PL193478B1 - Środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL193478B1
PL193478B1 PL326336A PL32633698A PL193478B1 PL 193478 B1 PL193478 B1 PL 193478B1 PL 326336 A PL326336 A PL 326336A PL 32633698 A PL32633698 A PL 32633698A PL 193478 B1 PL193478 B1 PL 193478B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
group
mannitol
active ingredient
Prior art date
Application number
PL326336A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326336A1 (en
Inventor
Klaus Bosslet
Jörg Czech
Manfred Gerken
Rainer Straub
Matthias Blumrich
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL326336A1 publication Critical patent/PL326336A1/xx
Publication of PL193478B1 publication Critical patent/PL193478B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o ogólnym wzorze 1 Glikozyl-Y-W(R)-X-C(=Y)-substancja czynna 1 w którym glikozyl oznacza a- lub ß-O-glikozydowo polaczone grupy D-glukuronylowe, D-glukopiranozylowe, D-galaktopiranozylowe, N-acetylo-D-glukozoaminylowe, N-acetylo-D-ga- laktozoaminylowe, D-mannopiranozylowe lub L-fukozopiranozylowe, W oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem R wybranym z grupy obejmujacej metoksyl, metyloksykarbonyl, grupe cyjanowa, hydroksyl, grupe nitrowa, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, sulfonyl i grupe sulfo- namidowa, X oznacza atom tlenu, NH, metylenoksyl, grupe metylenoaminowa lub grupe metyle- nometyloaminowa, Y oznacza atom tlenu lub NH, a „substancja czynna" oznacza polaczone przez grupe hydroksylowa, aminowa lub iminowa ugrupowanie doksorubicyny, 4'-epidoksorubicyny, 4-desoksydoksorubicyny lub 4'-desoksydoksorubicyny, i/lub fizjologicznie zgodna sól zwiazku o wzorze 1, oraz cukier i/lub alkohol cukrowy wybrane z grupy obejmujacej glukoze, mannoze, fruktoze, galaktoze, ryboze, erytroze, aldehyd glicerynowy, sedoheptuloze, glukozoamine, galakto- zoamine, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy, kwas mannonowy, glucytol, mannitol, sorbitol, gliceryne i inozytol, oraz dwuwartosciowe jony metali Ca, Mg, Fe, Cu lub Ni. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania.
Terapia guzów złośliwych, stanów zapalnych lub chorób autoimmunologicznych, oprócz niewystarczającej skuteczności czynnika leczniczego, jest związana z silnymi działaniami ubocznymi, co można wyjaśnić przede wszystkim zbyt małą tolerancją in vivo stosowanych substancji czynnych.
Bosslet i inni w artykule pt.: „Tumor-selective Prodrug Activation by Fusion Protein-mediated Catalysis” opublikowanym w Cancer Research, 54 (7) z 15 kwietnia 1994 r. (str. 2151 - 2159) opisali proleki, między innymi związek o podanym poniżej wzorze 2. W artykule tym opisano układy do badań in vitro, w których stosowano pewne roztwory zawierające bufor. Jednakże w artykule tym nie ujawniono żadnych środków farmaceutycznych, a zwłaszcza środka zawierającego określony poniżej związek w połączeniu z cukrem i/lub alkoholem cukrowym, dwuwartościowymi jonami metali oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Celem wynalazku było polepszenie tolerancji substancji czynnych podczas terapii oraz ewentualnie zwiększenie ich skuteczności poprzez modyfikację środków farmaceutycznych.
Nieoczekiwanie umożliwia to środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1
Glikozyl-Y-W(R)-X-C(=Y)-substancja czynna 1 w którym glikozyl oznacza a- lub b-O-glikozydowo połączone grupy D-glukuronylowe, D-glukopiranozylowe, D-galaktopiranozylowe, N-acetylo-D-glukozoaminylowe, N-acetylo-D-galaktozoaminylowe, D-mannopiranozylowe lub L-fukozopiranozylowe, W oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem R wybranym z grupy obejmującej metoksyl, metyloksykarbonyl, grupę cyjanową, hydroksyl, grupę nitrową, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, sulfonyl i grupę sulfonamidową, X oznacza atom tlenu, NH, metylenoksyl, grupę metylenoaminową lub grupę metylenometyloaminową, Y oznacza atom tlenu lub NH, a „substancja czynna” oznacza połączone przez grupę hydroksylową, aminową lub iminową ugrupowanie doksorubicyny, 4'-epi-doksorubicyny, 4-desoksydoksorubicyny lub 4'-desoksydoksorubicyny, i/lub fizjologicznie zgodną sól związku o wzorze 1, oraz cukier i/lub alkohol cukrowy wybrane z grupy obejmującej glukozę, mannozę, fruktozę, galaktozę, rybozę, erytrozę, aldehyd glicerynowy, sedoheptulozę, glukozoaminę, galaktozoaminę, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy, kwas mannonowy, glucytol, mannitol, sorbitol, glicerynę i inozytol, oraz dwuwartościowe jony metali Ca, Mg, Fe, Cu lub Ni.
Odpowiednimi fizjologicznie zgodnymi solami związków o wzorze 1 są np. sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych i sole amonowe, a także sole z organicznymi za sadami amoniowymi i sole zawierające protonowane reszty aminokwasowe. Korzystne są sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe lub potasowe.
Korzystnie środki farmaceutyczne jako substancje czynne zawierają takie związki jak:
N-[4-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-3-nitrobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej (związek o poniższym wzorze 2),
N-[4-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-3-chlorobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej,
N-[4-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-3-fluorobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej,
N-[4-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-3-nitrobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej,
N-[2-O(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-5-chlorobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej,
N-[2-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-5-fluorobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej,
14-O-[4-(a-b-glukuronyloksy)-3-nitrobenzyloaminokarbonylo]doksorubicyna lub
3'-N-[4-(a-D-galaktozyloksykarbonylo)-4-aminobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jako substancję czynną zawiera N-[4-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-3-nitrobenzyloksykarbonylo]doksorubicynę w postaci soli sodowej, tj. związek o wzorze 2
PL 193 478 B1
Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku ma postać roztworu zawierającego dwuwartościowe jony Ca++, mannitol i związek o powyższym wzorze 2.
Związki o wzorze 1 wytwarza się przykładowo sposobem opisanym w EP 0751144.
Związki o wzorze 2 stosuje się w ilości 1 - 1000 mg/kg wagi ciała, korzystnie 5 -500 mg/kg.
W przypadku preparatu ciekłego, mannitol stosuje się w ilości 1 - 150 mg/ml, korzystnie 10 -100 mg/ml, a zwłaszcza 50 mg/ml. Jony Ca++ stosuje się w ilości 0,01 -10 mg/ml, korzystnie 0,05 -2 mg/ml, a zwłaszcza 0,4 mg/ml CaCl2 x 2H2O.
Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera 50 mg/ml mannitolu, 0,4 mg/ml CaCl2 x 2H2O i 25 mg/ml związku o powyższym wzorze 2.
Sposób wytwarzania określonego powyżej środka farmaceutycznego według wynalazku, charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze 1, cukier i/lub alkohol cukrowy, jony dwu wartościowe i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik formułuje się w postać farmaceutyczną odpowiednią do podawania.
Stałe preparaty według wynalazku nadają się np. do leczenia ostrych stanów immunologicznych, takich jak posocznica, alergia, reakcje przeszczepu przeciw gospodarzowi i gospodarza przeciw przeszczepowi, chorób autoimmunologicznych, a zwłaszcza pierwotnie postępującego gośćca stawowego, ogólnoustrojowego tocznia rumieniowatego, stwardnienia rozsianego, łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, astmy, pokrzywki, nieżytu nosa, zapalenia błony naczyniowej oka, zwłóknienia wątroby, mukowiscydozy, zapalenia jelita grubego, nowotworów, takich jak rak płuc, białaczka, rak jajników, mięsak, mięsak Kaposiego, oponiak, rak jelit, rak węzłów limfatycznych, rak mózgu, rak sutka, rak trzustki, rak prostaty lub rak skóry.
Stałe preparaty według wynalazku mogą obejmować także preparaty w opakowaniach złożonych lub kompozycje, w których składniki znajdują się niezależnie obok siebie, a więc mogą być podawane ludziom lub zwierzętom równocześnie, oddzielnie lub w odstępach czasowych. Zgodnie z wynalazkiem składniki, tj. związek o ogólnym wzorze 1, i/lub jego fizjologicznie zgodna sól, cukier i/lub alkohol cukrowy i jony dwuwartościowe mogą istnieć obok siebie w oddzielnych postaciach leku, zwłaszcza wtedy, gdy ze względu na wymiary przestrzenne ich podawanie jest utrudnione. Dotyczy to szczególnie postaci do ustnych, ponieważ często starsi pacjenci czują odrazę do przyjmowania dużych tabletek lub kapsułek. Istnieje więc po trzeba dostarczania takich postaci doustnych, w których znajdują się rozdzielone od siebie składniki, przeznaczone do równoczesnego przyjmowania. Mogą one mieć przy tym także różnorodne, znajdujące się obok siebie postacie, takie jak np. tabletki i kapsułki.
Stały środek według wynalazku może mieć postać dawkowaną odpowiednią do podawania, taką jak kapsułki (w tym mikrokapsułki), tabletki (w tym drażetki i pigułki) lub czopki, przy czym przy stosowaniu kapsułek materiał kapsułek pełni funkcje nośnika, a zawartość może mieć postać proszku, żelu, emulsji, dyspersji lub roztworu. Szczególnie korzystne i proste jest jednak wytwarzanie preparatów doustnych zawierających związek o ogólnym wzorze 1, i/lub jego fizjologicznie zgodną sól, cukier
PL 193 478 B1 i/lub alkohol cukrowy i jony dwuwartościowe, z obliczoną ilością substancji czynnych, razem z pożądanym nośnikiem farmaceutycznym. Można także wytwarzać odpowiednie preparaty (czopki) do podawania doodbytniczego. Możliwe jest również podawanie przezskórne z użyciem maści lub kremów albo doustne podawanie roztworów zawierających środek według wynalazku.
Poza tym związki o wzorze 1 mogą mieć postać liofilizatu, który przed podaniem roztwarza się z użyciem roztworu zawierającego 5% mannitolu i 0,4 mg CaCl2 x 2H2O/ml (pH około 7).
Maści, pasty, kremy i pudry oprócz substancji czynnych mogą zawierać zwykłe nośniki, np. tłuszcze zwierzęce i roślinne, woski, parafinę, skrobię, tragakant, pochodne celulozy, poliglikole etylenowe, silikony, bentonit, talk, tlenek cynku, cukier mlekowy, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i poliamid w proszku lub mieszaniny tych substancji.
Tabletki, pigułki lub granulaty można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak prasowanie, zanurzanie, stosowanie złoża fluidalnego lub bębnowanie, przy czym zawierają one nośniki i inne znane substancje pomocnicze, takie jak żelatyna, agaroza, skrobia (np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub pszenna), celuloza np. etyloceluloza, ditlenek krzemu, różne cukry np. cukier mlekowy, węglan magnezu i/lub fosforan wapnia. Roztwór do powlekania drażetek składa się zwykle z cukru i/lub syropu skrobiowego i zawiera najczęściej jeszcze żelatynę, gumę arabską, poliwinylopirolidon, syntetyczne estry celulozy, substancje powierzchniowo czynne, plastyfikatory, pigmenty i podobne znane dodatki. Do wytwarzania preparatów można stosować zwykłe środki regulujące płynność, środki smarujące lub środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, i środki antyadhezyjne.
Stosowane dawkowanie jest oczywiście zależne od różnych czynników, takich jak rodzaj leczonych organizmów żywych (np. ludzie lub zwierzęta), wiek, waga, ogólny stan zdrowia, rodzaj i stopień zaawansowania choroby, ewentualne choroby towarzyszące (jeśli takie istnieją), rodzaj towarzyszącego leczenia innymi lekami lub częstość leczenia. Dawki podaje się przykładowo raz do trzech razy w tygodniu (dożylnie).
Ilość składników czynnych zależy oczywiście od liczby pojedynczych dawek i od rodzaju leczonej choroby. Pojedyncza dawka może się składać z kilku, jednocześnie podawanych jednostek.
Działanie farmakologiczne środka według wynalazku wykazano w poniższych badaniach.
Badania farmakologiczne
Jako zwierzęta doświadczalne wykorzystywano myszy z hodowlanego szczepu myszy nagich NMRIo wadze ciała 17 -25 g. Utworzono grupy doświadczalne, składające się z 6 -8 zwierząt. Zwierzęta otrzymywały dożylną dawkę związku o wzorze 2 w postaci rozpuszczonej z fizjologicznym roztworem soli kuchennej (dawkę związku o wzorze 2 w 0,9% NaCl podano w poniższej tabeli), mannitolem (dawkę związku o wzorze 2 w 5% roztworze mannitolu w wodzie o pH 7 podano w poniższej tabeli), oraz dawkę preparatu według wynalazku, zawierającego związek o wzorze 2, CaCl2 i mannitol (dawkę związku o wzorze 2 w 5% roztworze mannitolu z 0,4 mg CaCl2 x 2H2O podano w tabeli). Dawki podawano w 1., 4. i 8. dniu. Wagę zwierząt oraz wzrost guza Lovo określano w 3 -4 dniowych odstępach podczas całego doświadczenia. Przeżywalność zwierząt sprawdzano codziennie. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.
Tabela
Skład galenowy Dawka mg/kg (3x) Spowolnienie wzrostu guza T-C (200%) (400%) Minimalny stosunek T/C (%) (dni) Średnia wartość minimalnej wagi (%) (dni) Zwierzęta nieżywe (%) (dni)
Fizjologiczny 225 3,9 19,3 40 41 76 9 33 6,11
roztwór NaCl 350 n.o n.o 85 4 78 4 100 4,8
Skład galenowy Dawka mg/kg (3x) Spowolnienie wzrostu guza T-C (200%) (400%) Minimalny stosunek T/C (%) (dni) Średnia wartość minimalnej wagi (%) (dni) Zwierzęta nieżywe (%) (dni)
Mannitol 350 17,3 18,8 17 14 72 8 17 19
Ca/mannitol 400 19,6 28 13 23 82 10 0
PL 193 478 B1
n.o oznacza nie osiągnięto (T-C) 200% oznacza: wyrażony w dniach czas podwojenia guza (objętości guza) w warunkach leczenia związkiem o wzorze 2 w odpowiednim preparacie, minus czas podwojenia guza w warunkach leczenia odpowiednim preparatem bez związku o wzorze 2, wyrażony w dniach.
(T-C) 400% oznacza: wyrażony w dniach czas poczwórnego zwiększenia guza (objętości guza) w warunkach leczenia związkiem o wzorze 2 w odpowiednim preparacie, minus czas poczwórnego zwiększenia guza w warunkach leczenia odpowiednim preparatem bez związku o wzorze 2, wyrażony w dniach.
Minimalny stosunek T/C (%) oznacza: wyrażoną w procentach najniższą wartość wzrostu guza w grupie leczonej w stosunku do grupy kontrolnej.
Minimalny stosunek T/C (dni) oznacza: dzień, w którym wzrost guza w grupie leczonej w stosunku do grupy kontrolnej jest najniższy.
Przez dożylne podawanie związku o wzorze 2 w fizjologicznym roztworze soli kuchennej w dawkach 3 x 225 mg/kg osiągnięto tylko słabe działanie przeciwnowotworowe. (T-C) 200%: 3,9 dni. Zmniejszenie wagi (miara działania ubocznego) jest stosunkowo duże (24% zmniejszenie wagi ciała i 33% martwych zwierząt).
Dożylne podawanie 3 x 350 mg/kg związku o wzorze 2 w fizjologicznym roztworze soli kuchennej prowadzi do szybkiej śmierci wszystkich zwierząt doświadczalnych.
Podawanie 3 x 350 mg/kg związku o wzorze 2 w roztworze mannitolu prowadzi do wyraźnego efektu przeciwnowotworowego (T-C (200%): 17,3 dni) i do umiarkowanej tolerancyjności (zmniejszenie wagi 28%i 17% martwych zwierząt).
Podawanie 3 x 400 mg/kg związku o wzorze 2 w roztworze Ca/mannitol wywołuje silny efekt przeciwnowotworowy (T-C (200%): 19,6 dni) i jest dobrze tolerowane przez zwierzęta doświadczalne (zmniejszenie wagi 18%, żadnych martwych zwierząt).
Podobne korzystne obserwacje przeprowadzono w doświadczeniach z małpkami Macaca fascicularis, po dożylnym podaniu 3 x 120 mg/kg związku o wzorze 2 w roztworze Ca/mannitol. Zwierzęta przeżyły takie ekstremalnie wysokie dawki, bez poważnych oznak działań ubocznych. W przypadku roztworu związku o wzorze 2 w 0,1 M buforze fosforanowym o pH 7,35 tolerowane były maksymalnie dawki 1 x 40 mg/kg. Badania te wykazują, że związek o wzorze 2 w roztworze Ca/mannitol według wynalazku jest nie tylko znacznie lepiej tolerowany, ale jest także wyraźnie skuteczniejszy.
P r zyk ł a d l
Preparat ma następujący skład:
Związek o wzorze 2 250 mg
Mannitol 500 mg
Woda destylowana do100ml
500 mg mannitolu dodano do 100 ml wody destylowanej i rozpuszczono w trakcie mieszania. Następnie dodano 250 mg związku o wzorze 2. Wartość pH mieszaniny nastawiono na 7,0 i mieszaninę mieszano do rozpuszczenia wszystkich składników.
Roztwór przesączono przez sterylny filtr o średnicy porów 0,2 mm do sterylnego zbiornika (zapasowego). Uzyskany roztwór natychmiast stosowano lub zamrażano w celu jego przechowania.
P r zyk ł a d 2
Preparat ma następujący skład:
Związek o wzorze 2 250 mg
Mannitol 500 mg
CaCl2-2H2O 40 mg
Wodadestylowana do100ml
500 mg mannitolu i 40 mg CaCl2-2H2O dodano do 100 ml wody destylowanej i rozpuszczono w trakcie mieszania. Następnie 10postąpionotaksamojakwprzykładzie1.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze1
    PL 193 478 B1
    Glikozyl-Y-W(R)-X-C(=Y)-substancja czynna 1 w którym glikozyl oznacza a- lub b -O-glikozydowo połączone grupy D-glukuronylowe, D-glukopiranozylowe, D-galaktopiranozylowe, N-acetylo-D-glukozoaminylowe, N-acetylo-D-galaktozoaminylowe, D-mannopiranozylowe lub L-fukozopiranozylowe, W oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem R wybranym z grupy obejmującej metoksyl, metyloksykarbonyl, grupę cyjanową, hydroksyl, grupę nitrową, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, sulfonyl i grupę sulfonamidową, X oznacza atom tlenu, NH, metylenoksyl, grupę metylenoaminową lub grupę metylenometyloaminową, Y oznacza atom tlenu lub NH, a „substancja czynna oznacza połączone przez grupę hydroksylową, aminową lub iminową ugrupowanie doksorubicyny, 4'-epidoksorubicyny, 4-desoksydoksorubicyny lub 4'-desoksydoksorubicyny, i/lub fizjologicznie zgodną sól związku o wzorze 1, oraz cukier i/lub alkohol cukrowy wybrane z grupy obejmującej glukozę, mannozę, fruktozę, galaktozę, rybozę, erytrozę, aldehyd glicerynowy, sedoheptulozę, glukozoaminę, galaktozoaminę, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy, kwas mannonowy, glucytol, mannitol, sorbitol, glicerynę i inozytol, oraz dwuwartościowe jony metali Ca, Mg, Fe, Cu lub Ni.
  2. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 2
    PL 193 478 B1
  3. 3. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma postać roztworu zawierającego jony Ca++, mannitol i związek o wzorze 2
  4. 4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera 50 mg/ml mannitolu, 0,4 mg/ml CaCl2 x
    2H2O i 25 mg/ml związku o wzorze 2, określonego w zastrz. 3.
  5. 5. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 1, określony w zastrz. 1, cukier i/lub alkohol cukrowy, jony dwuwartościowe i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik formułuje się w postać farmaceutyczną odpowiednią do podawania.
PL326336A 1997-05-15 1998-05-15 Środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania PL193478B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19720312A DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1997-05-15 Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326336A1 PL326336A1 (en) 1998-11-23
PL193478B1 true PL193478B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=7829495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL326336A PL193478B1 (pl) 1997-05-15 1998-05-15 Środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6020315A (pl)
EP (1) EP0879605B1 (pl)
JP (1) JP4367798B2 (pl)
KR (1) KR100547923B1 (pl)
CN (1) CN1188134C (pl)
AR (1) AR012694A1 (pl)
AT (1) ATE333899T1 (pl)
AU (1) AU740694B2 (pl)
BR (1) BR9801632A (pl)
CA (1) CA2237450A1 (pl)
CZ (1) CZ149398A3 (pl)
DE (2) DE19720312A1 (pl)
HU (1) HUP9801087A3 (pl)
ID (1) ID20283A (pl)
PL (1) PL193478B1 (pl)
RU (1) RU2234322C2 (pl)
TR (1) TR199800848A3 (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69624559T2 (de) 1995-02-28 2003-07-10 Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater Arzneizubereitungen für piperidinalkanolderivate
DE59609305D1 (de) 1995-11-17 2002-07-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Herstellung
ATE267197T1 (de) 1996-11-18 2004-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon d, dessen herstellung und dessen verwendung als cytostatisches mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1386922B1 (en) 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
EP0998272B1 (en) * 1997-08-26 2003-05-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
EE04852B1 (et) 1999-02-22 2007-06-15 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh C-21 modifitseeritud epotioloonid, nende valmistamise meetod ning kasutamine ja ravimkoostise kasutamine vähkkasvajate või teiste proliferatiivsete haiguste ravimisel
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
IL146284A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Strakan Ltd Androgen glycosides and pharmaceutical compositions containing the same
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
GB2355007A (en) * 1999-10-08 2001-04-11 Michael Francis Holick Tamoxifen analogue glycosides and use thereof
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
CA2307278A1 (en) * 2000-04-28 2001-10-28 University Of British Columbia Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
CZ20031262A3 (en) * 2000-10-16 2004-03-17 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
SK8552003A3 (en) 2001-01-25 2004-06-08 Bristol Myers Squibb Co Parenteral formulation containing epothilone analogs
DE60225666T2 (de) 2001-01-25 2009-04-16 Bristol-Myers Squibb Co. Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
EE200300397A (et) 2001-02-20 2003-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni derivaadid refraktaarsete kasvajate raviks
IL156988A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives
ATE554756T1 (de) 2001-03-14 2012-05-15 Bristol Myers Squibb Co Kombination aus epothilon-analog und chemotherapeutika zur behandlung von proliferativen erkrankungen
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
SI1423126T1 (sl) * 2001-08-14 2008-02-29 Valderm Aps C O Elisabeth De D Terapija hiperproliferativnih stanj na telesnih povrsinah
US20030194421A1 (en) * 2001-12-28 2003-10-16 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of uveitis
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
WO2003105828A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
ATE350383T1 (de) 2002-08-23 2007-01-15 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dafür, analoga und deren verwendungen
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
HRP20050278A2 (en) 2002-09-23 2005-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b
ZA200507752B (en) * 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
ZA200800314B (en) 2005-06-29 2009-09-30 Threshold Pharmaceuticals Inc Phosphoramidate alkylator prodrugs
US8414910B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US9737640B2 (en) * 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8552048B2 (en) * 2006-12-26 2013-10-08 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs for the treatment of cancer
US20090118031A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Qualizza Gregory K Shaft Structure with Configurable Bending Profile
WO2013026454A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Valderm Aps Treatment of clinical conditions with anthracyclines
GB201414806D0 (en) * 2014-08-20 2014-10-01 Ucl Business Plc Cyclosporin conjugates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225599A (en) * 1987-08-04 1991-09-25 Bristol Myers Co Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells
FR2676058B1 (fr) * 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.
DE4236237A1 (de) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0647450A1 (en) * 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
DE4417865A1 (de) * 1994-05-20 1995-11-23 Behringwerke Ag Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie
DE69533615T2 (de) * 1995-06-27 2005-10-13 Pharmachemie B.V. Anthracyclin Prodrugs, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in der selektiven Chemotherapie
DK0795334T3 (da) * 1996-03-12 2006-06-06 Sanofi Aventis Deutschland Nye prodrugs til behandling af tumorer og betændelsessygdomme

Also Published As

Publication number Publication date
HU9801087D0 (en) 1998-07-28
ID20283A (id) 1998-11-19
DE19720312A1 (de) 1998-11-19
BR9801632A (pt) 1999-06-29
CZ149398A3 (cs) 1998-12-16
KR19980087239A (ko) 1998-12-05
TR199800848A2 (xx) 1998-12-21
CN1188134C (zh) 2005-02-09
EP0879605A3 (de) 1998-12-02
PL326336A1 (en) 1998-11-23
AR012694A1 (es) 2000-11-08
CN1199613A (zh) 1998-11-25
HUP9801087A2 (hu) 1998-12-28
ATE333899T1 (de) 2006-08-15
HUP9801087A3 (en) 1999-05-28
EP0879605A2 (de) 1998-11-25
AU6600598A (en) 1998-11-19
RU2234322C2 (ru) 2004-08-20
US6020315A (en) 2000-02-01
TR199800848A3 (tr) 1998-12-21
JPH1129497A (ja) 1999-02-02
DE59813653D1 (de) 2006-09-07
AU740694B2 (en) 2001-11-15
CA2237450A1 (en) 1998-11-15
EP0879605B1 (de) 2006-07-26
JP4367798B2 (ja) 2009-11-18
KR100547923B1 (ko) 2006-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1165069B1 (en) Antitumour synergistic composition
EP0004467B1 (en) Bis-anthracyclines, methods of making and using them and liposome compositions for administering them
EP0879605B1 (de) Glykosyl-prodrogue Konjugat mit erhöhter Verträglichkeit
CN1980637B (zh) 用于药物输送的脂质体
US8299033B2 (en) Iodo-hexose compounds useful to treat cancer
EP0181154A2 (en) Galactose-C-6 nitrogen mustard compounds and their uses
US20080069899A1 (en) Pharmaceutical Compositions Comprising Beta-Carboline Derivatives and Use Thereof for the Treatment of Cancer
CN116077631A (zh) 涉及粘液素的疾病治疗
US20080027023A1 (en) Antiproliferative Compositions Comprising Aryl Substituted Xylopyranoside Derivatives
Parker et al. N-Trifluoroacetyladriamycin-14-valerate: additional mouse antitumor and toxicity studies
CN117157281B (zh) 1,2,4,5-四噁烷化合物的靶向递送及其用途
JP4780834B2 (ja) 新規なプテリン抗新生物薬
DE69121551T2 (de) Antineoplastisch wirkender und den antineoplastischen effekt verstärkender wirkstoff
EP1524273B1 (de) Verfahren zur Herstellung von trans- oder cis-Diammoniumdichlorodihydroxoplatin (IV)-Salzen und -Derivaten und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen
US20100227831A1 (en) Compositions and methods for cancer treatment
KR20180117681A (ko) 글리코알칼로이드 조합 및 그의 다양한 용도
JP2511709B2 (ja) キサントシリンｘモノメチルエ―テル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤
US20210221817A1 (en) Novel heteroaromatic compounds as potent modulators of the hippo-yap signaling pathway lats1/2 kinases
EP1169035B1 (en) Anti-tumor synergetic composition
EP1200099B1 (en) Synergistic composition comprising daunorubicin derivatives and antimetabolite compounds
JP4509574B2 (ja) 癌化学治療改善剤
US20040038904A1 (en) Method of treating multiple sclerosis
JPH0667834B2 (ja) 抗腫瘍剤
RU2279277C2 (ru) Лечение разделенными дозами агентов с сосудоразрушающей активностью
CN114728004A (zh) 用于治疗恶性血液病的组合疗法