PL193478B1 - Środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL193478B1
PL193478B1 PL326336A PL32633698A PL193478B1 PL 193478 B1 PL193478 B1 PL 193478B1 PL 326336 A PL326336 A PL 326336A PL 32633698 A PL32633698 A PL 32633698A PL 193478 B1 PL193478 B1 PL 193478B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
group
mannitol
active ingredient
Prior art date
Application number
PL326336A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326336A1 (en
Inventor
Klaus Bosslet
Jörg Czech
Manfred Gerken
Rainer Straub
Matthias Blumrich
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL326336A1 publication Critical patent/PL326336A1/xx
Publication of PL193478B1 publication Critical patent/PL193478B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o ogólnym wzorze 1 Glikozyl-Y-W(R)-X-C(=Y)-substancja czynna 1 w którym glikozyl oznacza a- lub ß-O-glikozydowo polaczone grupy D-glukuronylowe, D-glukopiranozylowe, D-galaktopiranozylowe, N-acetylo-D-glukozoaminylowe, N-acetylo-D-ga- laktozoaminylowe, D-mannopiranozylowe lub L-fukozopiranozylowe, W oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem R wybranym z grupy obejmujacej metoksyl, metyloksykarbonyl, grupe cyjanowa, hydroksyl, grupe nitrowa, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, sulfonyl i grupe sulfo- namidowa, X oznacza atom tlenu, NH, metylenoksyl, grupe metylenoaminowa lub grupe metyle- nometyloaminowa, Y oznacza atom tlenu lub NH, a „substancja czynna" oznacza polaczone przez grupe hydroksylowa, aminowa lub iminowa ugrupowanie doksorubicyny, 4'-epidoksorubicyny, 4-desoksydoksorubicyny lub 4'-desoksydoksorubicyny, i/lub fizjologicznie zgodna sól zwiazku o wzorze 1, oraz cukier i/lub alkohol cukrowy wybrane z grupy obejmujacej glukoze, mannoze, fruktoze, galaktoze, ryboze, erytroze, aldehyd glicerynowy, sedoheptuloze, glukozoamine, galakto- zoamine, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy, kwas mannonowy, glucytol, mannitol, sorbitol, gliceryne i inozytol, oraz dwuwartosciowe jony metali Ca, Mg, Fe, Cu lub Ni. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania.
Terapia guzów złośliwych, stanów zapalnych lub chorób autoimmunologicznych, oprócz niewystarczającej skuteczności czynnika leczniczego, jest związana z silnymi działaniami ubocznymi, co można wyjaśnić przede wszystkim zbyt małą tolerancją in vivo stosowanych substancji czynnych.
Bosslet i inni w artykule pt.: „Tumor-selective Prodrug Activation by Fusion Protein-mediated Catalysis” opublikowanym w Cancer Research, 54 (7) z 15 kwietnia 1994 r. (str. 2151 - 2159) opisali proleki, między innymi związek o podanym poniżej wzorze 2. W artykule tym opisano układy do badań in vitro, w których stosowano pewne roztwory zawierające bufor. Jednakże w artykule tym nie ujawniono żadnych środków farmaceutycznych, a zwłaszcza środka zawierającego określony poniżej związek w połączeniu z cukrem i/lub alkoholem cukrowym, dwuwartościowymi jonami metali oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Celem wynalazku było polepszenie tolerancji substancji czynnych podczas terapii oraz ewentualnie zwiększenie ich skuteczności poprzez modyfikację środków farmaceutycznych.
Nieoczekiwanie umożliwia to środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1
Glikozyl-Y-W(R)-X-C(=Y)-substancja czynna 1 w którym glikozyl oznacza a- lub b-O-glikozydowo połączone grupy D-glukuronylowe, D-glukopiranozylowe, D-galaktopiranozylowe, N-acetylo-D-glukozoaminylowe, N-acetylo-D-galaktozoaminylowe, D-mannopiranozylowe lub L-fukozopiranozylowe, W oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem R wybranym z grupy obejmującej metoksyl, metyloksykarbonyl, grupę cyjanową, hydroksyl, grupę nitrową, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, sulfonyl i grupę sulfonamidową, X oznacza atom tlenu, NH, metylenoksyl, grupę metylenoaminową lub grupę metylenometyloaminową, Y oznacza atom tlenu lub NH, a „substancja czynna” oznacza połączone przez grupę hydroksylową, aminową lub iminową ugrupowanie doksorubicyny, 4'-epi-doksorubicyny, 4-desoksydoksorubicyny lub 4'-desoksydoksorubicyny, i/lub fizjologicznie zgodną sól związku o wzorze 1, oraz cukier i/lub alkohol cukrowy wybrane z grupy obejmującej glukozę, mannozę, fruktozę, galaktozę, rybozę, erytrozę, aldehyd glicerynowy, sedoheptulozę, glukozoaminę, galaktozoaminę, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy, kwas mannonowy, glucytol, mannitol, sorbitol, glicerynę i inozytol, oraz dwuwartościowe jony metali Ca, Mg, Fe, Cu lub Ni.
Odpowiednimi fizjologicznie zgodnymi solami związków o wzorze 1 są np. sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych i sole amonowe, a także sole z organicznymi za sadami amoniowymi i sole zawierające protonowane reszty aminokwasowe. Korzystne są sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe lub potasowe.
Korzystnie środki farmaceutyczne jako substancje czynne zawierają takie związki jak:
N-[4-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-3-nitrobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej (związek o poniższym wzorze 2),
N-[4-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-3-chlorobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej,
N-[4-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-3-fluorobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej,
N-[4-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-3-nitrobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej,
N-[2-O(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-5-chlorobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej,
N-[2-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-5-fluorobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna w postaci soli sodowej,
14-O-[4-(a-b-glukuronyloksy)-3-nitrobenzyloaminokarbonylo]doksorubicyna lub
3'-N-[4-(a-D-galaktozyloksykarbonylo)-4-aminobenzyloksykarbonylo]doksorubicyna.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jako substancję czynną zawiera N-[4-O-(kwas b-D-glukopiranozylouronowy)-3-nitrobenzyloksykarbonylo]doksorubicynę w postaci soli sodowej, tj. związek o wzorze 2
PL 193 478 B1
Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku ma postać roztworu zawierającego dwuwartościowe jony Ca++, mannitol i związek o powyższym wzorze 2.
Związki o wzorze 1 wytwarza się przykładowo sposobem opisanym w EP 0751144.
Związki o wzorze 2 stosuje się w ilości 1 - 1000 mg/kg wagi ciała, korzystnie 5 -500 mg/kg.
W przypadku preparatu ciekłego, mannitol stosuje się w ilości 1 - 150 mg/ml, korzystnie 10 -100 mg/ml, a zwłaszcza 50 mg/ml. Jony Ca++ stosuje się w ilości 0,01 -10 mg/ml, korzystnie 0,05 -2 mg/ml, a zwłaszcza 0,4 mg/ml CaCl2 x 2H2O.
Szczególnie korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera 50 mg/ml mannitolu, 0,4 mg/ml CaCl2 x 2H2O i 25 mg/ml związku o powyższym wzorze 2.
Sposób wytwarzania określonego powyżej środka farmaceutycznego według wynalazku, charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze 1, cukier i/lub alkohol cukrowy, jony dwu wartościowe i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik formułuje się w postać farmaceutyczną odpowiednią do podawania.
Stałe preparaty według wynalazku nadają się np. do leczenia ostrych stanów immunologicznych, takich jak posocznica, alergia, reakcje przeszczepu przeciw gospodarzowi i gospodarza przeciw przeszczepowi, chorób autoimmunologicznych, a zwłaszcza pierwotnie postępującego gośćca stawowego, ogólnoustrojowego tocznia rumieniowatego, stwardnienia rozsianego, łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, astmy, pokrzywki, nieżytu nosa, zapalenia błony naczyniowej oka, zwłóknienia wątroby, mukowiscydozy, zapalenia jelita grubego, nowotworów, takich jak rak płuc, białaczka, rak jajników, mięsak, mięsak Kaposiego, oponiak, rak jelit, rak węzłów limfatycznych, rak mózgu, rak sutka, rak trzustki, rak prostaty lub rak skóry.
Stałe preparaty według wynalazku mogą obejmować także preparaty w opakowaniach złożonych lub kompozycje, w których składniki znajdują się niezależnie obok siebie, a więc mogą być podawane ludziom lub zwierzętom równocześnie, oddzielnie lub w odstępach czasowych. Zgodnie z wynalazkiem składniki, tj. związek o ogólnym wzorze 1, i/lub jego fizjologicznie zgodna sól, cukier i/lub alkohol cukrowy i jony dwuwartościowe mogą istnieć obok siebie w oddzielnych postaciach leku, zwłaszcza wtedy, gdy ze względu na wymiary przestrzenne ich podawanie jest utrudnione. Dotyczy to szczególnie postaci do ustnych, ponieważ często starsi pacjenci czują odrazę do przyjmowania dużych tabletek lub kapsułek. Istnieje więc po trzeba dostarczania takich postaci doustnych, w których znajdują się rozdzielone od siebie składniki, przeznaczone do równoczesnego przyjmowania. Mogą one mieć przy tym także różnorodne, znajdujące się obok siebie postacie, takie jak np. tabletki i kapsułki.
Stały środek według wynalazku może mieć postać dawkowaną odpowiednią do podawania, taką jak kapsułki (w tym mikrokapsułki), tabletki (w tym drażetki i pigułki) lub czopki, przy czym przy stosowaniu kapsułek materiał kapsułek pełni funkcje nośnika, a zawartość może mieć postać proszku, żelu, emulsji, dyspersji lub roztworu. Szczególnie korzystne i proste jest jednak wytwarzanie preparatów doustnych zawierających związek o ogólnym wzorze 1, i/lub jego fizjologicznie zgodną sól, cukier
PL 193 478 B1 i/lub alkohol cukrowy i jony dwuwartościowe, z obliczoną ilością substancji czynnych, razem z pożądanym nośnikiem farmaceutycznym. Można także wytwarzać odpowiednie preparaty (czopki) do podawania doodbytniczego. Możliwe jest również podawanie przezskórne z użyciem maści lub kremów albo doustne podawanie roztworów zawierających środek według wynalazku.
Poza tym związki o wzorze 1 mogą mieć postać liofilizatu, który przed podaniem roztwarza się z użyciem roztworu zawierającego 5% mannitolu i 0,4 mg CaCl2 x 2H2O/ml (pH około 7).
Maści, pasty, kremy i pudry oprócz substancji czynnych mogą zawierać zwykłe nośniki, np. tłuszcze zwierzęce i roślinne, woski, parafinę, skrobię, tragakant, pochodne celulozy, poliglikole etylenowe, silikony, bentonit, talk, tlenek cynku, cukier mlekowy, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i poliamid w proszku lub mieszaniny tych substancji.
Tabletki, pigułki lub granulaty można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak prasowanie, zanurzanie, stosowanie złoża fluidalnego lub bębnowanie, przy czym zawierają one nośniki i inne znane substancje pomocnicze, takie jak żelatyna, agaroza, skrobia (np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub pszenna), celuloza np. etyloceluloza, ditlenek krzemu, różne cukry np. cukier mlekowy, węglan magnezu i/lub fosforan wapnia. Roztwór do powlekania drażetek składa się zwykle z cukru i/lub syropu skrobiowego i zawiera najczęściej jeszcze żelatynę, gumę arabską, poliwinylopirolidon, syntetyczne estry celulozy, substancje powierzchniowo czynne, plastyfikatory, pigmenty i podobne znane dodatki. Do wytwarzania preparatów można stosować zwykłe środki regulujące płynność, środki smarujące lub środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, i środki antyadhezyjne.
Stosowane dawkowanie jest oczywiście zależne od różnych czynników, takich jak rodzaj leczonych organizmów żywych (np. ludzie lub zwierzęta), wiek, waga, ogólny stan zdrowia, rodzaj i stopień zaawansowania choroby, ewentualne choroby towarzyszące (jeśli takie istnieją), rodzaj towarzyszącego leczenia innymi lekami lub częstość leczenia. Dawki podaje się przykładowo raz do trzech razy w tygodniu (dożylnie).
Ilość składników czynnych zależy oczywiście od liczby pojedynczych dawek i od rodzaju leczonej choroby. Pojedyncza dawka może się składać z kilku, jednocześnie podawanych jednostek.
Działanie farmakologiczne środka według wynalazku wykazano w poniższych badaniach.
Badania farmakologiczne
Jako zwierzęta doświadczalne wykorzystywano myszy z hodowlanego szczepu myszy nagich NMRIo wadze ciała 17 -25 g. Utworzono grupy doświadczalne, składające się z 6 -8 zwierząt. Zwierzęta otrzymywały dożylną dawkę związku o wzorze 2 w postaci rozpuszczonej z fizjologicznym roztworem soli kuchennej (dawkę związku o wzorze 2 w 0,9% NaCl podano w poniższej tabeli), mannitolem (dawkę związku o wzorze 2 w 5% roztworze mannitolu w wodzie o pH 7 podano w poniższej tabeli), oraz dawkę preparatu według wynalazku, zawierającego związek o wzorze 2, CaCl2 i mannitol (dawkę związku o wzorze 2 w 5% roztworze mannitolu z 0,4 mg CaCl2 x 2H2O podano w tabeli). Dawki podawano w 1., 4. i 8. dniu. Wagę zwierząt oraz wzrost guza Lovo określano w 3 -4 dniowych odstępach podczas całego doświadczenia. Przeżywalność zwierząt sprawdzano codziennie. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.
Tabela
Skład galenowy Dawka mg/kg (3x) Spowolnienie wzrostu guza T-C (200%) (400%) Minimalny stosunek T/C (%) (dni) Średnia wartość minimalnej wagi (%) (dni) Zwierzęta nieżywe (%) (dni)
Fizjologiczny 225 3,9 19,3 40 41 76 9 33 6,11
roztwór NaCl 350 n.o n.o 85 4 78 4 100 4,8
Skład galenowy Dawka mg/kg (3x) Spowolnienie wzrostu guza T-C (200%) (400%) Minimalny stosunek T/C (%) (dni) Średnia wartość minimalnej wagi (%) (dni) Zwierzęta nieżywe (%) (dni)
Mannitol 350 17,3 18,8 17 14 72 8 17 19
Ca/mannitol 400 19,6 28 13 23 82 10 0
PL 193 478 B1
n.o oznacza nie osiągnięto (T-C) 200% oznacza: wyrażony w dniach czas podwojenia guza (objętości guza) w warunkach leczenia związkiem o wzorze 2 w odpowiednim preparacie, minus czas podwojenia guza w warunkach leczenia odpowiednim preparatem bez związku o wzorze 2, wyrażony w dniach.
(T-C) 400% oznacza: wyrażony w dniach czas poczwórnego zwiększenia guza (objętości guza) w warunkach leczenia związkiem o wzorze 2 w odpowiednim preparacie, minus czas poczwórnego zwiększenia guza w warunkach leczenia odpowiednim preparatem bez związku o wzorze 2, wyrażony w dniach.
Minimalny stosunek T/C (%) oznacza: wyrażoną w procentach najniższą wartość wzrostu guza w grupie leczonej w stosunku do grupy kontrolnej.
Minimalny stosunek T/C (dni) oznacza: dzień, w którym wzrost guza w grupie leczonej w stosunku do grupy kontrolnej jest najniższy.
Przez dożylne podawanie związku o wzorze 2 w fizjologicznym roztworze soli kuchennej w dawkach 3 x 225 mg/kg osiągnięto tylko słabe działanie przeciwnowotworowe. (T-C) 200%: 3,9 dni. Zmniejszenie wagi (miara działania ubocznego) jest stosunkowo duże (24% zmniejszenie wagi ciała i 33% martwych zwierząt).
Dożylne podawanie 3 x 350 mg/kg związku o wzorze 2 w fizjologicznym roztworze soli kuchennej prowadzi do szybkiej śmierci wszystkich zwierząt doświadczalnych.
Podawanie 3 x 350 mg/kg związku o wzorze 2 w roztworze mannitolu prowadzi do wyraźnego efektu przeciwnowotworowego (T-C (200%): 17,3 dni) i do umiarkowanej tolerancyjności (zmniejszenie wagi 28%i 17% martwych zwierząt).
Podawanie 3 x 400 mg/kg związku o wzorze 2 w roztworze Ca/mannitol wywołuje silny efekt przeciwnowotworowy (T-C (200%): 19,6 dni) i jest dobrze tolerowane przez zwierzęta doświadczalne (zmniejszenie wagi 18%, żadnych martwych zwierząt).
Podobne korzystne obserwacje przeprowadzono w doświadczeniach z małpkami Macaca fascicularis, po dożylnym podaniu 3 x 120 mg/kg związku o wzorze 2 w roztworze Ca/mannitol. Zwierzęta przeżyły takie ekstremalnie wysokie dawki, bez poważnych oznak działań ubocznych. W przypadku roztworu związku o wzorze 2 w 0,1 M buforze fosforanowym o pH 7,35 tolerowane były maksymalnie dawki 1 x 40 mg/kg. Badania te wykazują, że związek o wzorze 2 w roztworze Ca/mannitol według wynalazku jest nie tylko znacznie lepiej tolerowany, ale jest także wyraźnie skuteczniejszy.
P r zyk ł a d l
Preparat ma następujący skład:
Związek o wzorze 2 250 mg
Mannitol 500 mg
Woda destylowana do100ml
500 mg mannitolu dodano do 100 ml wody destylowanej i rozpuszczono w trakcie mieszania. Następnie dodano 250 mg związku o wzorze 2. Wartość pH mieszaniny nastawiono na 7,0 i mieszaninę mieszano do rozpuszczenia wszystkich składników.
Roztwór przesączono przez sterylny filtr o średnicy porów 0,2 mm do sterylnego zbiornika (zapasowego). Uzyskany roztwór natychmiast stosowano lub zamrażano w celu jego przechowania.
P r zyk ł a d 2
Preparat ma następujący skład:
Związek o wzorze 2 250 mg
Mannitol 500 mg
CaCl2-2H2O 40 mg
Wodadestylowana do100ml
500 mg mannitolu i 40 mg CaCl2-2H2O dodano do 100 ml wody destylowanej i rozpuszczono w trakcie mieszania. Następnie 10postąpionotaksamojakwprzykładzie1.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze1
    PL 193 478 B1
    Glikozyl-Y-W(R)-X-C(=Y)-substancja czynna 1 w którym glikozyl oznacza a- lub b -O-glikozydowo połączone grupy D-glukuronylowe, D-glukopiranozylowe, D-galaktopiranozylowe, N-acetylo-D-glukozoaminylowe, N-acetylo-D-galaktozoaminylowe, D-mannopiranozylowe lub L-fukozopiranozylowe, W oznacza fenyl ewentualnie podstawiony podstawnikiem R wybranym z grupy obejmującej metoksyl, metyloksykarbonyl, grupę cyjanową, hydroksyl, grupę nitrową, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, sulfonyl i grupę sulfonamidową, X oznacza atom tlenu, NH, metylenoksyl, grupę metylenoaminową lub grupę metylenometyloaminową, Y oznacza atom tlenu lub NH, a „substancja czynna oznacza połączone przez grupę hydroksylową, aminową lub iminową ugrupowanie doksorubicyny, 4'-epidoksorubicyny, 4-desoksydoksorubicyny lub 4'-desoksydoksorubicyny, i/lub fizjologicznie zgodną sól związku o wzorze 1, oraz cukier i/lub alkohol cukrowy wybrane z grupy obejmującej glukozę, mannozę, fruktozę, galaktozę, rybozę, erytrozę, aldehyd glicerynowy, sedoheptulozę, glukozoaminę, galaktozoaminę, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas glukonowy, kwas galaktonowy, kwas mannonowy, glucytol, mannitol, sorbitol, glicerynę i inozytol, oraz dwuwartościowe jony metali Ca, Mg, Fe, Cu lub Ni.
  2. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 2
    PL 193 478 B1
  3. 3. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma postać roztworu zawierającego jony Ca++, mannitol i związek o wzorze 2
  4. 4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera 50 mg/ml mannitolu, 0,4 mg/ml CaCl2 x
    2H2O i 25 mg/ml związku o wzorze 2, określonego w zastrz. 3.
  5. 5. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 1, określony w zastrz. 1, cukier i/lub alkohol cukrowy, jony dwuwartościowe i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik formułuje się w postać farmaceutyczną odpowiednią do podawania.
PL326336A 1997-05-15 1998-05-15 Środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania PL193478B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19720312A DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1997-05-15 Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326336A1 PL326336A1 (en) 1998-11-23
PL193478B1 true PL193478B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=7829495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL326336A PL193478B1 (pl) 1997-05-15 1998-05-15 Środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6020315A (pl)
EP (1) EP0879605B1 (pl)
JP (1) JP4367798B2 (pl)
KR (1) KR100547923B1 (pl)
CN (1) CN1188134C (pl)
AR (1) AR012694A1 (pl)
AT (1) ATE333899T1 (pl)
AU (1) AU740694B2 (pl)
BR (1) BR9801632A (pl)
CA (1) CA2237450A1 (pl)
CZ (1) CZ149398A3 (pl)
DE (2) DE19720312A1 (pl)
HU (1) HUP9801087A3 (pl)
ID (1) ID20283A (pl)
PL (1) PL193478B1 (pl)
RU (1) RU2234322C2 (pl)
TR (1) TR199800848A3 (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0812195T3 (da) 1995-02-28 2003-03-03 Aventis Pharma Inc Farmaceutisk sammensætning til piperidinoalkanolforbindelser
JP4183099B2 (ja) 1995-11-17 2008-11-19 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテヒノロジッシェ・フォルシュング・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物
ES2312695T3 (es) 1996-11-18 2009-03-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilones e y f.
CA2273083C (en) 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
JP4344405B2 (ja) * 1997-08-26 2009-10-14 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド ピペリジノアルカノール−鬱血除去剤の組合せ用医薬組成物
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
CZ301498B6 (cs) 1999-02-22 2010-03-24 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) C-21 modifikované epothilony
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
CN1250563C (zh) 1999-05-04 2006-04-12 斯特拉坎有限公司 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性
MY164077A (en) * 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
GB2355007A (en) * 1999-10-08 2001-04-11 Michael Francis Holick Tamoxifen analogue glycosides and use thereof
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
CA2307278A1 (en) * 2000-04-28 2001-10-28 University Of British Columbia Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
CA2424345A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-25 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
ES2304240T3 (es) 2001-01-25 2008-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Procedimientos para la preparacion de preparaciones farmaceuticas que contienen analogos de epotilona para el tratamiento de cancer.
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
EE200300323A (et) 2001-01-25 2003-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni analoogi sisaldav parenteraalne ravimpreparaat, meetod selle valmistamiseks ning kasutamine
KR20040028720A (ko) 2001-02-20 2004-04-03 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 치료불응성 종양 치료용 에포틸론 유도체
CN1774253A (zh) 2001-02-20 2006-05-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤
IL157443A0 (en) 2001-03-14 2004-03-28 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer including an epothilone analog and a chemotherapeutic agent
MXPA03010909A (es) 2001-06-01 2004-02-17 Bristol Myers Squibb Co Derivados de epotilona.
JP4361789B2 (ja) * 2001-08-14 2009-11-11 ヴァルダーム・アンパルトセルスカブ 体表の過剰増殖疾患の処置
US20030194421A1 (en) * 2001-12-28 2003-10-16 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of uveitis
AU2003218107A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
WO2003105828A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP2186811A1 (en) 2002-08-23 2010-05-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
AU2003275068B2 (en) 2002-09-23 2009-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-Ray crystal structures of epothilone B
ZA200507752B (en) * 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
EP1896040B1 (en) 2005-06-29 2012-08-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9737640B2 (en) * 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414526B2 (en) * 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
ES2884044T3 (es) * 2006-12-26 2021-12-10 Immunogenesis Inc Profármaco alquilante de fosforamidato para el tratamiento del cáncer
US20090118031A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Qualizza Gregory K Shaft Structure with Configurable Bending Profile
WO2013026454A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Valderm Aps Treatment of clinical conditions with anthracyclines
GB201414806D0 (en) * 2014-08-20 2014-10-01 Ucl Business Plc Cyclosporin conjugates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225599A (en) * 1987-08-04 1991-09-25 Bristol Myers Co Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells
FR2676058B1 (fr) * 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.
DE4236237A1 (de) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0647450A1 (en) * 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
DE4417865A1 (de) * 1994-05-20 1995-11-23 Behringwerke Ag Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie
PT751144E (pt) * 1995-06-27 2004-12-31 Pharmachemie Bv Novos pro-farmacos antraciclinicos, metodo para preparacao e tambem a sua utilizacao em quimioterapia selectiva
EP0795334B1 (de) * 1996-03-12 2006-02-01 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neuartige Prodrugs für die Therapie von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
RU2234322C2 (ru) 2004-08-20
CZ149398A3 (cs) 1998-12-16
KR100547923B1 (ko) 2006-04-12
EP0879605B1 (de) 2006-07-26
EP0879605A3 (de) 1998-12-02
HU9801087D0 (en) 1998-07-28
PL326336A1 (en) 1998-11-23
DE59813653D1 (de) 2006-09-07
HUP9801087A3 (en) 1999-05-28
JPH1129497A (ja) 1999-02-02
AU6600598A (en) 1998-11-19
CN1188134C (zh) 2005-02-09
HUP9801087A2 (hu) 1998-12-28
KR19980087239A (ko) 1998-12-05
CN1199613A (zh) 1998-11-25
AU740694B2 (en) 2001-11-15
ID20283A (id) 1998-11-19
JP4367798B2 (ja) 2009-11-18
ATE333899T1 (de) 2006-08-15
CA2237450A1 (en) 1998-11-15
US6020315A (en) 2000-02-01
DE19720312A1 (de) 1998-11-19
BR9801632A (pt) 1999-06-29
AR012694A1 (es) 2000-11-08
TR199800848A2 (xx) 1998-12-21
TR199800848A3 (tr) 1998-12-21
EP0879605A2 (de) 1998-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193478B1 (pl) Środek farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania
EP1165069B1 (en) Antitumour synergistic composition
EP0004467B1 (en) Bis-anthracyclines, methods of making and using them and liposome compositions for administering them
CN1980637B (zh) 用于药物输送的脂质体
US8299033B2 (en) Iodo-hexose compounds useful to treat cancer
EP0181154A2 (en) Galactose-C-6 nitrogen mustard compounds and their uses
JP2007535525A (ja) β−カルボリン誘導体を含有する医薬組成物および癌を処置するためのそれらの使用
CN116077631A (zh) 涉及粘液素的疾病治疗
TW202432119A (zh) 作為sting促效劑之雜環化合物
CA2658313A1 (en) Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives
CN117157281B (zh) 1,2,4,5-四噁烷化合物的靶向递送及其用途
JP4780834B2 (ja) 新規なプテリン抗新生物薬
EP1524273B1 (de) Verfahren zur Herstellung von trans- oder cis-Diammoniumdichlorodihydroxoplatin (IV)-Salzen und -Derivaten und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen
US20100227831A1 (en) Compositions and methods for cancer treatment
JP2511709B2 (ja) キサントシリンｘモノメチルエ―テル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤
US20210221817A1 (en) Novel heteroaromatic compounds as potent modulators of the hippo-yap signaling pathway lats1/2 kinases
EP3470403B1 (en) Taxoid compound and preparation method and use thereof
EP1169035B1 (en) Anti-tumor synergetic composition
EP1200099B1 (en) Synergistic composition comprising daunorubicin derivatives and antimetabolite compounds
US20040038904A1 (en) Method of treating multiple sclerosis
JPH0667834B2 (ja) 抗腫瘍剤
RU2279277C2 (ru) Лечение разделенными дозами агентов с сосудоразрушающей активностью
JPH0120128B2 (pl)
JP2009519344A (ja) 抗癌剤としてのデメチルペンクロメジン類似体とその使用
CN114728004A (zh) 用于治疗恶性血液病的组合疗法