PL193406B1 - Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci soli cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych oraz zawierający ją środek farmaceutyczny - Google Patents

Abstract

Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci soli cefetametu przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych, znamienny tym, że z cefetametu wolnego kwasu o wzorze ogólnym 1,w którym R1 oznacza atom wodoru wytwarza się roztwór w wodzie, lub w mieszaninie wody z alifatycznym alkoholem zawierającym od 1-3 atomów węgla, po czym do tak otrzymanego roztworu dodaje się wodorowęglan sodowy bądź wodorotlenek sodowy lub potasowy bądź zasadowy aminokwas taki jak arginina, lizyna, lub histydyna uzyskując roztwór soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom metalu alkalicznego, taki jak Na lub K, bądź zasadowy aminokwas, taki jak arginina, lizyna, lub histydyna, który to roztwór ewentualnie oczyszcza się węglem aktywnym w obecności polarnego rozpuszczalnika, po czym korzystnie sączy się przez filtry wyjaławiające i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego, uzyskując zasadniczo amorficzną, trwałą postać soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podany powyżej zasadowy aminokwas lub podany powyżej atom metalu alkalicznego

Description

Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania amorficznej, trwałej postaci soli cefetametu, przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych, oraz zawierającego ją środka farmaceutycznego.

Cefetamet - wolny kwas a także jego sole o wzorze ogólnym 1, w którym R1=H, a także jego pochodne, takie jak sole, estry oraz sole estrów należą do grupy cefalosporyn o szerokim zakresie działania przeciwbakteryjnego, zarówno wobec drobnoustrojów Gram - dodatnich jak i Gram - ujemnych.

W znanym stanie techniki z soli cefetametu są wytwarzane iniekcyjne formy leku. Do wytworzenia iniekcyjnej formy leku, zgodnie z opisem patentowym nr PL 178281, zastosowano bezpostaciową sól sodową cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom sodu, wytworzoną metodą liofilizacji.

Inne znane metody otrzymywania wymienionej amorficznej soli sodowej lub soli sodowych innych cefalosporyn, zawierających w łańcuchu bocznym ugrupowanie 2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-(metoksyimino)acetamidowe polegają według opisu patentowego nr CZ242018 na strąceniu produktu w wyniku dział ania soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego lub według opisu patentowego nr PL 118475 na odparowaniu dużej ilości roztworu uzyskanego po oczyszczeniu danego związku na kolumnie.

Wadami przedstawionych powyżej metod wytwarzania soli sodowych wymienionych cefalosporyn, są:

- duż e zuż ycie rozpuszczalników organicznych w przypadku zagę szczania eluatów z kolumny, a tym samym wysoki koszt procesu, trudno ś ci w oczyszczeniu produktu od pozostał o ś ci soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego,

- otrzymywanie produktu o różnej wielkości cząsteczek, co jest charakterystyczne dla związków uzyskiwanych metodą wkraplania roztworu do wody lub do rozpuszczalników. Dla uzyskania cząsteczek o określonej wielkości, przykładowo poniżej 50μ konieczne jest w tym przypadku użycie homogenizatora, co wiąże się jednak z pewnymi stratami produktu, zwłaszcza przy stosowaniu związku wrażliwego na działanie temperatury, a także z podwyższeniem kosztów i wydłużeniem czasu procesu.

- długi czas procesu liofilizacji,

- duża tendencja liofilizatu do pochłaniania wody, co wiąże się z niewielką trwałością tej soli. Przykładowo po pozostawieniu liofilizatu soli sodowej cefetametu na powietrzu w ciągu trzech dni zawartość wody wzrosła przeszło pięciokrotnie to jest z 1,5% do 8,0%.

W związku z tym okazało się celowe i korzystne znalezienie nowej metody wytwarzania amorficznej postaci soli cefetametu. Celem wynalazku było otrzymanie amorficznej, trwałej postaci nowych i znanych soli cefetametu, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom, metalu alkalicznego bądź zasadowy aminokwas, stanowiących gotowy produkt do przygotowania iniekcyjnej formy leku.

Sposobem według wynalazku zastosowano metodę suszenia rozpyłowego, która jest pozbawiona wad metod znanych ze stanu techniki.

Istotą wynalazku jest sposób wytwarzania amorficznej, trwałej postaci soli cefetametu, przydatnych do otrzymywania form farmaceutycznych. Są to:

amorficzna, trwała postać soli sodowej cefetametu, amorficzna, trwała postać soli potasowej cefetametu, amorficzna, trwała postać soli cefetametu z argininą, amorficzna, trwała postać soli cefetametu z lizyną, amorficzna, trwała postać soli cefetametu z histydyną.

Wspomnianą metodą można też otrzymać amorficzną, trwałą postać soli cefetametu z ornityną.

Według wynalazku otrzymuje się amorficzną, trwałą postać soli cefetametu o wzorze ogólnym 1; w którym R₁ oznacza atom sodu lub potasu lub też zasadowy aminokwas, zawierający < 3% zanieczyszczeń. Związki te są przeznaczone do wytwarzania form iniekcyjnych.

Według wynalazku wytwarza się zasadniczo amorficzną, trwałą postać związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1, określono powyżej, zasadniczo wolną od substancji krystalicznej, w postaci regularnych, sferycznych cząstek, charakterystycznych dla produktów uzyskiwanych metodą suszenia rozpyłowego.

Zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci soli cefetametu przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych polega na tym, że z cefetametu wolnego kwasu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru wytwarza się roztwór w woPL 193 406 B1 dzie, lub mieszaninie wody z alifatycznym alkoholem, zawierającym od 1-3 atomów węgla, po czym do tak otrzymanego roztworu dodaje się wodorowęglan sodowy bądź wodorotlenek sodowy lub potasowy bądź zasadowy aminokwas taki jak arginina, lizyna, lub histydyna uzyskując roztwór soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom metalu alkalicznego, taki jak Na lub K, b ą d ź zasadowy aminokwas, taki jak arginina, lizyna lub histydyna, który to roztwór ewentualnie oczyszcza się węglem aktywnym w obecności polarnego rozpuszczalnika, po czym sączy się przez filtry wyjaławiające i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego, uzyskując zasadniczo amorficzną postać soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podany powyżej zasadowy aminokwas lub podany powyżej atom metalu alkalicznego.

Do wytwarzania amorficznej, trwałej postaci soli cefetametu stosuje się jako substrat powyżej wymieniony cefetamet wolny kwas o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru. Można także zastosować sole metali alkalicznych cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom sodu lub potasu, korzystnie sól sodową lub potasową cefetametu lub też sole cefetametu z zasadowymi aminokwasami, korzystnie sól z L-argininą, L-lizyną, DL-ornityną lub DL-histydyną.

Do otrzymania amorficznej, trwałej postaci soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w których znaczenie R1 podano powyżej, przeznaczonych następnie do otrzymywania formy iniekcyjnej, stosuje się jako substraty wyżej wymienione związki o zawartości zanieczyszczeń < 5%.

Sposobem według wynalazku do wytworzenia roztworów soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenie R1, określono uprzednio, poddawanych następnie procesowi suszenia rozpyłowego, stosuje się jako substrat postać krystaliczną, amorficzną lub mieszaninę postaci krystalicznej i amorficznej wolnego kwasu o wzorze ogólnym 1.

Sposobem według wynalazku do procesu suszenia rozpyłowego stosuje się roztwory: soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 określono powyżej, o stężeniu < 25% m/v.

Otrzymany roztwór soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 oznacza atom sodu lub potasu lub też zasadowy aminokwas, w wodzie lub w mieszaninie wody z alkoholem alifatycznym oczyszcza się węglem aktywnym, po czym sączy się przez filtry wyjaławiające i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego w warunkach jałowych.

Jako alifatyczny alkohol do przygotowania roztworów cefetametu i jego soli stosuje alkohol zawierający 1-3 atomy węgla, korzystnie alkohol etylowy.

Przy suszeniu rozpyłowym stosuje się sposobem według wynalazku temperaturę wlotu suszarni > 60°C, zaś wylotu > 50°C, przy czym nawet przy temperaturze wlotu w granicach 145 - 150°C nie obserwowano pojawienia się produktów degradacji w końcowym preparacie. W przypadku stosowania roztworów zawierających rozpuszczalniki organiczne konieczne jest użycie obojętnych gazów nośnych, korzystnie azotu lub dwutlenku węgla.

Sposób według wynalazku w stosunku do metod znanych ze stanu techniki odznacza się szeregiem istotnych zalet takich jak:

- możliwość zastosowania jako substratów do procesu suszenia rozpyłowego związku o wzorze ogólnym 1, w którym R1 określono uprzednio w postaci krystalicznej, amorficznej lub mieszaninie postaci krystalicznej i amorficznej,

- możliwość stosowania jako substratu cefetametu - wolnego kwasu o zawartości zanieczyszczeń < 5%,

- możliwość łatwego oczyszczenia wodnego lub wodno - alkoholowego roztworu cefetametu - wolnego kwasu o wzorze ogólnym 1, w polarnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych z wodą. Oczyszczanie sposobem według wynalazku powoduje usuniecie dużej ilości zanieczyszczeń podobnie jak w procesie krystalizacji, jednakże jest to proces mniej czasochłonny, prostszy i tańszy od metody krystalizacji, zwłaszcza, że roztwór po oczyszczeniu jest kierowany bezpośrednio do suszenia rozpyłowego,

- szeroki zakres stężeń do 25% m/v roztworów kierowanych do suszenia rozpyłowego wiąże się z możliwością zastosowania różnych rozpuszczalników nawet takich, w których rozpuszczalność soli cefetametu jest niewielka,

- możliwość regenerowania i zawracania do procesu rozpuszczalników poprzez zastosowanie w suszarni rozpyłowej absorberów węglowych sorbujących rozpuszczalniki ze strumienia gazu nośnego i przez następną desorpcję rozpuszczalników z węgla,

- znaczne skrócenie czasu procesu w stosunku do znanych metod, zwłaszcza w odniesieniu do procesu liofilizacji,

- zapewnienie niewielkiej zawartości rozpuszczalników organicznych < 1%,

PL 193 406 B1

- mał a zawartość wody w produktach otrzymanych metodą suszenia rozpył owego. Przyk ł adowo zawartość wody w soli sodowej cefetametu uzyskanej sposobem według wynalazku wynosi > 0,8% i po pozostawieniu na powietrzu (odmiennie od liofilizatu soli sodowej cefetametu) zwartość ta pozostaje bez zmian,

- znaczne techniczne ułatwienie uzyskiwania małych cząstek produktu (poniżej 50 μ) bezpośrednio w czasie suszenia rozpyłowego, bez konieczności dodatkowego użycia homogenizatora,

- zwiększenie trwałości substancji w stosunku do produktu otrzymanego metodą liofilizacji. Przykładowo, różnica w zawartości soli potasowej cefetametu otrzymanej w wyniku liofilizacji oraz metodą rozpyłową i przechowywanych w ciągu 5 miesięcy, w temperaturze 37°C wynosiła 2% na korzyść produktu wytworzonego w procesie suszenia rozpyłowego.

Uzyskane produkty, wytworzone sposobem według wynalazku badano metodą rentgenograficzną i stwierdzono, że każdorazowo uzyskiwano postać zasadniczo amorficzną. Ponadto zauważone w widmach IR postaci amorficznej przesunięcia w stronę wyższych częstości grup C=O w zakresie 2950 - 3450 cm^-1 w porównaniu z postacią krystaliczną omawianych związków, stały się pomocne przy identyfikacji postaci otrzymywanej sposobem według wynalazku.

Kolejnym aspektem wynalazku jest środek farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że jako substancję biologicznie czynną zawiera od 0,1-99,9% trwałej postaci soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom metalu alkalicznego, taki jak K lub Na bądź zasadowy aminokwas, taki jak arginina, lizyna, lub histydyna otrzymaną tak, że z cefetametu wolnego kwasu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru wytwarza się roztwór w wodzie, lub w mieszaninie wody z alifatycznym alkoholem zawierającym od 1-3 atomów węgla, po czym do tak otrzymanego roztworu dodaje się wodorowęglan sodowy bądź wodorotlenek sodowy lub potasowy bądź zasadowy aminokwas taki jak arginina, lizyna, lub histydyna uzyskując roztwór soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom metalu alkalicznego, taki jak Na lub K, bądź zasadowy aminokwas, taki jak arginina, lizyna, lub histydyna, który to roztwór ewentualnie oczyszcza się węglem aktywnym w obecności polarnego rozpuszczalnika, po czym korzystnie sączy się przez filtry wyjaławiające i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego, w warunkach jałowych, uzyskując zasadniczo amorficzną, trwałą postać soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podany powyżej zasadowy aminokwas lub podany powyżej atom metalu alkalicznego.

Otrzymany środek farmaceutyczny może być dozowany w warunkach jałowych do fiolek z bezpośrednim uzyskaniem iniekcyjnej postaci leku.

W środku farmaceutycznym obok soli cefetametu w ilości od 0,1 - 99,9%, stanowiącej właściwą substancję czynną, zawarte są korzystnie znane, farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Ich ilość oraz jakość jest zależna przede wszystkim od rodzaju formy farmaceutycznej a także od właściwości samego antybiotyku.

Jako nośniki i rozcieńczalniki w środku farmaceutycznym według wynalazku mają zastosowanie substancje typowo używane do tego celu w praktyce farmaceutycznej, zależnie od postaci gotowego leku, na przykład i głównie woda.

W przykładach realizacji wynalazku, dotyczących form farmaceutycznych cefetametu i jego soli do podawania iniekcyjnego stosuje się amorficzną, trwałą postać wymienionych związków otrzymaną sposobem według wynalazku.

Przedstawione przykłady ilustrują wynalazek w żadnym stopniu nie ograniczając jego zakresu.

P r z y k ł a d I. 63,6 g (0,16 mola) krystalicznego cefetametu - wolnego kwasu o czystości według oznaczeń metodą HPLC 97,8% zawieszono w 360 cm³ wody apyrogennej i po ochłodzeniu do temperatury 8 - 10°C dodawano w czasie 1,5 godziny w pięciu porcjach 13,80 g (0,164 mola) kwaśnego węglanu sodowego. Po zakończeniu dodawania węglanu uzyskany roztwór mieszano dodatkowo 45 minut, po czym wytworzony roztwór o wartości pH=7,0 i stężeniu 18,6% m/v przesączono przez filtr wyjaławiający i poddawano procesowi suszenia rozpyłowego w warunkach jałowych, stosując jako temperaturę wylotu 115°C, zaś wlotu 95°C. Uzyskano 62,2 g apyrogennej i jałowej soli sodowej cefetametu, co stanowi 92,8 % wydajności teoretycznej.

Zawartość soli sodowej cefetametu (HPLC) - 97,8%

Zawartość zanieczyszczeń - 0,8%

Zawartość wody - 0,8%

Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):

CH, NH i NH2 - 3400, 3300, 3180 i 2930 cm^-1

C = O (β-laktam) - 1750 cm^-1

PL 193 406 B1

C = O(CONH)

C = O(COO^:j ¹H NMR (200 MHz, D2O)

1,94 ppm

3,34, 3,58 ppm

3,94 ppm

5,19 ppm

5,69 ppm

6,99 ppm

9,60 ppm

- 1660 cm^-1

- 1590 cm^-1

- 3H, s, 3-CH3

- 2H, 2d, 2-CH2

- 3H, s, OCH3

- 1H, d, J=4,6, 6-H

- 1H,dd, J=4,6, J=8,0, 7-H

- 1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy) - 1H, d, J=8,0, CONH

P r z y k ł a d II. 15,9 g (0,04 mola) bezpostaciowego cefetametu - wolnego kwasu, o czystości ₃ według oznaczeń metodą HPLC 93,9% dodano do 110 cm mieszaniny apyrogennej wody i etanolu i po ochł odzeniu do temperatury 5-6°C dodawano stopniowo w cią gu 1 godziny 2n roztwór wodorotlenku potasowego. Po doprowadzeniu pH do wartości = 6,2, otrzymany roztwór oczyszczano w ciągu minut przy użyciu węgla aktywnego, a następnie dodawano w podanych warunkach dalszą ilość 2 n roztworu KOH do pH=7,0. Otrzymany roztwór przesączono przez filtr wyjaławiający, a następnie poddawano procesowi suszenia rozpyłowego w warunkach jałowych przy temperaturze wlotu suszarni 125°C i wylotu 105°C. Uzyskano 15,9 g jałowej, apyrogennej soli potasowej cefetametu, co stanowi

91,2% wydajności teoretycznej.

Zawartość soli potasowej cefetametu (HPLC) - 96,9%

Zawartość wody - 0,8%

Zawartość etanolu - 0,6%

Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):

CH, NH i NH2 - 3400, 3300, 3190 i 2935 cm^-1

C = O (β-laktam) - 1755 cm^-1

C = O (CO-NH) - 1660 cm^-1

C = O (COO^ - 1595 cm^-1

P r z y k ł a d III. 11,9 g (0,03 mola) krystalicznego cefetametu - wolnego kwasu o czystości według oznaczeń metodą HPLC - 96,0% dodano do 150 cm³ mieszaniny woda - alkohol etylowy i po oziębieniu do temperatury 6 - 8°C dodawano w ciągu 1 godziny, w czterech porcjach 5,23 g (0,03 mola) L-argininy. Wytworzony roztwór o stężeniu 11,4% m/v i pH=6,5 przesączono przez filtr wyjaławiający, następnie suszono metodą rozpyłową w warunkach jałowych przy temperaturze wlotu 115°C i wylotu 95°C.

Uzyskano 15,6 g soli cefetametu z L-argininą, co stanowi 91,3% wydajności teoretycznej.

Zawartość cefetametu - wolnego kwasu (HPLC) Zawartość L-argininy Zawartość wody Zawartość etanolu

Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr): CH, NH i NH2

C = O (β-laktam)

C = O (CONH)

C = O (CONH) ¹H NMR (200MHz, DMSO)

1,40 - 1,85 ppm

1,90 ppm

3,0-3,5 ppm

4,96 ppm}

5,57 ppm}

6,72 ppm

7,21 ppm

8,01 ppm

9,0 ppm

9,47 ppm

- 69,4%

- 28,0%

- 0,7%

- 1,1%

- 3340, 3160, i 2930 cm^-1

- 1750 cm^-1

- 1660 cm^-1

- 1640 - 1610 cm (szerokie pasmo)

- 4H, m (CH2)2 z argininy

- 3H, s 3-CH3

- 5H, m, 2H z 2-CH₂ oraz CH₂NH i CHNH₂ z argininy

- 1H, 1H, 6-H i 7-H, J=4,6

- 1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)

- 2H, s, NH2 (pierścień tiazolilowy)

- 5-H (szerokie pasmo), grupy NH2 i NH z argininy

- 1H, (szerokie pasmo), = NH z argininy

- 1H, s, (szerokie pasmo), CONH

PL 193 406 B1

IV. Postępując analogicznie jak w przykładzie III lecz stosując zamiast L-lizyny otrzymano sól cefetametu z L-lizyną z wydajnością 90,5% wydajwolnego kwasu (HPLC)

- 72,8%

- 25,5%

- 0,8%

- 0,7%

- 3390, 3140 i 2940 cm^-1

- 1750 cm^-1

- 1665 cm^-1

- 1630-1600 cm^-1

- 4H, m, (CH2)2 z lizyny

- 3H, s, 3-CH3

- 6H, m, CH₂NH₂, CH₂CH(NH₂₎ i 2-CH₂

- 3H, s, OCH₃

- 1H, d} 6-H i 7-H, J=4,6

- 1H, d}

- 1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)

- 2H, s, NH2 (z pierścienia tiazolilowego)

P r z y k ł a d L-argininy (0,03 mola) no ś ci teoretycznej.

Zawartość cefetametu

Zawartość L-lizyny

Zawartość wody

Zawartość etanolu

Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr):

CH, NH i NH2

C = O (β-laktam)

C = O (CONH)

C = O (COOH) ¹H NMR (200MHz, DMSO)

1,25-1,80 ppm

1,88 ppm

2,65-2,80 ppm}

3,05-3,50 ppm}

3,82 ppm

5,07 ppm}

5,58 ppm}

6,72 ppm

7,22 ppm

P r z y k ł a d V. 11,9g (0,03 mola) krystalicznego cefetametu - wolnego kwasu o czystości we₃ dług oznaczeń metodą HPLC - 95,9% dodano do 260 cm wody i w temperaturze pokojowej dodawano stopniowo w ciągu 1 godziny 4,65 g (0,03 mola) DL-histydyny. Wytworzony roztwór o stężeniu 6,36% m/v i wartości pH=6,4 suszono metodą rozpyłową w warunkach podanych w przykładzie IV, uzyskując 15,0 g soli sodowej cefetametu z DL-histydyną, co stanowi 90,6 % wydajności teoretycznej.

Zawartość cefetametu - wolnego kwasu (HPLC) Zawartość wody

Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr): CH, NH i NH2 C = O (β-laktam)

C = O (CONH)

C = O (COOH) ¹H NMR (200MHz, DMSO)

1,97 ppm 2,87-3,7 ppm 1,82 ppm 5,04 ppm 5,63 ppm

6,73 ppm 6,95 ppm 7,25 ppm 7,60-8,10 ppm

- 71,6%

- 0,7%

- 3400, 3140, i 2930 cm^-1

- 1752 cm^-1

- 1655 cm^-1

- 1630-1600 cm (szerokie pasmo)

- 3H, s, 3-CH3

- 6H, s, CH-CH2-CH (COOH) z histydyny i 2-CH2

- 3H, s, OCH3

- 1H, d, J=4,6, 6-H

- 1H, dd, J-4,6, J=8,0, 7-H

- 1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)

- 1H, s, NH-CH=N

- 2H, s, NH₂ z pierścienia tiazolilowego

- 3H, m, NH i NH2 z histydyny

- 1H, d, J=8,0, CONH

9,55 ppm

P r z y k ł a d VI. Postępując analogicznie jak w przykładzie V lecz stosując DL-ornitynę uzyskano sól cefetametu z DL-ornityną z wydajnością 88,0% wydajności teoretycznej.

Zawartość cefetametu - wolnego kwasu (HPLC) Zawartość wody

Charakterystyczne pasma w podczerwieni (KBr): CH, NH i NH2 C = O (β-laktam)

C = O (CONH)

C = O (COOH)

- 74,0%

- 0,9%

- 3495, 3140, i 2935 cm^-1

- 1755 cm^-1

- 1655 cm^-1

- 1625-1595 cm^-1 (szerokie pasmo)

PL 193 406 B1

P r z y k ł a d VII. 7,95g (0,02 mola) krystalicznego cefetametu - wolnego kwasu o czystości według HPLC - 95,8% dodano stopniowo do mieszaniny woda - aceton - etanol o temperaturze 30°C. Uzyskany roztwór o stężeniu 1,5% oczyszczano węglem aktywnym i następnie suszono metoda rozpyłową przy temperaturze wlotu suszarni 125°C i wlotu 108°C. Otrzymano 7,1 g amorficznego cefetametu - wolnego kwasu, co stanowi 89,3 % wydajności teoretycznej.

Zawartość cefetametu - wolnego kwasu (HPLC) - 97,1%

Zawartość zanieczyszczeń - 1,5%

Zawartość wody - 0,4%

Zawartość etanolu - 0,5% ¹H NMR (200MHz, DMSO)

2,00 ppm - 3H, s, 3-CH3

3,33 ppm}

3,57 ppm} - 2H, 2d, J = 18,3, 2-CH2

3,84 ppm - 3H, s, OCH3

5,08 ppm - 1H, d, J = 4,6

5,67 ppm - 1H, dd, J=4,6 i J=8,0

6,77 ppm - 1H, s, 5-H (pierścień tiazolilowy)

7,50 ppm - 2H, (szerokie pasmo) NH2 z pierścienia tiazolilowego

9,59 ppm - 1H, d, J=8,0, CONH.

P r z y k ł a d VIII. Jałową i apyrogenną sól sodową cefetametu, otrzymaną według przykładu l, ₃ dozuje się w warunkach jałowych po 0,5 g do fiolek o objętości 10 cm³ i po 1,0 g do fiolek o objętości ₃ cm. Po zamknięciu fiolek jałowymi korkami gumowymi i po zakapslowaniu uzyskuje się iniekcyjną postać cefetametu.

Claims (9)

1. Sposób otrzymywania amorficznej, trwałej postaci soli cefetametu przydatnej do otrzymywania form farmaceutycznych, znamienny tym, że z cefetametu wolnego kwasu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru wytwarza się roztwór w wodzie, lub w mieszaninie wody z alifatycznym alkoholem zawierającym od 1-3 atomów węgla, po czym do tak otrzymanego roztworu dodaje się wodorowęglan sodowy bądź wodorotlenek sodowy lub potasowy bądź zasadowy aminokwas taki jak arginina, lizyna, lub histydyna uzyskując roztwór soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom metalu alkalicznego, taki jak Na lub K, bądź zasadowy aminokwas, taki jak arginina, lizyna, lub histydyna, który to roztwór ewentualnie oczyszcza się węglem aktywnym w obecności polarnego rozpuszczalnika, po czym korzystnie sączy się przez filtry wyjaławiające i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego, uzyskując zasadniczo amorficzną, trwałą postać soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podany powyżej zasadowy aminokwas lub podany powyżej atom metalu alkalicznego.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do wytworzenia amorficznej, trwałej postaci soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 określono powyżej, stosuje się jako substrat powyżej wymieniony cefetamet wolny kwas o wzorze ogólnym 1, w którym R1 określono powyżej, o zawartości zanieczyszczeń < 5%.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do wytworzenia roztworów soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w których R1, określono powyżej, poddawanych następnie procesowi suszenia rozpyłowego, stosuje się jako substrat postać krystaliczną, amorficzną lub mieszaninę postaci krystalicznej i amorficznej powyżej wymienionego związku.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do procesu suszenia rozpyłowego stosuje się roztwory soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, podanym uprzednio, o stężeniu < 25% m/v.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako alifatyczny alkohol zawierający 1-3 atomy węgla, stosuje się korzystnie alkohol etylowy.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymany roztwór soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 oznacza atom sodu lub potasu lub też podany powyżej zasadowy aminokwas, w wodzie lub w mieszaninie wody z alkoholem alifatycznym oczyszcza się węglem aktywnym, po

PL 193 406 B1 czym korzystnie sączy się przez filtry wyjaławiające i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego w warunkach jałowych.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako temperaturę wlotu suszarni rozpyłowej stosuje się temperaturę > 60°C, zaś wylotu - odpowiednio > 50°C.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przy suszeniu rozpyłowym roztworów zawierających rozpuszczalniki organiczne stosuje się jako gaz nośny azot lub dwutlenek węgla.

9. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję biologicznie czynną zawiera od 0,1 do 99,9% trwałej postaci soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom metalu alkalicznego, taki jak K lub Na bądź zasadowy aminokwas, taki jak arginina, lizyna, lub histydyna otrzymaną tak, że z cefetametu wolnego kwasu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru wytwarza się roztwór w wodzie, lub w mieszaninie wody z alifatycznym alkoholem zawierającym od 1-3 atomów węgla, po czym do tak otrzymanego roztworu dodaje się wodorowęglan sodowy bądź wodorotlenek sodowy lub potasowy bądź zasadowy aminokwas taki jak arginina, lizyna, lub histydyna uzyskując roztwór soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom metalu alkalicznego, taki jak Na lub K, bądź zasadowy aminokwas, taki jak arginina, lizyna, lub histydyna, który to roztwór ewentualnie oczyszcza się węglem aktywnym w obecności polarnego rozpuszczalnika, po czym korzystnie sączy się przez filtry wyjaławiające i poddaje procesowi suszenia rozpyłowego, w warunkach jałowych, uzyskując zasadniczo amorficzną, trwałą postać soli cefetametu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podany powyżej zasadowy aminokwas lub podany powyżej atom metalu alkalicznego.