PL194059B1 - Kompozycja do leczenia lub zapobiegania cukrzycy,oporności insulinowej lub powikłań cukrzycowych - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, opornosci insulinowej lub powiklan cu- krzycowych, znamienna tym, ze zawiera niezbedny nienasycony kwas tluszczowy, szczególnie z etapu przed 6-desaturacja na drodze metabolicznej n-6 i n-3, wybrany sposród kwasu gamma- linolenowego (GLA), kwasu dihomo-gamma-linolenowego (DGLA) i kwasu arachidonowego (AA), i/lub kwasu stearydonowego (SA), kwasu eikozapentanowego (EPA), kwasu dokozapentanowego (DPA) i kwasu dokozaheksanowego (DHA), oraz biologicznie dopuszczalne disiarczki obejmujace jeden lub wiecej sposród kwasu tioktowego (TA), kwasu tetranorliponowego (TALA), kwasu bisnorliponowego (BALA) lub kwasu 8-hydroksy-bisnorliponowego (8-BALA). PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje lecznicze i dietetyczne.

Kwasy tłuszczowe

Kwas gamma-linolenowy (GLA), jego bezpośredni metabolit - kwas dihomogamma-linolenowy (DGLA), i w pewnych warunkach metabolit DGLA kwas arachidonowy (AA), posiadają szeroki zakres pożądanych skutków biologicznych jako niezbędne składniki odżywcze i jako składniki odżywcze lub czynniki lecznicze o specyficznym profilaktycznym lub leczniczym działaniu w różnych chorobach obejmujących choroby skóry (takie jak egzema i łuszczyca), choroby metabolizmu (w szczególności cukrzyca i jej komplikacje, takie jak retynopatia, neuropatia, nefropatia i problemy sercowo-naczyniowe), zapalenia i choroby autoimmunologiczne (takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zespół Sjogren'a, liszaj układowy, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy), choroby układu oddechowego (obejmujące astmę, nadciśnienie płucne i zwłóknienie płuc), choroby psychiczne i centralnego układu nerwowego (takie jak schizofrenia, demencja Alzheimer'a i demencja naczyniowa lub innych rodzajów, depresja oraz stwardnienie rozsiane), choroby układu sercowo-naczyniowego (takie jak nadciśnienie oraz choroba wieńcowa i choroby tętnic obwodowych), choroby nerek (takie jak zapalenie kłębuszków nerkowych i inne stany zapaleniowe i autoimmunologiczne), choroby układu pokarmowego (takie jak zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, wrzód trawienny, choroba Crohn'a i wrzodziejące zapalenie okrężnicy) i choroby układu endokrynologicznego ijego narządów docelowych (takie jak łagodne choroby piersi i łagodne choroby prostaty). Nowotwór i stany przednowotworowe mogą także odpowiadać na leczenie GLA i DGLA. Odkryto również, że GLA i DGLA są korzystne w chorobach zwierzęcych oraz także w opiece nad skórą chorą i normalną, gdzie polepszają one ukrwienie skóry i gładkość skóry.

Inne niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe, grupy n-3, zwłaszcza kwas stearydonowy (SA), kwas eikozapentaenowy (EPA), kwas dokozapentaenowy (DPA) i kwas dokozaheksaenowy (DHA) także wykazują wiele pożądanych skutków odżywczych i leczniczych i wiele wcześniejszych zgłoszeń patentowych złożonych przez zgłaszających niniejsze zgłoszenia, odnosi się do zastosowania któregokolwiek, lub obu rodzajów niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych w różnych warunkach, w europejskim zgłoszeniu patentowym EPA 0 218 460, przedstawiono komplikacje cukrzycy jako jeden z przykładów.

Oba rodzaje niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych są dobrze znane, zaś ich terminologię i powiązania zamieszczono poniżej.

Tabe la n-6 EFA

18:2n -6 (kwas linolowy, LA)

Delta-6-desaturaza

18:3n -6 (kwas g-linolenowy, GLA) wydłużenie

20:3n -6 (kwas dihomo-g-linolenowy, DGLA)

Delta-5-desaturaza

20:4n -6 (kwas arachidonowy, AA) wydłużenie

22:4n -6 (kwasadrenowy, AdrA)

Delta-4-desaturaza

22:5n -6 n - 3 EFA

18:n - 3 (kwas a-linolenowy,ALA)

18:4n -3 (kwas stearydonowy)

20:4n -3 4

20:5n -3 (kwas eikozapentaenowy, EPA)

22:5n -3 4

22:6n -3 (kwas dokozaheksaenowy, DHA)

PL 194 059 B1

Kwasy, które naturalnie całe posiadają konfigurację cis, systematycznie określa się jako pochodne odpowiadających im kwasów oktadekanowego, eikozanowego lub dokozanowego, na przykład kwas z,z-oktadeka-9,12-dienowy lub kwas z,z,z,z,z,z-dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenowy, ale wygodne są liczbowe oznaczenia oparte na liczbie atomów węgla, liczbie centrów nienasycenia i liczbie atomów węgla od końca łańcucha do miejsca rozpoczęcia nienasycenia, takie jak, odpowiednio, 18:2 n-6 lub 22:6 n-3. Skróty, na przykład ERA i krótsze formy nazw, na przykład dla kwasu eikozapentaenowego, stosuje się jako nazwy zwyczajowe w pewnych przypadkach. Ponadto kwasy po etapie 6-desaturacji nieoficjalnie znane są jako kwasy 6-desaturowane.

Disiarczki

Całkiem odmiennymi rodzajami związków chemicznych są kwas a-1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowy, znany także jako kwas tioktowy (TA) i związki pochodne. W ciele TA jest przekształcany do kwasu dihydrolipowego (DHL) podczas tworzenia acetylo-CoA z kwasu pirogronowego, lub w czasie tworzenia sukcynylo-CoA z kwasu a-oksoglutarowego i podczas innych reakcji utleniania-redukcji. DHL może być konwertowany z powrotem do TA przez dehydrogenazę kwasu 1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowego, która wymaga ko-faktora NAD. TA i DHL uznaje się jako równorzędne, ponieważ w ciele są one szybko przekształcane w siebie nawzajem. Posiadają następującą budowę:

CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH ½ ½ _S _______ _S kwas tioktowy lub kwas a-lipowy (TA) z formami R, S i racemiczną oraz

CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

I I

SH SH kwas dihydrolipowy (DHL) także z formami R, S i racemiczną. W kontekście niniejszego zgłoszenia kwas 1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowy oznacza izomerycznie czysty kwas D-lub S- alfa-1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowy, racemiczny kwas alfa-1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowy lub każdą mieszaninę izomerów R-i S-oraz odpowiadające związkom pochodnym kwasu 1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowego formy zredukowane.

TA i pochodne wolne związki disiarczkowe, które są silnie lipofilowe, są czynnikami przeciwutleniającymi zdolnymi do tworzenia w organiźmie par redukujących i stwierdzono, że są one czynnikiem leczniczym podczas postępowania z komplikacjami u cukrzyków, zwłaszcza przy neuropatii cukrzycowej. Przypuszcza się, że takie komplikacje związane są z nadmiernymi szybkościami utleniania tłuszczów i białek a para redukująca TA/DHL uważana jest za istotną w neutralizowaniu wielu rodzajów wolnych rodników. Ponadto może wprowadzać ponownie do obiegu inne ważne przeciwutleniacze, takie jak a-tokoferol i askorbinian, oraz powodować wzrost wewnątrzkomórkowego glutationu. Poza zwalczaniem komplikacji cukrzycowych, znaleziono dowody na to, że TA może wzmocnić wrażliwość na insulinę, więc stanowi czynnik w przedcukrzycowym zespole X i otyłości.

Metabolity TA o podobnej funkcji, co TA to kwastetranorlipowy (TALA), kwas bisnorlipowy (BALA) i kwas 8-hydroxybisnorlipowy (8 BALA) z izomerami R i S jak w przypadku kwasu 1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowego.

Właściwości przeciwutleniające i wynikające z nich, wcześniej zaproponowane zastosowania kliniczne kwasu a-1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowego i jego formy zredukowanej w cukrzycy i innych stanach chorobowych omówiono w Handbook of Antioxidants (E. Cadanas i L.Packer, Marcel

Dekkar, Nowy Jork, 1996) patrz rozdział 18, strony 545-591, Packer Witt i Tritschler. Ponadto, wcześniejsze zgłoszenie patentowe niniejszych zgłaszających z Zjedn. Królestwa PCT GB 96/01053 (WO 96/34846) ujawnia kompozycje kwas tłuszczowy/przeciwutleniające pochodne 1,3-propanodiolu iich zastosowanie w stanach, w których korzystne są przeciwutleniacze, obejmujących choroby sercowo-naczyniowe, nowotwór i zaburzenia zapaleniowe. Pojedynczymi ujawnionymi diestrami są GLA lub DHA i kwas 1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowy. Związki pochodne, formalnie pochodne dihydroksymetanu, ujawnione są w dalszych zgłoszeniach patentowych PCT GB 96/01052 (WO 96/34855). Jednakże w tych zgłoszeniach położono nacisk na zastosowanie związków zawierających podstawę kwasu tłuszczowego i kwasu 1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowego: nie ma odniesienia do wspólnego podawania kwasów tłuszczowych i kwasu 1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowego jako oddzielnych cząsteczek ani nie ma przykładów dla szczególnych zastosowań. W opisie patentowym St. Zjedn.

PL 194 059 B1

Ameryki 5 043 328 firmy Hoechst, kwas 1,2-ditiolano-3-butanokarboksylowy zastosowany jest jako przeciwutleniacz jednak w kontekście metabolizmu prostaglandyn, w problemach żołądkowojelitowych i skórnych oraz w wadliwym działaniu tkanki subdermalnej.

Opis patentowy EP 0218460 ujawnia leczenie neuropatii cukrzycowych i innych powikłań późniejszych stadiów cukrzycy, takich jak powikłania w układzie sercowo-naczyniowym, nerkach i oczach, za pomocą leku zawierającego kwas gamma-linolenowy lub jego metabolit.

Opis patentowy US 5084481 przedstawia zastosowanie kwasu dihydrolipolowego, jako środka przeciwzapalnego i ochronnego dla komórek. Chociaż polineuropatia cukrzycowa jest wspomniana w spisie możliwych wskazań, nie ma jednak jasnego wskazania szczególnej skuteczności użycia kwasów tłuszczowych i disiarczków w cukrzycy i w powikłaniach późniejszych stadiów cukrzycy.

Opis patentowy US 5602183 opisuje głównie połączenie środka przeciwzapalnego razem z kompozycją gojącą rany, zawierającą pirogronian, przeciwutleniacz i kwasy tłuszczowe, do leczenia dermatologicznego. Przeciwutleniaczem w opisie US 5602183 jest witamina E.

Żaden dokument ze stanu techniki nie prowadzi do oczekiwania szczególnej skuteczności użycia kwasów tłuszczowych i disiarczków w cukrzycy i w powikłaniach późniejszych jej stadiów.

W odróżnieniu od stanu techniki zgłoszona obecnie kompozycja wykazuje efekt synergistyczny dzięki łącznemu zastosowaniu kwasów poli-nienasyconych tłuszczowych i kwasu alfa-liponowego, w leczeniu lub zapobieganiu cukrzycy, oporności insulinowej lub powikłań cukrzycowych.

Dostępne terapie w leczeniu i zapobieganiu większości wyżej wspomnianych stanów, obejmujących cukrzycę, oporność na insulinę, zespół X oraz komplikacje cukrzycowe, takie jak neuropatia i retynopatia, są dalekie od satysfakcjonujących. Wydawało się, że zastosowanie powyższych dwóch różnych podejść równocześnie, mogłoby być godnym do zbadania w odniesieniu do komplikacji cukrzycowych. Przypuszczano, że GLA działa głównie przy mikrocyrkulacji, podczas gdy TA/DHL głównie przy mechanizmach utleniania, ale wydaje się, że uzasadnionym jest stwierdzenie, czy wspólne podawanie tych czynników może wykazywać przynajmniej działanie addytywne.

W rzeczywistości w czasie mierzenia szybkości przewodnictwa nerwowego i przepływu krwi do nerwu obserwowano dramatyczny i niespodziewany synergizm, z wpływem dwóch czynników podawanych łącznie będącym daleko większym niż suma działania dwóch czynników, kiedy podaje się je pojedynczo. Wyniki przedstawiono na rysunkach fig. 1i fig. 2. U zwierząt cukrzycowych zarówno obserwuje się znaczący wpływ na przewodzenie nerwowe jak i na przepływ krwi do nerwu. Oba mogą być całkowicie unormowane przez łączne podawanie ilości GLA i TA, które wykazują niewielki wpływ pojedynczo.

Wyniki z EFA i ich synergistyczne działanie z TA jest całkowicie niespodziewane i zdecydowano się na bliższe przyjrzenie się temu zjawisku. Witamina E, podobnie jak TA, jest lipofilowym przeciwutleniaczem i czynnikiem ogólnie uważanym za bardziej ważnego fizjologicznie niż TA. Jednakże, kiedy witaminę E podaje się zwierzętom z cukrzycą łącznie z GLA nie obserwuje się wcale udoskonalonego działania GLA. Równocześnie, w kilku badaniach klinicznych wykazano, że działania GLA w stanach takich jak wyprysk atopowy, ból piersi, reumatoidalne zapalenie stawów i choroby sercowonaczyniowe nie są udoskonalone przez łączne podawanie witaminy E. Nie było zatem żadnego powodu, by spodziewać się obserwowanej dramatycznej mocy, której nie można wytłumaczyć działaniem przeciwutleniającym.

W celu wyjaśnienia wpływu, przeprowadzono następnie wstępne badania na szczurach nad wpływem podawania GLA, EPA albo DHA z lub bez przeciwutleniających substancji typu witaminy E, witaminy C lub TA. Każdy kwas tłuszczowy dodawano do pożywienia przy stężeniu 0,1% wagowych w czasie dwóch tygodni. Dieta albo nie zawierała żadnej dodawanej substancji (kontrolna) albo zawierała 0,1% wagowych witaminy E, witaminy C lub TA. Po dwóch tygodniach zwierzęta zabijano i określano poziomy kwasów tłuszczowych lub ich pośrednich metabolitów w fosfolipidach osocza krwi oraz w fosfolipidach błony czerwonych krwinek. Ani witamina E ani witamina C nie wykazywała żadnego wpływu na poziomy kwasów tłuszczowych zarówno w osoczu krwi jak i w czerwonych krwinkach. Stwierdzono więc, że przeciwutleniacze podawane per se nie wykazują żadnego wpływu na metabolizm GLA, EPA lub DHA w tej sytuacji. Równocześnie, nie było żadnego wpływu TA na kompozycję kwasów tłuszczowych w fosfolipidach osocza krwi. Przeciwnie, w każdej grupie stężenia kwasów tłuszczowych związanych w fosfolipidach czerwonych krwinek wzrosły o blisko 10-20%. Wskazuje to, że TA posiada dotychczas nieznany i niespodziewany wpływ na włączanie EFA do błon komórkowych. Nie wydaje się, aby wpływ ten związany był z aktywnością przeciwutleniającą.

PL 194 059 B1

TA może udoskonalać włączanie EFA do fosfolipidów błony komórkowej. Wpływa to na strukturę błony i dostępność EFA dla systemów sygnalizacji w komórce oraz jest możliwe do wyjaśnienia wpływem synergistycznym, który obserwowano przy działaniu nerwów i przepływie krwi do nerwu u zwierząt z cukrzycą. Działanie jest ogólnie jedno, które można zastosować do wszystkich EFA, a nie tylko do GLA.

Wynalazek szeroko dotyczy kompozycji GLA i/lub innych EFA, z TA lub związkami pochodnymi, oraz ich zastosowania w leczeniu lub żywieniu, albo przygotowaniu kompozycji dla leczenia lub żywienia. Stany dotyczące wymieniono powyżej, ale wynalazek dotyczy zwłaszcza poprawy stężenia EFA w błonie komórkowej i/lub, w szczególności wybiórczo przy komplikacjach cukrzycowych, wadliwym funkcjonowaniu nerwów (na przykład szybkości przewodzenia nerwu ruchowego) i przepływu krwi. Wadliwy przepływ krwi może także być ważny w innych chorobach, zwłaszcza zaburzeniach krążenia serca i krążenia obwodowego. Wadliwe włączanie EPA do błon może stanowić poważny problem, w większości wymienionych stanów.

W szczególności przedmiotem niniejszego wynalazku jest:

Kompozycja do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, oporności insulinowej lub powikłań cukrzycowych, charakteryzująca się tym, że zawiera niezbędny nienasycony kwas tłuszczowy, szczególnie z etapu przed 6-desaturacją na drodze metabolicznej n-6 i n-3, wybrany spośród kwasu gammalinolenowego (GLA), kwasu dihomo-gamma-linolenowego (DGLA) i kwasu arachidonowego (AA), i/lub kwasu stearydonowego (SA), kwasu eikozapentanowego (EPA), kwasu dokozapentanowego (DPA) i kwasu dokozaheksanowego (DHA), oraz biologicznie dopuszczalne disiarczki obejmujące jeden lub więcej spośród kwasu tioktowego (TA), kwasu tetranorliponowego (TALA), kwasu bisnorliponowego (BALA) lub kwasu 8-hydroksy-bisnorliponowego (8-BALA).

Korzystnie kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że substancja aktywna dodatkowo zawiera jeden lub więcej innych niezbędnych składników odżywczych, szczególnie witaminy A, D i E; witaminy z grupy B, takie jak ryboflawina witamina B6, kwas nikotynowy lub amid kwasu nikotynowego; kwas foliowy; witamina C lub przyswajalny cynk, chrom, magnez lub selen.

Korzystnie kwas tłuszczowy i disiarczek obecne są w ilości przystosowanej do podawania 1 mg do 100 g/dzień każdego, korzystnie 10 mg do 10 g/dzień, najkorzystniej 50 mg do 5 g/dzień i w stosunku wagowym 1:20 do 20:1, bardziej korzystnie 1:5 do 5:1, najkorzystniej 1:3 do 3:1.

Jak wspomniano wyżej najbardziej skutecznymi EFA są 6-desaturowane EFA, szczególnie GLA, AA, DGLA, SA, EPA, DPA lub DHA, odpowiednio w dawce w zakresie 1 mg do 100 g, korzystnie 10 mg do 10 g, a zwłaszcza 50 mg do 5 g na dzień.

Disiarczki, takie jak TA, BALA, TAL i 8-BALA lub ich formy zredukowane mogą być stosowane w dawkach o podobnym zakresie. Stosunek wagowy EFA do disiarczków może być na przykład od 1:20 do 20:1, ale korzystnie od 1:5 do 5:1, bardziej korzystnie od 1:3 do 3:1. Zarówno EFA jak i disiarczki mogą ponadto być zastosowane w jakiejkolwiek odpowiedniej związanej formie chemicznej, która jest dopuszczona do stosowania w farmacji i zdolnej do utrzymania stężenia związku pochodnego do EFA lub disiarczków we krwi lub innych tkankach organizmu. Takie proleki mogą obejmować triglicerydy, fosfolipidy, inne glicerydy, pochodne propanodiolu, germinalowe diole i inne znane w tej dziedzinie wiedzy. EFA i disiarczki mogą być nawet łączone w tą samą cząsteczkę, której funkcja polega następnie na działaniu jako prolek równocześnie dla EFA i disiarczków. Przykładowymi są pochodne 1,3-propanodiolu wytworzone jak ujawniono w zgłoszeniu patentowym PCT/GB96/01053 (WO 96/34836) i pochodne germinalowych dioli wytworzone jak ujawniono w naszym zgłoszeniu patentowym PCT/GB96/01052 (WO 96/34855).

Substancje aktywne mogą być obecne razem lub oddzielnie, wraz z instrukcjami określającymi, jak powinny być one podawane. Jeśli występują w oddzielnych postaciach dawkowania, mogą być oba dostarczane razem w opakowaniu. Mogą występować przykładowo w formach do podawania drogą doustną, dojelitową, pozajelitową, miejscową, doodbytniczą lub dopochwową z zastosowaniem preparatów znanych w tej dziedzinie.

Substancje aktywne mogą być także dostarczone w dodatkach do żywności, żywności leczniczej, żywności funkcjonalnej, nutraceutykach lub zwykłej żywności razem z innymi niezbędnymi składnikami odżywczymi, obejmującymi składniki mineralne i witaminy, takie jak witaminy A, D i E; witaminy z grupy B, takie jak ryboflawina, witamina B6, kwas nikotynowy lub amid kwasu nikotynowego; kwas foliowy; witamina C; lub przyswajalny cynk, chrom, magnez lub selen. Takie składniki odżywcze można dostarczać w jakiejkolwiek właściwej przyswajalnej biologicznie formie chemicznej.

PL 194 059 B1

Część doświadczalna

Wstępne dane eksperymentalne otrzymano w badaniach nad szczurami, u których wywołano cukrzycę podając streptozotocynę. U takich zwierząt komplikacje przypominają komplikacje u ludzi z rozwijającą się cukrzycą i charakteryzują się zmniejszeniem szybkości przewodzenia impulsów wzdłuż nerwu kulszowego i zmniejszenia przepływu krwi do nerwu kulszowego. Zmniejszenie przepływu krwi jest szczególnie ważne i możliwym jest jego związanie z wieloma komplikacjami cukrzycy, obejmującymi retynopatię, nefropatię, chorobę tętnic serca i tętnic obwodowych, impotencję i owrzodzenie nóg. Może mieć to także związek z wieloma innymi stanami, obejmującymi zaburzenia zapaleniowe, w których niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe mogą być użytecznymi lekami.

Badano pięć grup zwierząt, którym podano streptozotocynę (STZ). Zwierzęta dopuszczano do badań tylko jeśli po podaniu STZ wywołano jednoznaczne podniesienie glukozy we krwi. Dziesięć zwierząt pełniło rolę normalnych kontroli.

U dziesięciu zwierząt wywołano cukrzycę, ale nie leczono ich. Osiem zwierząt leczono tylko TA. 11 zwierząt leczono tylko GLA i 11 leczono łącznie TA i GLA. GLA dodawano do pożywienia w takiej ilości, by otrzymać dawkę około 20 mg/kg/dzień, natomiast TA podawano codziennie w iniekcji dootrzewnowej w dawce 20 mg/kg/dzień. Ponieważ tłuszcze są metabolizowane w odniesieniu do powierzchni i ponieważ stosunek powierzchnia/objętość jest o wiele wyższy u małych zwierząt niż u dużych, dawki te były w bardzo przybliżony sposób równorzędne do dawek około 2-3 mg/kg/dzień dla dorosłego człowieka.

U zwierząt wywoływano cukrzycę przez dootrzewnową iniekcję 45 mg/kg STZ. Badaniom poddawano samce szczurów rasy Sprague Dawley w wieku 19 tygodni w czasie iniekcji STZ. Zwierzęta pozostawiano na 6 tygodni po podaniu STZ w celu umożliwienia rozwinięcia się uszkodzenia nerwu i następnie poddawano leczeniu z lub bez GLA lub TA, lub stosowanymi łącznie w czasie 2 tygodni. Pod koniec drugiego tygodnia zwierzęta znieczulano i mierzono szybkość przewodzenia mięśnia ruchowego w odgałęzieniu kroczowym nerwu kulszowego.

Mierzono także przepływ krwi do nerwu kulszowego metodą mikroelektrodowej polarografii klirensu wodorowego.

Sporządzono rysunki szybkości przewodzenia nerwu ruchowego i całkowitego przepływu krwi do nerwu. Stosowane pojedynczo zarówno TA jak i GLA, oba powodowały niewielką poprawę szybkości przewodzenia nerwu i przepływu krwi do nerwu, ale poprawy dla wszystkich dawek były dalekie od przywrócenia do normalności. Ocenione zsumowane działanie dwóch związków podawanych łącznie było także dalekie od przywrócenia do normalności. Jednakże i w przeciwieństwie do oczekiwanego działania zsumowanego, dwa związki stosowane łącznie skuteczniej normalizowały zarówno szybkość przewodzenia nerwowego jak i przepływ krwi do nerwu. W oparciu o wcześniejsze badania dawka/odpowiedź samego GLA lub samego ALA, obecność GLA lub TA wydawała się zwiększać działanie innego związku około dziesięciokrotnie. To kontrastuje z brakiem działania na przewodzenie nerwowe samego TA, stwierdzonym przez Packer'a ijego współpracowników (loc. cit., strony 570-572).

Powyższe doświadczenie przedstawia wynalazek w odniesieniu do procesu leczenia, kiedy rzeczywiste stany chorobowe mogą być leczone za pomocą podawania tych związków. W odniesieniu do leków i ich wytwarzania wynalazek ilustrują następujące przykłady:

Przykłady

Następujące przykłady kompozycji są skuteczne w odniesieniu do komplikacji cukrzycy i innych przeznaczeń.

1. Miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe, każda zawierająca 100 mg TA, TALA, BALA lub 8-BALA jako takich lub ich odpowiednich form zredukowanych z 100 mg GLA, DGLA, AA, SA, EPA, DPA lub DHA, stosowane w dawce 1 do 4 kapsułek dziennie.

2. Kapsułki jak 1), ale w których dzienna dawka składników aktywnych wahała się od 0 mg do 200 mg związku pochodnego kwasu tioktowego i od 20 mg do 200 mg kwasu tłuszczowego.

3. Kapsułki jak 1) lub 2), ale w których kwas tłuszczowy dostarczony jest jako pochodna, mianowicie ester etylowy lub inny ester; mono-, di- lub trigliceryd; fosfolipid; amid lub jakakolwiek inna pochodna, która wywołuje podniesienie poziomu biologicznie aktywnego kwasu tłuszczowego w organiźmie.

4. Kapsułki jak 1) lub 2), zawierające diester z resztą kwasu tłuszczowego wybranego z GLA,

DGLA, AA, SA, EPA, DPA i DHA oraz resztą kwasu tioktowego lub jednego ze związków pochodnych

TALA, BALA lub 8-BALA jako takich lub w odpowiedniej formie zredukowanej, diester będący 1,3-propanodiolem wytworzonym jak opisano w przykładzie 5 lub 17 opisu patentowego WO 96/34846 lub

PL 194 059 B1 diestrem dihydroksymetanu wytworzonym jak opisano w przykładzie 4 opisu patentowego WO 96/34855, do których odnosi się niniejszy opis.

5. Tabletki lub kapsułki każda zawierająca 50, 100 lub 200 mg TA, TALA, BALA lub 8-BALA jako takich lub w odpowiedniej formie zredukowanej, obecne w tym samym opakowaniu, na przykład w opakowaniu konturowym, jako miękkie lub twarde kapsułki żelatynowe, każda zawierająca 50 mg, 100 mg lub 200 mg LA, DGLA, AA, SA, EPA, DPA lub DHA, każda forma dawkowania przyjmowana w dawce 1-4 jednostek/dzień.

6. Dodatki do żywności do zastosowania dla ludzi lub zwierząt z cukrzycą lub jakąkolwiek inną chorobą, które dostarczają w każdej kapsułce 50 mg TA, 100 mg GLA lub DGLA, 100 mg DHA, 50 mg kwasu askorbinowego, zalecane dzienne dawki witamin z grupy B i 300 mg chromu jako pikolinianu.

7. Żywność funkcjonalna do zastosowania przez ludzi z cukrzycą lub jakąkolwiek inną chorobą, która dodatkowo oprócz kalorii i niezbędnych składników odżywczych dostarcza w każdej porcji 100 mg GLA i 100 mg TA, dowolnie także DGLA, AA, SA, EPA, DPA lub DHA.

8. Preparaty do pielęgnacji skóry lub preparaty kosmetyczne do egzemy lub łuszczycy, do których podstawy zmiękczającej skórę włączono 0,1% do 2,0% TA i 0,1% do 10,0% GLA lub DGLA.

9. Żywność lub napoje do zastosowania przez atletów lub ludzi, którzy ćwiczą gimnastykę, zastosowana z jakiegokolwiek powodu, obejmującego rehabilitację po urazie, chorobach serca lub dusznicy bolesnej, która w każdej porcji dostarcza 50 - 200 mg TA i 50 - 200 mg GLA lub DGLA dowolnie z innymi niezbędnymi składnikami odżywczymi i kwasami tłuszczowymi.

10. Żywność, napoje lub dodatki, które dostarczają 1 - 50 mg/kg/dzień TA łącznie z 1 50 mg/kg/dzień albo GLA albo DGLA dowolnie z innymi niezbędnymi składnikami odżywczymi i kwasami tłuszczowymi do zastosowania u koni lub psów.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, oporności insulinowej lub powikłań cukrzycowych, znamienna tym, że zawiera niezbędny nienasycony kwas tłuszczowy, szczególnie z etapu przed 6-desaturacją na drodze metabolicznej n-6 i n-3, wybrany spośród kwasu gammalinolenowego (GLA), kwasu dihomo-gamma-linolenowego (DGLA) i kwasu arachidonowego (AA), i/lub kwasu stearydonowego (SA), kwasu eikozapentanowego (EPA), kwasu dokozapentanowego (DPA) i kwasu dokozaheksanowego (DHA), oraz biologicznie dopuszczalne disiarczki obejmujące jeden lub więcej spośród kwasu tioktowego (TA), kwasu tetranorliponowego (TALA), kwasu bisnorliponowego (BALA) lub kwasu 8-hydroksy-bisnorliponowego (8-BALA).
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że substancja aktywna dodatkowo zawiera jeden lub więcej innych niezbędnych składników odżywczych, szczególnie witaminy A, D i E; witaminy z grupy B, takie jak ryboflawina witamina B6, kwas nikotynowy lub amid kwasu nikotynowego; kwas foliowy; witamina C lub przyswajalny cynk, chrom, magnez lub selen.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że kwas tłuszczowy i disiarczek obecne są w ilości przystosowanej do podawania 1 mg do 100 g/dzień każdego, korzystnie 10 mg do 10 g/dzień, najkorzystniej 50 mg do 5 g/dzień i w stosunku wagowym 1:20 do 20:1, bardziej korzystnie 1:5 do 5:1, najkorzystniej 1:3 do 3:1.