PL194251B1 - Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego - Google Patents

Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego

Info

Publication number
PL194251B1
PL194251B1 PL98339054A PL33905498A PL194251B1 PL 194251 B1 PL194251 B1 PL 194251B1 PL 98339054 A PL98339054 A PL 98339054A PL 33905498 A PL33905498 A PL 33905498A PL 194251 B1 PL194251 B1 PL 194251B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
iii
acid
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
PL98339054A
Other languages
English (en)
Other versions
PL339054A1 (en
Inventor
Pietro Allegrini
Gaetano Marchioro
Giuseppe Barreca
Marco Villa
Laura Russo
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of PL339054A1 publication Critical patent/PL339054A1/xx
Publication of PL194251B1 publication Critical patent/PL194251B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksy- fenylo)propionowego o wzorze: w którym R 1 oznacza liniowa lub rozgaleziona grupe C 1-C 3-alkilowa lub atom wodoru: w mieszanine enancjomerów III-(2R,3R) i III-(2S,3S), znamienny tym, ze przeprowadza sie nastepujace etapy: (a) cyklizacji zwiazku III-(2R,3R) do odpowiadajacego zwiazku o wzorze: (b) konwersji zwiazku IV-(2R,3R) do zwiazku o wzorze………………………………………………………………… PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu recyklizacji produktu odpadowego z syntezy diltiazemu, a w szczególności sposobu wytwarzania z kwasu (2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego lub jego pochodnych jako związków wyjściowych, estrów kwasu treo-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego, półproduktów użytecznych w syntezie diltiazemu.
Diltiazem, (+)-(2S,3S)-3-acetoksy-5-[2-(dimetyloamino)-etylo]-2,3-dihydro-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (The Merck Index, wyd. XII, nr 3247, strona 541) jest znanym lekiem wykazującym czynność antagonisty wapnia, opisanym w patencie GB 1236467 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd).
W literaturze opisano szereg sposobów wytwarzania diltiazemu, w tym takie jak na przykład sposób znany z powyższego opisu patentowego GB 1236467, sposób opisany w europejskim opisie zgłoszeniowym EP 0 059 335 i w japońskim opisie patentowym nr 71/8982, wszystkie na rzecz Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
W większości z tych sposobów wykorzystuje się poniższy schemat reakcji.
R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, a gwiazdki oznaczają stereogenne atomy węgla.
PL 194 251 B1
W sposobach tych wykorzystuje się jako półprodukt związek o wzorze III-treo w formie racemicznej. Jednakże diltiazem posiada centra stereospecyficzne o konfiguracji S i zatem zgodnie z powyższym schematem - konieczny jest etap separacji enancjomeru (2S,3S) od enancjomeru (2R,3R).
Separację dwóch enancjomerów można przeprowadzić na półprodukcie (III) w formie estru (R=alkil) jak również w formie kwasu (R=H).
Na przykład separację enancjomerów (2S,3S) i (2R,3R) na poziomie estru III można przeprowadzić stosując jako środek rozdzielający optycznie czynny kwas (patent USA nr 5144025 - Zambon Group SpA) lub przez rozdział samorzutny (opis patentowy USA nr 5097059 - Zambon Group SpA).
W przypadku separacji na poziomie kwasu III w literaturze opisano sposoby polegające między innymi na rozdziale za pomocą czynnych optycznie zasad, takich jak a-fenyloetyloamina (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0098892 - Tanabe Seiyaku Co., Ltd) lub L-lizyny (opis patentowy GB 2130578 - Istituto Luso Farmaco d'ltalia S.p.A.) lub acylowanie w obecności lipazy (europejskie zgłoszenie patentowe 0617130 - Orion Yhtyma Oy Fermion).
Jest oczywiste, że wadą sposobów polegających na rozdziale jest uzyskiwanie żądanego izomeru (2S,3S) z maksymalną wydajnością teoretyczną 50% w przeliczeniu na racemat i otrzymywanie jednocześnie odpowiadającego izomeru (2R,3R).
Izomery o konfiguracji (2R,3R), nieprzydatne w syntezie diltiazemu, są zatem w syntezie przemysłowej produktem odpadowym.
W konsekwencji, sposób recyklizacji wymienionych związków w celu odzyskania ich do syntezy diltiazemu powinien być użyteczny.
O ile nam wiadomo, jedynym opisanym w literaturze sposobem recyklizacji półproduktu o konfiguracji (2R,3R) jest sposób opisany w opisie patentowym USA nr 5102999 (Zambon Group S.p.A.), polegający na racemizacji półproduktu IV-cis (2R,3R).
Obecnie znaleziono sposób konwersji półproduktów III-(2R,3R) w mieszaninę enancjomerów III(2R,3R) i III-(2S,3S), który umożliwia ponowne wykorzystanie enancjomerów półproduktu III o konfiguracji (2R,3R) do syntezy diltiazemu.
Zatem przedmiotem wynalazku jest sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)-propionowego o wzorze:
1 w którym R1 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C3-alkilową lub atom wodoru: w mieszaninę enancjomerów III-(2R,3R) i III-(2S,3S), polegający na tym, że przeprowadza się następujące etapy:
(a) cyklizacji związku III-(2R,3R) do odpowiadającego związku o wzorze:
PL 194 251 B1 (b) konwersji związku o wzorze IV-(2R,3R) do związku o wzorze
O och3
OR2 2 w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę C2-C4-acylową;
(c) redukcji związku o wzorze V do związku o wzorze:
NH
O ,OCH3
IV-cis (d) reakcji otwarcia pierścienia przez działanie na związek o wzorze IV-cis mocnym kwasem lub mocną zasadą w rozpuszczalniku alkoholowym lub wodnym.
W celu separacji enancjomeru (2S,3S) użytecznego w syntezie diltiazemu mieszaninę dwóch enancjomerów III-(2R,3R) i III-(2S,3S) otrzymaną sposobem według wynalazku można rozdzielić znanymi dotychczas sposobami.
W niniejszym opisie, jeśli nie wskazano inaczej, termin mieszanina enancjomerów oznacza zasadniczo racemiczną mieszaninę (stosunek 2R,3R:2S,3S około 1:1) lub mieszaninę, w której przeważa enancjomer 2S,3S.
Analogicznie, jeśli konfiguracja absolutna związków o wzorze III lub IV nie jest wskazana, to oznacza, że wymienione związki są zasadniczo racemiczną mieszaniną (stosunek 2R,3R:2S,3S około 1:1) lub mieszaniną, w której przeważa enancjomer 2S,3S.
Termin liniowa lub rozgałęziona grupa C1-C3-alkilowa oznacza metyl, etyl, propyl, izopropyl, a termin grupa C2-C4-acylowa oznacza grupę acetylową, propionylową, butyrylową, izobutyrylową.
Półprodukty o wzorze III-(2R,3R), stosowane jako substraty w sposobie według wynalazku, są związkami znanymi i otrzymuje się je jako produkty odpadowe w procesach separacji optycznej w syntezie diltiazemu.
1
Generalnie związki o wzorze III są w formie kwasu (R1=H) lub w formie estru metylowego (R1=CH3) albo etylowego (R1=CH2-CH3).
Korzystnie w sposobie według wynalazku związkami o wzorze III są estry metylowe.
Cyklizację związku III-(2R,3R) z wytworzeniem związku o wzorze IV-(2R,3R) można prowadzić znanymi sposobami cyklizacji odpowiadającego enancjomeru (2S,3S). Na przykład, cyklizację estrów o wzorze III-(2R,3R) można prowadzić działając kwasami fosfonowymi (opis patentowy USA nr 5223612 - Zambon Group S.p.A.) lub przez działanie kwasami sulfonowymi (europejskie zgłoszenie patentowe 0447135 - Tanabe Seiyaku Co. Ltd.). Podobnie, cyklizację kwasu o wzorze III-(2R,3R) można prowadzić przez działanie kwasami sulfonowymi (europejskie zgłoszenie patentowe 0395323 - Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) lub zasadami (europejskie zgłoszenie patentowe 0450705 Stamicarbon B.V.).
Reakcję cyklizacji korzystnie prowadzi się wychodząc z estru metylowego o wzorze III-(2R,3R) i działając kwasem cis-propenylofosfonowym.
PL 194 251 B1
Następującą potem reakcję konwersji do pochodnej V można także prowadzić znanymi sposobami, na przykład sposobami opisane w J. Org. Chem., 1996, 8586-8590 lub w już cytowanym opisie patentowym USA nr 5102999.
Korzystnie w sposobie według wynalazku wytwarza się pochodną acetylową o wzorze V 2 (R2=COCH3), następnie hydrolizuje ją, otrzymując związek Va, który znajduje się w równowadze tautomerycznej ze swoim tautomerem (Vb), zgodnie z poniższym równaniem.
Poprzez późniejszą reakcję redukcji otrzymuje się związek IV-cis.
Reakcje hydrolizy i redukcji można ewentualnie prowadzić w jednym naczyniu reakcyjnym, to jest w jednakowym środowisku reakcji, bez wyodrębniania związku Va (lub Vb).
Wytwarzanie pochodnej acetylowej V, korzystnie prowadzi się działając bezwodnikiem octowym w dimetylosulfotlenku, w obecności katalitycznych ilości pirydyny. Ewentualną hydrolizę można następnie prowadzić działając zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub mesylan sodu.
Redukcję związku o wzorze V można prowadzić znanymi sposobami, na przykład działając wodorkami zgodnie z tym co podano w już cytowanym opisie patentowym USA nr 5102999.
Uzyskany związek IV-cis można następnie przekształcić w odpowiadający związek o wzorze lll-treo, działając mocnym kwasem lub mocną zasadą w rozpuszczalniku wodnym lub alkoholowym.
Ilość kwasu lub zasady jest co najmniej równomolowa, korzystnie nadmiarowa, w stosunku do związku IV-cis.
Generalnie reakcję prowadzi się stosując nadmiar kwasu lub zasady równy 10-30% w molach w stosunku do związku IV.
Mocne kwasy stosowane w sposobie według wynalazku są to kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy, lub kwasy organiczne takie jak kwasy sulfonowe, korzystnie kwas metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i kamforosulfonowy.
Jako mocną zasadę korzystnie stosuje się wodorotlenek sodu.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się kwas metanosulfonowy.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak na przykład metanol lub etanol, korzystnie w metanolu, lub w wodzie, ewentualnie z dodatkiem odpowiedniego ko-rozpuszczalnika, takiego jak dimetylosulfotlenek.
Zależnie od alkoholu stosowanego jako rozpuszczalnik otrzymuje się odpowiadający ester o wzorze III-treo, który może być ponownie użyty w syntezie diltiazemu zgodnie z drogą syntezy zilustrowaną na schemacie 1.
1
Jeśli stosuje się rozpuszczalnik wodny, otrzymuje się kwas o wzorze III-treo (R1=H), który stosuje się zgodnie z drogą syntezy zilustrowaną także na schemacie 1.
Reakcja otwarcia związku o wzorze IV-cis stanowi najbardziej charakterystyczną cechę sposobu według wynalazku.
O ile nam wiadomo, reakcja ta nie została dotychczas opisana w literaturze.
Natomiast reakcje cyklizacji związku III-treo do związku IV-cis przy użyciu kwasów lub zasad są szeroko opisane w literaturze.
Ponadto, jest ewidentne, że możliwość racemizacji produktów odpadowych o konfiguracji (2R,3R) w procesie wytwarzania diltiazemu na poziomie jednego z najwcześniejszych półproduktów syntetycznych stanowi znaczącą zaletę z praktycznego i ekonomicznego punktu widzenia.
PL 194 251 B1
Szczególnie korzystna realizacja sposobu według wynalazku jest następująca.
Ester metylowy o wzorze III-(2R,3R), otrzymany przez rozdział odpowiadającej mieszaniny racemicznej, cyklizuje się kwasem cis-propenylofosfonowym i następnie utlenia przez działanie układem bezwodnik octowy/dimetylosulfotlenek/-pirydyna, otrzymując pochodną acetylową o wzorze V. Po hydrolizie zasadowej i redukcji borowodorkiem sodu otrzymuje się racemiczny związek IV-cis, na który działa się nadmiarem kwasu metanosulfonowego w metanolu aż do wytworzenia racemicznego estru metylowego III-treo.
Rozdział racemicznego estru metylowego III-treo pozwala otrzymać związek III-(2S,3S), który stosuje się w syntezie diltiazemu, i enancjomer III-(2R,3R), który można poddać dalszej recyklizacji zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Dla lepszego zrozumienia wynalazku podano poniższe przykłady.
P r zyk ł a d 1
Mieszaninę (2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionianu metylu (5 g, 15 mmoli) i kwasu cis-propenylofosfonowego (0,183 g, 1,5 mmoli) w ksylenie (35 ml) ogrzewano do wrzenia mieszając przez 5,5 godziny.
Po oddestylowaniu mieszaniny ksylen/metanol (około 3%) mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 15°C.
Uzyskany osad odsączono pod próżnią, przemyto ksylenem (2x5 ml) i następnie wysuszono w suszarce w 65°C, otrzymując (2R,3R)-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (42 g, wydajność 89,6%).
P r zyk ł a d 2
Do roztworu (2R,3R)-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onu (500 g, 1,66 moli) w dimetylosulfotlenku (1100 g, 14,1 moli) i bezwodniku octowym (425 g, 4,17 moli) dodano katalityczną ilość pirydyny (19,7 g, 0,25 moli). Roztwór trzymano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, dodano powoli wodę (1000 ml) i mieszano przez 30 minut.
Krystaliczny osad odsączono, przemyto metanolem i wysuszono, otrzymując 3-acetoksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (481,6 g, wydajność 84,7%).
Przykład 3
Zawiesinę 3-acetoksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onu (17,1 g, 0,05 mmoli) w metanolu (51 ml) oziębiono w lodzie i dodano roztwór NaOH (5 g, 0,125 mmoli) w wodzie (63 ml).
Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.
Po zobojętnieniu 2N HCl (50 ml) i ekstrakcji octanem etylu fazę organiczną przemyto dwa razy wodą, wysuszono i zatężono, otrzymując lepki olej.
Olej traktowano eterem etylowym, otrzymując 2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-3,4 -(2H,5H)-dion (12,98 g, wydajność 86,7%) w postaci krystalicznego osadu.
P r zyk ł a d 4
Do mieszanego roztworu 2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-3,4(2H,5H)-dionu (4,25 g, 14,2 mmoli) w metanolu (65 ml) w 15°C dodano borowodorek sodu (0,567 g, 15 mmoli).
Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną wylano do roztworu buforowego (100 ml) o pH 7 i usunięto metanol przez destylację pod próżnią.
Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (2x30 ml).
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (4,15 g, wydajność 97%) w postaci mieszaniny racemicznej.
P r zyk ł a d 5
W kolbie o pojemności 500 ml, wyposażonej w termometr i chłodnicę, cis-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on (50 g, 165,9 mmoli) zawieszono w metanolu (200 ml) i dodano kwas metanosulfonowy (19,2 g, 200 mmoli).
Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia i śledzono postęp reakcji za pomocą TLC (eluent octan etylu:heksan 6:4). Po ogrzewaniu przez 7 godzin zawartość substratu wynosiła 1%.
Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano przez wkraplacz 8% roztwór wodorowęglanu sodu (208 g, pH końcowe=7,0).
Uzyskany osad odsączono i przemyto trzy razy wodą (3x50 ml). Uzyskany osad wysuszono następnie w 50°C pod próżnią do stałej masy, otrzymując treo-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionian metylu (54 g, wydajność molowa 94,2; miano HPLC 96,5%).
PL 194 251 B1
P r zyk ł a d 6
Do zawiesiny 3-acetoksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onu (1 g, 2,9 mmoli) w metanolu (5 ml) dodano 30% metanolan sodu w metanolu (0,1 ml, 0,5 mmoli) i po 15 minutach borowodorek sodu (54 mg, 1,42 mmoli).
Mieszaninę trzymano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, po czym dodano kwas metanosulfonowy (0,6 ml, 9,3 mmoli) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 5 godzin.
Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 8% wodorowęglan sodu (9 ml).
Po dodaniu toluenu uzyskany osad odsączono, przemyto wodą (3x1 ml) i wysuszono w 50°C pod próżnią, otrzymując treo-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionian metylu (0,92 g, wydajność molowa 90%, miano HPLC 95%).
P r zyk ł a d 7
Do zawiesiny 3-acetoksy-2-(4-metoksyfenylo)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onu (5 g, 14,7 mmoli) w metanolu (25 ml) dodano 30% metanolan sodu w metanolu (0,5 ml, 2,5 mmoli) i po 15 minutach borowodorek sodu (0,28 g, 7,35 mmoli).
Mieszaninę trzymano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, po czym dodano 6,5M roztwór kwasu chlorowodorowego w metanolu (2,7 ml, 17,6 mmoli) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 5 godzin.
Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 8% wodorowęglan sodu (16 ml).
Uzyskany osad odsączono, przemyto wodą (3x5 ml) i wysuszono w 50°C pod próżnią, otrzymując treo-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionian metylu (5 g, wydajność molowa 85%, miano HPLC 75%).

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego o wzorze:
    1 w którym R1 oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-C3-alkilową lub atom wodoru: w mieszaninę enancjomerów III-(2R,3R) i III-(2S,3S), znamienny tym, że przeprowadza się następujące etapy:
    (a) cyklizacji związku III-(2R,3R) do odpowiadającego związku o wzorze:
    (b) konwersji związku IV-(2R,3R) do związku o wzorze
    PL 194 251 B1
    O och3
    OR2 2 w którym R2 oznacza, atom wodoru lub grupę C2-C4-acylową;
    (c) redukcji związku V do związku o wzorze:
    NK ,OCH3
    IV-cis (d) reakcji otwarcia pierścienia przez działanie na związek IV-cis mocnym kwasem lub mocną zasadą w rozpuszczalniku alkoholowym lub wodnym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się konwersję estru metylowego kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego.
    2
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze V, w którym R2 oznacza grupę acetylową.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję otwarcia pierścienia prowadzi się za pomocą mocnego kwasu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako mocny kwas stosuje się kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy lub kamforosulfonowy.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako mocny kwas stosuje się kwas metanosulfonowy.
  7. 7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik alkoholowy.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się metanol.
PL98339054A 1997-10-22 1998-10-12 Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego PL194251B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI002374A IT1295376B1 (it) 1997-10-22 1997-10-22 Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem
PCT/EP1998/006467 WO1999020603A1 (en) 1997-10-22 1998-10-12 Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL339054A1 PL339054A1 (en) 2000-12-04
PL194251B1 true PL194251B1 (pl) 2007-05-31

Family

ID=11378079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98339054A PL194251B1 (pl) 1997-10-22 1998-10-12 Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6114523A (pl)
EP (1) EP1025080B1 (pl)
JP (1) JP2001520219A (pl)
KR (1) KR20010031267A (pl)
CN (1) CN1121383C (pl)
AT (1) ATE230724T1 (pl)
AU (1) AU743612B2 (pl)
CA (1) CA2304371A1 (pl)
DE (1) DE69810653T2 (pl)
ES (1) ES2189263T3 (pl)
HU (1) HU225099B1 (pl)
IL (1) IL134534A0 (pl)
IT (1) IT1295376B1 (pl)
PL (1) PL194251B1 (pl)
SK (1) SK284417B6 (pl)
WO (1) WO1999020603A1 (pl)
ZA (1) ZA989559B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1512677A4 (en) * 2002-06-11 2007-06-20 Kaneka Corp PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE $ G (B) -AMINOALCOOL
CN103755663B (zh) * 2014-01-26 2016-02-24 武汉工程大学 地尔硫卓中间体副产物L-cis-内酰胺的回收工艺
CN110284181A (zh) * 2019-08-07 2019-09-27 山东新华制药股份有限公司 地尔硫卓ab异构体的单晶制备方法
CN112279820B (zh) * 2020-12-18 2021-04-02 苏州开元民生科技股份有限公司 2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓酮的制备方法
CN118684635B (zh) * 2024-08-22 2024-11-05 苏州开元民生科技股份有限公司 一种地尔硫卓手性中间体的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1236467A (en) * 1967-10-28 1971-06-23 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
DE3263466D1 (en) * 1981-02-27 1985-06-20 Tanabe Seiyaku Co Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester
SE449611B (sv) * 1982-07-09 1987-05-11 Tanabe Seiyaku Co Sett att framstella 1,5-bensotiazepinderivat
IT1152721B (it) * 1982-10-15 1987-01-07 Luso Farmaco Inst Risoluzione ottica dell'acido dl-alfa-2-idrossi-3-(4-metossifenil)-3-(2-amminofeniltio)propionico
IT1230057B (it) * 1989-04-13 1991-09-27 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine
JPH0798813B2 (ja) * 1989-04-28 1995-10-25 田辺製薬株式会社 １，５―ベンゾチアゼピン誘導体の製法
IT1232306B (it) * 1989-07-27 1992-01-28 Zambon Spa Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione del diltiazem
IT1237526B (it) * 1989-12-06 1993-06-08 Zambon Spa Processo di preparazione di un intermedio per il diltiazem
JPH085869B2 (ja) * 1990-03-08 1996-01-24 田辺製薬株式会社 １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
NL9000763A (nl) * 1990-03-31 1991-10-16 Stamicarbon Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten.
IT1249318B (it) * 1991-05-23 1995-02-22 Zambon Spa Processo per la preparazione di benzotiazepine per ciclizzazione con acidi fosfonici
FI93741C (fi) * 1993-03-24 1995-05-26 Orion Yhtymae Oy Menetelmä optisesti puhtaitten (2S,3S)- ja (2R,3R)-threo-alkyyli-2-hydroksi-3-(4-metoksifenyyli)-3-(2-X-fenyylitio)propionaattien tai vastaavien asyloitujen yhdisteiden valmistamiseksi
JPH07108982A (ja) * 1993-10-13 1995-04-25 Nippon Shokubai Co Ltd 浮き桟橋

Also Published As

Publication number Publication date
SK284417B6 (sk) 2005-03-04
HUP0100997A3 (en) 2002-11-28
ZA989559B (en) 1999-04-22
SK5602000A3 (en) 2000-09-12
KR20010031267A (ko) 2001-04-16
IL134534A0 (en) 2001-04-30
DE69810653D1 (de) 2003-02-13
US6114523A (en) 2000-09-05
AU1153199A (en) 1999-05-10
JP2001520219A (ja) 2001-10-30
ES2189263T3 (es) 2003-07-01
ATE230724T1 (de) 2003-01-15
CN1121383C (zh) 2003-09-17
PL339054A1 (en) 2000-12-04
EP1025080A1 (en) 2000-08-09
AU743612B2 (en) 2002-01-31
WO1999020603A1 (en) 1999-04-29
EP1025080B1 (en) 2003-01-08
HUP0100997A2 (hu) 2001-08-28
ITMI972374A1 (it) 1999-04-22
IT1295376B1 (it) 1999-05-12
CA2304371A1 (en) 1999-04-29
CN1271340A (zh) 2000-10-25
HU225099B1 (en) 2006-06-28
DE69810653T2 (de) 2003-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1231097A (en) 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
EP0466569B1 (fr) Procédé de préparation d'un dérivé N-phénylacétique de tétrahydro-thiéno (3,2-c) pyridine et son intermédiaire de syntèse
CA1222246A (fr) Procede pour la preparation de la 4,5-dihydro imidazo ¬4,5,1-j-k|¬1| benzazepin-2,7-(1h,6h)-dione et le produit ainsi obtenu
US4416819A (en) Process for preparing 1,5-benzothiazephine derivatives
CZ285489B6 (cs) Způsob přípravy derivátů imidazopyridinu
NZ530013A (en) Process for the preparation of mycophenolate mofetil
HU204027B (en) New process for producing optically active naphtho and benzo thiazepines
PL194251B1 (pl) Sposób konwersji pochodnych kwasu treo-(2R,3R)-2-hydroksy-3-(2-aminofenylotio)-3-(4-metoksyfenylo)propionowego
US5102999A (en) Process for the preparation of an intermediate of diltiazem
HU217981B (hu) N-(3-klór-fenil)-piperazin-származékok és eljárás ezek előállítására
CS268828B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's asymmetric heterocyclic ester's derivative preparation
JP5635905B2 (ja) ミルタザピンの調製方法
EP0053949B1 (fr) Procédé nouveau de préparation des tétrahydro-5,6,7,7a-4H-thiéno(3,2-c)pyridinones-2
US5663332A (en) Method for the preparation of 3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxy-phenyl)-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one
MXPA00003820A (en) Process for the recycle of a waste product of diltiazem synthesis
US4885364A (en) Resolution process for benzazepine intermediates
CZ20001497A3 (cs) Způsob recyklace odpadního produktu
US5128468A (en) Process for preparing 2-aryl-3-hydroxy-cis-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ones and their derivatives
KR100320772B1 (ko) (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
US4608442A (en) Process for preparing 4-hydroxy-2-cyclopentenones
FI93009C (fi) Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4965356A (en) Resolution process for benzazepine intermediates
FR2633622A1 (fr) Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
HU200606B (en) Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121012