PL194291B1 - Sposób wytwarzania układu do przezskórnego podawania leku - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania ukladu do przezskórnego podawania leku, obejmujacy etapy, w których: w etapie pierwszym rozpuszcza sie farmaceutycznie aktywna substancje w rozpuszczalniku, który obejmuje przynajmniej jeden srodek sprzyjajacy przenikaniu przez skóre, krotamiton i dietyloto- luamid, tj. DEET; w stezeniu mniejszym niz poziom nasycenia; w etapie drugim miesza sie otrzymany roztwór ze srodkiem adhezyjnym w postaci wodnej dys- persji albo roztworu; w etapie trzecim formuje sie mieszanine otrzymana w etapie drugim w postaci warstwy powle- kajacej na antyadhezyjnej podkladce lub warstwie podkladu; w etapie czwartym suszy sie warstwe powlekajaca w temperaturze ponizej punktu wrzenia srodka sprzyjajacego przenikaniu przez skóre z etapu pierwszego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania układu do przezskórnego podawania leków, to jest układu, który umożliwia podawanie leku przez skórę pacjenta i do układu krążenia z pominięciem drogi jelitowej.

Podsumowanie stanu techniki przedstawiono w brytyjskim opisie patentowym nr GB 2249956. W stanie techniki znane są układy zawierające przesycone roztwory aktywnego składnika w warstwie klejowej dzięki zastosowaniu starannie dobranej mieszaniny rozpuszczalników.

Niespodziewanie stwierdzono, że pewne rozpuszczalniki działają zarówno jako środek ułatwiający przenikanie przez skórę i jako rozpuszczalnik substancji czynnej. Takie rozpuszczalniki/środki ułatwiające przenikanie przez skórę obejmują krotamiton, dietylotoluamid (DEET) i ich mieszaniny.

Przedmiotem obecnego wynalazku jest sposób wytwarzania układu do przezskórnego podawania leku, obejmujący etapy, w których:

w etapie pierwszym rozpuszcza się farmaceutycznie aktywną substancję w rozpuszczalniku, który obejmuje przynajmniej jeden środek sprzyjający przenikaniu przez skórę, krotamiton i dietylotoluamid (DEET); w stężeniu mniejszym niż poziom nasycenia;

w etapie drugim miesza się otrzymany roztwór ze środkiem adhezyjnym w postaci wodnej dyspersji albo roztworu;

w etapie trzecim formuje się mieszaninę otrzymaną w etapie drugim w postaci warstwy powlekającej na antyadhezyjnej podkładce lub warstwie podkładu;

w etapie czwartym suszy się warstwę powlekającą w temperaturze poniżej punktu wrzenia środka sprzyjającego przenikaniu przez skórę z etapu pierwszego.

Korzystnie, zgodnie ze sposobem według wynalazku stosuje się rozpuszczalnik, który obejmuje przynajmniej jeden środek sprzyjający przenikaniu przez skórę, krotamiton i DEET w stosunku od5:95% do 95:5%. W innym korzystnym rozwiązaniu w etapie pierwszym stosuje się mieszaninę, która zawiera przynajmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej: transkutol, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, labrafil M1944CS tj. nienasycone poliglikozowane glicerydy, labrasol tj. estry glicerylu i poliglikolu etylenowego, lauroglikol tj. laurynian glikolu polipropylenowego, olej z drzewa herbacianego tj. olej z Melaleuca alemifolia, glikol propylenowy, MP DIOL tj. 2-metylo-1,3 -propanodiol oraz glikol polietylenowy.

Korzystnie substancję aktywną rozpuszcza się w rozpuszczalniku, który obejmuje przynajmniej jeden środek sprzyjający przenikaniu przez skórę, w stężeniu mniejszym niż 90% poziomu nasycenia, a jako substancję czynną stosuje się estradiol lub mieszaninę estradiolu i octanu noretisteronu.

W innym rozwiązaniu jako środek adhezyjny stosuje się roztwór lub zawiesinę wodną akrylanu lub poliizobutylenu lub klej silikonowy. Korzystnie powłokę formuje się w etapie trzecim w postaci warstwy powlekającej na antyadhezyjnej podkładce po wysuszeniu w etapie czwartym i laminuje się na warstwie podkładu, lub powłokę formuje się w etapie trzecim w postaci warstwy powlekającej na warstwie podkładu po wysuszeniu w etapie czwartym i laminuje się na warstwie uwalniającej. Korzystniej etap suszenia prowadzi się stopniowo zmieniając temperaturę od 50°C do 140°C.

Stosunek krotamitonu do dietylotoluamidu w takiej mieszaninie rozpuszczalników zależy od szybkości podawania i wymaganego zakresu ilości podawanej substancji czynnej. Dzięki dobraniu rozpuszczalnika/środka ułatwiającego przenikanie przez skórę albo rozpuszczalników/środków ułatwiających przenikanie przez skórę, które mają temperaturę wrzenia wyższą niż temperatura suszenia stosowana do otrzymania układu oraz dzięki kontrolowaniu temperatury suszenia, rozpuszczalniki nie odparowują, roztwór substancji czynnej nigdy nie staje się nasycony i wysoki poziom substancji aktywnej jest utrzymywany w układzie. Roztwór substancji czynnej/rozpuszczalnika można przechowywać w temperaturze 20° - 30°C przez ponad miesiąc.

Ilość substancji czynnej wprowadzanej do układu podającego zależy od składu i ewentualnie stężenia leku, pożądanego skutku leczniczego u pacjenta i czasu, w którym układ podający ma zapewnić terapeutyczny poziom leku. Zawartość substancji czynnej wynosi korzystnie od 0,1 do 50% wagowo materiału powłoki (to jest emulsji wodnej albo roztworu klejowego), a zwłaszcza od 0,3 do 30% wagowo materiału powłoki.

Klej może być akrylanem, silikonem albo poliizobutylenem. Substancję czynną wprowadza się na ogół do rozpuszczalnika/środka ułatwiającego przenikanie przez skórę w temperaturze pokojowej (25°C albo niżej) i w stosunku poniżej 90% poziomu nasycenia w celu zapobieżenia tworzeniu się kryształów w czasie przechowywania. Rozpuszczanie można wspomagać drogą sonikacji albo ogrzePL 194 291 B1 wania. Otrzymany roztwór można dodawać powoli do kleju, który może mieć: postać wodnej dyspersji albo roztworu, i mieszać. Do mieszaniny o składzie około 50% roztworu/wody można dodać klejowy środek zagęszczający, wytwarzając gęściejszy roztwór rozprowadzający do wstecznego powlekania wałkiem albo powlekania za pomocą ostrza nad wałkiem.

Otrzymany układ doprowadzający można następnie nakładać na warstwę rozdzielające, które może być silikonowanym estrem, takim jak typu 2000 (dostępnym w handlu) albo papierem, który jest oczywiście nieprzepuszczalny dla substancji czynnej. Następnie układ można suszyć za pomocą krążącego gorącego powietrza i laminować na arkuszu podłożowym, który może być arkuszem podłożowym 3M Health Care Type 1220, przy czym arkusz podłożowy jest oczywiście nieprzepuszczalny dla substancji czynnej. Warstwę można powlekać do grubości odpowiadającej powłoce mokrej od 20 do 500^Λ. Alternatywnie mieszaninę układu doprowadzającego można rozprowadzać albo nakładać na warstwę podłożową, a następnie laminować na warstwie rozdzielającej. Cyrkulację gorącego powietrza można prowadzić przy stopniowo zwiększających się temperaturach od 50° do 140°C.

Jako farmaceutycznie czynne substancje można zastosować:

- związki agonistyczne receptorów a-adrenergicznych, takie jak adrafinil, adrenolon, amidefryna, aproklonidyna, klonidyna, efedryna, nafazolina i tramazolina;

- związki antagonistyczne receptorów b-adrenergicznych, takie jak albuterol, klenbuterol, klorprenalina, metoksyfenamina i terbuterol;

- blokery receptorów a-adrenergicznych, takie jak amosulalol, dapiprazol, mesylany ergoloidu, prazosyn, terazosyn, johimbina;

- blokery receptorów b-adrenergicznych, takie jak acetobutolol, aiprenolol, atenolol, pindolol, propanolol i timolol;

- środki anaboliczne, takie jak androstenodiol, etylostrenol, metandriol, nandrolon, okszymesteron, chinbolon i stenbolon;

- środki przeciwbólowe (narkotyczne), taki jak alfentanil, benzylomorfina, buprenorfina, kodeina, fosforan kodeiny, dihydrokodeina, dihydromorfina, fentanyl, chlorowodorek metadonu, morfina, pochodne morfiny, narceina, opium, oksykodon, oksymorfon, fenazocyna i sufentanil;

- środki przeciwbólowe (nienarkotyczne), takie jak acetaminofen, acetanilid, kwas acetylosalicylowy, karbamazepina, diflunisal, indometacyna, ketoprofen, naproksen, fenacetyna, amid kwasu salicylowego i tramadol;

-androgeny, takie jak mesterolon, 17-metylotestosteron, testosteron i propionian testosteronu;

- środki znieczulające, takie jak chlorowodorek amylokainy, bupiwakaina, lidokaina, midazolam, prokaina, chlorowodorek tetrakainy, tiopental sodowy i zolamina;

- leki przeciwtrądzikowe, takie jak acetofenid algestonu, nadtlenek benzoilu, cyproteron, rezorcynal, kwas retynowy i tetrochinolon;

- środek przeciwamebowy, taki jak chlorochina, chlortetracyklina, dehydroemetyna, emetyna, teklosan, tiokarbamizyna i tynidazol;

- środki przeciwanginowe, takie jak aiprenolol, diitiazem amiodypiny, felodypina, diazotan izosorbidu, nikardypina, nifedypina, nitrogliceryna, oksprenolol, pindolol, timolol i werapamil;

- środki przeciwbakteryjne, takie jak gentamycyna, kanamycyna, neomycyna, chloramfenikol, pantotenian chloramfenikolu, klindamycyna, linkomycyna, kiarytromycyna, ertromycyna i cykloseryna;

-środki przeciwestrogenne, takiejak octan delmadinonu, tamoksyfen i toremifen;

-środki przeciwgrzybiczne, takie jak klotrimazol, ekonazol, ketokonazol, mikonazol i jodek potasowy;

- środki przeciwhistaminowe, takie jak chlorfeniramina, dimetynden, feniramina, triprolidyna i fenotiazyna;

-leki przeciwnadciśnieniowe, takie jak kaptopryl, enalapryl, klonidyna i minoksydyl;

- leki przeciwzapalne, takie jak kwas mefenamowy, flubiprofen, ibuprofen, indometacyna, ketoprofen, aspiryna, mesalamina, olsalazyna, piroksykam i tenoksykam;

-leki przeciw chorobie Parkinsona, takie jak amantadyna, lewodopa, pergolid i prodynol;

- środki przeciwgorączkowe, takie jak kamfora, mentol, fenol, polidokanol, spirytus kamforowy itrimeprazyna;

-środki przeciwłojotokowe, takie jak pirytion, rezorcyna, siarczki selenu i tioksolon;

- środki antyseptyczne, takie jak chloroheksydyna, tlenojodek bizmutu, jodek powidonu, triklosan, triklosan potasowy, karwakrol, p-krezol, chloroksyna, halchinol, kwas borowy, a-terpineol, i chloroheksydyna;

-leki przeciwwrzodowe, takie jak cymetudyna, enprostyl, omeprazol, ranitydyna i trimoprostyl;

-środki uspokajające, takie jak buspiron, bromazepam, diazepam, loksapina i meprobamat;

PL 194 291 B1

- środki cholinergiczne, takie jak chlorek betaneeholu, fizostygmina i bromek pirydostygminy;

- środki odbarwiające, takie jak hydrochinina, hydrochinon i monobenzon;

- estrogeny, takie jak benzestrol, dienestrol, dietylostilbestrol, dimestrol, metestrol, złożone hormony estrogenne, ekwilenina, ekwilina, estradiol, benzoesan estradiolu, 17b-cypionian estradiolu, estriol, estron, estradiol etynylu, mestranol, moksestrol, chinestradiol i chinestrol;

- hormony gonatropowe, takie jak LH i PMSG;

- środki nootropowe (poprawiający czynności mózgu), takie jak aceglutamid, antyracetam, piracetam, pirytynol i takryna;

- progestageny, takie jak alilestrenol, anageston, octan chlormadinonu, octan delmadinonu, demegeston, dezogestrel, dimetisteron, dydogesteron, etisteron, etynodiol, octan flurogestonu, gestoden, kaprolan festodenu, haloprogesteron, 17-hydroksy-16-metylenoprogesteron, 17a-hydroksyprogesteron, kaprolan 17-a-hydroksyprogesteronu, linestrenol, medrogeston, medroksyprogesteron, octan megestrolu, melengestrol, noretisteron, octan noretisteronu, noretynodrel, norgesteron, norgestymat, norgestrel, norgestrienon, norwinistyeron, pentagestron, progesteron, promegeston, chingestron i trengeston;

- środki pobudzające oddychanie, takie jak almitryna, doksapram, lobelina, bursztynian sodowy i takryna,

- witaminy, źródła witamin i wyciągi witaminowe, takie jak witaminy A, B, C, D, E i K oraz ich pochodne, kalcyferole i wyciąg z korzenia lukrecji oraz mekobalamina albo

- środki przyśpieszające gojenie ran, takie jak acetylocysteina, alantoina, azjatykozyd, jodek kadeksomeru, chityna, dekstranomer i oksaceprol.

Dzięki układowi do przezskórnego podawania leku unika się przechodzenia leku przez przewód żołądkowo-jelitowy i wątrobę. W ten sposób można pominąć metabolizm i zastosować mniejsze dawki leku. Zastosowanie substancji czynnej w stosunku mniejszym niż poziom nasycenia zmniejsza ryzyko krystalizacji i pozwala na wytwarzanie bardziej trwałych układów i uzyskanie stałej szybkości podawania leku pacjentowi.

Wynalazek został przedstawiony na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia w przekroju plaster nakładany na skórę pacjenta, stanowiący układ do doprowadzania leku według wynalazku. Układ doprowadzający, zawierający substancję czynną, klej i rozpuszczalnik/środek zwiększający przenikanie przez skórę 4, jest nałożony w postaci warstwy na silikonowanym papierze rozdzielającym 2 i laminowany na pasku podłoża 6.

Przy wytwarzaniu układów doprowadzających, jak opisano wyżej, można wykorzystać następujące przykłady składników w częściach wagowych:

	Przykład 1	Przykład 2	Przykład 3	Przykład 4	Przykład 5
Półhydrat estrolu	1,0	1,0	1,0	1,0	0,9
Octan noretysteronu	2,0	2,4	2,4	2,4	2,4
DEET	-	-	-	18,0	15,3
Krotamiton	-	18,0	20,0	-	2,7
Labrafil M(1944CS)	5,0	4,25	-	-	-
Transkutol	20,0	-	-	-	-
Lauroglikol	4,0	-	-	-	-
Labrasol	4,0	-	-	-	-
Monsanto 3011	64,00	74,35	-	-	-
Monsanto 2484	-	-	76,6	78,6	-
Monsanto 2397	-	-	-	-	-
C945/127	-	-	-	-	78,7
NS 2287	-	-	-	-	-
Amoniak BP (rozcieńczony wodą)	ile trzeba	ile trzeba	ile trzeba	ile trzeba	-
Woda oczyszczona (BP)	ile trzeba	ile trzeba	ile trzeba	ile trzeba	ile trzeba

PL 194 291 B1

	Przykład 6	Przykład 7	Przykład 8	Przykład 9	Przykład 10	Przykład 11
Półhydrat estradiolu	0,9	0,9	0,9	1,2	1,1	1,0
Octan noretysteronu	2,4	2,4	2,4	-	-	-
DEET	9,0	2,7	15,3		6,0	6,09
Krotamiton	9,0	15,3	2,7	7,5	0,6
Labrafil M (1944CS)	-	-	-	2,0	-	-
Transkutol	-	-	-	-	-	-
Lauroglikol	-	-	-	-	-	-
Labrasol	-	-	-	-	-	-
Monsanto 3011	-	-	-	-	-	-
Monsanto 2484	-	-	-	-	-	-
Monsanto 2397	-	-	-	89,3	-	-
C945/127	78,7	78,7	-	-	-	93,77
NS 2287	-	-	78,7	-	92,3	-
Acrysol ASE60	-	-	-	-	-	0,2-0,9
Amoniak BP (rozcieńczony wodą)	-	-	-	-	-	ile trzeba
Woda oczyszczona (BP)	ile trzeba	ile trzeba	ile trzeba	ile trzeba	ile trzeba	ile trzeba

Sposób wytwarzania (przykładowy)

A) Układ doprowadzający z zastosowaniem klejowej emulsji wodnej.

Substancję czynną rozpuszcza się w rozpuszczalniku/środku ułatwiającym przenikanie przez skórę drogą ogrzewania i mieszania na łaźni wodnej o temperaturze 45 - 55°C z mieszaniem mechanicznym. Gdy roztwór jest już optycznie klarowny, bada się go pod mikroskopem pod kątem braku kryształów.

Klej odważa się do oddzielnego mieszalnika i w celu uzyskania wymaganej lepkości, jeżeli jest to konieczne, rozcieńcza wodą nie dłużej niż 30 minut. Roztwór substancji czynnej/rozpuszczalnika dodaje się mieszając stopniowo do roztworu kleju. Wartość pH doprowadza do 6,5 - 7,5 i dodaje środek zagęszczający jeżeli jest to konieczne) w celu uzyskania odpowiedniej lepkości (na przykład 900 - 100 mPa*s) dla wybranego procesu powlekania, takiego jak wsteczne powlekanie wałkiem albo powlekanie ostrzem nad wałkiem.

Otrzymaną wodną emulsję nakłada się na warstwę rozdzielającą (typowa grubość powłoki 20 - 500 mm) i suszy przepuszczając kolejno przez piece o temperaturze 50° - 140°C. Następnie produkt laminuje się na warstwie podłoża.

B) Układ doprowadzający z zastosowaniem roztworu kleju

Substancję czynną rozpuszcza się w rozpuszczalniku/środku ułatwiającym przenikanie przez skórę, jak opisano wyżej, drogą ogrzewania i mieszania. Klej odważa się w oddzielnym naczyniu, a roztwór substancji czynnej/rozpuszczalnika stopniowo dodaje się do roztworu kleju mieszając. Otrzymany roztwór kleju nakłada się na warstwę oddzielającą, suszy przepuszczając kolejno przez piece w temperaturze 50- 140°C. Następnie produkt laminuje się na warstwie podłoża.

Doprowadzanie leku in vitro przez skórę

Doświadczenia z przenikaniem przez ludzką skórę in vitro przeprowadzono na układach złożonych z powyższych składników z zastosowaniem celek dyfuzyjnych, a badania prowadzono za pomocą układu Hanson Microette.

Pobrane skrawki ludzkiej skóry zamontowano na celkach Franza, a układy do przezskórnego podawania leku zamontowane na podłożach z taśmy (1,5 cm²) umieszczano na powierzchni warstwy rogowej skóry. Każda celka Franza zawierała 7 ml etanolowej solanki, buforowanej fosforanem jako ośrodka przyjmującego, utrzymywanej w temperaturze 32°C. We wcześniej określonych przedziałach czasowych pobierano 0,7 ml roztworu przyjmującego i zastępowano taką samą ilością roztworu.

Próbki analizowano drogą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej.

PL 194 291 B1

Ustalono, że przenoszenie estradiolu albo octanu noretisteronu zwiększało się dzięki zastosowaniu rozpuszczalnika/środka wspomagającego przenikanie przez skórę DEET i ewentualnie krotamitonu o stężeniu poniżej stężenia nasycenia. Ponadto profil przepływu substancji czynnej podąża za profilem przepływu rozpuszczalnika, przy czym ten ostatni wykazuje znaczny przepływ penetrujący przez skórę w czasie pierwszych 20 godzin zastosowania.

Wskazania

Główne wskazania lecznicze obejmują kontrolę u kobiet około-menopauzalnych objawów menopauzy, takich jak klimakteryczny napad zaczerwienienia twarzy, pocenie i inne objawy okołomenopauzalne, a w przypadku kobiet z menopauzą, zapobieganie osteoporozie i zaburzeniom sercowym, takim jak zakrzepica tętnicy wieńcowej.

Claims (9)

1. Sposób wytwarzania układu do przezskórnego podawania leku, obejmujący etapy, w których: w etapie pierwszym rozpuszcza się farmaceutycznie aktywną substancję w rozpuszczalniku, który obejmuje przynajmniej jeden środek sprzyjający przenikaniu przez skórę, krotamiton i dietylotoluamid, tj. DEET; w stężeniu mniejszym niż poziom nasycenia;

w etapie drugim miesza się otrzymany roztwór ze środkiem adhezyjnym w postaci wodnej dyspersji albo roztworu;

w etapie trzecim formuje się mieszaninę otrzymaną w etapie drugim w postaci warstwy powlekającej na antyadhezyjnej podkładce lub warstwie podkładu;

w etapie czwartym suszy się warstwę powlekającą w temperaturze poniżej punktu wrzenia środka sprzyjającego przenikaniu przez skórę z etapu pierwszego.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik, który obejmuje przynajmniej jeden środek sprzyjający przenikaniu przez skórę, krotamiton i DEET w stosunku od 5:95% do 95 : 5%.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się w etapie pierwszym mieszaninę, która zawiera przynajmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej: transkutol tj. eter monoetylowy glikolu dietylenowego, labrafil M1944CS tj. nienasycone poliglikozowane glicerydy, labrasol tj. estry glicerylu i poliglikolu etylenowego, lauroglikol tj. laurynian glikolu polipropylenowego, olej z drzewa herbacianego tj. olej Melaleuca alernifolia, glikol propylenowy, MP DIOL tj. 2-metylo-1,3 -propanodiol oraz glikol polietylenowy.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że substancję aktywną rozpuszcza się w rozpuszczalniku, który obejmuje przynajmniej jeden środek sprzyjający przenikaniu przez skórę, w stężeniu mniejszym niż 90% poziomu nasycenia.

5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 4, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się estradiol lub mieszaninę estradiolu i octanu noretisteronu.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek adhezyjny stosuje się roztwór lub zawiesinę wodną akrylanu lub poliizobutylenu lub klej silikonowy.

7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 6, znamienny tym, że powłokę formuje się w etapie trzecim w postaci warstwy powlekającej na antyadhezyjnej podkładce po wysuszeniu w etapie czwartym i laminuje się na warstwie podkładu.

8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 6, znamienny tym, że powłokę formuje sięw etapie trzecim w postaci warstwy powlekającej na warstwie podkładu po wysuszeniu w etapie czwartym i laminuje się na warstwie uwalniającej.

9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 6, znamienny tym, że etap suszenia prowadzi się stopniowo zmieniając temperaturę od 50°C do 140°C.