawierać wyżej określoną kombinację leków i ta mieszanina może zawierać jedną lub więcej zaróbek odpowiednich jako środki zawieszające, np. farmaceutycznie dopuszczalne gumy syntetyczne, takie jak hydroksypropylometyloceluloza lub gumy naturalne. Zawiesiny olejowe można sporządzać przez zawieszenie wyżej określonych kombinacji leków w oleju roślinnym lub oleju mineralnym. Zawiesiny olejowe mogą zawierać środek zagęszczający, taki jak wosk pszczeli lub alkohol cetylowy. Można stosować syropy, eliksir lub temu podobne, w których wykorzystuje się słodzący nośnik. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzyknięć, w których można wykorzystać odpowiednie płynne nośniki, środki zawieszające i temu podobne.

Postacie dawkowania doustnego według wynalazku mogą dodatkowo zawierać jeden lub więcej leków oprócz opioidowego środka przeciwbólowego i antagonisty opioidowego, który to dodatkowy lek(i) może lub nie, działać z nim synergistycznie. Tak więc, w pewnych postaciach realizacji w postaci dawkowania doustnego może występować kombinacja dwóch opioidowych środków znieczulających, oprócz antagonisty opioidowego. Przykładowo, postać dawkowania może zawierać dwa opioidowe środki przeciwbólowe, mające różne właściwości, takie jak okres półtrwania, rozpuszczalność, siła

PL 193 273 B1 działania, oraz ich kombinacje. W jeszcze innych postaciach realizacji, w postaci dawkowania doustnego według wynalazku może być zawarty jeden lub więcej opioidowych środków przeciwbólowych i dodatkowo takż e lek nie opioidowy oprócz antagonisty opioidowego. Takie leki nie opioidowe zapewniałyby korzystnie dodatkowe znieczulenie, i obejmują one np. aspirynę; acetaminofen; niesteroidowe leki przeciwzapalne („NSAID”), np. ibuprofen, ketoprofen, itd.; związki antagonistyczne dla receptora N-metylo-D-asparaginianowego, np. morfinan, taki jak dekstromorfan lub dekstrorfan, albo ketamina; inhibitory cyklooksygenazy-II („inhibitory COX-II”); i/lub antagoniści receptora glicyny.

W pewnych zalecanych postaciach realizacji niniejszego wynalazku, stosować moż na niż sze dawki opioidowego środka przeciwbólowego, dzięki wprowadzeniu dodatkowego agonisty nie opioidowego, takiego jak NSAID lub inhibitor COX-2. Stosując niższe ilości jednego lub obu leków, zmniejsza się skutki uboczne związane ze skutecznym opanowywaniem bólu u ludzi.

Odpowiednie niesteroidowe środki przeciwzapalne obejmują ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozynę, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, kwas tiaprofenowy, fluprofen, kwas bukloksowy, indometacynę, sulindak, tolmetynę, zomepirak, tiopinak, zydometacynę, acemetacynę, fentiazak, klindak, okspinak, kwas mefenaminowy, kwas meklofenaminowy, kwas flufenaminowy, kwas niflumowy, kwas tolfenamowy, diflurisal, flufenisal, piroksykam, sudoksykam lub izoksykam i temu podobne. Użyteczne dawkowanie tych leków jest dobrze znane specjalistom.

Substancje antagonistyczne dla receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA) są dobrze znane w dziedzinie i obejmują np. morfinany, takie jak dekstromorfan lub dekstrorfan, ketaminę, d-metadon lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Dla celów niniejszego wynalazku, określenie „antagoniści NMDA” oznaczają także leki, które blokują główny szlak wewnątrzkomórkowych aktywacji receptora NMDA, np. gangliozyd, taki jak GM1 lub GT1b, fenotiazyna, taka jak trifluoperazyna lub naftalenosulfonamid, taki jak N-(6-aminoteksylo)-5-chloro-1-naftalenosulfonamid. Leki te są przeznaczone do hamowania rozwoju tolerancji i/lub uzależnienie od leków narkotycznych, np. narkotycznych środków przeciwbólowych, takich jak morfina, kodeina, itd. w opisach patentowych U.S. nr 5,321,012 i 5,556,838 (oba Mayer i in.), oraz do leczenia przewlekł ego bólu w opisach patentowych U.S. nr 5,502,058 (mayer i in.), które załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie. Antagoniści NMDA mogą występować pojedynczo lub w połączeniu z miejscowym środkiem znieczulającym, takim jak lidokaina, jak opisano w tych opisach patentowych Mayer i in.

Leczenie przewlekłego bólu przez stosowanie antagonistów receptora glicynowego i identyfikację takich leków opisano w opisie patentowym U.S. nr 5,514,680 (Weber i in.), załączonym do niniejszego opisu jako odniesienie.

Inhibitory COX-2 opisywano w dziedzinie i znanych jest wiele struktur chemicznych wywołujących hamowanie cyklooksygenazy-2. Opisano inhibitory COX-2 np. w opisach patentowych U.S. nr 5,616,601, 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944; i 5,130,311, które załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie. Pewne zalecane inhibitory COX-2 obejmują celekoksyb (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28236), meloksykam, kwas 6-metoksy-2-naftylooctowy (6-MNA), MK-966, nabumeton (prolek dla 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; albo ich połączenia. Poziomy dawkowania inhibitora CPX-2 rzędu od około 0,005 mg do około 140 mg na kilogram masy ciała dziennie, są terapeutycznie skuteczne w kombinacji z opioidowym środkiem przeciwbólowym. Ewentualnie, pacjentowi na dzień można podawać około 0,25 mg do około 7 g inhibitora COX-2 w kombinacji z opioidowym środkiem przeciwbólowym.

W jeszcze innych postaciach realizacji, moż na zawrzeć lek nie opioidowy, który zapewnia żądany skutek inny niż zniesienie bólu, np. lek przeciwkaszlowy, wykrztuśny, obkurczający, przeciwhistaminowy, miejscowo znieczulający i temu podobny.

Postać dawkowania doustnego według wynalazku może mieć postać np. granulek, sferoidów, paciorków, peletek, (w niniejszym opisie zbiorczo przytaczanych potem jako preparaty wielocząstkowe). Ilość preparatu wielocząstkowego skutecznie zapewniającą żądaną dawkę opioidu w czasie, można umieścić w kapsułce lub można wprowadzić w każdej odpowiedniej doustnej postaci stałej. Ewentualnie, postać dawkowania doustnego może występować jako tabletka.

Postacie dawkowania do kontrolowanego uwalniania

Kombinacje opiodowego agonisty/opioidowego antagonisty, można sporządzać w postaci doustnego preparatu do kontrolowanego lub opóźnionego uwalniania, w jakąkolwiek tabletkę, tabletkę powlekaną lub preparat wielocząstkowy znany fachowcom. Postać dawkowania o opóźnionym uwalPL 193 273 B1 nianiu może ewentualnie zawierać nośnik opóźnionego uwalniania, który wprowadza się do matrycy razem z agonistą opioidowym i antagonistą opioidowym, albo można go stosować w postaci powłoki o opóź nionym uwalnianiu.

W postaciach realizacji, w których opioidowy ś rodek przeciwbólowy obejmuje hydrokodon, postacie dawkowania doustnego o opóźnionym uwalnianiu mogą zawierać dawki przeciwbólowe od około 8 mg do około 50 mg hydrokodonu na jednostkę dawkowania. W postaciach dawkowania doustnego o opóźnionym uwalnianiu, gdy terapeutycznie aktywnym opioidem jest hydromorfon, występuje on w iloś ci od okoł o 2 mg do okoł o 64 mg chlorowodorku hydromorfonu. W innej postaci realizacji, opioidowy środek przeciwbólowy może obejmować morfinę, a postacie dawkowania doustnego o opóźnionym uwalnianiu według niniejszego wynalazku zawierają od około 2,5 mg do około 800 mg morfiny, wagowo. W jeszcze innej postaci realizacji, opioidowy środek przeciwbólowy może obejmować oksykodon, a postacie dawkowania doustnego o opóźnionym uwalnianiu zawierają od około 2,5 mg do około 800 mg oksykodonu. Opioidowy środek przeciwbólowy może obejmować tramadol a postacie dawkowania doustnego o opóźnionym uwalnianiu mogą zawierać od około 25 mg do 800 mg tramadolu na jednostkę dawkowania. Postać dawkowania może zawierać więcej niż jeden opioidowy środek przeciwbólowy, aby zapewnić zasadniczo równoważny skutek terapeutyczny. Ewentualnie, postać dawkowania może zawierać ilości równoważne molowo innych soli opioidów użytecznych w niniejszym wynalazku.

W jednej zalecanej postaci realizacji niniejszego wynalazku, postać dawkowania doustnego o opóź nionym uwalnianiu moż e obejmować takie czą stki, zawierają ce lub obejmują ce składnik aktywny, w których cząstki mają średnicę, wynoszącą od około 0,1 mm do około 2,5 mm, korzystnie od około 0,5 mm do około 2 mm.

Cząstki są korzystnie powlekane błoną z materiału pozwalającego na uwalnianie kombinacji opioidowego agonisty/opioidowego antagonisty w powolnym tempie w środowisku wodnym. Powłokę błonową wybiera się tak, aby uzyskać, w połączeniu z innymi ustalonymi właściwościami, żądane tempo uwalniania in vitro. Preparaty powlekane o powolnym uwalnianiu, powinny umożliwiać wytwarzanie silnej, nieprzerwanej błony, która jest gładka i dobrze wyglądająca, zdolna do utrzymania pigmentów i innych dodatków do powłoki, nietoksyczna, obojętna i niekleista.

W pewnych postaciach realizacji, cząstki mogą obejmować matryce o normalnym uwalnianiu, zawierające opioidowy środek przeciwbólowy z antagonistą opioidowym.

Otoczki

Postacie dawkowania według niniejszego wynalazku można ewentualnie powlekać jednym lub więcej materiałów odpowiednim do regulacji uwalniania lub do zabezpieczania preparatu. W tym celu stosować można otoczki pozwalające na uwalnianie w zależności od pH lub niezależnie od pH, np. przy ekspozycji wobec soków trawiennych. Otoczki zależne od pH służą do uwalniania opioidu w żądanych obszarach przewodu pokarmowego (GI), np. żołądku lub jelicie cienkim, tak że występuje profil absorpcji, umożliwiający zapewnienie pacjentowi co najmniej ośmiogodzinnego, a korzystnie około dwunastogodzinnego do około dwudziestoczterogodzinnego zniesienia bólu. Jeśli wymagane jest powlekanie niezależne od pH, powłoka przeznaczona jest do uzyskiwania optymalnego uwalniania bez względu na zmiany pH w płynie środowiska, np. przewodu pokarmowego. Możliwe jest także sporządzanie kompozycji, które uwalniają pozostałość dawki w innym obszarze przewodu pokarmowego, np. w jelicie cienkim.

W preparatach, w których wykorzystuje się otoczki zależne od pH, aby otrzymać preparaty, które mogą także zapewniać efekt powtórzonego działania, lek niezabezpieczony powleka się na otoczkę jelitową, dzięki czemu uwalnia się on w żołądku, podczas gdy pozostała część, będąc zabezpieczoną przez otoczkę jelitową, uwalnia się dalej w przewodzie pokarmowym. Otoczki, zależne od pH, które można stosować zgodnie z niniejszym wynalazkiem, obejmują szelak, ftalan octanu celulozy (CAP), ftalan octanu poliwinylu (PVAP), ftalany hydroksypropylometylocelulozy i kopolimery estru kwasu metakrylowego, zeinę i temu podobne.

W pewnych zalecanych postaciach realizacji, substrat (np. kulkę rdzenia tabletki, cząstkę matrycy), zawierający opioidowy środek przeciwbólowy (z lub bez inhibitora COX-2), można powlekać materiałem hydrofobowym wybranym spośród (i) alkilocelulozy; (ii) polimeru akrylowego; lub (iii) ich mieszanin. Otoczki można stosować w postaci organicznego lub wodnego roztworu albo dyspersji. Otoczkę nakłada się do uzyskania wzrostu masy od około 2 do około 25% substratu w celu otrzymania żądanego profilu uwalniania. Otoczki pochodzące od wodnych dyspersji opisano np. szczegółowo

PL 193 273 B1 w opisach patentowych U.S. nr 5,273,760 i 5,286,493, załączonych do niniejszego opisu jako odniesienie.

Inne przykłady preparatów o przedłużonym uwalnianiu oraz otoczek, które można stosować zgodnie z niniejszym wynalazkiem, ujawniono w opisach patentowych U.S. nr 5,324,351; 5,356,467; i 5,472,712, załączonych do niniejszego opisu w cał o ś ci jako odniesienie.

Polimery alkilocelulozy

Materiały i polimery celulozowe, łącznie z alkilocelulozami, dostarczają materiałów hydrofobowych bardzo stosownych do powlekania kulek opisanych wyżej. Przykładowo, jednym z zalecanych polimerów alkilocelulozowych jest etyloceluloza, chociaż specjalista zauważy, że można łatwo wykorzystać inne polimery celulozowe i/lub alkilocelulozowe, pojedynczo lub w każdej kombinacji, jako całość lub część otoczki hydrofobowej opisanej wyżej.

Jedną z dostępnych na rynku wodnych dyspersji etylocelulozy jest Aquacoat^® (FMC Corp., Filadelfia, Pensylwania, U.S.A). Aquacoat^® wytwarza się przez rozpuszczenie etylocelulozy w organicznym rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą, a następnie emulgacji w wodzie w obecności środka powierzchniowo czynnego i stabilizatora. Po homogenizacji w celu wytworzenia kropelek submikronowych, rozpuszczalnik organiczny odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, tworząc pseudolateks. W czasie fazy produkcji nie wprowadza się środka zmiękczającego do pseudolateksu. Tak więc przed stosowaniem go jako otoczki, konieczne jest oddzielne mieszanie Aquacoat^® z odpowiednim środkiem zmiękczającym przed użyciem.

Inna dyspersja wodna etylocelulozy jest dostępna na rynku jako Surelease^® (Colorcon, Inc., West Point, Pensylwania, U.S.A.). Produkt ten wytwarza się przez wprowadzenie środka zmiękczającego do dyspersji podczas procesu produkcyjnego. Wytwarza się gorący stop polimeru, środka zmiękczającego (sebacynian dibutylu) oraz stabilizator (kwas oleinowy) w postaci homogennej mieszaniny, którą następnie rozcieńcza się roztworem zasadowym, aby otrzymać wodną dyspersję, którą można stosować bezpośrednio na substraty.

Polimery akrylowe

W innych zalecanych postaciach realizacji niniejszego wynalazku, materiałem hydrofobowym, obejmującym otoczki o kontrolowanym uwalnianiu może być farmaceutycznie dopuszczalny polimer akrylowy, włączając lecz bez ograniczenia, kopolimery kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, kopolimery metakrylanu metylu, metakrylany etoksyetylu, metakrylan cyjanoetylu, poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), kopolimer alkiloamidu kwasu metakrylowego, polimetakrylan, kopolimer poli(metakrylan metylu), poliakrylamid, kopolimer metakrylan aminoalkilu, poli(bezwodnik kwasu metakrylowego) i kopolimery metakrylanu glicydylu.

W pewnych zalecanych postaciach realizacji, polimer akrylowy moż e składać się z jednego lub więcej kopolimerów metakrylanu amonu. Kopolimery metakrylanu amonu są dobrze znane w dziedzinie i są opisane w NF XVII jako w pełni spolimeryzowane kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości czwartorzę dowych grup amonowych.

W celu otrzymania żądanego profilu rozpuszczania, moż e być konieczne wprowadzenie dwóch lub więcej kopolimerów metakrylanu amonu, mającego inne właściwości fizyczne, takie jak różne stosunki molowe czwartorzędowych grup amonowych do obojętnych estrów (met)akrylowych.

Pewne polimery typu estrów kwasu metakrylowego są użyteczne przy wytwarzaniu powłoczek zależnych od pH, które można stosować w postaciach dawkowania doustnego według wynalazku. Przykładowo, istnieje rodzina kopolimerów syntetyzowanych z metakrylanu dietyloaminoetylu i innych obojętnych estrów metakrylowych, znanych także jako kopolimer kwasu metakrylowego lub metakrylanów polimerycznych, dostępnych na rynku jako Eudragit® od Rohm Tech, Inc. Istnieje kilka różnych typów Eudragit^®. Przykładowo Eudragit^® E jest przykładem kopolimeru kwasu metakrylowego, który pęcznieje i rozpuszcza się w środowisku kwasowym. Eudragit^® L jest kopolimerem kwasu metakrylowego, który nie pęcznieje do pH około <5,7 i jest rozpuszczalny przy pH około >6. Eudragit^® S nie pęcznieje przy pH około <6,5 i jest rozpuszczalny przy pH około >7. Eudragit^® RL i Eudragit^® S pęcznieją w wodzie, a ilość wody absorbowanej przez te polimery jest zależna od pH, jednakże postacie dawkowania powlekane Eudragit^® RL i RS nie zależą od pH.

W pewnych zalecanych postaciach realizacji, otoczki akrylowe mogą obejmować mieszaninę dwóch lakierów z żywic akrylowych, dostępnych od Rohm Pharma pod nazwami handlowymi odpowiednio Eudragit^® RL30D i Eudragit^® RS30D. Eudragit^® RL30D i Eudragit^® RS30D są kopolimerami estrów akrylowych i metakrylowych o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amonowych, przy czym stosunek molowy grup amonowych do pozostałych obojętnych estrów (met)akrylowych wynosi

PL 193 273 B1

1:20 dla Eudragit^® RL30D i 1:40 dla Eudragit^® RS30D. Średni ciężar cząsteczkowy wynosi około 150,000. Oznaczenia kodowe RL (wysoka przenikalność) i RS (niska przenikalność) odnoszą się do właściwości przenikania tych środków. Mieszaniny Eudragit^®RL/RS są nierozpuszczalne w wodzie i sokach trawiennych. Jednakż e utworzone z nich otoczki pę cznieją i są przenikalne w roztworach wodnych i płynach trawiennych.

Dyspersje Eudragit^® RL/RS można mieszać razem w każdym żądanym stosunku w celu ostatecznego otrzymania preparatu o opóźnionym uwalnianiu, mającym żądany profil rozpuszczania. Żądane preparaty o opóźnionym uwalnianiu można otrzymać np. z powłok opóźniających, pochodzących ze 100% Eudragit^®RL, 50% Eudragit^®RL i 50% Eudragit^®RS oraz 10% Eudragit^®RL: Eudragit^®90%RS. Oczywiście fachowiec zauważy, że można stosować także inne polimery akrylowe, takie jak np. Eudragit^®L.

Środki zmiękczające

W postaciach realizacji wedł ug niniejszego wynalazku, w których otoczki zawierają wodną dyspersję materiału hydrofobowego, wprowadzenie skutecznej ilości środka zmiękczającego do wodnej dyspersji materiału hydrofobowego poprawi dodatkowo właściwości fizyczne otoczki opóźnionego uwalniania. Przykładowo, ponieważ etyloceluloza ma relatywnie wysoką temperaturę zeszklenia i nie tworzy elastycznych błon w normalnych warunkach powlekania, korzystne jest wprowadzenie środka zmiękczającego do powłoki etylocelulozowej, zawierającej powłokę opóźnionego uwalniania, przed użyciem jej jako materiału powlekającego. Generalnie, ilość zawartego środka zmiękczającego w roztworze powlekającym oparta jest na środku tworzącym błonę, np. najczęściej od około 1 do około 50 procent wagowych środka tworzącego błonę. Jednakże stężenie środka zmiękczającego można dokładnie określić jedynie po przeprowadzeniu ostrożnych badań z poszczególnym roztworem powlekającym i metodą stosowania.

Przykłady odpowiednich środków zmiękczających dla etylocelulozy, obejmują nierozpuszczalne w wodzie ś rodki zmiękczające, takie jak sebacynian dibutylu, ftalan dietylu, cytrynian trietylu, cytrynian tributylu oraz triacetyna, chociaż możliwe jest stosowanie innych nierozpuszczalnych w wodzie środków zmiękczających (takich jak acetylowane monoglicerydy, estry ftalanu, olej rycynowy, itd.). Cytrynian trietylu jest szczególnie zalecanym środkiem zmiękczającym dla wodnych dyspersji etylocelulozy.

Przykłady odpowiednich środków zmiękczających dla polimerów akrylowych obejmują, lecz bez ograniczenia, estry kwasu cytrynowego, takie jak cytrynian trietylu NF XVI, cytrynian tributylu, ftalan dibutylu i ewentualnie glikol 1,2-propylenowy. Inne środki zmiękczające, które okazały się odpowiednie do wzmocnienia elastyczności błony utworzonej z błon akrylowych, takie jak roztwory lakierów Eudragit^® RL/RS, obejmują glikole polietylenowe, glikol propylenowy, ftalan dietylu, olej rycynowy i triacetynę . Cytrynian trietylu jest szczególnie zalecanym zmię kczaczem dla wodnych dyspersji etylocelulozy według niniejszego wynalazku.

Stwierdzono również, że dodanie małej ilości talku redukuje tendencję dyspersji wodnej do klejenia w czasie obróbki, i działa jak środek wygładzający.

Sposoby wytwarzania kulek powlekanych

Przy stosowaniu materiału hydrofobowego do powlekania obojętnych kulek farmaceutycznych, tak jak kulek nu pariel 18/20, wiele otrzymanych stałych kulek o kontrolowanym uwalnianiu można następnie umieścić w kapsułce żelatynowej, w ilości wystarczającej do zapewnienia skutecznej dawki o kontrolowanym uwalnianiu, po pobraniu i zetkni ęciu z płynem trawiennym, np. płynem ż ołądkowym lub środowiskiem rozpuszczania.

Preparaty kulek o kontrolowanym uwalnianiu powoli uwalniają środek terapeutycznie aktywny, np. po pobraniu i ekspozycji wobec płynów żołądkowych, a potem wobec płynów jelitowych. Profil kontrolowanego uwalniania preparatów według wynalazku można zmieniać, np. przez zmianę ilości otoczki górnej z materiału hydrofobowego, zmianę sposobu dodawania zmiękczacza do materiału hydrofobowego, przez zmianę ilości zmiękczacza w stosunku do materiału hydrofobowego, przez wprowadzenie dodatkowych składników lub zaróbek, przez zmianę metody produkcji, itd. Profil rozpuszczania ostatecznego produktu można także modyfikować np. przez zwiększanie lub zmniejszanie grubości otoczki opóźniającej.

Sferoidy lub kuleczki powlekane środkiem terapeutycznie aktywnym, wytwarza się np. przez rozpuszczenie środka terapeutycznie aktywnego w wodzie, a następnie rozprowadzenie roztworu na substrat, np. kulki nu pariel 18/20, przy użyciu wkładki Wurster. Ewentualnie, przed powleczeniem kulek dodaje się także dodatkowe składniki, aby wspomagały wiązanie opioidu z kulkami, i/lub barwiły roztwór, itd. (np. Opadry^®, dostępny na rynku od Colorcon, Inc.). Przykładowo, do roztworu można

PL 193 273 B1 dodawać produkt, który zawiera hydroksypropylometylocelulozę, itd., z lub bez środka barwiącego (np. Opadry^®, dostępny na rynku od Colorcon, Inc.) i mieszać roztwór (np. przez około 1 godzinę) przed nałożeniem go na kulki. Otrzymany powlekany substrat, w tym przykładzie kulki, można następnie ewentualnie powlekać drugi raz środkiem barierowym, aby oddzielić składnik terapeutycznie aktywny od hydrofobowej otoczki o kontrolowanym uwalnianiu. Przykładem odpowiedniego środka barierowego jest taki, który zawiera hydroksypropylometylocelulozę. Jednakże, można stosować jakikolwiek znany w dziedzinie środek tworzący błonę. Zaleca się, aby środek barierowy nie wpływał na tempo rozpuszczania produktu końcowego.

Kulki można następnie znowu powlekać wodną dyspersją materiału hydrofobowego. Wodna dyspersja materiału hydrofobowego korzystnie zawiera dodatkowo skuteczną ilość środka zmiękczającego, np. cytrynianu trietylu. Można stosować wstępnie sporządzone dyspersje wodne etylocelulozy, takie jak Aquacoat^® lub Surelease^®. Jeśli stosuje się Surelease^®, nie jest konieczne oddzielne dodawanie środka zmiękczającego. Ewentualnie, można stosować wstępnie sporządzone wodne dyspersje polimerów akrylowych, takich jak Eudragit^®.

Roztwory powlekające korzystnie mogą zawierać, oprócz środka tworzącego błonę, środka zmiękczającego i układu rozpuszczalników (czyli wody), środek barwiący, aby zapewnić dobry wygląd i moż liwość odróż nienia produktu. Środek barwiący można dodawać do roztworu składnika terapeutycznie aktywnego zamiast, lub oprócz wodnej dyspersji materiału hydrofobowego przykładowo, środek barwiący można dodawać do Aquacoat^® przez użycie dyspersji na bazie alkoholu lub glikolu propylenowego, zmielonych płatków glinu i zmętniaczy, takich jak ditlenek tytanu, przez dodanie środka barwiącego do roztworu polimeru rozpuszczalnego w wodzie, a potem stosowanie niskiego ścinania do środka zmiękczającego Aquacoat^®. Ewentualnie można stosować każdą odpowiednią metodę do zapewnienia barwy tworzonych tak preparatów. Odpowiednie składniki zapewniające barwę preparatom, przy stosowaniu wodnych dyspersji polimeru akrylowego, obejmują ditlenek tytanu i pigmenty barwiące, takie jak pigmenty tlenku żelaza. Wprowadzenie pigmentów może jednak zwiększać efekt opóźniający otoczki.

Zmiękczony materiał hydrofobowy można nakładać na substrat, zawierający składnik terapeutycznie aktywny, przez natryskiwanie przy użyciu jakiegokolwiek odpowiedniego urządzenia znanego w dziedzinie. W zalecanym sposobie, można stosować układ złoża fluidyzacyjnego Wurster, w którym powietrze z dyszy, wstrzykiwane od spodu, fluidyzuje materiał rdzeniowy i powoduje suszenie podczas powlekania otoczki z polimeru akrylowego. Nakłada się korzystnie wystarczającą ilość materiału hydrofobowego, aby otrzymać wstępnie określone kontrolowane uwalnianie wymienionego składnika terapeutycznie aktywnego, przy ekspozycji powlekanego substratu na działanie roztworów wodnych, np. płynów żołądkowych, biorąc pod uwagę cechy fizyczne składnika terapeutycznie aktywnego, sposób wprowadzania środka zmiękczającego, itd. Po powleczeniu materiałem hydrofobowym, na kulki nakłada się ewentualnie dodatkową otoczkę ze środka tworzącego błonę, takiego jak Opadry^®. Jeżeli nakłada się tę drugą otoczkę, to ma to na celu zasadnicze zmniejszenie zlepiania się kulek. Na uwalnianie składnika terapeutycznie aktywnego z preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, można dodatkowo wpływać, czyli regulować żądane tempo, przez dodanie jednego lub więcej czynników modyfikujących uwalnianie, lub przez zapewnienie w otoczce jednego lub więcej miejsc przechodzenia. Stosunek materiału hydrofobowego do materiału rozpuszczalnego w wodzie, określa się, między innymi czynnikami, przez tempo uwalniania i charakterystykę rozpuszczalności wybranych materiałów.

Środki modyfikujące uwalnianie, które działają jako tworzące pory, mogą być organiczne lub nieorganiczne, i obejmują materiały, które można rozpuszczać, ekstrahować lub ługować z otoczki w środowisku stosowania. Środki tworzące pory mogą obejmować jeden lub więcej materiałów hydrofilowych, takich jak hydroksypropylometyloceluloza.

Otoczki o przedłużonym uwalnianiu mogą także obejmować środki pobudzające erozję, takie jak skrobie i gumy.

Otoczki o przedłużonym uwalnianiu mogą także obejmować materiały użyteczne do wytwarzania warstewek mikroporowatych w środowisku stosowania, takie jak poliwęglany, składające się z liniowych poliestrów kwasu wę glowego, w których grupy węglanowe powtarzają się w łańcuchu polimeru.

Środek modyfikujący uwalnianie może także obejmować polimer półprzepuszczalny.

W pewnych zalecanych postaciach realizacji, środek modyfikujący uwalnianie moż e być wybrany spośród hydroksypropylometylocelulozy, laktozy, stearynianów metali i ich mieszanin.

PL 193 273 B1

Otoczki o przedłużonym uwalnianiu mogą zawierać środki opuszczania, obejmujące co najmniej jedno przejście, otwór lub inne. Przejścia mogą być tworzone taką metodą jak ujawniono w opisach patentowych U.S. nr 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 i 4,088,864 (które załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie). Przejście może mieć jakikolwiek kształt, taki jak okrągły, trójkątny, kwadratowy, eliptyczny, nieregularny, itd.

Preparaty kulek matrycy

W innych postaciach realizacji niniejszego wynalazku, preparat o kontrolowanym uwalnianiu można uzyskiwać przy użyciu matrycy z otoczką kontrolowanego uwalniania, jak podano powyżej. Niniejszy wynalazek może także wykorzystywać matryce kontrolowanego uwalniania, które pozwalają na uzyskanie współczynników rozpuszczania in vitro opioidu w zalecanych zakresach, i które uwalniają opioid w sposób zależny od pH lub niezależny od pH. Materiały odpowiednie do wprowadzania do matrycy kontrolowanego uwalniania będą zależeć od metody stosowanej przy tworzeniu matrycy.

Przykładowo, matryca oprócz opiodowego środka przeciwbólowego oraz (ewentualnie) COX-2 może obejmować:

- materiały hydrofilowe i/lub hydrofobowe, takie jak gumy, etery celulozowe, żywice akrylowe, materiały pochodne białek; lista ta nie jest wyczerpująca i zgodnie z niniejszym wynalazkiem można stosować każdy farmaceutycznie dopuszczalny materiał hydrofobowy lub hydrofilowy, który jest zdolny do powodowania kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego i który topi się (lub mięknie w stopniu koniecznym do wytł oczenia).

- jadalne długoła ńcuchowe (C8-C50, zwłaszcza C12-C40), podstawione lub niepodstawione węglowodory, takie jak kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, estry glicerylowe lub kwasy tłuszczowe, oleje mineralne i roślinne oraz woski, i alkohol stearylowy; oraz glikole polialkilenowe.

Z tych polimerów, zaleca się polimery akrylowe, zwłaszcza Eudragit^®RSPO - etery celulozowe, szczególnie hydroksyalkilocelulozy i karboksyalkilocelulozy. Doustne postacie dawkowania mogą zawierać między 1% i 80% (wagowo) co najmniej jednego materiału hydrofilowego lub hydrofobowego.

Jeśli materiałem hydrofobowym jest węglowodór, węglowodór posiada korzystnie temperaturę topnienia, wynoszącą między 25° a 90°C. Z materiałów węglowodorowych o długich łańcuchach, zaleca się alkohole tłuszczowe (alifatyczne). Doustne postacie dawkowania mogą zawierać do 60% (wagowo) co najmniej jednego jadalnego węglowodoru długołańcuchowego.

Korzystnie, doustna postać dawkowania zawiera do 60% (wagowo) co najmniej jednego glikolu polialkilenowego.

Materiał hydrofobowy wybiera się korzystnie z grupy, składającej się z alkiloceluloz, polimerów i kopolimerów kwasu akrylowego i metakrylowego, szelaku, zeiny, uwodornionego oleju rycynowego, uwodornionego oleju roślinnego lub ich mieszanin. W pewnych zalecanych postaciach realizacji niniejszego wynalazku, materiałem hydrofobowym może być farmaceutycznie dopuszczalny polimer akrylowy, włączając lecz bez ograniczenia, kopolimery kwasu akrylowego i metakrylowego, metakrylan metylu, kopolimery matakrylanu metylu, metakrylanu etoksyetylu, metakrylan cyjanoetylu, kopolimer metakrylanu aminoalkilu, poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), kopolimer kwasu metakrylowego i alkiloaminy, poli(metakrylan metylu), poli(kwas metakrylowy) (bezwodnik), polimetakrylan, poliakrylamid, poli(bezwodnik kwasu metakrylowego) i kopolimery metakrylanu glicydylu. W innych postaciach realizacji, materiał hydrofobowy można wybierać spośród materiałów, takich jak hydroksyalkilocelulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza i ich mieszaniny.

Zalecane materiały hydrofobowe są nierozpuszczalne w wodzie, z mniej lub bardziej zaznaczoną tendencją hydrofilową i/lub hydrofobową. Korzystnie, materiały hydrofobowe użyteczne w wynalazku odznaczają się temperaturą topnienia od około 30° do około 200°C, korzystnie od około 45° do około 90°C. Konkretnie, materiał hydrofobowy może obejmować naturalne lub syntetyczne woski, alkohole tłuszczowe (takie jak alkohol laurylowy, mirystylowy, stearylowy, cetylowy lub korzystnie cetostearylowy), kwasy tłuszczowe, włączając lecz bez ograniczenia, estry kwasu tłuszczowego, glicerydy kwasu tłuszczowego (mono-, di- i triglicerydy), tłuszcze uwodornione, węglowodory, normalne woski, kwas stearynowy, alkohol stearylowy, oraz materiały hydrofobowe i hydrofilowe, mające szkielet węglowodorowy. Odpowiednie woski obejmują np. wosk pszczeli, wosk glikolowy, wosk rycynowy i wosk karnauba. Dla celów niniejszego wynalazku, substancję woskopodobną określa się jako każdy materiał, który normalnie jest substancją stałą w temperaturze pokojowej i posiada temperaturę topnienia, wynoszącą od około 30° do około 100°C.

Odpowiednie materiały hydrofobowe, które można stosować zgodnie z niniejszym wynalazkiem, obejmują jadalne długołańcuchowe (C8-C50, zwłaszcza C12-C40), podstawione lub niepodstawione

PL 193 273 B1 węglowodory, takie jak kwasy tłuszczowe, alkohole tłuszczowe, estry glicerylowe kwasów tłuszczowych, oleje mineralne i roślinne, oraz naturalne i syntetyczne woski. Zaleca się węglowodory, o temperaturze topnienia między 25° i 90°C. Z materiałów węglowodorowych długołańcuchowych, w pewnych postaciach realizacji zaleca się alkohole tłuszczowe (alifatyczne). Doustne postacie dawkowania mogą zawierać do 60% (wagowych) co najmniej jednego jadalnego węglowodoru długołańcuchowego.

Korzystnie, w preparatach matrycowych może być zawarta kombinacja dwóch lub więcej materiałów hydrofobowych. Jeśli zawarty jest dodatkowy materiał hydrofobowy, korzystnie wybiera się go spośród naturalnych i syntetycznych wosków, kwasów tłuszczowych, alkoholi tłuszczowych i ich mieszanin. Przykłady obejmują wosk pszczeli, wosk karnauba, kwas stearynowy i alkohol stearylowy. Lista ta nie jest zamknięta.

Jedna poszczególna odpowiednia matryca obejmuje co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie hydroksyalkilocelulozę, co najmniej jeden C12-C36, korzystnie C14-C22 alkohol alifatyczny i ewentualnie, co najmniej jeden glikol polialkilenowy. Co najmniej jedna hydroksyalkiloceluloza oznacza korzystnie hydroksy(C1 do C6)alkilocelulozę, taką jak hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, a zwł aszcza hydroksyetylocelulozę . Ilość co najmniej jednej hydroksyalkilocelulozy w niniejszej doustnej postaci dawkowania, będzie określona, między innymi, przez dokładne żądane tempo uwalniania opioidu. Co najmniej jednym alifatycznym alkoholem może być np. alkohol laurylowy, alkohol mirystylowy lub alkohol stearylowy. Jednak w szczególnie zalecanych postaciach realizacji niniejszej doustnej postaci dawkowania, co najmniej jednym alifatycznym alkoholem jest alkohol cetylowy lub alkohol cetostearylowy. Ilość co najmniej jednego alkoholu alifatycznego w niniejszej doustnej postaci dawkowania, jak wyżej, będzie określona przez dokładne żądane tempo uwalniania opioidu. Będzie ona także uzależniona od tego, czy co najmniej jeden glikol polialkilenowy jest obecny czy nieobecny w doustnej postaci dawkowania. Przy nieobecności co najmniej jednego glikolu polialkilenowego, doustna postać dawkowania korzystnie zawiera między 20% a 50% (wagowo) co najmniej jednego alkoholu alifatycznego. Jeśli co najmniej jeden glikol polialkilenowy jest obecny w doustnej postaci dawkowania, wtedy łączny ciężar co najmniej jednego alkoholu alifatycznego i co najmniej jednego glikolu polialkilenowego korzystnie wynosi między 20% a 50% (wagowo) całkowitej dawki.

W jednej postaci realizacji, stosunek, np. co najmniej jednej hydroksyalkilocelulozy lub ż ywicy akrylowej, do co najmniej jednego alkoholu alifatycznego/glikolu polialkilenowego, określa, w rozsądnym obszarze, tempo uwalniania opioidu z preparatu. Szczególnie zaleca się stosunek co najmniej jednej hydroksyalkilocelulozy do co najmniej jednego alkoholu alifatycznego/glikolu polialkilenowego, wynoszący między 1:2 a 1:4, przy czym szczególnie zaleca się stosunek, wynoszący między 1:3 a 1:4.

Co najmniej jednym glikolem polialkilenowym może być np. glikol polipropylenowy lub, co jest zalecane, glikol polietylenowy. Zalecana liczba średniego ciężaru cząsteczkowego co najmniej jednego glikolu polialkilenowego wynosi między 1000 a 15,000, zwłaszcza między 1,500 a 12,000.

Inna odpowiednia matryca kontrolowanego uwalniania obejmowałaby alkilocelulozę (zwłaszcza etylocelulozę), C12 do C36 alkohol alifatyczny i ewentualnie, glikol polialkilenowy.

W innej zalecanej postaci realizacji, matryca mo ż e obejmować farmaceutycznie dopuszczalną kombinację co najmniej dwóch materiałów hydrofobowych.

Oprócz powyższych składników, matryca kontrolowanego uwalniania może także zawierać odpowiednie ilości innych materiałów, np. rozcieńczalników, środków smarujących, środków wiążących, środków wspomagających granulację, środków barwiących, środków zapachowych, środków poślizgowych, powszechnych w technice farmaceutycznej.

Sposoby wytwarzania kulek na osnowie matrycy

W celu ułatwienia wytworzenia stałej doustnej postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu według tego wynalazku, można stosować każdą metodę wytwarzania preparatu matrycowego znaną fachowcom. Przykładowo, wprowadzenie do matrycy można osiągnąć np. przez (a) utworzenie granulek, zawierających co najmniej jedną rozpuszczalną w wodzie hydroksyalkilocelulozę i opioid lub sól opioidu; (b) mieszanie granulek, zawierających hydroksyalkilocelulozę z co najmniej jednym alkoholem alifatycznym C12-C36; oraz (c) ewentualnie, ściskanie i kształtowanie granulek. Korzystnie, granulki można tworzyć przez granulację na mokro hydroksyalkilocelulozy/opioidu z wodą. W szczególnie zalecanej postaci realizacji tego sposobu, ilość wody dodawanej podczas etapu granulacji na mokro, może wynosić korzystnie między 1,5 a 5 razy, zwłaszcza między 1,75 a 3,5 raza suchej masy opioidu.

W jeszcze innych alternatywnych postaciach realizacji, razem ze składnikiem aktywnym można sferonizować środek sferonizujący w celu utworzenia sferoidów. Zaleca się celulozę mikrokrystaliczną.

PL 193 273 B1

Odpowiednia celuloza mikrokrystaliczna jest np. materiałem sprzedawanym jako Avicel PH 101 (znak towarowy FMC Corporation). W takich postaciach realizacji, przy dodawaniu składnika aktywnego i czynnika sferonizują cego, sferoidy mogą takż e zawierać ś rodek wiążący. Odpowiednie ś rodki wiążące, takie jak polimery o niskiej lepkości rozpuszczalne w wodzie, będą dobrze znane fachowcom w technice farmaceutycznej. Jednakże, zaleca się rozpuszczalną w wodzie hydroksyalkilocelulozę o niższych grupach alkilowych, taką jak hydroksypropyloceluloza. Dodatkowo (lub alternatywnie), sferoidy mogą zawierać nierozpuszczalny w wodzie polimer, szczególnie polimer akrylowy, kopolimer akrylowy, taki jak kopolimer kwas metakrylowy-akrylan etylu, lub etylocelulozę. W takich postaciach realizacji, otoczka opóźnionego uwalniania będzie generalnie zawierać materiał hydrofobowy, taki jak (a) wosk, albo pojedynczo albo w domieszce z alkoholem tłuszczowym; albo (b) szelak lub zeinę.

Matryca do wytłaczania ze stapianiem

Matryce powolnego uwalniania można także wytworzyć przez techniki granulacji ze stapianiem lub wytłaczania ze stapianiem. Generalnie, techniki granulacji ze stapianiem obejmują stapianie normalnie stałego materiału hydrofobowego, np. wosku, i wprowadzanie do niego sproszkowanego leku. Aby otrzymać postać dawkowania o opóźnionym uwalnianiu, może być konieczne wprowadzenie dodatkowej substancji hydrofobowej, np. etylocelulozy lub polimeru akrylowego nierozpuszczalnego w wodzie, do stopionego woskowego materiału hydrofobowego. Przykłady preparatów o powolnym uwalnianiu wytworzonych technikami granulacji ze stapianiem ujawniono w opisie patentowym U.S. nr 4,861,598, który załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie.

Dodatkowy materiał hydrofobowy może obejmować jedną lub więcej nierozpuszczalnych w wodzie woskopodobnych substancji termoplastycznych, które można mieszać z jedną lub więcej woskopodobnych substancji termoplastycznych, będących mniej hydrofobowymi niż wymieniona jedna lub więcej nierozpuszczalna woskopodobna substancja. W celu uzyskania stałego uwalniania, poszczególne substancje woskopodobne w preparacie powinny być zasadniczo nie rozkładalne i nierozpuszczalne w płynach żołądkowo-jelitowych podczas początkowych faz uwalniania. Użytecznymi nierozpuszczalnymi substancjami woskopodobnymi mogą być takie, których rozpuszczalność w wodzie jest niższa niż około 1:5000 (wagowo).

Oprócz powyższych składników, matryca powolnego uwalniania może także zawierać odpowiednie ilości innych materiałów, np. rozcieńczalników, środków smarujących, środków wiążących, pomocniczych przy granulacji, barwiących, zapachowych i poślizgowych, powszechnych w technice farmaceutycznej. Ilości tych dodatkowych materiałów będą wystarczające do zapewnienia żądanego skutku w stosunku do żądanego preparatu.

Oprócz powyższych składników, matryca opóźnionego uwalniania, zawierająca preparaty wielocząstkowe wytłaczane ze stapianiem, może także obejmować odpowiednie ilości innych materiałów, np. rozcieńczalników, środków smarujących, środków wiążących, pomocniczych przy granulacji, barwiących, zapachowych i poślizgowych, powszechnymi w technice farmaceutycznej, w ilościach do 50% wagowo granulatu, jeśli trzeba.

Konkretne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i zaróbek, które można stosować do sporządzania doustnych postaci dawkowania, opisano w Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Assotiation (1986), którą załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie.

Preparaty wielocząstkowe do wytłaczania ze stapianiem

Wytwarzanie odpowiedniej matrycy do wytłaczania ze stapianiem może np. obejmować etapy mieszania opioidowego środka przeciwbólowego, razem z co najmniej jednym materiałem hydrofobowym i korzystnie dodatkowym materiałem hydrofobowym aby otrzymać mieszaninę homogenną. Następnie tę mieszaninę homogenną ogrzewa się do temperatury wystarczającej aby co najmniej zmiękczyć mieszaninę wystarczająco do jej wytłoczenia. Otrzymaną homogenną mieszaninę wytłacza się potem, tworząc nici. Wytłoczony materiał korzystnie chłodzi się i tnie na preparaty wielocząstkowe każdą dowolną metodą znaną w dziedzinie. Nici chłodzi się i tnie na preparaty wielocząstkowe. Następnie preparaty wielocząstkowe dzieli się na dawki jednostkowe. Wytłoczony materiał korzystnie ma średnicę, wynoszącą od około 0,1 do około 5 mm i zapewnia powolne uwalnianie składnika terapeutycznie aktywnego przez okres czasu, wynoszący od około 8 do około 24 godzin.

Opcjonalny sposób wytwarzania materiału wytłaczanego ze stapianiem może obejmować bezpośrednie odmierzenie do wytłaczarki materiału hydrofobowego, składnika terapeutycznie aktywnego i ewentualnego ś rodka wiążącego; ogrzanie mieszaniny homogennej; wytł aczanie homogennej mieszaniny z wytworzeniem nici; ochłodzenie nici zawierającej mieszaninę homogenną; pocięcie nici na

PL 193 273 B1 cząstki mające wielkość od około 0,1 mm do około 12 mm; i podzielenie wymienionych cząstek na dawki jednostkowe. W tym aspekcie wynalazku zachodzi relatywnie ciągły proces wytwarzania.

Średnicę otworu wytłaczarki lub portu wyjściowego można także wyregulować, aby zmieniał grubość wytłaczanych nici. Ponadto, część wyjściowa wytłaczarki nie musi być okrągła; może być wydłużona, prostokątna, itd. Nici wychodzące można zmniejszać do cząstek, przy użyciu obcinarki drutowej, gilotyny, itd.

Układ preparatu wielocząstkowego wytłaczanego ze stapianiem może mieć np. postać granulek, sferoidów lub peletek, w zależności od otworu wyjściowego wytłaczarki. Dla celów niniejszego wynalazku, określenie „preparat(y) wielocząstkowe wytłaczane ze stapianiem” i „układ(y) preparatu wielocząstkowego wytłaczanego ze stapianiem” oraz „cząstki wytłaczane ze stapianiem” będą odnosić się do wielu jednostek, korzystnie w zakresie podobnej wielkości i/lub kształtu i zawierających jeden lub więcej środków aktywnych oraz jedną lub więcej zaróbek, korzystnie zawierającej materiał hydrofobowy jak tu opisano. Pod tym względem, preparaty wielocząstkowe wytłaczane ze stapianiem będą miały wielkość o długości w zakresie od około 0,1 do około 12 mm i będą miały średnicę wynoszącą od około 0,1 do około 5 mm. Oprócz tego, należy rozumieć, że preparaty wielocząstkowe wytłaczane ze stapianiem mogą być każdego kształtu geometrycznego w tym zakresie wielkości. Ewentualnie, materiał wytłoczony może być po prostu pocięty na żądaną długość i podzielony na dawki jednostkowe składnika terapeutycznie aktywnego, bez potrzeby etapu sferonizacji.

W jednej zalecanej postaci realizacji, doustne postacie dawkowania można wytwarzać tak, aby wewnątrz kapsułki zawierały skuteczną ilość preparatów wielocząstkowych wytłaczanych ze stapianiem. Przykładowo, można umieścić wiele preparatów wielocząstkowych wytłaczanych ze stapianiem w kapsułce żelatynowej, w ilości wystarczającej do zapewnienia skutecznej dawki uwalniającej się w sposób opóźniony po pobraniu i zetknięciu z płynem żołądkowym.

W innej zalecanej postaci realizacji, odpowiednią ilość materiału preparatu wielocząstkowego wytłaczanego tabletkuje się w postać tabletki doustnej przy użyciu konwencjonalnego urządzenia tabletkującego, stosując standardowe techniki. Techniki i kompozycje wytwarzania tabletek (prasowanych lub formowanych), kapsułek żelatynowych (twardych i miękkich) oraz pigułek, opisuje się także w Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, wydawca), 1553-1593 91980), którą załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie.

W jeszcze innej zalecanej postaci realizacji, materiał wyciskany można kształtować w tabletki jak przedłożono w opisie patentowym U.S. nr 4,957,681 (Klimesch i in.), opisanym dodatkowo szczegółowo powyżej i załączonym do niniejszego opisu jako odniesienie.

Ewentualnie, układy preparatów wielocząstkowych wytłaczanych ze stapianiem o przedłużonym uwalnianiu, lub tabletki, można powlekać, albo kapsułkę żelatynową, albo można powlekać dodatkowo otoczką o przedłużonym uwalnianiu, taką jak otoczki o przedłużonym uwalnianiu opisane powyżej. Takie otoczki korzystnie obejmują wystarczającą ilość materiału hydrofobowego, do uzyskania poziomu zwiększenia ciężaru, wynoszącego od około 2 do około 30 procent, mimo, że otoczka druga może być w większym stopniu zależna między innymi od właściwości fizycznych poszczególnego wykorzystywanego opioidowego środka przeciwbólowego, oraz żądanego tempa uwalniania.

Postacie dawkowania jednostkowego wytłaczane ze stapianiem mogą dodatkowo obejmować kombinację preparatów wielocząstkowych wytłaczanych ze stapianiem, zawierających jeden lub więcej terapeutycznie aktywnych środków ujawnionych powyżej, przed kapsułkowaniem. Ponadto, postacie dawkowania jednostkowego mogą także obejmować ilość od razu uwalnianego środka terapeutycznie aktywnego do natychmiastowego wpływu terapeutycznego. Natychmiast uwalniany środek terapeutycznie aktywny można wprowadzać np. w postaci oddzielnych peletek w kapsułce żelatynowej, lub można powlekać na powierzchni preparatu wielocząstkowego po wytworzeniu postaci dawkowania (np. otoczki kontrolowanego uwalniania lub na osnowie matrycy). Postacie dawkowania według niniejszego wynalazku mogą także zawierać kombinację kulek o kontrolowanym uwalnianiu i matrycowe preparaty wielocząstkowe, w celu uzyskania żądanego efektu.

Preparaty o przedłużonym uwalnianiu korzystnie powoli uwalniają środek terapeutycznie aktywny, np. po pobraniu i ekspozycji na działanie płynów żołądkowych, a następnie płynów jelitowych. Profil przedłużonego uwalniania preparatów wytłaczanych ze stapianiem można zmieniać, np. przez zmianę ilości środka opóźniającego, to jest materiału hydrofobowego, przez zmianę ilości środka zmiękczającego w stosunku do materiału hydrofobowego, przez wprowadzenie dodatkowych składników lub zaróbek, przez zmianę metody produkcji, itd.

PL 193 273 B1

W innych postaciach realizacji wynalazku, materiał wytłaczany ze stapianiem moż na wytwarzać bez wprowadzania składnika terapeutycznie aktywnego, który dodaje się potem do materiału wytłaczanego. Takie preparaty zwykle będą posiadać środek terapeutycznie aktywny wymieszany razem z materiałem wytłaczanej matrycy, a nastę pnie mieszaninę tabletkuje się w celu zapewnienia preparatu o powolnym uwalnianiu. Takie preparaty mogą być korzystne np. gdy środek terapeutycznie aktywny zawarty w preparacie jest wrażliwy na temperatury potrzebne do zmiękczenia hydrofobowego materiału i/lub materiału opóźniającego.

Różne aspekty niniejszego wynalazku przedstawiono za pomocą następujących przykładów.

Zgodnie z wiedzą twórców niniejszego wynalazku, wcześniej nie przeprowadzono bezpośredniego porównania kompetytywnych właściwości antagonisty naltreksonu po równoczesnym podaniu go z różnymi agonistami opioidowymi. Jednakże, przeprowadzono badania dotyczące zakresu dawkowania, oceniające właściwości antagonisty opioidowego u podmiotów, otrzymujących prowokacje: heroiną albo morfiną. Ogólnie, wstępne podawanie naltreksonu 50 mg 24 godziny przed 25 mg dożylnej prowokacji heroiną, całkowicie blokowało lub osłabiało wpływ agonisty opioidowego. Patrz Gonzales JP, Brodgen RN. „Naltrexone: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic efficacy in the Managment of Opioid Dependence” Drugs 1988; 35:192-213; Resnick RR, Valavka J, Freeman AM, Thomas M. „Studies of EN-169A (Naltrexone): A New Narcotic Antagonist” Am. J. Psychiatry 1974; 131:646-650, które załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie.

P r z y k ł a d 1

W przykładzie 1, przeprowadzono randomizowane, pojedynczo ś lepe, kontrolowane przez placebo, o pojedynczej dawce, na cztery sposoby, naprzemienne badanie, które oceniało, czy 6,4 mg doustnego roztworu naltreksonu blokuje właściwości agonisty opioidowego-hydrokodonu w dawce 15 mg, u normalnych, zdrowych, żeńskich sześciu ochotników. Badana populacja obejmowała tylko kobiety, ponieważ wcześniejsze obserwacje wykazały, że kobiety posiadają zwiększoną wrażliwość na wpływ opioidowego agonisty w porównaniu z mężczyznami. Zastosowano cztery rodzaje traktowań: HYIR/APAP (2 tabletki hydrokodonu 7,5 mg i acetaminofen 750 mg, Vicodin ES^®) i doustnym roztworem naltreksonu 3,2 mg; HYIR/APAP (2 x 7,5 mg) i doustnym roztworem naltreksonu 6,4 mg; tabletkami porównawczymi HYIR (2 x 750 mg tabletki Trilisate^®) i doustnym roztworem naltreksonu (placebo); oraz HYIR/APAP (2 tabletki Vicodin ES^®) i doustnym roztworem naltreksonu (placebo). Wszystkie traktowania podano w warunkach głodowych. Między dawkami następował 48 godzinny okres usuwania uprzednio stosowanych leków przed podaniem następnych. Podmioty przypisywano losowo do czterech schematów traktowań w czterech grupach traktowania. Podmioty zgłosiły się do pomieszczenia testowego wieczorem przed pierwszą dawką, i pozostały tam aż do zakończenia 24-godzinnego okresu oceny po podaniu ostatniej dawki. Pomiary bezpieczeństwa składały się z opisów niepożądanych zdarzeń, oznak ż yciowych, nieprawidłowych wartości laboratoryjnych, nieprawidłowego badania fizycznego i wyników ECG. Oceniano także parametry farmakodynamiczne (wielkość źrenicy i modyfikowany kwestionariusz specyficznego wpływu leku).

Traktowania testowe

Cztery traktowania były następujące:

Tabletki natychmiastowego uwalniania hydrokodonu (2 x 7,5 mg) i doustny roztwór naltreksonu 3,2 mg.

Tabletki natychmiastowego uwalniania hydrokodonu (2 x 7,5 mg) i doustny roztwór naltreksonu

6,4 mg.

Tabletki porównawcze natychmiastowego uwalniania hydrokodonu i placebo doustnego roztworu naltreksonu.

Placebo tabletek natychmiastowego uwalniania hydrokodonu (2 x 7,5 mg) i placebo doustnego roztworu naltreksonu.

Produkty testowe

Produkty oceniane w tym badaniu obejmowały Vicodin ES^® (kwaśny winian hydrokodonu

7,5 mg i acetaminofen 750 mg, Knoll Pharmaceuticals), Trilisate^® (trisalicynian choliny i magnezu 750 mg, Purdue Frederick), które służyły jako porównawcze, oraz proszek naltreksonu. Vicodin ES^® wybrano jako traktowanie aktywne, ponieważ część acetaminofenowa w tym produkcie nie ma wpływu, jak się oczekuje, na centralny układ nerwowy lub pomiary źrenicy. Trilisat wybrano do użycia jako „porównanie” ponieważ jego wygląd fizyczny jest podobny do Vicodin ES^® i nie ma on wpływu na centralny układ nerwowy lub pomiary źrenicy. Wybrano raczej preparat proszku naltreksonu niż dopuszczony na rynek preparat tabletkowy (tabletki Revia^® 50 mg, DuPont), aby poprawić całkowitą dokład24

PL 193 273 B1 ność w wytwarzaniu roztworu doustnego. Na miejscu farmaceuta odtworzył roztwór doustny z proszku naltreksonu w jałowym środowisku, wykorzystując odpowiednie techniki farmaceutyczne. Proszek naltreksonu (Mallinckrodt Chemical) użyto do sporządzenia roztworu naltreksonu. Sporządzono poszczególne roztwory macierzyste naltreksonu przy użyciu modyfikacji metody proponowanej przez Tsang i Holtsman. Tsang BK, Holtsman R. „Room Temperature Stability of Liquid Naltreksone” Anesthesiology 1995; 83:AS64, załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie. Tuż przed (<60 minut) każdym okresem dawkowania, sporządzano roztwór macierzysty naltreksonu przez odważenie 32 mg i 64 mg proszku naltreksonu. Każd ą z tych porcji rozpuszczono w 50 ml wody destylowanej i 50 ml prostego syropu, NF do objętości końcowej objętości 100 ml. Stężenie końcowych roztworów wynosiło 0,32 mg/ml (32 mg/100 ml) i 0,64 mg/ml (64 mg/100 ml), odpowiednio. Te stężenia pozwalały na podanie takiej samej objętości (10 ml) doustnego roztworu naltreksonu podczas każdego okresu dawkowania. Placebo doustnego roztworu naltreksonu sporządzono w takim samym nośniku jak roztwór aktywny. Dodano gorzkiego środka, proszku Bitterguard (benzoesan denatonium, NF), aby zapewnić smak podobny do roztworu aktywnego.

Pomiary farmakodynamiczne

a. Wielkość źrenicy - mierzona przez pupilometrię.

Wykonano pomiary średnicy źrenicy, za pomocą aparatu fotograficznego Polaroid CU-5 o soczewkach 75 mm z wbudowaną elektroniczną pierścieniową lampą błyskową, przy użyciu opakowania filmu 12 z natychmiastowym wywołaniem Polacolor ER 669. Metoda ta została zaakceptowana jako bezpieczny i dokładny sposób badania źrenic i powszechnie uważa się, że ustępuje ona jedynie technice pupilometrii telewizyjnej w podczerwieni (metodzie bardziej uniwersalnej i wyszukanej, lecz także znacznie droższej i niewygodnej). Metodę Polaroid CU-5 uważa się za dokładną do 0,1 milimetra. Patrz Czarnecki JS, Pilley SF, Thompson HS. „The Use of Photography in the Clinical Evaluation of Unequal Pupils”. Canad. J. Ophtal. 1979; 14: 297-302; który załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie.

Średnice źrenic mierzono następująco: aparat modyfikowano przez zakrycie dwóch małych sekcji pierścienia lampy błyskowej na 3 i 9 godzinie, tak że odbicie na rogach lampy nie zaciemniało poziomego brzegu źrenicy. Aparat wyśrodkowano przed twarzą podmiotu z użyciem 3 calowej (4,5 cm) ramki, względem bocznych obwódek oczodołu i oczu, znajdujących się najwyżej pola (minimalizacja patrzenia w górę). Podmiot był poproszony o spojrzenie tuż nad kamerą i zatrzymanie na celu nie akomodacyjnym w oddali, minimalizując przez to bliskie odbicie. Zrobiono zdjęcie, gdy ochotnik zatrzymał wzrok w oddali. Wszystkie fotografie zrobiono w stałym świetle otoczenia. Latencja źrenicy była taka, że błysk nie wpływał na średnicę źrenicy. Toniczne zwężenie źrenicy po błysku występuje, lecz trwa krótko; zatem nie zakłóca pomiarów koniecznych dla doświadczenia. Patrz, Smith SA, Dewhist RR. „A Single Diagnostic Test for Pupillary Abnormality in Diabetic Neuropathy.” Diabetitic Medicine 1988; 3:38-41; które załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie. Wywoływanie zdjęcia przez rekomendowaną długość czasu (około jednej (1) minuty, zmieniającą się zależnie od temperatury otoczenia) skutkuje powstaniem fotografii jeden do jednego, środka twarzy ochotnika, ze źrenicami u góry zdję cia. Nastę pnie mierzy się poziomą ś rednicę ź renicy przy uż yciu prostego powię kszalnika z wbudowaną siatką , skalibrowaną do 0,1 milimetra. Do pomiaru efektu ź renicowego bierze się tylko lewe oko, w każdym okresie czasu wymienionym w protokole.

b. Modyfikowany kwestionariusz specyficznego wpływu leku.

Kwestionariusz jest modyfikacją kwestionariusza o 22 pozycjach stosowanego przez Jasinski i Preston. Patrz, Jasinski DR. „Assessment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (metody stosowane u człowieka).” W: Drug Addiction I (Martin W.R. wydawca), 1997:197-258. Springer-Verlag, Nowy Jork; Preson KL, Jasinski DR, Testa M. „Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine.” Drug and Alcohol Dependence 1991; 27:7-17; które załącza się do niniejszego opisu jako odniesienie. Niniejszy kwestionariusz składał się z 10 pozycji, ocenianych przez podmiot 10 minut przed pobraniem krwi. Pozycje stanowią opis oznak wpływu leków agonistów opioidowych i były one następujące: Pytania do podmiotu: 1) czy czujesz jakikolwiek wpływ leku? 2) czy twoja skóra cię swędzi?, 3) czy czujesz się zrelaksowany?, 4) czy czujesz się senny?, 5) czy czujesz się jak pijany?, 6) czy czujesz się zdenerwowany?, 7) czy czujesz pełnię energii?, 8) czy czujesz potrzebę rozmowy?, 9) czy czujesz, że masz chory żołądek?, 10) czy czujesz się oszołomiony? Następnie podmiot oceniał pozycję przez umieszczenie pionowego znaczka wzdłuż 100 mm wizualnej skali analogowej (VAS) zakończonej na jednym końcu przez „wcale” i na drugim końcu przez „bardzo mocno”.

PL 193 273 B1

Zmierzono wielkość źrenicy lewego oka w punkcie wyjściowym (30 minut przed dawkowaniem) i 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 i 12 godzin po dawce, a podmiot oceniał wyniki wpł ywu leku, jakie zmierzono na skali wzrokowo-analogowej dla modyfikowanego kwestionariusza specyficznego wpływu leku („MSDEQ”) w punkcie wyjściowym i 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 i 12 godzin po dawce.

Oddzielne wykresy dla jedenastu odpowiedzi (pytania MSDEQ i pomiary średnicy źrenicy) względem dawki naltreksonu były wizualnie i statystycznie przebadane w celu określenia nominalnie skutecznej dawki naltreksonu w kombinacji z dawką hydrokodonu stosowaną w badaniu.

Opisywane zdarzenia niepożądane były tymi, które zwykle towarzyszyły podawaniu opioidowych środków przeciwbólowych i większość była sklasyfikowana jako „łagodne”. Nie wystąpiły poważnie zdarzenia niepożądane lub zgony i żaden pacjent nie przerwał badania z powodu zdarzeń niepożądanych.

Wyniki przedstawiono na fig. 1 i 2.

Figura 1 ukazuje antagonizm naltreksonu „wpływu leku” na indukowaną hydrokodonem VAS (skala wzrokowo-analogowa). Odnosi się to do pierwszego pytania modyfikowanego kwestionariusza specyficznego efektu leku, które brzmiało „czy czujesz jakikolwiek wpływ leku?”. Wyniki sugerują, że dla naltreksonu istnieje efekt odpowiedzi na dawkę; zwiększająca się dawka naltreksonu zmniejszała „wpływ leku” VAS hydrokodonu. Dawka 6,4 mg naltreksonu antagonizowała efekty 15 mg dawki hydrokodonu w większym stopniu niż 3,2 mg dawka naltreksonu. Opioidowy wpływ hydrokodonu nie był całkowicie blokowany przez 6,4 mg dawką naltreksonu. Figura 2 ukazuje antagonizm naltreksonu na zwężenie źrenicy indukowane hydrokodonem. Wyniki te także sugerują efekt odpowiedzi na dawkę dla naltreksonu; zwiększająca się dawka naltreksonu powodowała mniejsze zwężenie źrenicy u podmiotu, który otrzymał 15 mg hydrokodonu. 6,4 mg dawka naltreksonu antagonizowała zwężenie źrenicy indukowane hydrokodonem w większym stopniu niż 3,2 mg dawka naltreksonu. Zwężenie źrenicy przez hydrokodon było całkowicie zablokowane przez 6,4 mg dawkę naltreksonu. Najmniejsze zwężenie źrenicy wystąpiło w grupie placebo. Grupa hydrokodonu plus placebo naltreksonu doświadczyła największego zwężenia źrenicy, a zatem, miała najniższe pomiary średnicy źrenicy.

P r z y k ł a d 2

W przykładzie 2 przeprowadzono dziesięciookresowe, randomizowane, naprzemienne, pojedynczo ślepe, badania oceniające stosunek doustnego naltreksonu do doustnego hydrokodonu, który nominalnie minimalizowałby wpływ opioidowego agonisty, u normalnych, zdrowych, żeńskich ochotników. W badaniu wzięło udział dwadzieścia jeden podmiotów a 16 ukończyło badanie. Dziesięć traktowań obejmowało HYIR/APAP (2 tabletki hydrokodonu 7,5 i acetaminofen 750 mg na tabletkę, Vicodin ES^®), z następującymi dawkami doustnego roztworu naltreksonu: 0,4 mg/10 ml, 0,8 mg/10 ml,

1,6 mg/10 ml, 3,2 mg/10 ml, 4,8 mg/10 ml, 6,4 mg/10 ml, 9,6 mg/10 ml, 12,8 mg/10 ml i placebo doustnego roztworu naltreksonu, jak również tabletki porównawcze hydrokodonu o natychmiastowym uwalnianiu (2 x 750 mg tabletki Trilisat^®) z placebo doustnego roztworu naltreksonu. Wszystkie traktowania podano w warunkach głodu. Między dawkami występował 48 godzinny okres usuwania uprzednio stosowanych leków przed podaniem następnych. Podmioty przypisano losowo do dziesięciu schematów traktowania w dziesięciu grupach traktowania. Podmioty zgłosiły się do pomieszczenia testowania wieczorem przed pierwszą dawką, i pozostały tam aż do zakończenia 24-godzinnego okresu oceny po podaniu ostatniej dawki. Pomiary bezpieczeństwa składały się z opisów zdarzeń niepożądanych, oznak życiowych, nieprawidłowych wartości laboratoryjnych, nieprawidłowego badania fizycznego i wyników ECG. Otrzymano wyniki poziomu hydrokodonu, naltreksonu i 6-e-naltreksonu w osoczu, oraz obliczono i przeanalizowano wartości farmakokinetyczne. Oceniono także parametry farmakokinetyczne (wielkość źrenicy i modyfikowany kwestionariusz specyficznego wpływu leku).

Tryb dawkowania

Tryb dawkowania był następujący:

Tabletki porównawcze (placebo) hydrokodonu, o natychmiastowym uwalnianiu podano z 10 ml doustnego roztworu naltreksonu (placebo) o około 08:00, w dniu dawkowania w okresach 1 do 10 po 8-godzinnym głodzie. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce;

Tabletki (2 x 7,5 mg) hydrokodonu, o natychmiastowym uwalnianiu podano z 10 ml doustnego roztworu naltreksonu (placebo) o około 08:00, w dniu dawkowania w okresach 1 do 10 po 8-godzinnym głodzie. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce;

Tabletki (2 x 7,5 mg) hydrokodonu, o natychmiastowym uwalnianiu podano z 10 ml doustnego roztworu naltreksonu (0,4 mg) o około 08:00, w dniu dawkowania w okresach 1 do 10 po 8-godzinnym głodzie. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce;

PL 193 273 B1

Tabletki (2 x 7,5 mg) hydrokodonu, o natychmiastowym uwalnianiu podano z 10 ml doustnego roztworu naltreksonu (0,8 mg) o około 08:00, w dniu dawkowania w okresach 1 do 10 po 8-godzinnym głodzie. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce;

Tabletki (2 x 7,5 mg) hydrokodonu, o natychmiastowym uwalnianiu podano z 10 ml doustnego roztworu naltreksonu (1,6 mg) o około 08:00, w dniu dawkowania w okresach 1 do 10 po 8-godzinnym głodzie. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce;

Tabletki (2 x 7,5 mg) hydrokodonu, o natychmiastowym uwalnianiu podano z 10 ml doustnego roztworu naltreksonu (3,2 mg) o około 08:00, w dniu dawkowania w okresach 1 do 10 po 8-godzinnym głodzie. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce;

Tabletki (2 x 7,5 mg) hydrokodonu, o natychmiastowym uwalnianiu podano z 10 ml doustnego roztworu naltreksonu (4,8 mg) o około 08:00, w dniu dawkowania w okresach 1 do 10 po 8-godzinnym głodzie. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce;

Tabletki (2 x 7,5 mg) hydrokodonu, o natychmiastowym uwalnianiu podano z 10 ml doustnego roztworu naltreksonu (6,4 mg) o około 08:00, w dniu dawkowania w okresach 1 do 10 po 8-godzinnym głodzie. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce;

Tabletki (2 x 7,5 mg) hydrokodonu, o natychmiastowym uwalnianiu podano z 10 ml doustnego roztworu naltreksonu (9,6 mg) o około 08:00, w dniu dawkowania w okresach 1 do 10 po 8-godzinnym głodzie. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce;

Tabletki (2 x 7,5 mg) hydrokodonu, o natychmiastowym uwalnianiu podano z 10 ml doustnego roztworu naltreksonu (12,8 mg) o około 08:00, w dniu dawkowania w okresach 1 do 10 po 8-godzinnym głodzie. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce.

Podmioty pozostawały na czczo przez 8 godzin przed podaniem dawki i pozostawały na czczo 4 godziny po każdym podaniu dawki przypisanego leku każdego dnia dawkowania. Przed podaniem początkowej dawki leku pobrano wyjściową próbkę krwi (dla hydrokodonu, naltreksonu i 6-βnaltreksonu w osoczu), (w ciągu 30 minut) (godzina 0) oraz pobrano próbki po 0,5, 1, 2, 4, 6 i 9 godzin po dawce. Wszystkie próbki zebrano w ciągu ±2 minut określonego czasu. Wykonano pomiary parametrów farmakodynamicznych dla wyjściowej próbki krwi (w ciągu 30 minut przed dawkowaniem), oraz dla próbki 0,5 godziny, 1 godzinę, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin i 9 godzin po dawce.

Bezpośrednio po każdym okresie dawkowania, sporządzano 8 poszczególnych roztworów macierzystych naltreksonu, przez odważenie 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96 i 128 mg proszku naltreksonu. Każdą z tych porcji rozpuszczono w 50 ml wody destylowanej i 50 ml prostego syropu. Ostateczny roztwór miał objętość 100 ml i jego stężenie wynosiło 0,04; 0,08; 0,16; 0,32; 0,48; 0,96 i 1,28 mg/ml. Stężenia te pozwoliły na podanie takiej samej objętości (10 ml) roztworu naltreksonu podczas każdego okresu dawkowania. Roztwór placebo naltreksonu sporządzono w takich samych nośnikach jak roztwór aktywny. Dodano środek gorzki, Bitterguard Powder (benzoesan denatonium), aby zapewnić smak podobny do roztworu aktywnego.

Pomiary farmakodynamiczne

Pomiary farmakodynamiczne dla przykładu 2 otrzymano zgodnie z procedurami przedłożonymi dla przykładu 1 powyżej.

Średni wynik VAS dla „wpływu leku” oraz średnicę źrenicy w funkcji czasu dla każdego z traktowań, przedstawiono odpowiednio na fig. 3 i 4. Generalnie, podanie pojedynczej dawki hydrokodonu o natychmiastowym uwalnianiu/acetaminofen („HYIR/APAP”) ze zwiększającymi się dawkami naltreksonu (zakres 0 mg -12,8 mg) dało całkowite zmniejszenie wyniku VAS dla „wpływu leku” oraz zmniejszenie zwężenia źrenicy. Figury 5 i 6 przedstawiają odpowiadający średni maksymalny wynik VAS dla „wpływu leku” (±95% CI) i średnią minimalną średnicę źrenicy (±95% CI) względem logarytmu dla każdej z dawek naltreksonu. Oba rysunki sugerują związek odpowiedzi na dawkę z efektem źrenicy, pokazując większy związek odpowiedzi na dawkę w porównaniu z odpowiedzią VAS dla „wpływu leku”.

Wyniki sugerują, że nawet przy wprowadzeniu 0,4 mg naltreksonu, następowało zmniejszenie efektu farmakologicznego dawki hydrokodonu. Około 0,4 mg naltreksonu minimalnie antagonizowało 15 mg dawkę hydrokodonu. Dawki powyżej 0,4 mg naltreksonu coraz bardziej zmniejszały wpływ dawki hydrokodonu.

Opisywane zdarzenia niepożądane były takie jakie zwykle towarzyszą podawaniu opioidowych środków przeciwbólowych i w większości klasyfikowano je jako „łagodne”. Całkowita ilość pięciu podmiotów (5/21) przerwało badanie. Trzy podmioty przerwały z powodu zdarzeń niepożądanych. Dwa z tych podmiotów doświadczyły zdarzeń niepożądanych, które sklasyfikowały jako niezbyt poważne.

PL 193 273 B1

U jednego podmiotu rozwinęła się anemia, którą sklasyfikowano jako poważ n ą i wymagał a terapii żelazem. Inne dwa podmioty przerwały badania, ponieważ ich lekarze odkryli w ich historii medycznej informację, która uniemożliwiała im branie udziału w badaniu. W badaniu tym nie miały miejsca zdarzenia śmiertelne.

Ogólnie, podawanie pojedynczej dawki 15 mg hydrokodonu w tabletce o natychmiastowym uwalnianiu, ze zwiększającymi się dawkami doustnego roztworu naltreksonu (zakres 0 mg - 12,8 mg) dało w wyniku całkowite zmniejszenie wyniku VAS dla „wpływu leku” oraz zwiększenie średnicy źrenicy.

P r z y k ł a d 3

Przykład 3 przedstawia wyniki badania, oceniającego nagłe odstawienie u ochotników uzależnionych od morfiny, otrzymujących hydrokodon w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu i doustny roztwór naltreksonu. Badanie było badaniem pojedynczo ślepym, z pojedynczą dawką, z kontrolą placebo w postaci zwiększającej się dawki naltreksonu, przeprowadzonym na podmiotach fizycznie uzależnionych od opioidów. Podmioty badane (5) były uzależnione od opioidów, co określono przez prowokację Narkanem, wyniki indeksu ciężkości uzależnienia, badanie fizyczne, obserwację oraz wyniki skriningu moczu, i aktualnie nie oczekiwały leczenia swojego uzależnienia. Aby ocenić nagłe odstawienie po równoczesnym podaniu hydrokodonu o natychmiastowym uwalnianiu i naltreksonu, wybrano dawkę 30 mg hydrokodonu o natychmiastowym uwalnianiu, aby symulowała poziom dawki stosowanej przez osobników, którzy nadużywają hydrokodonu. Była to także dawka, którą uważa się za równoważnie przeciwbólową w stosunku do innych powszechnie stosowanych opioidów, u pacjentów nie stykających się dotąd z opioidami. Względna siła przeciwbólowa hydrokodonu uznawana jest za podobną do oksykodonu i około dwukrotnie większą od doustnej morfiny.

Traktowanie testowe

Traktowania było następujące:

Tabletki natychmiastowego uwalniania hydrokodon/acetaminofen (HYIR/APAP) 30 mg (Lortab^® 3 x 10 mg) i zwiększające się dawki doustnego roztworu naltreksonu 0, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg i 2,0 mg. Tabletki natychmiastowego uwalniania hydrokodon/acetaminofen (HYIR/APAP) 30 mg (Lortab^® 3 x 10 mg) i placebo doustnego roztworu naltreksonu. Doustny roztwór naltreksonu i roztwór placebo wytworzono zgodnie z przykładami 1-2.

Podmioty stabilizowano przez 5 dni, przez podawanie 15 mg siarczanu morfiny domięśniowo, z regularnymi przerwami: 6 i 10 przed południem oraz 4 i 10 po południu, codziennie. Piętnaście mg siarczanu morfiny domięśniowo jest równoważne 30 mg hydrokodonu podawanego doustnie. Leki do badania podawano po stabilizacji, o 10 przed południem, w dniach podawania leków do badania, a obserwacje wykonywano przez następne sześć godzin. Po sześciu godzinach, jeś li nie zaobserwowano przyspieszonego odstawienia, wznowiono domięśniowe podawanie 15 mg siarczanu morfiny wraz z dawką, o 4 po południu. Podmioty stabilizowano 48 godzin przed następnym podaniem leku do badania. Po każdym traktowaniu (1-4), jeśli nie obserwowano nagłego odstawienia, podmiot otrzymywał badane leki z następnego traktowania, w następującym porządku wzrastającym:

Traktowanie nr 1: tabletki HYIR/APAP 30 mg (Lortab^® 3 x 10 mg) podawane z placebo doustnego roztworu naltreksonu (10 ml), o około 10:00 w dniu dawkowania, po 8-godzinnym głodzeniu. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce.

Traktowanie nr 2: tabletki HYIR/APAP 30 mg (Lortab^® 3 x 10 mg) podawane z 0,25 mg doustnego roztworu naltreksonu (10 ml), o około 10:00 w dniu dawkowania, po 8-godzinnym głodzeniu. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce.

Traktowanie nr 3: tabletki HYIR/APAP 30 mg (Lortab^® 3 x 10 mg) podawane z 0,5 mg doustnego roztworu naltreksonu (10 ml), o około 10:00 w dniu dawkowania, po 8-godzinnym głodzeniu. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce.

Traktowanie nr 4: tabletki HYIR/APAP 30 mg (Lortab^® 3 x 10 mg) podawane z 1,0 mg doustnego roztworu naltreksonu (10 ml), o około 10:00 w dniu dawkowania, po 8-godzinnym głodzeniu. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce.

Traktowanie nr 5: tabletki HYIR/APAP 30 mg (Lortab^® 3 x 10 mg) podawane z 2,0 mg doustnego roztworu naltreksonu (10 ml), o około 10:00 w dniu dawkowania, po 8-godzinnym głodzeniu. Głód kontynuowano przez dodatkowe cztery (4) godziny po dawce.

Próbki krwi zebrano 0,5 godziny przed dawką i 0,5, 1, 2, 4 i 6 godzin po dawce. Pomiary średnicy źrenicy otrzymano przy użyciu pupilometru Pupilscan i zapisywano w milimetrach w stosunku do najbliższego milimetru. Po każdym okresie testowym następowały 48 godzinne okresy usuwania uprzednio stosowanych leków przed podaniem następnych. Cztery podmioty zakończyły badania,

PL 193 273 B1 jeden podmiot zaprzestał. Wpływem naltreksonu była lekka abstynencja (objawy odstawienia) przy 1 i 2 mg.

Protokół zmieniono i dwanaście badanych podmiotów uczestniczyło w protokole, który był identyczny z badaniem zaznaczonym powyżej, z wyjątkiem zwiększonego stosunku naltreksonu. Dawki naltreksonu w zmienionym protokole wynosiły 0, 1, 2, 4 i 8 mg. Osiem podmiotów badanych zakończyło badania, podczas gdy cztery zaprzestały.

Monitorowano oznaki życiowe dla każdego podmiotu i monitorowano podmioty pod względem oznak i objawów odstawienia opioidu. Oznaki odstawienia obejmowały duszności lub wyciek z nosa, łzawienie, ziewanie, pocenie, drżenie, wymioty, jeżenie się włosów, rozszerzenie źrenic, drażliwość oraz niepokój. Objawy odstawienia obejmują uczucie zmian temperatury, bóle stawów, kości lub mięśni, skurcze żołądka, ciarki, mdłości, oraz opisywanie przez podmiot doświadczenia wyżej wymienionych objawów.

Aby zapewnić miarę subiektywnego odczucia kombinacji leków, podmioty odpowiadały na kwestionariusz w czasie okresu badania. Odpowiedzi na pytania stopniowano na wizualnej skali analogowej opisanej w przykładzie 1. Subiektywne doświadczenia, które oceniano, były następujące: lubię/nie lubię leku, zdolność do uświadomienia wpływu leku, pocenie, niepokój, dreszcze, mokre oczy, gęsia skórka, ból brzucha, przekrwienie nosa, senność, zimno, gorąco, ból mięśni, napięcie lub zwiotczenie, splątanie, strach, drażliwość, gadatliwość, wrażenie odstawienia, wrażenie choroby. Podmioty obserwowano także pod względem następujących objawów: ziewanie, drapanie się, rozluźnienie, przekrwienie nosa, drażliwość, odstawienie. Oprócz tego monitorowano ciśnienie krwi, puls, tempo oddechu, wielkość źrenicy i temperaturę ciała.

Dane od pięciu podmiotów przedstawiono poniżej. Figury 7A-C ilustrują średnie wyniki dla subiektywnej percepcji wpływu hydrokodonu z kwestionariuszy, naniesione jako funkcja czasu po podaniu i jako funkcja dawki naltreksonu. Figura 7A ilustruje zdolność podmiotu do odczuwania wpływu hydrokodonu w obecności zmiennych ilości naltreksonu. Figury 7B i 7C ilustrują korzystne lub niekorzystne subiektywne doświadczenia podmiotów dla hydrokodonu w obecności zmiennych ilości naltreksonu, odpowiednio.

Figury 8A i B ilustrują średnie wyniki dla subiektywnej percepcji wpływu hydrokodonu, naniesione jako funkcja czasu po podaniu i jako funkcja dawki naltreksonu. Figura 8A ilustruje percepcję podmiotu odstawienia od wpływu hydrokodonu w obecności zmiennych ilości naltreksonu. Figura 8B ilustruje subiektywne doświadczenie choroby w obecności zmiennych ilości naltreksonu. Figura 9A ilustruje wpływ hydrokodonu na wielkość źrenicy, w obecności zmiennych ilości naltreksonu. Figura 9B ilustruje widoczny zakres odstawienia od wpływu hydrokodonu w obecności zmiennych ilości naltreksonu, z perspektywy obserwatora.

Figury 10A-C przedstawiają obszary pod krzywymi przedstawione na fig. 7A-C, zbierane w czasie 6 godzin okresu obserwacji, jako funkcję dawki naltreksonu, oraz 95% poziom ufności dla odpowiedzi placebo naltreksonu (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltreksonu). Figura 10A ilustruje, że do 8 mg naltreksonu nie znosi zdolności podmiotu do odczucia wpływu hydrokodonu: doświadczalnie określona AUC (0 do 6 godzin) obserwowany dla każdej dawki naltreksonu, mieści się całkowicie w 95% granicach ufności dla odpowiedzi placebo naltreksonu. Figura 10B ilustruje AUC (0 do 6 godzin) dla korzystnego subiektywnego odczucia wpływu hydrokodonu przez podmiot, w funkcji dawki naltreksonu. Figura 10B ilustruje, że korzystne odczucie subiektywne zmniejsza się dla >1 mg naltreksonu, to jest doświadczalnie określony AUC (0 do 6 godzin) zmniejszał się poniżej 95% granic ufności dla placebo naltreksonu przy około 1 mg naltreksonu. Figura 10C ilustruje, że niekorzystne odczucie subiektywne zwiększają się dla >1 mg naltreksonu, to jest doświadczalnie określony AUC (0 do 6 godzin) zwiększał się powyżej 95% granic ufności dla placebo naltreksonu przy około 1 mg naltreksonu.

Figury 11A-C przedstawiają obszary pod krzywymi pokazanymi na fig. 8A-B i fig. 9A, zbierane w czasie 6 godzin okresu obserwacji, w funkcji dawki naltreksonu, oraz 95% poziomy ufności dla odpowiedzi placebo naltreksonu (30 mg hydrokodonu, 0 mg naltreksonu). Figura 11A ilustruje AUC (0 do 6 godzin) dla subiektywnego odczucia odstawienia w obecności zmiennych ilości naltreksonu. Figura 11A pokazuje, że dawki naltreksonu większe niż około 0,75 mg powodują subiektywne odczucie choroby: doświadczalnie określony AUC (0 do 6 godzin) obserwowany na fig. 8A dla każdej dawki naltreksonu, zwiększa się ponad 95% granice ufności dla odpowiedzi placebo naltreksonu przy około 0,75 mg naltreksonu. Figura 11B ilustruje AUC (0 do 6 godzin) dla percepcji choroby przez podmiot, w obecności zmniejszających się ilości naltreksonu. Figura 11B pokazuje, że dawki naltreksonu większe niż około 0,75 mg powodują subiektywne odczucie choroby: doświadczalnie określony AUC (0 do 6 godzin)

PL 193 273 B1 obserwowany na fig. 8B dla każdej dawki naltreksonu, zwiększa się ponad 95% granice ufności dla odpowiedzi placebo naltreksonu przy około 0,75 mg naltreksonu. Figura 11C ilustruje AUC (0 do 6 godzin) dla doświadczalnie określonej zmiany wielkości źrenicy w funkcji dawki naltreksonu. Figura 11C pokazuje, że do 8 mg dawki naltreksonu nie znosi efektu zwężenia źrenicy przez hydrokodon: doświadczalnie określony AUC (0 do 6 godzin) obserwowany na fig. 9A dla każdej dawki naltreksonu, mieści się całkowicie w 95% granicach ufności dla odpowiedzi placebo naltreksonu.

Badanie kliniczne pokazuje, że hydrokodon w kombinacji z naltreksonem zaczyna działać w około <0,5 godziny, osiąga działanie maksymalne w cią gu 0,5 do 1 godziny i zmniejsza się ono znacznie w ciągu 3 do 4 godzin. Zaobserwowano płaską krzywą odpowiedzi na dawkę. Dodatek naltreksonu zmniejszał przyjemne subiektywne odczucie dla hydrokodonu, zwiększał subiektywne odczucie niechęci dla hydrokodonu oraz zwiększał subiektywne odczucie choroby i odstawienia od wpływu hydrokodonu. Odczucia te wywołują wyraźną awersję.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Postać dawkowania doustnego, obejmująca kombinację doustnie przeciwbólowo skutecznej dawki agonisty opioidowego oraz antagonisty opioidowego, przy czym stosunek antagonisty opioidowego do agonisty opioidowego zapewnia produkt łączony, który jest skuteczny przeciwbólowo, gdy kombinację podaje się doustnie nieuzależnionym fizycznie podmiotom ludzkim, lecz który wywołuje awersję u fizycznie uzależnionych podmiotów ludzkich, przy podawaniu doustnym takiej samej dawki lub dawki wyższej niż przeciwbólowo skuteczna dawka, znamienna tym, że antagonistą opioidowym jest naltrekson, a agonista opioidowy jest wybrany z grupy obejmującej hydrokodon w stosunku naltrekson:hydrokodon od 0,03:1 do 0,27:1, oksykodon w stosunku naltrekson/oksykodon od 0,037:1 do 0,296:1, kodeinę w stosunku naltrekson/kodeina od 0,005:1 do 0,044:1, hydromorfon w stosunku naltrekson/hydromorfon od 0,148:1 do 1,185:1, leworfanol w stosunku naltrekson/leworfanol od 0,278:1 do 2,222:1, meperydynę w stosunku naltrekson/meperydyna od 0,0037:1 do 0,0296:1, metadon w stosunku naltrekson/metadon od 0,056:1 do 0,444:1 i morfinę w stosunku naltrekson/morfina od 0,018:1 do 0,148:1.
2. 2. Postać dawkowania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość antagonisty zawartego w doustnej postaci dawkowania powoduje odczucie awersji u fizycznie uzależnionego podmiotu biorącego około 2-3 razy zwykle przepisywaną dawkę opioidu.
3. 3. Postać dawkowania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje dodatkowo jedną lub więcej obojętnych farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
4. 4. Postać dawkowania doustnego według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienna tym, że obejmuje dodatkowo nośnik przedłużonego uwalniania, tak że postać dawkowania można podawać dwa razy dziennie lub raz dziennie.
5. 5. Postać dawkowania doustnego według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienna tym, że obejmuje dodatkowo lek nie opioidowy wybrany z grupy składającej się z NSAID, inhibitora COX-2, acetaminofenu, aspiryny, antagonisty receptora NMDA, leku, który blokuje główne wewnątrzkomórkowe szlaki aktywacji receptora NMDA, środka przeciwkaszlowego, wykrztuśnego, zmniejszającego przekrwienie śluzówki, antyhistaminowego i ich mieszanin.
6. 6. Postać dawkowania doustnego według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienna tym, że antagonistą opioidowym jest naltrekson, a agonista opioidowy jest wybrany z grupy obejmującej hydrokodon w stosunku naltrekson:hydrokodon od 0,05:1 do 0,20:1, oksykodon w stosunku naltrekson/oksykodon od 0,056:1 do 0,222:1, kodeinę w stosunku naltrekson/kodeina od 0,0083:1 do 0,033:1, hydromorfon w stosunku naltrekson/hydromorfon od 0,222:1 do 0,889:1, leworfanol w stosunku naltrekson/leworfanol od 0,417:1 do 1,667:1, meperydynę w stosunku naltrekson/meperydyna od 0,0056:1 do 0,022:1, metadon w stosunku naltrekson/metadon od 0,083:1 do 0,333:1 i morfinę w stosunku naltrekson/morfina od 0,028:1 do 0,111:1.