PL193765B1 - Pochodne imidazopirazyny, ich dimery oraz ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne imidazopirazyny, ich dimery oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL193765B1
PL193765B1 PL97328513A PL32851397A PL193765B1 PL 193765 B1 PL193765 B1 PL 193765B1 PL 97328513 A PL97328513 A PL 97328513A PL 32851397 A PL32851397 A PL 32851397A PL 193765 B1 PL193765 B1 PL 193765B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
compound
oxo
tetrahydroimidazo
thiopropyl
Prior art date
Application number
PL97328513A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328513A1 (en
Inventor
Thomas D. Gordon
Barry A. Morgan
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL328513A1 publication Critical patent/PL328513A1/xx
Publication of PL193765B1 publication Critical patent/PL193765B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Remote Monitoring And Control Of Power-Distribution Networks (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze (I) lub o wzorze (II), w którym: R 1 oznacza atom wodoru lub grupe-(C 1-C 4)alkilotiolowa; R 2 oznacza atom wodoru; R 1 lacznie z R 2 tworzy grupe o wzorze -CH 2-; R 3 oznacza atom wodoru; R 4 oznacza atom tlenu; R 5 oznacza-(C 1-C 4)alkil, cykloheksylometyl lub -CH 2CH 2CH 2OH; R 6 oznacza fenyl, naftyl, lub podstawiony fenyl gdzie podstawnikiem moze byc fluor, -(C 1-C 4)alkil, -(C 1-C 4)alkoksy, hydroksyl, hydroksylo-(C 1-C 4)-alkil, lub benzyloksy; R 7 oznacza atom wodoru lub fenyl; R 8 oznacza atom wodoru; R 9 oznacza atom wodoru; R 12 oznacza NH; lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne imidazopirazyny tj. związki określone wzorem (I) lub (II), ich dimery oraz ich zastosowanie.
Ras jest białkiem o masie cząsteczkowej 21 000, ważnym dla sygnalnego cyklu transdukcji w normalnym wzroście komórki. Białko to wytwarzane jest w rybozomach, uwalniane do cytozolu i modyfikowane po translacji. Pierwszy etap w serii potranslacyjnych modyfikacji obejmuje alkilowanie Cys168 za pomocą pirofosforanu farnezylu w reakcji katalizowanej enzymem - farnezylową transferazą (J.F.Hancock i jego współpracownicy, Cell 57,1167-1177 (1989)). Następnie, odrywane są trzy, C-terminalne aminokwasy (L.Gutierrez i jego współpracownicy, EMBO J., 8, 1093-1098 (1989)) i końcowa Cys168 estryfikowana jest grupą metylową (S.Clark i jego współpracownicy, Proc.Nat'l Acad.Sci. (USA) 85,4643-4647 (1988)). Pewne postacie Ras są również odwracalnie podstawiane grupą palmitoilową w grupie cysteinowej, bezpośrednio N-terminalnej do Cys168 (J.E.Buse i jego współpracownicy, Mol.Cell.Biol., 6,116-122 (1986)). Takie modyfikacje zwiększają hydrofobowość C-terminalnego obszaru Ras, co powoduje przesunięcie do powierzchni błony komórkowej. Zlokalizowanie Ras przy błonie komórkowej jest niezbędne dla jej normalnego funkcjonowania (B.M. Willumsen i jego współpracownicy, Science 310, 583-586 (1984)).
Guzotwórcze postacie Ras obserwowano w stosunkowo znacznej liczbie guzów nowotworowych, obejmujących ponad 50% nowotworów okrężnicy, ponad 30% nowotworów płuc oraz ponad 90% nowotworów trzustki (J.L.Bos, Cancer Research, 49, 4682-4689 (1989)). Obserwacje te sugerują, że wpływanie na działanie Ras, pośredniczące w sygnalnej transdukcji, może być użyteczne w zwalczaniu nowotworów.
Uprzednio wykazano, że C-terminalny tetrapeptyd z Ras wykazuje sekwencję „CAAX (w którym, C oznacza cysteinę, A oznacza alifatyczny aminokwas i X oznacza dowolny aminokwas). Tetrapeptydy o tej budowie okazały się inhibitorami farnezylowej transferazy (Reiss i jego współpracownicy, Cell 62, 81-88 (1990)). Niewielka moc działania tych wczesnych inhibitorów farnezylowej transferazy skłoniła do podjęcia badań nad nowymi inhibitorami o bardziej przydatnej farmakokinetycznej aktywności (G.L.James i jego współpracownicy, Science 260, 1937-1943 (1993); N.E.Kohl i jego współpracownicy, Proc.Nat'l Acad.Sci.(USA) 91, 9141-9145 (1994); S.J.deSolms i jego współpracownicy, J.Med.Chem. 38, 3967-3971 (1995); T.Nagasu i jego współpracownicy, Cancer Research 55, 5310-5314 (1995); E.C.Lerner i jego współpracownicy, J.Biol.Chem. 270, 26802-26806 (1995)).
Ostatnio stwierdzono, że inhibitor farnezylowej transferazy blokuje wzrost nowotworów zależnych od Ras u bezwłosych myszy (N.E.Kohl i jego współpracownicy, Proc.Nat'l Acad.Sci. (USA) 91, 9141-9145 (1994)). Ponadto stwierdzono, że ponad 70% dużej ilości linii nowotworowych komórek, hamowanych jest przez inhibitory farnezylowej transferazy z selektywnością do nietransformowanych komórek nabłonkowych (I.Sepp-Lorenzino i jego współpracownicy, Cancer Research, 55, 5302-5309 (1995)).
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I) lub o wzorze (II):
w którym:
R1 oznacza atom wodoru lub grupę -(C1-C4)alkilotiolową; R2 oznacza atom wodoru;
R1 łącznie z R2 tworzy grupę o wzorze -CH2-;
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom tlenu;
PL 193 765 B1
R5 oznacza -(C1-C4) alkil, cykloheksylometyl lub -CH2CH2CH2OH;
R6 oznacza fenyl, naftyl, lub podstawiony fenyl gdzie podstawnikiem może być fluor, -(C1-C4)alkil,
-(C1-C4)alkoksy, hydroksyl, hydroksylo-(C1-C4)alkil, lub benzyloksy;
R7 oznacza atom wodoru lub fenyl;
R8 oznacza atom wodoru;
R9 oznacza atom wodoru;
R12 oznacza NH;
lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Wymieniony związek jest korzystnie pochodną o wzorze
gdzie R7 oznacza atom wodoru, R6 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl gdzie podstawnikiem może być fluor, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkoksy, hydroksyl, hydroksylo-(C1-C4)alkil, lub benzyloksy, R5 oznacza -(C1-C4)alkil, R1 oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają wyżej wymienione znaczenia.
Szczególnie korzystne są związki gdzie R6 oznacza grupę fenylową lub benzylową podstawioną przez atom fluoru lub -(C1-C4)alkoksyl; R5 oznacza -(C1-C4)alkil lub grupę -CH2CH2CH2OH.
Korzystne są także związki o wyżej przedstawionym wzorze, gdzie R7 oznacza fenyl, R5 oznacza -(C1-C4)alkil, lub grupę -CH2CH2CH2OH. Szczególnie korzystne są związki gdzie R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza -(C1-C4)alkil.
Korzystne są także związki o wyżej przedstawionym wzorze, gdzie R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza -CH2CH2CH2OH.
Korzystne są także związki o wyżej przedstawionym wzorze
gdzie R7 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza -(C1-C4)alkil, R1 oznacza atom wodoru.
Korzystne są także związki gdzie R7 oznacza atom wodoru.
Korzystne są także związki gdzie R6 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl.
Korzystne są także związki gdzie R1 oznacza atom wodoru.
Korzystne są także związki gdzie R6 oznacza fenyl podstawiony atomem fluoru lub -(C1-C4)alkoksy. Przykłady związków według niniejszego wynalazku obejmują, takie pochodne jak:
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 3);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(3-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 4);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(4-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 5);
PL 193 765 B1
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(2-hydroksypropylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 6);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-2-(2-metoksyfenylo)-8-(2-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 11);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-etoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 13);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-hydroksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 14);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(2-metylopropylo)-2-(1-naftylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 17);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(1-metylopropylo)-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 18);
S-(1,1-dimetyloetylo)-S'-[2-amino-3-okso-3-(8-butylo-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)propylowy]disiarczek (związek 21);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 22);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(1,1-dimetyloetylo)-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 24);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(1-metylopropylo)-2-(2-(fenylometoksy)fenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2-a]pirazyna (związek 25);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2-a]pirazyna (związek 26);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-2-(2-metoksyfenylo)-8-(1-metyloetylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 27);
7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-hydroksy-6-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 29);
2-(2-metoksyfenylo)-8-(1-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydro-7-((tiazolidyn-4-ylo)karbonylo)imidazo[1,2-a]pirazyna (związek 31);
Przedmiotem wynalazku są także dimery składające się z dwóch cząsteczek tego samego związku o wzorze ogólnym (I), połączonych wiązaniem disiarczkowym, lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
Dimery wybrane z grupy obejmującej:
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoksyfenylo)-8-butylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek (związek 10);
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoksyfenylo)-8-(2-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek (związek 12);
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(1-naftylo)-8-(2-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek (związek 19);
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(1-metoksyfenylo)-8-(1-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek, (związek 20);
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metylofenylo)-8-(butylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek (związek 23);
bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoksyfenylo)-8-(1-metyloetylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek (związek 28) lub bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoksyfenylo)-8-(1,1-dimetyloetylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek (związek 30).
Związek o wzorze (II) korzystnie jest związkiem wybranym z grupy obejmującej:
2-(1-(N-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-N-metylo)aminopentylo)-5-fenyloimidazol
2-(1-(N-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-N-metylo)aminopentylo)-5-(2-metoksyfenylo)imidazol.
Korzystnym dimerem składającym się z dwóch cząsteczek tego samego związku o wzorze ogólnym (II) połączonych wiązaniem disiarczkowym jest związek:
bis-1,1'-[N-2-amino-3-[(1-metylo)-2-[(5-(2-metoksyfenylo))imidazol-2-ilo]aminopentylo]-3-okso]propylowy disiarczek.
PL 193 765 B1
Wzory strukturalne tych związków zamieszcza się poniżej w tabeli I.
PL 193 765 B1
PL 193 765 B1
PL 193 765 B1
PL 193 765 B1
PL 193 765 B1
Związki według niniejszego wynalazku posiadają asymetryczne centra i występują w postaci racematów, racemicznych mieszanin oraz jako poszczególne diastereoizomery.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w postaci soli dopuszczonych do stosowania w farmacji. Sole dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują lecz nie ograniczają się tylko do soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi, takich jak, chlorowodorek, siarczan, fosforan, wodorofosforan, bromowodorek i azotan lub soli z kwasami organicznymi, takich jak, octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, 1,1'-metyleno-bis[2-hydroksy-3-naftoesan], salicylan, szczawian i stearynian. W zakresie niniejszego wynalazku, w miarę potrzeby, znajdują się również sole utworzone z zasadami, takimi jak, wodorotlenek sodowy lub potasowy. Dalsze przykłady soli dopuszczonych do stosowania w farmacji zamieszczono w artykule „Pharmaceutical Salts, J.Pharm.Sci., 66,1, (1977).
Przedmiotowe związki wykazują hamowania działania farnezylowej transferazy w organizmie chorego, na przykład, ssaków, takich jak ludzie.
Zgodnie z tym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przedmiotowych związków lub ich soli, do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do leczenia nowotworu lub nawrotu zwężenia naczyń w organizmie chorego.
W szczególności, dotyczy to leczenia nawrotu zwężenia lub chorób związanych z proliferacją tkanek (to znaczy, nowotworu) u pacjentów, za pomocą podawania im terapeutycznie skutecznej ilości związku lub jego soli. Przykłady chorób związanych z proliferacją tkanek obejmują zarówno związane z łagodną (to znaczy niezłośliwą) proliferacją komórek, taką jak, zwłóknienie, niezłośliwy przerost gruczołu krokowego, miażdżycowe stwardnienie tętnic i nawrót zwężenia, oraz chorób związanych ze złośliwą proliferacją komórek, taką jak, nowotwór (na przykład, guzy związane z działaniem farnezylowej transferazy). Przykłady uleczalnych nowotworów obejmują nowotwory żołądka, okrężnicy, trzustki, gruczołu krokowego, płuc, jajników, skóry i krwi (I.Sepp-Lorenzino i jego współpracownicy, Cancer Research 55, 5302 (1995)).
Terapeutycznie skuteczna ilość związku według niniejszego wynalazku i dopuszczona do stosowania w farmacji substancja nośna (na przykład, węglan magnezu, laktoza lub fosfolipid, z którym związek leczniczy może tworzyć micelle) łącznie tworzą leczniczą kompozycję (na przykład, pigułkę, tabletkę, kapsułkę lub ciecz) w celu podawania (na przykład, doustnie, dożylnie, transdermalnie lub podskórnie) choremu, który wymaga stosowania takiego związku. Pigułki, tabletki i kapsułki mogą być powlekane substancją zdolną ochronić substancję przed kwasami żołądkowymi lub enzymami traPL 193 765 B1 wiennymi w żołądku chorego, w czasie dostatecznym aby kompozycja mogła przejść niestrawiona do jelita cienkiego pacjenta.
Dawka związku według niniejszego wynalazku przeznaczona do leczenia wymienionych powyżej chorób i zaburzeń, zmienia się w zależności od sposobu podawania, wieku i wagi ciała chorego, oraz od warunków w jakich pacjent jest leczony i ostatecznie określona zostanie przez lekarza lub weterynarza. Taką ilość związku jaką wybierze lekarz lub weterynarz, w niniejszym opisie określa się jako „dawkę terapeutycznie skuteczną.
Inne zalety i korzyści wynikające z niniejszego wynalazku przedstawiono w opisie szczegółowym wynalazku i w zastrzeżeniach.
Wierzymy, że specjaliści w oparciu o niniejszy opis, wykorzystają niniejszy wynalazek w jego pełnym zakresie. Poniższe przykłady zamieszcza się w celu dokładnego zilustrowania i nie mają one na celu ograniczania wynalazku w jakimkolwiek jego zakresie.
Jeśli nie określono inaczej, wszystkie techniczne i naukowe terminy stosuje się zgodnie z ich typowym znaczeniem zrozumiałym przez każdego specjalistę do którego ten wynalazek jest kierowany. Podobnie, wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty i inne odnośniki literaturowe, włącza się do niniejszego opisu jako odnośniki.
Synteza
Poniżej przedstawiono syntezy związków od 1do 31. Inne związki według niniejszego wynalazku specjaliści mogą wytwarzać sposobami analogicznymi. W niniejszym opisie Cbz oznacza grupę karbobenzyloksylową; DMF oznacza dimetyloformamid; EtOAc oznacza octan etylu; NH4OAc oznacza octan amonowy; LAH oznacza wodorek litowo-glinowy; THF oznacza tetrahydrofuran; BOC oznacza grupę IIIrz.butoksykarbonylową; Trt oznacza grupę trytylową; Tfa oznacza kwas trifluorooctowy; Et2O eter etylowy; NMR oznacza magnetyczny rezonans jądrowy; mass spec. oznacza spektroskopię masową; DMSO-d6 oznacza dimetylosulfotlenek; DCC oznacza dicykloheksylokarbodiimid; NMM oznacza 4-metylomorfolinę; iPr3SiH oznacza triizopropylosilan; HPLC oznacza wysokorozdzielczą chromatografię cieczową; DIC oznacza diizopropylokarbodiimid; MeOH oznacza metanol; KOtBu oznacza IIIrz.butanolan potasowy; HOSU oznacza N-hydroksyimid kwasu bursztynowego; oraz iBuOCOCl oznacza chloromrówczan izobutylu.
P r z y k ł a d 1: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 1)
Związek 1 syntetyzowano sposobem poniżej przedstawionym na schemacie 1 syntezy:
PL 193 765 B1
a. 2-[1-(S)-(((fenylometoksy)karbonylo)amino)pentylo]-4-fenyloimidazol
Cbz-(L)-Norleucynę (10,0 g, 37,7 milimoli) i Cs2CO3 (6,14 g, 18,9 milimoli) łączono w mieszaninie dimetyloformamidu i wody w stosunku 1:1 (75 ml) i całość mieszano do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Rozpuszczalniki usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczano w dimetyloformamidzie (50 ml) i rozpuszczalniki ponownie usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia jakiejkolwiek pozostałości wody. Pozostałość rozpuszczono w dimetyloformamidzie (50 ml) i do roztworu dodano 2-bromoacetofenon (7,5 g, 37,7 milimoli) w dimetyloformamidzie (25 ml). Roztwór mieszano w czasie 15 minut w temperaturze pokojowej i pod zmniejszonym ciśnieniem odPL 193 765 B1 destylowano rozpuszczalnik. Otrzymany keto-ester rozpuszczono w octanie etylu (75 ml), odsączono bromek cezu i z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Do roztworu dodano octan amonowy (50,0 g, 0,65 mola) i ksyleny (150 ml), po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 1,5 godzin. Roztwór oziębiono i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (75 ml) i dwukrotnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml). Warstwę w octanie etylu wysuszono nad siarczanem magnezowym, sączono i dodano heksany do uzyskania zmętnienia. Otrzymany krystaliczny produkt odsączono i wysuszono, uzyskując 10,04 g (73%) produktu. Temperatura topnienia 136-138°C, spektroskopia masowa: (MH+ 364,3). NMR (300 MHz, CD3COOD) 7,7 (3H,m), 7,4 (3H,m), 7,3 (5H,m), 5,1 (3H,m), 2,1 (2H,m (zakłócenie przez rozpuszczalnik)), 1,4 (4H,m), 0,9 (3H,t).
b. 2-[1-(S)-(((fenylometoksy)karbonylo)amino)pentylo]-4-fenylo-1-imidazolooctan etylu
Bromooctan etylu (2,64 ml, 24 milimoli), węglan potasowy (1,93 g, 14,0 milimoli) i związek pośredni 1a (4,36 g, 12,0 milimoli) mieszano w dimetyloformamidzie (25 ml) i ogrzewano w temperaturze 60°C w czasie 4 godzin. Z mieszaniny oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml). Roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (25 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (25 ml). Następnie roztwór suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny heksanów i octanu etylu w stosunku 80:20, jako eluentu. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i oddestylowano z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymany olej krystalizowano, uzyskując 3,09 g (57%) produktu. Temperatura topnienia 85-87°C, spektroskopia masowa : 450,2 (MH+), 472,2 (MNa+). NMR (300 MHz, CD3COOD) 7,7 (2H,d), 7,5 (1H,s), 7,2-7,45 (8H,m), 5,25 (2H,dd), 5,1 (2H,dd), 5,1 (1H,m), 2,15 (2H,m), 1,4 (7H,m), 0,9(3H, t).
c. (S)-8-butylo-6-okso-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]pirazyna
Związek pośredni 1c (2,89 g, 6,44 milimoli) rozpuszczono w 50 ml kwasu octowego zawierającego 290 mg 10% palladu osadzonego na węglu. Mieszaninę poddawano wodorowaniu w czasie 8 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator usuwano za pomocą sączenia przez warstwę celitu. Wytworzenie grupy laktamowej osiągano za pomocą ogrzewania w temperaturze 70°C w czasie 3 godzin. Pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość mieszano z octanem etylu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę octanową suszono nad siarczanem magnezowym i sączono. Produkt krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanów, uzyskując 1,37 g (79%) produktu. Temperatura topnienia 208-211°C, spektroskopia masowa: 270,2 (MH+), 292,2 (MNa+). NMR (300 MHz, CD3COOD) 7,75 (2H,d), 7,5 (1H,s), 7,3-7,45 (3H,m), 5,25 (1H,m), 4,95 (2H,s), 2,1 (2H,m (zakłócenie rozpuszczalnikiem)), 1,4 (4H,m), 0,9 (3H,t).
d. (S)-8-butylo-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna
Roztwór związku pośredniego 1c (1,25 g, 4,65 milimoli) w 20 ml tetrahydrofuranu wkroplono do mieszanego 1 molowego roztworu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie (16 ml). Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny i następnie mieszano w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Reakcję przerywano za pomocą powolnego dodania mieszaniny 3 g celitu i 2 ml nasyconego roztworu węglanu potasowego. Całość mieszano w czasie 1 godziny, sączono ciała stałe i trzykrotnie ekstrahowano po 25 ml octanu etylu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym używając do eluowania mieszaniny octanu etylu, kwasu octowego, pirydyny i wody w stosunku 900:54:16:30. Z frakcji zawierających produkt oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymany olej rozpuszczano w octanie etylu, roztwór przemywano 25 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 190 mg (15%) produktu. Spektroskopia masowa : 256,2 (MH+), 278,2 (MNa+).
e. 7-[2-(((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)amino)-1-okso-3-((trifenylometylo)tio)propylo]-8-butylo-2-fenylo-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,2a]pirazyna
Dicykloheksylokarbodiimid (155 mg, 0,75 milimoli) i Boc-Cys(Trt)-OH (Advanced Chemtech) rozpuszczono w 8 ml tetrahydrofuranu i mieszano w czasie 5 minut. Otrzymany dicykloheksylomocznik odsączono i przesącz dodano do związku pośredniego 1d. Otrzymana mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 6 godzin, oddestylowano rozpuszczalnik i produkt o postaci gumy oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksa14
PL 193 765 B1 nów i octanu etylu w stosunku 7:3. Frakcje zawierające produkt łączono i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano produkt w postaci szklistej, w ilości 500 mg (90%). Spektroskopia masowa : 701,5 MH+), 723,5 (MNa+). NMR (300MHz, CD3COOD): 7,7 (2H,d), 7,5 (1H,s), 7,2-7,45 (18H,m), 6,05 (1H,d), 4,6 (1H,t), 4,2 (2H,t), 3,95 (1H,t), 3,8 (1H,m), 2,6 (2H,m), 2,0 (2H,m, (zakłócenie rozpuszczalnikiem)), 1,4 (9H,s), 1,2-1,4 (4H,m), 0,9 (3H,t).
f. 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo]-8-butylo-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 1)
Związek pośredni 1e (322 mg, 0,46 milimola) mieszano z 10 ml odczynnika B (Tfa:fenol: (iPr3SiH):woda / 8,8:0,5:2,0: 0,5) w atmosferze azotu w czasie 15 minut. Rozpuszczalniki usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczano w 25 ml wody i dwukrotnie przemywano po 25 ml eteru dietylowego. Wodną warstwę oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej o odwróconych fazach i uzyskano 9 mg (5%) związku 1 w postaci liofilizowanego ciała stałego o barwie białej. Spektroskopia masowa : 359,1 (MH+).
P r z y k ł a d 2: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(4-fluorofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 2);
Związek 2 wytwarzano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, z tą różnicą, że w etapie a, 2-bromo-4'-fluoroacetofenon stosowano zamiast 2-bromoacetofenonu. Spektroskopia masowa: 377,2 (MH+). NMR (300MHz, CD3COOD) (obserwowano mieszaninę konformerów w stosunku 2 do 1): 7,8-8,0 (2H,m), 7,6-7,8 (1H,s), 7,1-7,3 (12H,m), 5,8-6,3 (1H,m), 3,5-5,3 (5H,t), 3,0-3,4 (2H,m),
2,1-2,6 (2H,m), 1,3-1,7 (4H,m), 0,8-1,0 (3H,m).
P r z y k ł a d 3: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-metoksy-fenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 3)
Związek 3 wytwarzano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, z tą różnicą, że w etapie a, 2-bromo-2'-metoksyacetofenon stosowano zamiast 2-bromoacetofenonu. Spektroskopia masowa : 389,3 (MH+). NMR (300MHz, CD3COOD): 8,2-8,8 (3H,s), 7,7-8,0 (2H,m), 7, 2-7,4 (1H,m), 6,8-7,2 (2H,m), 5,4-5,8 (1H,t), 4,5-4,8 (1H,t), 3,7-4,5 (4H,m), 3,9 (3H,s), 2,7-3,1 (2H,m), 1,8-2,1 (2H,m),
1,3-1,6 (4H,m), 0,8-1,0 (3H, t).
P r z y k ł a d 4: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(3-metoksy-fenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 4)
Związek 4 wytwarzano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, z tą różnicą, że w etapie a, 2-bromo-3'-metoksyacetofenon stosowano zamiast 2-bromoacetofenonu. Spektroskopia masowa : 389,3 (MH+). NMR (300MHz, CD3COOD) (obserwowano mieszaninę konformerów w stosunku 4do 1): 8,2-8,7 (3H,s), 7,7-8,0 (1H,s), 7,2-7,5 (3H,m), 6,8-7,0 (2H, d), 5,4-5,8 (1H,t), 3,7-4,5 (4H,m), 3,8 (3H,s), 2,7-3,1 (2H,m), 1,8-2,1 (2H,m), 1,2-1,6 (4H,m), 0,8-1,0 (3H, t).
P r z y k ł a d 5: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(4-metoksy-fenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 5)
Związek 5 wytwarzano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, z tą różnicą, że w etapie a, 2-bromo-4'-metoksyacetofenon stosowano zamiast 2-bromoacetofenonu. Spektroskopia masowa : 389,3 (MH+). NMR (300MHz, CD3COOD) (obserwowano mieszaninę konformerów w stosunku 6 do 1): 8,2-8,8 (3H,s), 7,7-8,0 (1H,s), 7,5-7,8 (2H,d), 6,9-7,2 (2H,d), 5,4-5,8 (1H,t),
4,5-4,8 (1H,t), 3,7-4,5 (4H,m), 3,8 (3H,s), 2,7-3,2 (2H,m), 1,8-2,1 (2H,m), 1, 2-1,6 (4H,m), 0,8-1,0 (3H, t).
P r z y k ł a d 6: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(2-hydroksyetylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 6)
Związek 6 wytwarzano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, z tą różnicą, że w etapie a, 2-bromo-4'-metoksyacetofenon stosowano zamiast 2-bromoacetofenonu. Spektroskopia masowa: 347,1 (MH+).
Przykład 7: 7-(2-amino-3-tiopropylo)-8-butylo-3-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 7)
Związek 7 wytwarzano sposobem przedstawionym na poniższym syntetycznym schemacie 2:
PL 193 765 B1
a. 2-((2-(((1.1-dimetyloetoksy)karbonylo)amino)etylo)amino)heksanonian etylu
Boc-NHCH2CH2NH2 wytwarzano sposobem opisanym przez A.P.Krapcho i C.S.Kuella, Syn.Comm. 20(16), 2559-2564 (1990). Boc-NHCH2CH2NH2 (5,00 g, 31,25 milimoli), 2-bromoheksanonian etylu (5,71 ml, 31,25 milimoli) oraz węglan potasowy (4,31 g, 31,25 milimoli) mieszano w 75 ml dimetyloformamidu w temperaturze 40°C w czasie 1,5 godzin. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość mieszano z eterem dietylowym i wodą. Eterową warstwę suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 7,48 g (79%) produktu w postaci oleju. Spektroskopia masowa: 303,0 (MH+). NMR (CDCl3): 4,9-5,1 (1H, s szerokie), 4,1-4,4 (2H,m), 3,0-3,6 (2H,m), 2,5-3,0 (2H,m), 1,9-2,2 (1H,s szerokie),
1,3-1,8 (2H,m), 1,5 (9H,s), 1,2-1,5 (7H,m), 0,8-1,0 (3H, t).
b. 2-(N-(2-(((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)amino)etylo)]-N-[(fenylometoksy)karbonylo]amino)heksanonian etylu
Związek pośredni 7a (7,40 g, 24,5 milimoli) rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu i dodano 10 ml wody. Mieszaninę oziębiono do temperatury 5°C i w czterech porcjach dodano Cbz-Cl. pH mieszaniny utrzymywano w granicach 8-9 za pomocą dodawania 2,5 normalnego wodorotlenku sodowego. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umiesz16
PL 193 765 B1 czono w octanie etylu i przemywano 5% roztworem kwasu cytrynowego. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczano w heksanach, sączono w celu usunięcia krystalicznych zanieczyszczeń, suszono i uzyskano 7,34 g (69%) produktu w postaci oleju. Spektroskopia masowa: 337,2 (M-Boc)H+, 459,3 MNa+. NMR (CDCl3): 7,2-7,6 (5H,m), 5,1-5,4 (3H,m), 3,9-4,4 (3H,m),
3,5-3,8 (1H,m), 3,1-3,5 (3H,m), 1,6-2,2 (2H,m), 1,4-1,5 (9H,s), 1,1-1,5 (7H,m), 0,8-1,0 (3H,t).
c. 3-butylo-2-okso-4-((fenylometoksy)karbonylo)piperazyna
Związek pośredni 7b (7,10 g, 16,3 milimoli) rozpuszczono w 25 ml mieszaniny Tfa i wody w stosunku 9:1 i mieszano w czasie 15 minut w atmosferze azotu. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umieszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 10 ml kwasu octowego, 10 ml pirydyny i całość ogrzewano w atmosferze azotu, w temperaturze wrzenia w czasie jednej godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i dwukrotnie przemyto 5% roztworem kwasu cytrynowego. Roztwór suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano z mieszaniny octanu etylu z heksanami i uzyskano 2,40 g (51%) proszku o barwie białej. Temperatura topnienia 107-108°C. Spektroskopia masowa : 291,2 (MH+), 313,2 MNa+. NMR (CDCl3): 7,3-7,5 (5H, s), 7,0-7,2 (1H, s szerokie), 5,1-5,3 (2H,q), 4,5-4,8 (1H,s szerokie), 4,1-4,4 (1H,s szerokie), 3,4-3,6 (1H,t), 3,3-3,4 (2H, d), 1,7-2,1 (2H,m), 1,2-1,5 (4H,m), 0,8-1,0 (3H,s szerokie).
d. 3-butylo-4-((fenylometoksy)karbonylo)-2-tiopiperazyna
Związek pośredni 7c (2,85 g, 9,83 milimoli) i odczynnik Lawsson'a (2,02 g, 5,00 milimoli) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia w czasie 1,5 godzin. Roztwór oziębiono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml eteru dietylowego i trzykrotnie przemyto 25 ml porcjami 1 normalnego wodorotlenku sodowego. Roztwór suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu w stosunku 65:35. Frakcje zawierające produkt łączono, oddestylowano z nich rozpuszczalnik i uzyskano 2,19 g (73%) produktu w postaci oleju, który krystalizował. Temperatura topnienia 94-96°C. Spektroskopia masowa : 307,2 (MH+), 329,2 MNa+. NMR (CDCl3): 8,5-8,8 (1H,s),
7,3-7,5 (5H,s szerokie), 4,9-5,4 (3H,m), 4,0-4,5 (1H,m), 1,1-3,6 (3H,m), 3,4-3,6 (1H,t), 2,2-2,4 (2H,s szerokie), 1,7-2,0 (2H,m), 1,2-1,6 (4H,s szerokie), 0,7-1,0 (3H,s szerokie).
e. 8-butylo-3-fenylo-7-((fenylometoksy)karbonylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2a]piperazyna Związek pośredni 7d (1,07 g, 3,5 milimoli) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. Dodano jodometan (2,18 ml, 35,0 milimoli) i całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 8 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i do roztworu dodano 4-metylomorfolinę (771 ml, 7,0 milimoli) i chlorowodorek 2-aminoacetofenonu (686 mg, 4,00 milimoli). Całość mieszano w czasie nocy w temperaturze pokojowej i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin. Dodano 15 ml kwasu octowego i oddestylowano 15 ml rozpuszczalnika. Następnie roztwór ogrzewano w czasie 1 godziny i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 70:30. Z frakcji zawierających produkt oddestylowano rozpuszczalnik i uzyskano 0,97 g (71%) produktu w postaci oleju. Spektroskopia masowa: 390,3 (MH+), 412,2 MNa+. NMR (CD3COOD) (mieszanina konformerów w stosunku 1:1, w przybliżeniu): 7,2-7,6 (11H,m), 5,6-5,8(1H,m), 5,0-5,4 (2H,m), 4,4-4,8 (1H,m),
4,1-4,4 (1H,m), 3,9-4,1 (1H,m), 3,3-3,6 (1H,s szerokie), 1,8-2,2 (zakłócenie rozpuszczalnikiem) (2H,m), 1,7-2,0 (2H,m), 1,1-1,6 (4H,s szerokie), 0,7-0,9 (3H,s szerokie).
f. 8-butylo-3-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2-a] pirazyna
Związek pośredni 7e (1,08 g, 2,78 milimoli) rozpuszczono w 4 ml tetrahydrofuranu. Dodano 10 ml normalnego kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu w czasie 4 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano stały produkt, który przemywano eterem i suszono uzyskując 740 mg. Spektroskopia masowa : 256 (MH+).
g. 8-butylo-7-(2-((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)amino-1-okso-3-(trifenylometylotio)propylo)-3-fenylo-5,6,7,8- tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna
Boc-Cys(Trt)-OH (2,32 g, 5,00 milimoli) (Advanced Chemtech) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu. Do roztworu dodano DCC (515 mg, 2,50 milimoli), pozostawiono w czasie 15 minut. Otrzymany
PL 193 765 B1 dicykloheksylomocznik odsączono i przesącz dodano do roztworu związku pośredniego 7f (700 mg, 2,4 milimole) i NMM (655 ml, 4,80 milimoli) w 20 ml tetrahydrofuranu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu w stosunku 70:30. Frakcje zawierające produkt łączono ipo oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano pianę z której po wysuszeniu uzyskano produkt w ilości 1,47 g (87,5%). Spektroskopia masowa : 701,4 (MH+). NMR (300MHz, CD3COOD): 7,1-7,7 (21H,m), 6,0-6,2 (1H,m),
6,5-6,7 (1H,t), 3,4-4,4 (4H,m), 2,4-2,8 (2H,m), 1,8-2,4 (2H,m) (częściowe zakłócenie rozpuszczalnikiem)), 1,4 (9H,s), 1,1-1, 4 (4H,m), 0,7-1,0 (3H,m).
h. 7-butylo-6-(2-((dimetyloetoksy)karbonylo)amino-3-(trifenylometylotio)propylo)-3-fenylo-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[1,2-a]piperazyna
Związek pośredni 7g (350 mg, 0,50 milimoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (3 ml) i dodano 1 molowy roztwór BH3 w tetrahydrofuranie (7 ml, 7,0 milimoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w czasie 2 godzin. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i nadmiar reagentu ostrożnie rozłożono za pomocą dodania roztworu metanolu (8 ml) z kwasem octowym (2 ml). Z surowego produktu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i ponownie rozpuszczano w 3:1/kwas octowy:H2 w czasie 1 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1% roztworem kwasu octowego w octanie etylu. Frakcje zawierające produkt łączy się, suszy i uzyskuje 100 mg (29%) produktu. Spektroskopia masowa : 687,5 (MH+).
i. 7-(2-amino-3-tiopropylo]-8-butylo-3-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 7)
Związek pośredni 7h (100 mg, 0,146 milimoli) w atmosferze azotu poddano działaniu mieszaniny Tfa:woda: (iPr3SiH) / 93:5:2 (10 ml) w czasie 15 minut. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość 8 razy ucierano w 4 ml wody i następnie sączono. Przesącz oczyszczano za pomocą HPLC i uzyskano 45 mg (74%) związku 7 w postaci liofilizowanego ciała stałego. Za pomocą analitycznego HPLC stwierdzono, że produkt jest mieszaniną izomerów w stosunku 1:1. Spektroskopia masowa: 345,2 (MH+). NMR (CD3COOD) 7,4-7,7 (6H,m), 6,0-6,4 (1H,m), 3,8-5,3 (5H,m), 3,0-3 4 (2H,m), 2,0-2,4 (2H,m), 1,2-1,7 (4H,m), 0,9-1,0 (3H,m).
Przykład 8: 2-(1-(N-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-N-metylo)aminopentylo)-5-fenyloimidazol (związek 8)
Związek 8 syntetyzuje się zgodnie z poniżej zamieszczonym schematem 3:
PL 193 765 B1
a. 5-(1-metyloamino)pentylo-2-fenyloimidazol
Związek pośredni 1a (1,50 g, 4,10 milimoli) i wodorek litowo-glinowy (50% w oleju, Alfa Products, Danvers, MA) (1,25 g, 16,4 milimole) mieszano w toluenie (10 ml) i tetrahydrofuranie (5 ml) w atmosferze azotu i ogrzewano w temperaturze 55°C w czasie 4 godzin. Mieszaninę wylewano do octanu etylu (100 ml)i dodano wilgotny celit. Odsączono ciało stałe, przesącz suszono nad siarczanem sodowym i oddestylowano rozpuszczalnik. Surowy produkt stosowano bez dalszego oczyszczania.
b. 5-((N-(2-(((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)amino)-1-okso-3-(trifenylometylotio)propylo)-N-metyloamino)pentylo)-2-fenyloimidazol
Boc-Cys (Trt)-OH (3,8 g, 8,2 milimole) i DIC (643 ml, 4,1 milimoli) zmieszano w chlorku metylenu (50 ml) i w temperaturze pokojowej mieszano w czasie 0,5 godziny. Dodano związek pośredni 8a (1,00 g, 4,1 milimoli) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny. Odsączono ciała stałe i chlorkiem metylenu rozcieńczono do 100 ml. Roztwór przemywano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 razy po 50 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (1 raz 50 ml), suszono nad siarczanem sodowym, sączono i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (120 g) eluując na początku chlorkiem metylenu i następnie 1% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Frakcje zawierające produkt łączono i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano produkt w ilości 1,36 g (46%).
c. 2-(1-(N-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo]-N-metylo)-aminopentylo)-5-fenyloimidazol (związek 8)
Związek pośredni 8b rozpuszczono w 10 ml odczynnika B w atmosferze azotu i mieszano w czasie 30 minut. Ciało stałe odsączono i rozpuszczalnik usuwano w strumieniu azotu. Pozostałość ucierano z eterem dietylowym i oczyszczano za pomocą HPLC o odwróconych fazach, uzyskując po liofilizacji związek 8 w postaci ciała stałego o barwie białej (74,1 mg, 49%). Spektroskopia masowa: 347,2 (MH+).
P r z y k ł a d 9: 2-(((2-amino-1-okso-3-merkaptopropylo)-amino)metylo)-5-fenylotiazolo-4-karbonylometionina (związek 9)
Związek 9 syntetyzowano sposobem przedstawionym poniżej na schemacie 4.
Schemat 4
—S
9f
PL 193 765 B1
a. 2-amino-3-okso-3-fenylopropionian metylu
Zasadę Schiffa (10,0 g, 39,5 milimoli) wytwarzano sposobem opisanym przez O'Donnela i jego współpracowników w J.Org.Chem., 47, 2663 (1992). Zasadę Schiffa rozpuszczono w tetrahydrofuranie (60 ml) i wkroplono do mieszanej mieszaniny IIIrz.butanolanu potasowego (4,43 g, 39,5 milimoli) w tetrahydrofuranie (30 ml) w atmosferze azotu, po oziębieniu do temperatury -70°C. Roztwór mieszano w czasie 10 minut w temperaturze -70°C i otrzymany roztwór z anionem przenoszono do mieszanego roztworu chlorku benzoilu (4,59 ml, 39,5 milimoli) w tetrahydrofuranie (50 ml), również oziębionego do temperatury -70°C i utrzymywanego w atmosferze azotu. Całość mieszano w czasie 45 minut w temperaturze -70°C i następnie reakcję przerywano za pomocą dodania 4 normalnego kwasu solnego (30 ml). Tetrahydrofuran usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem i wodną warstwę dwukrotnie przemywano po 50 ml eteru etylowego. Całkowicie oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymane ciało stałe rozpuszczano w metanolu (30 ml) i sączono chlorek potasowy. Produkt krystalizowano za pomocą dodania eteru do momentu zmętnienia. Produkt sączono, suszono i uzyskano 2,89 g (32%) produktu. Spektroskopia masowa: 194,1 (MH+).
b. 2-(((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)glicylo)amino-3-okso-3-fenylopropionian metylu
Boc-Gly-OH (3,15 g, 18,0 milimoli) i NMM (1,98 ml, 18,0 milimoli) dodano do tetrahydrofuranu (50 ml) po czym roztwór oziębiono do -20°C. Do roztworu dodano iBuCOCl (2,34 ml, 18,0 milimoli) i całość mieszano w czasie 5 minut w temperaturze -20°C. W czasie silnego mieszania, w temperaturze pokojowej dodano związek pośredni 9a (4,13 g, 18,0 milimoli) i NMM (1,98 ml, 18,0 milimoli). Z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (50 ml), po czym przemyto wodą, 5% roztworem kwasu cytrynowego i nasyconym roztworem chlorku sodowego.
Roztwór suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Dalsze oczyszczanie przeprowadzano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu w stosunku 1:1. Łączono frakcje zawierające produkt i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 3,28 g (52%) produktu. Spektroskopia masowa: 373,2 MNa+.
c. 2-((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)aminometylo-5-fenylotiazolo-4-karboksylan
Związek pośredni 9b (3,10 g, 8,36 milimoli) i odczynnik Lawesson'a (3,6 g, 8,9 milimoli, Aldrich Chem.Co., St.Louis, MO) mieszano z tetrahydrofuranem (30 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny. Rozpuszczalniki usuwano w strumieniu azotu i pozostałość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu w stosunku 1:1. Frakcje zawierające produkt łączono i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowanoz nich rozpuszczalnik, uzyskując 2,21 g (72%) produktu. Spektroskopia masowa : 349,0 (MH+), 371,2 (MNa+).
d. ester metylowy 2-(((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)amino)metylo-5-fenylotiazolo-4-karbonylometioniny
Związek pośredni 9c rozpuszczono w metanolu (5 ml) i dodano roztwór wodorotlenku sodowego (344 mg, 8,61 milimoli) w minimalnej ilości wody. Całość mieszano w temperaturze 40°C w czasie 1 godziny, po czym rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z octanem etylu (20 ml) 15% kwasem cytrynowym (20 ml). Warstwę octanową suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i rozpuszczalnik oddestylowywano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml) i do roztworu dodano HOSu (330 mg, 2,87 milimoli), chlorowodorek estru metylowego metioniny (573 mg, 2,87 milimoli), NMM (316 mg, 2,87 milimoli) i DCC (591 mg, 2,87 milimoli). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie nocy, sączono, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość umieszczono w octanie etylu (25 ml). Przemyto 5% roztworem kwasu cytrynowego i dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Roztwór suszono nad siarczanem magnezowym, oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano 590 mg (43%) produktu. Spektroskopia masowa : 502,2 (MNa+), 480,4 (MH+).
e. metylowy ester 2-(((2-(((1,1-dimetyloetoksy)karbonylo)-amino)-1-okso-3-(trifenylometylotio)propylo)amino)metylo)-5-fenylotiazolo-4-karbonylometioniny
Związek pośredni 9d (590 mg, 1,23 milimoli) poddano działaniu odczynnika B (10 ml) w czasie 15 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dwukrotnie ucierano z 25 ml eteru dietylowego i dekantowano. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml) i dodano do mieszanego bezwodnika uzyskanego uprzednio z Boc-Cys(Trt)-OH (570 mg, 1,23 milimoli), NMM(135 ml, 1,23 milimoli) i iBuOCOCl (160 ml,
PL 193 765 B1
1,23 milimoli) w temperaturze -20°C w atmosferze azotu w czasie 5 minut. Do mieszaniny dodano NMM (135 ml, 1,23 milimoli) i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w octanie etylu (25 ml) i przemyto wodą (25 ml) i 5% roztworem kwasu cytrynowego (25 ml). Roztwór suszono nad siarczanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskano 1,01 g (100%) produktu w postaci białej piany.
f. 2-(((2-amino-1-okso-3-merkaptopropylo)amino)metylo)-5-fenylotiazolo-4-karbonylometionina (związek 9)
Związek pośredni 9e (250 mg, 0,30 milimoli) rozpuszczono w metanolu (2 ml). Dodano roztwór wodorotlenku sodowego (40 mg) rozpuszczonego w minimalnej ilości wody. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w odczynniku B (10 ml). Roztwór mieszano w czasie 15 minut w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu i następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC na odwróconych fazach. Frakcje zawierające produkt łączono i liofilizowano, uzyskując 32 mg (20%) związku 9 w postaci ciała stałego o barwie białej. Spektroskopia masowa 469 (MH+).
P r z y k ł a d 10: disiarczek bis-1,1'-[2-amino-3-(8-butylo-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-6-ylo)-3-okso]propylowy (związek 10);
Związek pośredni 3e (300 mg, 0,41 milimoli) rozpuszczono w metanolu i dodano wodę (0,3 ml). Dodano roztwór jodu (104 mg, 0,41 milimoli) w metanolu (3 ml) i całość mieszano w czasie 2 godzin. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z heksanami (dwukrotnie po 5 ml). Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (5 ml) i przemyto 5% roztworem tiosiarczanu sodowego (10 ml). Organiczną warstwę suszono nad siarczanem sodowym, sączono i oddestylowano rozpuszczalnik, uzyskując produkt w postaci szklistej.
Produkt ten poddano działaniu mieszaniny Tfa : wody : iPr3SiH w stosunku 93:5:2 w czasie 15 minut w atmosferze azotu. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano za pomocą HPLC na odwróconych fazach i liofilizowano. Uzyskano 48 mg (25%).
2H++
Spektroskopia masowa : 775,4 (MH+), 388,5 (M2H++). NMR (DMSO-d6) (mieszanina konformerów o przybliżonym składzie 5:1) 8,5-9,0 (3H,s), 8,0-8,2 (1H,d), 7,5-7,7 (1H,s), 7,1-7,3 (1H,t), 7,0-7,1 (1H,d),
6.9- 7,1 (1H,t), 5,2-5,6 (1H,t), 4,8-5,0 (1H,t), 3,6-4,7(1H,m), 3,8-4,0 (3H,s), 3,2-3,5 (2H,m), 1,8-2,2 (2H, m),
1.2- 1,7 (4H,m), 0,8-1,0 (3H,t).
P r z y k ł a d 11: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-2-(2-metoksyfenylo)-8-(2-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 11)
Związek 11 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 3, z tą różnicą, że Boc-L-leucynę stosowano zamiast Cbz-(L)-norleucyny w etapie a oraz grupę Boc odszczepiano mieszaniną Tfa:H2) w stosunku 9:1, zamiast za pomocą katalitycznej wodorolizy stosowanej w etapie c. Spektroskopia masowa: 389,1 (MH+). NMR (DMSO-d6) 8,6-8,8 (3H, s), 8,1-8,2 (1H,d),
7.9- 8,1 (1H,s), 7,3-7,5 (1H,t), 7,1-7,3 (1H,d), 7,0-7,1 (1H,t), 5,9-6,1 (1H,d), 4,7-4,8 (1H,s), 4,5-4,7 (1H, d),
4.3- 4,4 (1H,d), 4,1-4,3 (1H,t), 3,9-4,0 (3H,s), 3,8-4,0 (1H,t), 3,3-3,5 (1H,t), 2,8-3,1 (2H, m), 1,9-2,2 (2H,m), 1,7-1,8 (1H,m),1,0-1,2 (3H,t), 0,8-1,0(3H,t).
P r z y k ł a d 12: disiarczek bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoksyfenylo)-8-(2-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy (związek 12)
Związek 12 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 10, z tą różnicą, że związek pośredni 11e stosowano zamiast związku pośredniego 3e. Spektroskopia masowa : 388,5 (M2H++), 775,4 (MH+). NMR (300MHz DMSO-d6) 8,7-9,2 (3H,s), 8,1-8,2 (1H,d), 7,9-8,1 (1H,s), 7,3-7,5 (1H,t), 7,1-7,3 (1H,d), 7,0-7,2 (1H,t), 5,9-6,1 (1H,d), 4,8-5,0 (1H,s), 4,5-4,7 (1H,d),
4.3- 4,5 (1H,d), 4,1-4,4 (1H, t), 3,8-4,1 (1H,m), 3,8-4,0 (3H,s), 3,2-3,5 (2H,m), 1,8-2,2 (2H,m), 1,7-1,9 (1H,m), 1,0-1,2(3H,d), 0,8-1,0 (3H,d).
P r z y k ł a d 13: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-etoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 13)
a. Związek pośredni 3c (2,54 g, 8,50 milimoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml) i wkraplano 1 molowy roztwór borowodoru w tetrahydrofuranie (34,0 ml, 34,0 milimoli) w czasie 10 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin i pozostawiono w temperaturze pokojowej w czasie nocy. Następnie wkroplono 4 normalny kwas solny (25 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie jednej godziny. Z mieszaniny oddestylowano rozpuszczalnik organiczny, pozostawiając wodę, pozostałość zaalkalizowano, za pomocą ostrożnego
PL 193 765 B1 dodawania stałego wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano octanem etylu (2 razy po 25 ml). Warstwy octanowe suszono nad siarczanem sodowym, sączono i oddestylowano rozpuszczalnik do uzyskania olejowej pozostałości. Dodano 5% kwas solny (25 ml) i oddestylowano rozpuszczalnik do uzyskania stałej pozostałości. Ciało stałe krystalizowano z metanolu i octanu etylu i uzyskano 2,72 g (89,5%) dichlorowodorku. Spektroskopia masowa : 286,2. Temperatura topnienia 242-247°C.
b. Związek pośredni 13a (850 mg, 2,37 milimoli) zmieszano z chlorkiem metylenu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym i sączono. Do przesączu dodano 1 molowy roztwór BBr3 w chlorku metylenu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (25 ml). Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym i sączono. Dodano diwęglan di-IIIrz.butylu (523 mg, 2,40 milimoli) i całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie weekendu. Rozpuszczalniki oddestylowano i otrzymany olej oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu w stosunku 70:30. Uzyskano 700 mg (80%) jasnego oleju. Spektroskopia masowa 372,2 (MH+).
c. Ochroniony związek pośredni (13b) (600 mg, 1,62 milimole) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10 ml) i wkroplono do roztworu wodorku sodowego (60% roztwór w oleju, 120 mg, 3,0 milimole w tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Całość mieszano w czasie 15 minut i dodano jodek etylu (400 ml, 5,00 milimoli). Całość mieszano w czasie nocy w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (10 ml) i produkt ekstrahowano eterem dietylowym (2 razy po 20 ml). Eter oddestylowano i pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanów z octanem etylu w stosunku 3:1. Uzyskano 410 mg (64%) eteru. Spektroskopia masowa : 400,3 (MH+). Temperatura topnienia 103-109°C.
d. Związek pośredni (13c) poddano działaniu 90% TFA w wodzie (2 ml) w czasie 0,5 godziny i następnie oddestylowano rozpuszczalnik, usuwając grupę Boc. Wiązanie z Boc-(L)-Cys(Trt)-OH i usuwanie grupy ochraniającej przeprowadzano sposobem analogicznym do przedstawionego odpowiednio w przykładzie 1e i 1f, uzyskując związek 13. Spektroskopia masowa : 403,2 (MH+). NMR (300MHz DMSO-d6) 8,4-8,7(3H,szerokie s), 7,9-8,0 (1H,s), 7,75-7,9 (1H,d), 7,15-7,3 (1H,t), 7,0-7,1 (1H,d), 6,85-7,0 (1H,t), 5,7-5,85 (1H,m), 4,65-4,8 (1H,szerokie s), 4,45-4,6 (1H,d), 4,3-4,4 (1H,d,d),
4,1-4,25 (1H,m), 3,75-3,95 (1H,m), 3,1-3,3 (1H,m), 2,8-3,1 (2H,m), 1,9-2,15 (2H,m), 1,2-1,5 (4H,m), 0,8-1,0 (3H, t).
P r z y k ł a d 14: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-hydroksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 14)
a. Związek pośredni 13a (179 mg, 0,50 milimoli) mieszano z chlorkiem metylenu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym i sączono. Dodano 1 molowy roztwór BBr3 w chlorku metylenu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (25 ml). Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, sączono i oddestylowano rozpuszczalnik uzyskując surowy de-metylowany produkt w postaci gumy. Substancję tę stosowano bez dalszego oczyszczania.
b. Wiązanie (14a) z Boc-(L)-Cys(Trt)-OH i usuwanie grupy ochraniającej przeprowadzano sposobem analogicznym do przedstawionego odpowiednio w 1e i 1f i uzyskano związek 14. Spektroskopia masowa : 403,2 (MH+). NMR (300MHz DMSO-d6) 8,55-8,8 (3H,szerokie s), 8,1-8,2 (1H,d), 7,85-7,95 (1H,s), 7,35-7,45 (1H,t), 7,15-7,25 (1H,d), 7,0-7,15 (1H,t), 5,85-6,0 (1H,d,d), 4,65-4,8 (1H,szerokie s), 4,55-4,7 (1H,d,d), 4,15-4,3 (2H,q), 4,1-4,2 (1H,m), 3,8-3,95 (1H,m), 3,3-3,5 (1H, t),
2,15-2,3 (1H,m), 1,95-2,15 (1H,m), 1,4-1,5 (3H,t), 1,2-1,5 (4H,m), 0,8-1,0 (3H,t).
P r z y k ł a d 15: 2-(1-(N-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-N-metylo)aminopentylo)-5-(2-metoksyfenylo)imidazol (związek 15)
Związek 15 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 8, z tą różnicą, że w etapie 1a 2-bromo-2'-metoksyacetofenon stosowano zamiast 2-bromoacetofenonu. Spektroskopia masowa : 377,1 (MH+). NMR (, CH3COOD) 7,8-7,9 (1H,s), 7,65-7,75 (1H,d,d), 7,4-7,55 (1H,m), 7,14-7,55 (1H,m), 7,14-7,2 (1H,d), 7,05-7,14 (1H,t), 5,6-5,8 (1H,t), 4,8-4,9 (1H,t),
3,9-4,0 (3H,s), 3,25-3,35 (3H,s), 3,05-3,25 (2H,m), 2,2-2,4 (2H,m), 1,2-1,6 (4H,m), 0,8-1,0 (3H, t).
PL 193 765 B1
P r z y k ł a d 16 : disiarczek bis-1,1'-[2-(1-(N-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-N-metyloamino)pentylo]-5-(2-metoksyfenylo))imidazolowy] (związek 16);
Związek 16 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 10, z tą różnicą, że związek stosowano zamiast związku pośredniego 3e. Spektroskopia masowa : 751,5 (MH+). NMR (300MHz, CH3COOD) 7,75-7,85(1H,s), 7,65-7,75 (1H,d,d), 7,35-7,5 (1H,m), 7,1-7,2 (1H,d), 7,0-7,1 (1H,t), 5,5-5,6 (1H,t), 4,8-4,95 (1H,t), 3,9-4,1 (3H,s), 3,3-3,5 (2H,m), 3,2-3,3 (1H,s),
2,2-2,4 (2H,m), 2,0-2,2 (sygnał octanu), 1,2-1,6 (4H,m), 0,8-1,0 (3H,t).
P r z y k ł a d 17: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(2-metylopropylo)-2-(1-naftylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2-a]pirazyna (związek 17)
a. 1'-acetonafton (10,2 g, 60,0 milimoli) i 0,1 ml stężonego kwasu solnego rozpuszczono w kwasie octowym (100 ml) i mieszając w czasie 3 godzin wkroplono brom (9,6 g, 60,0 milimoli). Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik i pozostałość suszono do stałej wagi. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania.
b. Związek 17 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 1,z tą różnicą, że Cbz-(L)-leucynę stosowano zamiast Cbz-(L)-norleucyny, związek pośredni 17a stosowano zamiast 2-bromoacetofenonu w etapie 1a, oraz 1 molowy roztwór borowodorku w tetrahydrofuranie stosowano do redukcji pośredniego laktamu w etapie d. Spektroskopia masowa : 409,2 (MH+). NMR, (300MHz, DMSO-d6) 8,5-8,9 (3H,s), 8,1-8,25 (1H,d), 7,9-8,15 (3H,m), 7,7-7,8 (1H,d), 7,5-7,7 (3H,m), 5,8-6,1 (1H,d), 4,7-4,85 (1H,s), 4,55-4,75 (1H,d), 4,2-4,45 (2H,m), 3,85-4,05 (1H,m), 3,0-3,4 (10H, H2O), 2,9-3,1 (2H,q), 1,9-2,2 (1H,t), 1,7-1,9 (2H,m), 1,0-1,2 (3H,d), 0,8-1,0 (3H, d).
Przykład 18: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(1-metylopropylo)-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 18)
Związek 18 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 3, z tą różnicą, że w etapie a Cbz-(L)-izoleucynę stosowano zamiast Cbz-(L)-norleucyny. Spektroskopia masowa : 389,3 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6) 8,5-8,9 (3H,s), 8,05-8,2 (1H,d), 7,9-8,05 (1H,s), 7,35-7,5 (1H,t),
7,15-7,5 (1H,t), 7,15-7,25 (1H,d), 7,0-7,15 (1H,t), 5,65-5,85 (1H,d), 4,65-4,8 (1H,s), 4,5-4,65 (1H,d,d),
4,3-4,45 (1H,d,d), 3,9-4,0 (3H,s), 3,8-4,0 (1H,m), 3,2-3,7 (8H,H2O), 2,8-3,0 (2H,m), 2,2-2,4 (1H,m),
1,4-1,6 (1H, m), 1,15-1,35 (1H,m) 1,0-1,15 (3H,d), 0,8-0,95 (3H,t).
Przykład 19: disiarczek bis-1,1'-7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo-(2-(1-naftylo)-8-(2-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylowy) (związek 19)
Związek 19 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 10, z tą różnicą, że związek 17 stosowano zamiast związku pośredniego 3e. Spektroskopia masowa : 815,5 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6) 8,7-9,2 (3H, s), 8,15-8,3 (1H,s), 8,0-8,1 (2H,m), 7,85-8,0 (1H,s), 7,7-7,8 (1H,d), 7,5-7,7 (3H,m), 5, 6-6,0 (1H,s), 4,8-5,0 (1H,s), 4,5-4,54 (1H,d), 4,4-4,5 (1H,d), 4,2-4,4 (1H,t), 3,9-4,1 (1H,t), 3,0-3,9 (12H,m, sygnał zakłócony przez H2O), 2,0-2,2 (1H,t), 1,7-2,0 (2H,m), 1,0-1,2 (3H,d), 0,85-1,0 (3H,d).
Przykład 20: disiarczek bis-1,1'-[7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-2-(metoksyfenylo)-8-(1-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazynowy] (związek 20)
Związek 20 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 10, z tą różnicą, że związek 18 stosowano zamiast związku pośredniego 3e. Spektroskopia masowa : 775,5 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6) 8,7-9,0 (3H, s), 8,05-8,15 (1H,d), 7,9-8,1 (1H,s), 7,35-7,5 (1H,t),
7,15-7,25 (1H,d), 7,0-7,15 (1H,t), 5,65-5,85 (1H,d), 4,8-5,0 (1H,s), 4,45-4,6 (1H,d), 4,35-4,5 (1H,d),
4,2-4,35 (1H,m), 3,8-4,1 (1H,m), 3,8-3,9 (3H,s), 3,4-3,3 (10H,H2O), 3,2-3,4 (2H,d), 2,2-2,4 (1H,m), 1,41,65 (1H,m), 1,15-1,35 (1H,m), 1,0-1,15 (3H,d), 0,8-0,95 (3H,t).
P r z y k ł a d 21: disiarczek S-(dimetyloetylo)-S'-[2-amino-3-okso-3-(8-butylo-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)propylowy] (związek 21)
Związek 21 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 3, z tą różnicą, że w etapie e stosowano Fmoc-(L)-Cys(IlIrz.BuS-)OH, zaś końcowe usuwanie grupy ochraniającej przeprowadzano za pomocą tris(aminoetylo)aminy (1,5 ml na jeden milimol) w chlorku metylenu (10 ml na jeden milimol) w czasie 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Produkt oczyszczano za pomocą preparatywnej chromatografii kolumnowej na odwróconych fazach i uzyskano czysty związek 21. Spektroskopia masowa : 477,3 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6, temperatura 90°C) 8,0-8,1 (1H,d), 7,4-7,5 (1H,s), 7,1-7,3 (1H,t), 7,0-7,1 (1H,d), 6,9-7,0 (1H,t), 5,4-5,55 (1H,s), 4,3-4,7 (1H,m), 4,1-4,3 (1H,d), 3,8-4,1 (7H,m), 3,0-3,2 (2H,m+H2O), 2,8-2,9 (1H,d,d), 2,1-2,3 (2H,m), 1,7-2,1 (2H,m),
1,2-1,7 (13H,m), 0,8-1,0 (3H,t).
PL 193 765 B1
P r z y k ł a d 22: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 22)
a. 2'-metyloacetofenon (25,0 g, 186 milimoli) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (250 ml), dodano stężony kwas solny (250 ml) i w czasie 15 minut wkraplano brom (9,6 ml, 186 milimoli). Całość mieszano w czasie 3 godzin i następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość umieszczono w eterze dietylowym i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę eterową suszono nad siarczanem sodowym, sączono i oddestylowano rozpuszczalnik uzyskując 38,0 g (96%) surowego 2-bromo-2'-metyloacetofenonu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
b. Związek 22 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 3, z tą różnicą, że w etapie a 2-bromo-2'-metyloacetofenon stosowano zamiast 2-bromo-2'-metoksyacetofenonu. Spektroskopia masowa : 373,2 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6) 8,6-8,8 (3H, s), 7,9-8,0 (1H,s), 7,6-7,75 (1H,d), 7,3-7,5 (3H,m), 5,6-6,0 (1H,d,d), 4,7-4,8 (1H, s), 4,55-4,7 (1H,d), 4,3-4,44 (1H,d,d), 4,1-4,3 (1H,m), 3,8-4,0 (1H,m), 3,4-3,55 (1H,t), 2,85-3,1 (2H,m), 2,4-2,5 (3H,s), 2,0-2,3 (2H,m), 1,2-1,6 (4H,m), 0,8-1,0 (3H,t).
Przykład 23: disiarczek bis-1,1'-[7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazynowy] (związek 23)
Związek 23 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 10, z tą różnicą, że związek 23 stosowano zamiast związku pośredniego 3e. Spektroskopia masowa : 743,4 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6, temperatura 90°C) 7,6-7,8 (1H,d), 7,2-7,3 (1H,s), 7,0-7,2 (3H,m),
5,3-5,6(1H,szerokie s), 4,3-4,8 (1H,szerokie s), 3,5-4,2(4H,m), 2,8-3,0 (1H,m), 2,4-2,5 (3H,s), 2,1-2,4 (2H, szerokie s), 1,7-2,1 (2H,m), 1,2-1,7(4H,m), 0,8-1,0 (3H,t).
P r z y k ł a d 24: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(1,1-dimetyloetylo)-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 24)
Związek 24 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 3, z tą różnicą, że w etapie a Boc-(L)-t-leucynę stosowano zamiast Cbz-(L)-norleucyny, zaś usuwanie grupy ochraniającej przeprowadzano w etapie c za pomocą działania kwasem trifluorooctowym w czasie 0,5 godzin. Spektroskopia masowa : 389,3 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6) 8,5-8,8 (3H,szerokie s), 7,95-8,1 (1H,d), 7,9-8,0 (1H,s), 7,3-7,5 (1H,t), 7,1-7,25 (1H,d), 7,0-7,15 (1H,t), 5,55-5,7 (1H,s), 4,65-4,8 (1H,szerokie s), 4,5-4,6 (1H,m), 4,35-4,5 (1H,m), 4,1-4,3 (1H,m), 3,9-4,1 (1H,m), 3,85-3,95 (3H,s), 3,3-3,4 (1H,t), 2,7-3,41(2H,m), 1,0-1,2 (9H,s).
P r z y k ł a d 25: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(1-metylopropylo)-2-(2-(fenylometoksy)fenylo)-5,6,7,8-tetrahydromidazo[1,2-a]pirazyna (związek 25)
a. Związek pośredni 18d (3,36 g, 11,8 milimoli) rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i wkroplono 1 molowy roztwór BBr3 w chlorku metylenu (47 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 2 godzin, oziębiano i wylewano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (25 ml). Wodną warstwę trzykrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu (60 ml), suszono nad siarczanem sodowym, sączono i oddestylowano z niej rozpuszczalnik do uzyskania objętości 30 ml. Dodano diwęglan di(IIIrz.butylu) (2,57 g, 11,8 milimoli) i całość mieszano w czasie nocy w temperaturze pokojowej. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanów w stosunku 1:1. Uzyskano 3,31 g (75%) produktu w postaci białego proszku.
b. Związek pośredni 25a 9850 mg, 2,29 milimoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20 ml) zawierającym wodorek sodowy (96,1 mg, 2,4 milimoli) i całość poddano działaniu bromku benzylu (292 ml, 2,4 milimoli) w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Całość mieszano w czasie nocy w temperaturze pokojowej i oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano chlorek metylenu (30 ml) i wodę (15 ml).Warstwę w chlorku metylenu suszono nad siarczanem sodowym, sączono i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego i heksanów, uzyskując 887 mg (83,7%) produktu.
c. Związek pośredni 25b (887 mg, 1,92 milimoli) poddano działaniu 90% Tfa w wodzie (50 ml) w czasie 15 minut w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość mieszano z chlorkiem metylenu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, sączono i oddestylowano rozpuszczalnik. Surowy związek pośredni acylowano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, w etapie 1e i następnie poddawano usuwaniu grupy ochraniającej sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 w etapie f. Spektroskopia masowa : 465,3 (MH+). NMR
PL 193 765 B1 (300MHz, DMSO-d6) 8,3-8,8 (3H, szerokie s), 8,0-8,1 (1H,d,d), 7,8-8,0 (1H,s), 7,45-7,55 (2H,m), 7,3-7,45 (4H,m), 7,15-7,3 (1H,d), 7,0-7,15 (1H,t), 5,6-5,8 (1H,d), 5,3-5,4 (2H,s), 4,65-4,8 (1H, szerokie s), 4,45-4,6 (1H,m), 4,25-4,4 (1H,m), 4,1-4,25 (1H,m), 3,75-3,95 (1H,m), 3,25-3,4 (1H,t), 2,8-3,0 (2H,m),
2,15-2,4 (1H,m), 1,4-1,6 (1H,m), 1,1-1,35 (1H,m), 0,95-1,1 (3H,d), 0,8-1,0 (3H,t).
Przykład 26: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna (związek 26)
a. Roztwór H-(L)-Phe-OH (10,0 g, 60,6 milimoli) w kwasie octowym (60 ml) i 5% kwasie solnym (60 ml) poddawano wodorolizie w obecności PtO2 (430 mg) do czasu zaprzestania pochłaniania wodoru. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w metanolu (50 ml) i wodzie (20 ml). Przy silnym mieszaniu dodano 10% roztwór wodorotlenku sodowego do wartości pH 4,4, roztwór oziębiono, produkt odsączono i przemywano wodą.
b. Surowy związek pośredni 26a (60,6 milimoli) zawieszono w 100 ml wody zawierającej węglan potasowy (8,36 g, 60,6 milimoli) i przy silnym mieszaniu dodano roztwór Cbz-Osu (15,1 g, 60,6 milimoli) w acetonitrylu (150 ml). Silne mieszanie kontynuowano w czasie 45 minut w temperaturze pokojowej. Pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano acetonitryl i wodną warstwę przemyto eterem dietylowym. Wodną warstwę zakwaszono stężonym kwasem solnym do wartości pH 1 i produkt ekstrahowano octanem etylu (2 razy po 50 ml). Warstwy octanowe suszono nad siarczanem sodowym, sączono i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, uzyskując 17,27 g (93%) Cbz-(L)-cykloheksyloalaniny (26b).
c. Związek 26 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 3, z tą różnicą, że w etapie a Cbz-(L)-cykloheksyloalaninę (26b) stosowano zamiast Cbz-(L)-norleucyny. Spektroskopia masowa : 429,3 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6) 8,6-8,9 (3H,s), 8,1-8,3 (1H,d,d),
7,9-8,1 (1H,s), 7,35-7,5 (1H,m), 7,15-7,25 (1H,d), 7,05-7,15 (1H,t), 6,0-6,1 (1H,t), 4,7-4,8 (1H,m), 4,55-4,7 (1H,m), 4,3-4,45 (1H,m), 4,1-4,3 (1H,m), 3,9-4,0 (3H,s), 3,8-3,95 (1H,m), 3,35-3,5 (1H,t), 2,8-3,1 (2H,m), 2,05-2,2 (1H,d), 1,9-2,1 (2H,t), 0,8-1,7 (10H,m).
P r z y k ł a d 27: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-2-(2-metoksyfenylo)-8-(1-metyloetylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2-a]pirazyna (związek 27)
Związek 27 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 3, z tą różnicą, że w etapie a Cbz-(L)-walinę stosowano zamiast Cbz-(L)-norleucyny. Spektroskopia masowa: 375,1 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6) 8,6-8,8 (3H, szerokie s), 8,1-8,3 (1H,d), 8,0-8,1 (1H,s), 7,35-7,5 (1H,t), 7,15-7,25 (1H,d), 7,05-7,15 (1H,t), 5,6-5,8 (1H,d), 4,65-4,8 (1H, szerokie s), 4,5-4,7 (1H,m),
4,3-4,45 (1H,m), 4,1-4,3 (1H,m), 3,9-4,0 (3H,s), 3,8-3,95 (1H,m), 3,35-3,5 (1H,t), 2,8-3,05 (2H, m),
2,5-2,7 (1H,m), 1,1-1,2 (3H, d), 0,9-1,05 (3H, d).
P r z y k ł a d 28: disiarczek bis-1,1'-[7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-2-(metoksyfenylo)-8-(1-metyloetylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazynowy] (związek 28)
Związek 28 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 10, z tą różnicą, że związek 27 stosowano zamiast związku pośredniego 3e. Spektroskopią masowa : 747,4 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6) 8,8-9,0 (3H, szerokie s), 8,05-8,2 (1H,d), 7,9-8,1 (1H,s), 7,35-7,5 (1H,t), 7,15-7,25 (1H,d), 7,0-7,15 (1H,t), 5,55-5,75 (1H, szerokie s), 4,8-5,0 (1H, szerokie s), 4,45-4,65 (1H,m), 4,35-4,5 (1H,m), 4,2-4,35 (1H,m), 3,85-3,95 (3H,s), 3,9-4,05 (1H,m), 3,2-3,4 (2H,d), 2,45-2,65 (1H, m częściowo zakłócone przez rozpuszczalnik), 1,05-1,2 (3H,d), 0,9-1,05 (3H,d).
Przykład 29 : 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-hydroksy-6-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2-a]pirazyna (związek 29)
a. Brom (3,19 ml, 61,9 milimoli) w czasie 20 minut wkraplano do mieszaniny 2',6'-dimetoksyacetofenonu (11,15 g, 61,9 milimoli) i stężonego kwasu solnego (100 ml) w kwasie octowym (50 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin i rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml) i nasyconym roztworem chlorku sodowego (100 ml). Warstwę octanową suszono nad siarczanem sodowym, sączono i po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano olej (14,9 g). Po krystalizacji z octanu etylu i heksanów uzyskano 4,87 g (30%) 2-bromo-2',6'-dimetoksyacetofenonu (29a).
b. Związek 29 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 3, z tą różnicą, że w etapie a 2-bromo-2'6'-dimetoksyacetofenon (29a) stosowano zamiast 2-bromoacetofenonu. Jedną eterową grupę metylową skutecznie odszczepiano w czasie redukcji BBr3 laktamu 29d. Spektroskopia masowa : 405,3.
PL 193 765 B1
P r z y k ł a d 30: disiarczek bis-1,1'-[7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(1,1-dimetyloetylo)-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazynowy] (związek 30)
Związek 30 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 10, z tą różnicą, że związek 24 stosowano zamiast związku pośredniego 3e. Spektroskopia masowa : 775,5 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6) 8,7-9,1 (3H, szerokie s), 8,0-8,1 (1H,d), 7,6-8,0 (1H,s), 7,3-7,5 (1H, t), 7,1-7,2 (1H,d), 7,0-7,1 (1H,t), 5,55-5,65 (1H,s), 4,8-5,0 (1H,s), 4,4-4,6 (2H,m), 4,2-4,4 (1H,m), 3,9-4,1 (1H,m), 3,6-4,0 (3H,s), 3,2-3,4 (2H,d), 1,0-1,2 (9H,s).
Przykład 31: 2-(2-metoksyfenylo)-8-(1-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydro-7-((tiazolidyn-4-ylo)karbonylo)imidazo-[1,2-a]pirazyna (związek 31)
Związek 31 wytwarzano sposobem analogicznym do przedstawionego w przykładzie 18, z tą różnicą, że w etapie e Boc-(L)-tiaprolinę stosowano w reakcji wiązania. Spektroskopia masowa : 401,3 (MH+). NMR (300MHz, DMSO-d6, temperatura 90°C) 8,0-8,2 (1H,d), 7,85-8,0 (1H,s), 7,3-7,5 (1H, t),
7,15-7,25 (1H,d), 7,05-7,15 (1H,t), 5,7-5,85 (1H,d), 4,75-5,0 (1H,s), 4,45-4,7(1H,m), 4,3-4,45 (2H,m),
4,15-4,3 (2H,m), 3,9-4,0 (3H,s), 3,8-3,95 (1H,m), 3,4-3,6 (1H,t), 3,1-3,25 (1H,m), 2,25-2,45 (1H,m),
1,4-1,6 (1H,m), 1,15-1,4 (1H,m), 1,0-1,23 (3H,t), 0,8-1,0 (3H,t).
Przeciwproliferacyjna aktywność inhibitorów farnezylowej transferazy wobec ludzkich komórek nowotworowych.
Próby przeprowadzano przy użyciu komórek A-427 nowotworu płuc (ekspresującego zmutowany gen Ki-ras), HT-29 gruczolakoraka okrężnicy (ekspresującego dziki gen typu ras), Calu-1 nowotworu płuc (ekspresującego zmutowany gen Ki-ras) oraz MIA-PaCa nowotworu trzustki (ekspresującego zmutowany gen Ki-ras). Takie komórki nowotworowe wysiewano na 96-dołkowe płytki w dniu 0 i utrzymywano w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% dwutlenku węgla. W dniu 1 komórki poddawano działaniu badanych związków w stężeniu wzrastającym od 0do100 mM, w czasie 96 godzin. Przy końcu tego okresu oceniano proliferację komórek za pomocą kolorymetrycznego badania opartego na rozrywaniu soli tetrazoliowej WST-1 przez mitochondrialną dehydrogenazę w żywych komórkach zdolnych do wytwarzania formazanu (Cell Proliferation Reagent WST-1 Kit, Boehringer Mannheim, Niemcy). Doświadczenie to prowadzono w ośmiokrotnych próbach i powtórzono dwukrotnie. Wyniki przedstawiono w tabeli I. Pokazują one zależność wielkości stężenia (mM) badanego związku koniecznego do zahamowania proliferacji, w porównaniu z próbami kontrolnymi, do których nie dodawano badanego związku.
Tabe la I
Związek Typ komórki
A-427 HT-29 Calu-1 MIA-PaCa-2
1 2 3 4 5
3 6,25-12,5 12,5 . 10-30 12,5-25
4 12,5-25 50-100 12,5-25
5 6,25 50-100 12,5-25
6 50-100
8 12,5-25 25-50 25-50
10 3,12-125 25-50 3-10
11 6,25-12,5 50-100 30-100
12 3,12-6,25 50 10-30
13 3,12-12,5 50-100 10-30
14 3,12-12,5 50-100 10-30
15 6,25-12,5 25-50 12,5-25
16 3,12-12,5 25-50 12,5-25
PL 193 765 B1 cd. tabeli I
1 2 3 4 5
17 6,25-12,5 6-12,5 12,5-25
18 6,25 50-100 12,5-25
19 0,78-1,56 12,5-25
20 0,78 50-100 6,25-12,5 12,5
21 12,5-25 25-50 25-50
22 6,25-12,5 12,5-25
23 3,12-6,25 12,5-25 6,25-12,5
24 6,25-12,5 50-100 25-50
25 0,78-1,56 12,5-25 12,5-25 6,25-12,5
26 0,39-1,56 12,5 12,5-25 6,25-12,5
27 6,25 50-100 12,5-25
28 12,5-25 50-100
29 3,12-6,25 25-50 6,25-12,5
30 3,12-6,25 25-50 12,5-25
31 25-50
Zrozumiałym jest, że jakkolwiek wynalazek przedstawiono w połączeniu ze szczegółowym opisem, to wymieniony szczegółowy opis zamieszczono w celu zilustrowania ale nie ograniczania zakresu wynalazku, który został określony w załączonych zastrzeżeniach.

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe w którym:
    R1 oznacza atom wodoru lub grupę-(C1-C4)alkilotiolową;
    R2 oznacza atom wodoru;
    R1 łącznie z R2 tworzy grupę o wzorze -CH2-;
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom tlenu;
    R5 oznacza-(C1-C4)alkil, cykloheksylometyl lub -CH2CH2CH2OH;
    R6 oznacza fenyl, naftyl, lub podstawiony fenyl gdzie podstawnikiem może być fluor, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkoksy, hydroksyl, hydroksylo-(C1-C4)-alkil, lub benzyloksy;
    R7 oznacza atom wodoru lub fenyl;
    PL 193 765 B1
    R8 oznacza atom wodoru;
    R9 oznacza atom wodoru;
    R12 oznacza NH;
    lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniony związek jest pochodną o wzorze
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniony związek jest pochodną o wzorze
  4. 4. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że R7 oznacza atom wodoru.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że R6 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl gdzie podstawnikiem może być fluor, -(C1-C4)alkil, -(C1-C4)alkoksy, hydroksyl, hydroksylo-(C1-C4)alkil, lub benzyloksy i R5 oznacza -(C1-C4)alkil.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że R1 oznacza atom wodoru.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że R6 oznacza grupę fenylową lub benzylową podstawioną przez atom fluoru lub -(C1-C4)alkoksyl; R5 oznacza -(C1-C4)alkil lub grupę CH2CH2CH2OH.
  8. 8. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że R7 oznacza fenyl, R5 oznacza -(C1-C4)alkil, lub grupę -CH2CH2CH2OH.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, znamienny tym, że R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza -(C1-C4)alkil.
  10. 10. Związek według zastrz 8, znamienny tym, że R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza -CH2CH2CH2OH.
  11. 11. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że R7 oznacza fenyl, R5 oznacza -(C1-C4)alkil.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, znamienny tym, że R1 oznacza atom wodoru.
  13. 13. Związek według zastrz. 11, znamienny tym, że R7 oznacza atom wodoru.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, znamienny tym, że R6 oznacza podstawiony lub niepodstawiony fenyl.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że R1 oznacza atom wodoru.
  16. 16. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że R6 oznacza fenyl podstawiony atomem fluoru lub -(C1-C4)alkoksy.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(3-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(4-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    PL 193 765 B1
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(2-hydroksypropylo)-2-fenylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-2-(2-metoksyfenylo)-8-(2-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-etoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-hydroksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(2-metylopropylo)-2-(1-naftylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(1-metylopropylo)-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    S-(1,1-dimetyloetylo)-S'-[2-amino-3-okso-3-(8-butylo-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)propylowy] disiarczek;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-metylofenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(1,1-dimetyloetylo)-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(1-metylopropylo)-2-(2-(fenylometoksy)fenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-(cykloheksylometylo)-2-(2-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-2-(2-metoksyfenylo)-8-(1-metyloetylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    7-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-8-butylo-2-(2-hydroksy-6-metoksyfenylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyna;
    2-(2-metoksyfenylo)-8-(1-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydro-7-((tiazolidyn-4-ylo)karbonylo)imidazo[1,2-a]pirazyna.
  18. 18. Dimer składający się z dwóch cząsteczek tego samego związku o wzorze ogólnym (I), określonym w zastrz. 1, połączonych wiązaniem disiarczkowym, lub jego sól dopuszczona do stosowania w farmacji.
  19. 19. Dimer według zastrz. 16, znamienny tym, że stanowi go związek wybrany z grupy obejmującej:
    bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoksyfenylo)-8-butylo-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek;
    bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoksyfenylo)-8-(2-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek;
    bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(1-naftylo)-8-(2-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek;
    bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(1-metoksyfenylo)-8-(1-metylopropylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek;
    bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metylofenylo)-8-(butylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek;
    bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoksyfenylo)-8-(1-metyloetylo)-5,6,7,8-tetrahydromidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek lub bis-1,1'-[2-amino-3-(2-(2-metoksyfenylo)-8-(1,1-dimetyloetylo)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirazyn-7-ylo)-3-okso]propylowy disiarczek,
  20. 20. Związek o wzorze (II) według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek wybrany z grupy obejmującej:
    2-(1-(N-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-N-metylo)aminopentylo)-5-fenyloimidazol;
    2-(1-(N-(2-amino-1-okso-3-tiopropylo)-N-metylo)aminopentylo)-5-(2-metoksyfenylo)imidazol.
  21. 21. Dimer składający się z dwóch cząsteczek tego samego związku o wzorze ogólnym (II), określonym w zastrz. 1, połączonych wiązaniem disiarczkowym, lub jego sól dopuszczona do stosowania w farmacji.
    PL 193 765 B1
  22. 22. Dimer według zastrz. 21, znamienny tym, że stanowi go związek bis-1,1'-[N-2-amino-3-[(1-metylo)-2-[(5-(2-metoksyfenylo))imidazol-2-ilo]aminopentylo]-3-okso]propylowy disiarczek.
  23. 23. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1, albo 18, albo 21, do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do leczenia nowotworu lub nawrotu zwężenia naczyń w organizmie chorego.
PL97328513A 1996-02-16 1997-02-14 Pochodne imidazopirazyny, ich dimery oraz ich zastosowanie PL193765B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60243896A 1996-02-16 1996-02-16
US08/752,546 US6673927B2 (en) 1996-02-16 1996-11-20 Farnesyl transferase inhibitors
PCT/US1997/002651 WO1997030053A1 (en) 1996-02-16 1997-02-14 Farnesyl transferase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328513A1 PL328513A1 (en) 1999-02-01
PL193765B1 true PL193765B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=27084134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97328513A PL193765B1 (pl) 1996-02-16 1997-02-14 Pochodne imidazopirazyny, ich dimery oraz ich zastosowanie

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6673927B2 (pl)
EP (1) EP0904274B1 (pl)
JP (1) JP4199307B2 (pl)
CN (1) CN1216545A (pl)
AT (1) ATE296303T1 (pl)
AU (1) AU716636B2 (pl)
DE (1) DE69733348T2 (pl)
DK (1) DK0904274T3 (pl)
ES (1) ES2242212T3 (pl)
IL (1) IL125785A0 (pl)
PL (1) PL193765B1 (pl)
PT (1) PT904274E (pl)
TW (1) TW432066B (pl)
WO (1) WO1997030053A1 (pl)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
RU2201931C2 (ru) * 1996-11-20 2003-04-10 Биомежер Инкорпорэйтед Ингибиторы фарнезилтрансферазы и способы ингибирования фарнезилтрансферазы
US5932590A (en) * 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5977134A (en) * 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972966A (en) * 1996-12-05 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6015817A (en) * 1996-12-05 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DK1086086T3 (da) * 1998-06-12 2005-01-24 Sod Conseils Rech Applic Imidazolylderivater og anvendelse deraf som somatostatinreceptorligander
PL345037A1 (en) * 1998-06-16 2001-11-19 Sod Conseils Rech Applic Cyclic somatostatin analogs
US6602849B1 (en) 1998-06-16 2003-08-05 Societe De Conseils De Recherche Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Cyclic somatostatin analogs
FR2780974B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique
US7084135B1 (en) 1998-12-31 2006-08-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Prenyl transferase inhibitors
ES2215420T3 (es) * 1998-12-31 2004-10-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Inhibidores de la prenil-transferasa.
DK1028117T3 (da) * 1999-02-03 2002-09-16 Tno Hidtil ukendte protein:prenyltransferase-inhibitorer
FR2803524B1 (fr) * 2000-01-06 2002-04-19 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
CZ20021550A3 (cs) 1999-11-09 2003-02-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Produkt zahrnující inhibitor transdukce signálů heterotrimerického G proteinu kombinovaný s jiným protirakovinným činidlem pro terapeutické použití v léčbě rakoviny
FR2800616B1 (fr) * 1999-11-09 2002-01-18 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant un inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
FR2803525B1 (fr) * 2000-01-06 2002-05-03 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteur de la transduction des signaux des proteines g heterotrimeriques associe a un agent anti-hypertenseur dans le traitement de l'hypertension arterielle
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
GB0018473D0 (en) * 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE360620T1 (de) 2000-08-01 2007-05-15 Sod Conseils Rech Applic Imidazolderivate
DK1318142T3 (da) 2000-09-05 2007-08-20 Credia Japan Co Ltd t-butoxycarbonylaminoethylamin til syntese af PNA-monomerenheder, aminosyrederivater, mellemprodukter deraf og fremgangsmåder til fremstilling af disse
EP1854798A3 (en) * 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2002349705A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
US7087636B2 (en) * 2001-12-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
FR2834289B1 (fr) 2001-12-27 2004-03-19 Sod Conseils Rech Applic Derives de benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7- diones, leur preparation et leurs applications therapeutiques
DK1482931T3 (da) * 2002-03-05 2011-12-19 Transtech Pharma Inc Mono- og bicycliske azolderivater der inhiberer interaktionen af ligander med RAGE
CA2478389A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2006500421A (ja) * 2002-09-27 2006-01-05 サントル・ナショナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シャンティフィク 鼻咽腔カルシノーマを治療するための組成物及びその使用方法
US7838531B2 (en) 2002-10-18 2010-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Farnesyltransferase inhibitors for treatment of laminopathies, cellular aging and atherosclerosis
EP1552020B1 (en) 2002-10-18 2012-02-29 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Lmna gene and its involvement in hutchinson-gilford progeria syndrome (hgps) and arteriosclerosis
CA2502269C (en) * 2002-10-18 2009-12-22 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2508947A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005000295A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-06 Transtech Pharma, Inc. Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith
FR2856688B1 (fr) 2003-06-25 2008-05-30 Sod Conseils Rech Applic PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX
JP2008502595A (ja) * 2004-03-31 2008-01-31 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼモジュレータおよびその使用方法
FR2877667B1 (fr) 2004-11-05 2007-03-23 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
FR2879598B1 (fr) 2004-12-17 2007-03-30 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2879460B1 (fr) * 2004-12-17 2007-02-23 Sod Conseils Rech Applic Associations anti-douleur comprenant un derive de dihydroimidazopyrazine
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US20110034670A1 (en) * 2005-06-06 2011-02-10 Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Bisubstrate inhibitors of protein kinases as therapeutic agents
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
JP2009507032A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2649288C (en) 2006-04-19 2015-11-24 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
US20080249305A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-09 Calderwood David J Novel imidazole based heterocycles
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009158372A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
AR077463A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Irm Llc Derivados de imidazo[1, 2 - a]pirazina y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades parasitarias
JP5805646B2 (ja) 2009-09-30 2015-11-04 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8987275B2 (en) 2010-03-16 2015-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9029341B2 (en) 2010-08-17 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
CN102464661B (zh) * 2010-11-16 2015-04-01 天津药明康德新药开发有限公司 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014023826A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Dsm Ip Assets B.V. Process for drying polymeric materials
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2020-12-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
USRE50776E1 (en) 2015-03-27 2026-02-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
AU2016319125B2 (en) 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
EP3525785B1 (en) 2016-10-12 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Kdm5 inhibitors
KR102702926B1 (ko) 2017-04-13 2024-09-06 사이로파 비.브이. 항-sirp 알파 항체
CN107056789B (zh) * 2017-04-21 2019-03-29 陈剑 具有取代吡嗪并咪唑类衍生物,其制备及其在医药上的应用
CN110691597A (zh) 2017-04-24 2020-01-14 诺华股份有限公司 2-氨基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基氨基)-8,8-二甲基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮及其组合的治疗方案
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
EP3810132A4 (en) 2018-06-25 2022-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TAIRE FAMILY KINASE INHIBITORS AND RELATED USES
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US12552826B2 (en) 2018-08-07 2026-02-17 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US12281126B2 (en) 2018-12-28 2025-04-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
US12441730B2 (en) 2019-12-17 2025-10-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021126731A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
BR112022012015A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-30 Merck Sharp & Dohme Llc Inibidores de prmt5
WO2022087371A1 (en) * 2020-10-22 2022-04-28 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Novel bicyclic compounds
CN112480122B (zh) * 2020-11-24 2022-03-22 中山大学 一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用
EP4673747A1 (en) 2023-03-02 2026-01-07 CARCIMUN BIOTECH GmbH Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease
WO2026027944A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Sairopa B.V. Anti-sirp alpha antibody formulations and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229386A (en) 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5217971A (en) * 1989-01-05 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
EP0388909A3 (en) 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU6909194A (en) 1993-05-14 1994-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
WO1995000497A1 (en) 1993-06-18 1995-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL123431A (en) 1995-11-22 2001-05-20 Darwin Discovery Ltd Mercaptoalkyl peptidil compounds with imidazole transducer and their use as metallic protonase matrix (MMP) compounds and / or tumor cause factor (TNF)
US6673927B2 (en) 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
RU2201931C2 (ru) 1996-11-20 2003-04-10 Биомежер Инкорпорэйтед Ингибиторы фарнезилтрансферазы и способы ингибирования фарнезилтрансферазы

Also Published As

Publication number Publication date
DE69733348T2 (de) 2006-05-11
PT904274E (pt) 2005-10-31
ES2242212T3 (es) 2005-11-01
AU716636B2 (en) 2000-03-02
PL328513A1 (en) 1999-02-01
CN1216545A (zh) 1999-05-12
US20060252760A1 (en) 2006-11-09
IL125785A0 (en) 1999-04-11
US7553975B2 (en) 2009-06-30
ATE296303T1 (de) 2005-06-15
DK0904274T3 (da) 2005-08-08
US20020013319A1 (en) 2002-01-31
WO1997030053A1 (en) 1997-08-21
EP0904274A4 (en) 1999-12-29
TW432066B (en) 2001-05-01
JP2001500838A (ja) 2001-01-23
AU1964597A (en) 1997-09-02
JP4199307B2 (ja) 2008-12-17
EP0904274A1 (en) 1999-03-31
DE69733348D1 (de) 2005-06-30
EP0904274B1 (en) 2005-05-25
US6673927B2 (en) 2004-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193765B1 (pl) Pochodne imidazopirazyny, ich dimery oraz ich zastosowanie
WO1997030053A9 (en) Farnesyl transferase inhibitors
RU2186776C2 (ru) Ингибиторы пренилтрансфераз
Hayashi et al. Studies on angiotensin converting enzyme inhibitors. 4. Synthesis and angiotensin converting enzyme inhibitory activities of 3-acyl-1-alkyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxylic acid derivatives
KR101410453B1 (ko) 소정의 화학 물질, 조성물 및 방법
BRPI0210866B1 (pt) compostos beta-amino tetra-hidroimidazo (1,2-a) pirazina e tetra-hidrotriazolo (4,3-a) pirazina, usos dos mesmos e composição farmacêutica
EP0640617A1 (en) Substituted azepino (2,1-a)isoquinoline compounds
NZ256589A (en) Condensed azepine analogues and medicaments (where a is c, o or s and b is o or s)
CS255893B2 (en) Process for preparing pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-,diazocin-and-triazepin-1-carboxylic acids
AU2010220722A1 (en) Salts of tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine derivatives, preparation methods and pharmaceutical use thereof
RU2201931C2 (ru) Ингибиторы фарнезилтрансферазы и способы ингибирования фарнезилтрансферазы
JP2025156455A (ja) チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジンＭＡＬＴ－１阻害剤
US5312826A (en) N,3-disubstituted alaninamide derivatives
US20020065292A1 (en) Pyrazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for modulating or inhibiting ERAB or HADH2 activity
US5268361A (en) Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors
PL190852B1 (pl) Związki pochodne tetrahydroizochinoliny, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
CA2245823C (en) Farnesyl transferase inhibitors
JPH0448800B2 (pl)
CA3243247A1 (en) COMBINATIONS OF CHEMOTHERAPY AGENTS AND SMALL TISSUE FIXING MOLECULES, COMPOSITIONS AND ASSOCIATED METHODS
CN118894839B (zh) 一种fap抑制剂、组合物及其应用
JPH05194517A (ja) ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法
JPWO1998001133A1 (ja) 骨吸収阻害剤