PL194604B1

PL194604B1 - Zastosowanie kombinacji obejmującej antagonistę AT1 oraz bloker kanałów wapniowych oraz kompozycje złożone zawierające taką kombinację

Info

Publication number: PL194604B1
Application number: PL99345897A
Authority: PL
Inventors: Gasparo Marc De; Randy Lee Webb
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-07-09
Publication date: 2007-06-29
Also published as: PT1096932E; HK1036758A1; HK1152897A1; IL213926A0; HUP0102828A3; ID27664A; NO20010113L; SG142116A1; CZ299429B6; DE122007000055I1; WO2000002543A3; ES2289814T3; NL300290I2; CY2007026I1; NO20010113D0; CZ200187A3; EP1870098A3; JP2002520274A; BE2016C011I2; EP1870098A2

Abstract

1. Zastosowanie kombinacji obejmujacej (i) antagoniste AT 1 - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz (ii) bloker kanalów wapniowych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, przerostu lewej komory u pacjentów chorych na cukrzy- ce, do spowolniania rozwoju chorób nerkowych zwiazanych z cukrzyca, albo do zmniejszania bialko- moczu u pacjentów chorych na cukrzyce. 14. Zlozona kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze obejmuje (i) antagoniste AT 1 - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz (ii) bloker kanalów wapniowych, stanowiacy zwiazek nie bedacy przedstawicielem DHP albo je- go farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. 21. Zlozona kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze obejmuje w jednostce dawkowania (i) antagoniste AT 1 - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz (ii) bloker kanalów wapniowych, stanowiacy amlodypine albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania kombinacji obejmującej antagonistę AT-ι - walsartan, oraz bloker kanałów wapniowych do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, przerostu lewej komory u pacjentów chorych na cukrzycę, do spowolniania rozwoju chorób nerkowych związanych z cukrzycą, albo do zmniejszania białkomoczu u pacjentów chorych na cukrzycę. Wynalazek dotyczy także kompozycji złożonych zawierających taką kombinację.

Walsartan, czyli ((S)-N-(1-karboksy-2-metylo-prop-1-lo)-N-pentanoilo-N-[2'(1H-tetrazol-5-ilo]bifenyl-4-ilo-metylo]amina o wzorze (I)

ujawniono ogólnie i szczegółowo w EP 0443983 A.

Klasa blokerów kanałów wapniowych obejmuje przedstawicieli dihydropirydyn (DHP) oraz związki nie będące przedstawicielami DHP, takie jak diltiazem lub werapamil.

Publikacja Chemical Abstracts vol. 17, nr. 124, 22.IV.1996, nr 220073. opisuje sposób podawania walsartanu i nifedypiny, blokera kanałów wapniowych z grupy DHP, jednakże opisywane zastosowanie tych środków ograniczone jest jedynie do leczenia zaburzeń związanych z nadciśnieniem, i nie ma nic wspólnego z zaburzeniami związanymi z cukrzycą.

Z kolei w publikacji autorstwa Korea L. i współprac opublikowanej w Clinical Pharmacology & & Therapeutics, vol. 60, nr. 3, IX. 1996, str. 341-346 opisane jest zastosowanie walsartanu i amlodypiny do leczenia zaburzeń związanych z nadciśnieniem. Jednakże, dokument ten nie opisuje ani złożonej kompozycji farmaceutycznej, w szczególności w postaci połączonej jednostki dawkowania. Ujawnia jedynie możliwość oddzielnego podawania walsartanu i amlodypiny, przy czym z jego treści nie wynika, czy walsartan i benzenosulfonian amlodypiny mają być podawane równocześnie w oddzielnych jednostkach dawkowania czy też oddzielnie, w pewnym odstępie czasowym.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kombinacji obejmującej (i) antagonistę ATT 1 - walsartan , albo jego farmceeutyzznie dppusczaalną sól , orzz (ii) bloker kanałów wapniowych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, przerostu lewej komory u pacjentów chorych na cukrzycę, do spowolniania rozwoju chorób nerkowych związanych z cukrzycą, albo do zmniejszania białkomoczu u pacjentów chorych na cukrzycę.

Korzystnie, kombinację według wynalazku stosuje się do leczenia cukrzycy związanej z nadciśnieniem.

W innym korzystnym wariancie, kombinację według wynalazku stosuje się do leczenia choroby nerkowej związanej z cukrzycą stanowiącą nefropatię cukrzycową związaną z NIDDM.

Korzystnie jako składnik (ii) stosuje się bloker kanałów wapniowych stanowiący przedstawiciela DHP wybranego z grupy obejmującej amlodypinę, felodypinę, riozydynę, izradypinę, lacydypinę, nikardypinę, nifedypinę, niguldypinę, niludypinę, nimodypinę, nizoldypinę, nitrendypinę, oraz niwaldypinę; albo związek nie będący przedstawicielem DHP wybrany z grupy obejmującej flunaryzynę, prenyloaminę, diltiazem, fendylinę, gallopamil, mibefradil, animpamil, tiapaniil i werapamil, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

PL 194 604 B1

W innym korzystnym wariancie, jako bloker kanałów wapniowych stosuje się amlodypinę albo werapamil.

W jeszcze innym korzystnym wariancie, blokerem kanałów wapniowych jest benzenosulfonian amlodypiny.

Korzystnie, stosuje się kombinację, która zawiera od 10 do 200 mg walsartanu.

W innym korzystnym wariancie, stosuje się kombinację, która zawiera od 40 do 80 mg walsartanu.

W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku, stosuje się kombinację, która zawiera od 1,0 do 180 mg blokera kanałów wapniowych.

W jeszcze innym korzystnym wariancie, stosuje się kombinację, która zawiera od 2,5 do 50 mg blokera kanałów wapniowych.

W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku, stosuje się kombinację, która zawiera 80 mg walsartanu oraz 5 mg amlodypiny.

W jeszcze innym korzystnym wariancie, stosuje się kombinację, która ma postać kombinacji ustalonej.

Przedmiotem wynalazku jest także złożona kompozycja farmaceutyczna.

Istotą wynalazku jest to, że złożona kompozycja farmaceutyczna zawiera (i) antagonistę AT1 - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz (ii) bloker kanałów wapniowych, stanowiący związek nie będący przedstawicielem DHP albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Korzystnie, związek nie będący przedstawicielem DHP jest wybrany z grupy obejmującej flunaryzynę, prenyloaminę, diltiazem, fendylinę, gallopamil, mibefradil, animpamil, tiapamil i werapamil, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

W innym korzystnym wariancie według wynalazku, związek nie będący przedstawicielem DHP stanowi werapamil.

Korzystnie, złożona kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego i zawiera od 10 do 200 mg walsartanu.

W innym korzystnym wariancie według wynalazku, złożona kompozycja zawiera od 40 do 80 mg walsartanu.

W jeszcze innym wariancie według wynalazku złożona kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego i zawiera od 1,0 do 180 mg blokera kanałów wapniowych.

W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku złożona kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego i zawiera od 2,5 do 50 mg blokera kanałów wapniowych.

Przedmiotem wynalazku jest także złożona kompozycja farmaceutyczna.

Istotą wynalazku jest to, że złożona kompozycja farmaceutyczna obejmuje w jednostce dawkowania (iii) antagonistę AT1 - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz (iv) bloker kanałów wapniowych, stanowiący amlodypinę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik

Korzystnie, złożona kompozycja jest w postaci połączonej jednostki dawkowania.

W kolejnym korzystnym wariancie, złożona kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego i zawiera od 2,5 do 50 mg blokera kanałów wapniowych.

Korzystnie, blokerem kanałów wapniowych jest benzenosulfonian amlodypiny.

Korzystnie, złożona kompozycja zawiera 80 mg walsartanu oraz 5 mg amlodypiny.

Korzystnie, złożona kompozycja obejmuje sprasowaną substancję zawierającą

80,0 mg 5,0 mg 104,0 mg walsartanu, amlodypiny, celulozy mikrokrystalicznej,

PL 194 604 B1

20,0 mg 0,75 mg 2,5 mg usieciowanego poliwinylopirolidonu, krzemionki o powierzchni właściwej 200 m²/g, stearynianu magnezu, oraz zewnętrzną fazę zawierającą

0,75 mg 2,0 mg krzemionki o powierzchni właściwej 200 m²/g, i stearynianu magnezu.

Blokery kanałów wapniowych użyteczne w wymienionych mieszaninach korzystnie oznaczają przedstawicieli DHP, wybranych z grupy, obejmującej amlodypinę, felodypinę, riozydynę, izradypinę, lacydypinę, nikardypinę, nifedypinę, niguldypinę, niludypinę, nimodypinę, nizoldypinę, nitrendypinę i niwaldypinę, oraz korzystnie oznaczają związki nie będące przedstawicielami DHP, wybrane z grupy, obejmującej flunaryzynę, prenyloaminę, diltiazem, fendylinę, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil i werapamil, i we wszystkich przypadkach ich farmaceutycznie tolerowane sole. Wszystkie te blokery kanałów wapniowych stosuje się terapeutycznie, np. jako leki przeciwnadciśnieniowe, przeciw dusznicy bolesnej lub przeciw arytmii serca. Korzystne blokery kanałów wapniowych obejmują amlodypinę, diltiazem, izradypinę, nikardypinę, nifedypinę, nimodypinę, nizoldypinę, nitrendypinę i werapamil, albo, w zależności od konkretnych blokerów kanałów wapniowych, ich farmaceutycznie tolerowane sole. Jako DHP szczególnie korzystna jest amlodypina lub jej farmaceutycznie tolerowane sole, a zwłaszcza jej benzenosulfonian. Szczególnie korzystnym przedstawicielem związków nie będących DHP jest werapamil lub jego farmaceutycznie tolerowane sole, a zwłaszcza jego chlorowodorek.

Związki stanowiące składniki kombinacji stosowanej według wynalazku mogą występować w postaci farmaceutycznie tolerowanych soli. Jeśli związki te zawierają np. przynajmniej jedno centrum zasadowe, to mogą tworzyć addycyjne sole z kwasami. Odpowiednie addycyjne sole z kwasami mogą również powstawać, zawierając w razie potrzeby dodatkowo występujące centra zasadowe. Związki zawierające przynajmniej jedną grupę kwasową (np. COOH) mogą również tworzyć sole z zasadami. Ponadto mogą powstawać odpowiednie sole wewnętrzne, jeśli jakiś związek zawiera we wzorze np. zarówno grupy karboksylowe, jak i aminowe.

Korzystnymi solami odpowiednich blokerów kanałów wapniowych są: benzenosulfonian amlodypiny chlorowodorek diltiazemu, chlorowodorek fendyliny, dwuchlorowodorek flunaryzyny, chlorowodorek gallopamilu, dwuchlorowodorek mibefradylu, chlorowodorek nikardypiny i cholorowodorek werapamilu.

Zwężające naczynia skutki działania angiotensyny II wywołuje jej działanie na nieprążkowane komórki mięśni gładkich, pobudzanie powstawania adrenergicznych hormonów epinefryny i norepinefryny, a także podwyższanie aktywności współczulnego układu nerwowego wskutek powstawania norepinefryny. Angiotensyna II wpływa również na bilans elektrolityczny, wywołuje np. działania przeciw wydalaniu sodu z moczem oraz antydiuretyczne (zmniejszające objętość moczu) w nerkach, i w ten sposób pobudza uwalnianie z jednej strony peptydu wazopresyny z przysadki, a z drugiej strony aldosteronu z kłębuszków nadnerczowych. Wszystkie te wpływy odgrywają ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi, w podwyższaniu zarówno krążącej objętości, jak i oporności obwodowej. Angiotensyna II ma również związek ze wzrostem i migracją komórek oraz powstawaniem pozakomórkowej macierzy.

Angiotensyna II oddziaływuje z określonymi receptorami na powierzchni docelowych komórek. Możliwa była identyfikacja podtypów receptorów, które są zwane receptorami AT!- oraz AT2 Ostatnio podjęto duże starania w celu wykrycia substancji, które wiążą receptor AT!. Takie czynne składniki często są zwane antagonistami angiotensyny II. Dzięki powstrzymywaniu receptora ATi i takie substancje antagonistyczne można stosować np. jako leki przeciwnadciśnieniowe lub w leczeniu zastoinowej niewydolności serca.

Należy więc rozumieć, że antagonistami angiotensyny II są takie czynne składniki, które wiążą receptory podtypu ATi (ale nie powodują aktywacji tych receptorów.)

Przewlekła i nie kontrolowana nadciśnieniowa choroba naczyń prowadzi w konsekwencji do różnych zmian patologicznych w narządach docelowych, takich jak serce i nerki. Długotrwałe nadciśnienie może prowadzić również do wzmagania się występowania udarów. Istnieje więc silne zapotrzebowanie na ocenę skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego, zbadanie dodatkowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych poza obniżającymi ciśnienie krwi, aby uzyskać dalszy wgląd w korzyści z leczenia skojarzonego.

Charakter nadciśnieniowych chorób naczyń jest wieloczynnikowy. W określonych okolicznościach miesza się leki o różnych mechanizmach działania. Samo rozważanie dowolnych mieszanin

PL 194 604 B1 leków, wykazujących różne sposoby działania, niekoniecznie prowadzi jednak do mieszanin, dających korzystne skutki.

Antagoniści AT₁, oraz bloker kanałów wapniowych zmniejszają poziom wapnia wewnątrzkomórkowego różnymi uzupełniającymi się mechanizmami i ułatwiają działanie tlenku azotu jako środka rozszerzającego naczynia, przy czym są szczególnie skuteczne w odwracaniu zaburzeń czynnościowych śródbłonka.

Jeszcze bardziej nieoczekiwane było stwierdzenie, iż łączne podawanie walsartanu będącego antagonistą AT1 lub jego farmaceutycznie tolerowanych soli oraz blokera kanałów wapniowych lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli powoduje nie tylko synergiczny skutek terapeutyczny, ale przynosi też dodatkowe korzyści wynikające ze skojarzonego leczenia, takie jak nieoczekiwane przedłużenie skuteczności działania oraz szerszy wachlarz terapeutycznego leczenia. Obejmuje to własności hemodynamiczne, nerkowe, przeciwrozrostowe, przeciwzakrzepowe i przeciwmiażdżycowe.

Pomiary masy serca w celu oceny wywołanego leczeniem cofania się hipertrofii dostarczyły danych dla potwierdzenia nadzwyczajnych dodatkowych skutków działania kombinacji według mniejszego wynalazku. Przerost lewej komory stanowi niezależny czynnik ryzyka w rozwoju zawału mięśnia sercowego. Skuteczne obniżenie ciśnienia krwi połączone ze zdolnością do cofania przerostu lewej komory lub zapobiegania rozwojowi tego przerostu wpływa na dwa ważne czynniki, przyczyniające się do niewydolności serca.

Dalszą korzyścią jest to, że niższe dawki poszczególnych leków, stosowanych w kombinacji według niniejszego wynalazku, można wykorzystać do obniżania dawek, np. wymagane dawki często nie tylko będą mniejsze, ale również będą podawane rzadziej, albo mogą być wykorzystane do obniżenia częstości występowania skutków ubocznych. Jest to zgodne z życzeniami i wymaganiami leczonych pacjentów.

Można wykazać, że leczenie przy wykorzystaniu kombinacji walsartanu i blokerów kanałów wapniowych powoduje bardziej skuteczną terapię przeciwnadciśnieniową (zarówno w przypadku nadciśnienia złośliwego, podstawowego, nerkowo-naczyniowego, cukrzycowego, wyizolowanego skurczowego, jak i innego nadciśnienia typu wtórnego) przez polepszenie skuteczności działania oraz zwiększoną prędkość odpowiedzi. Mieszaniny te są również użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu (ostrej lub przewlekłej) zastoinowej niewydolności serca, w leczeniu zaburzeń czynności lewej komory lub zapobieganiu takim zaburzeniom, w leczeniu i zapobieganiu kardiomiopatii przerostowej, kardiomiopatii cukrzycowej, nie-miarowości nadkomorowej i komorowej, w leczeniu migotania lub trzepotania przedsionków albo w zapobieganiu takiemu migotaniu lub trzepotaniu. Można dalej wykazać, że terapia walsartanem i blokerem kanałów wapniowych jest korzystna w leczeniu zawałów mięśnia sercowego i ich następstw oraz w zapobieganiu im. Kombinacje walsartanu i blokera kanałów wapniowych są także użyteczne w leczeniu miażdżycy tętnic, anginy (zarówno trwałej, jak i nietrwałej) oraz niewydolności nerek (cukrzycowej i niecukrzycowej). Ponadto leczenie przy wykorzystaniu kombinacji walsartanu i blokera kanałów wapniowych może poprawić zaburzenia czynności śródbłonkowych, zapewniając w ten sposób korzystną poprawę w chorobach, w których przerwane zostały prawidłowe czynności śródbłonkowe, takich jak niewydolność serca, dusznica bolesna i cukrzyca, np. cukrzyca insulinoniezależna (NIDDM). Ponadto kombinacje według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu lub zapobieganiu następujących schorzeń lub w zapobieganiu im: wtórny aldosteronizm, pierwotny i wtórny hiperaldosteronizm płuc, pierwotne i płucne nadciśnienie, stany niewydolności nerek, takie jak nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębuszków nerkowych, twardzina skóry, stwardnienie kłębuszków nerkowych, białkomocz pierwotnej choroby nerek, a także nerkowe nadciśnienie naczyniowe, retynopatia cukrzycowa, w prowadzeniu chorych na inne zaburzenia naczyniowe, takie jak migrena, choroba Raynauda, rozrost komórek pod wpływem światła, zaburzenie czynności poznawczych (takie jak choroba Alzheimera) oraz udary.

Specjaliści w stosownej branży są w pełni zdolni do wyboru odpowiedniego modelu testowego do sprawdzenia wskazanych tu wcześniej oraz dalej terapeutycznych zaleceń.

Z kombinacjami walsartanu i amlodypiny prowadzi się typowe badania, np. stosując następującą metodologię. Wszystkie doświadczenia wykonuje się na szczurach z samoistnym nadciśnieniem (SHR), dostarczanych przez Taconic Farms, Germantown, Nowy Jork, USA (Tac:N(SHR)fBR). Radiotelemetryczne urządzenia (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota, USA) wszczepia się do dolnych aort brzusznych wszystkich badanych zwierząt w wieku od 14 do 16 tygodni. Wszystkim SHR umożliwia się wyzdrowienie po chirurgicznym zabiegu wszczepiania przez okres przynajmniej 2 tygodni przed rozpoczęciem doświadczeń. Nadajniki radiowe są przymocowane w brzuchu do umię6

PL 194 604 B1 śnienia wewnętrznej ściany brzusznej chirurgicznym szwem jedwabnym, aby zapobiec przesunięciu. W sposób ciągły kontroluje się parametry sercowo-naczyniowe przez nadajnik radiowy i przesyła do odbiornika, gdzie następnie gromadzi się przekształcone sygnały i przechowuje z wykorzystaniem komputerowego układu zbierania danych. Ciśnienie krwi (średnie tętnicze, skurczowe i rozkurczowe) oraz częstość akcji serca kontroluje się u przytomnych, swobodnie poruszających się i nie niepokojonych SHR w ich mieszkalnych klatkach. Tętnicze ciśnienie krwi i częstość akcji serca mierzy się co 10 minut przez 10 sekund i rejestruje. Dane zapisane dla każdego szczura oznaczają średnie wartości, uśredniane w 24-godzinnych okresach i sporządzone ze 144 punktów czasowych dla prób trwających 10 minut, zbieranych w ciągu każdej doby. Wartości odniesienia dla ciśnienia krwi i częstości akcji serca obejmują średnie wartości z trzech kolejnych 24-godzinnych odczytów, dokonanych przed rozpoczęciem podawania leków. Wszystkie szczury zamieszkują indywidualnie w pomieszczeniach o kontrolowanej temperaturze i wilgotności oraz są utrzymywane w 12-godzinnym cyklu światła i ciemności.

Oprócz parametrów sercowo-naczyniowych dla wszystkich szczurów rejestruje się również cotygodniowe oznaczenia wagi ciała. Wszystkie leki podaje się z pitną wodą, toteż pięć razy w tygodniu mierzy się spożycie wody. Następnie oblicza się dawki walsartanu i amlodypiny dla poszczególnych szczurów na podstawie spożycia wody przez każdego szczura, stężenia leku w pitnej wodzie i indywidualnej wagi ciała. Wszystkie roztwory leków w pitnej wodzie sporządza się świeże, co trzy do czterech dni.

Po zakończeniu sześciotygodniowego leczenia SHR znieczula się i szybko usuwa serca. Po oddzieleniu i usunięciu przydatków przedsionkowych waży się i rejestruje lewe komory oraz w sumie lewe i prawe komory. Następnie masy lewych komór oraz sumy komór normalizuje się względem wagi ciała i zapisuje. Wszystkie zapisane wartości ciśnienia krwi i mas serca oznaczają grupowe średnie ze standardowym błędem średniej.

Walsartan i amlodypinę podaje się SHR za pośrednictwem wody pitnej albo samoistnie, albo w mieszaninach, rozpoczynając w wieku 18 tygodni, i kontynuuje to przez 6 tygodni. Na podstawie planu czynnikowego wykorzystuje się siedem (7) leczonych grup do oceny wpływu terapii przy wykorzystaniu kombinacji na ciśnienie krwi i częstość akcji serca. Leczone grupy obejmują sam walsartan w pitnej wodzie w stężeniu 240 mg/dm³ (wysoka dawka), samą amlodypinę w stężeniu 120 mg/dm³(wysoka dawka), walsartan (120 mg/dm³) + amlodypinę (60), walsartan (120 mg/dm³) + amlodypinę (120), walsartan (240) + amplodypinę (60), walsartan (240) + amlodypinę (120) oraz kontrolną grupę zaróbki, którą jest normalna woda pitna. 4 grupy SHR przechodzą więc terapię mieszaninami.

Wykonano badania na SHR i wykazują one, że dodatek CCB przynosi dodatkowe korzyści w porównaniu z monoterapią walsartanem. Powierzchnia pod krzywą (AUC) ciśnienia krwi odzwierciedla zmiany odpowiedzi na sześciotygodniowe leczenie przytomnych SHR.

Po zakończeniu sześciotygodniowego okresu leczenia usuwa się serca w celu dokonania oceny mas lewych komór i normalizacji do wagi ciała.

Uzyskane wyniki wykazują nieoczekiwany korzystny skutek działania kombinacji według mniejszego wynalazku.

Dalsze typowe badania prowadzi się z użyciem kombinacji walsartanu oraz blokera kanałów wapniowych, zwłaszcza ich związków nie będących DHP, takich jak werapamil.

Cukrzycowa choroba nerek jest główną przyczyną końcowych stadiów schorzeń nerkowych. Nadciśnienie jest zaś głównym czynnikiem wpływającym na prędkość postępu chorób cukrzycowych, a zwłaszcza nefropatii cukrzycowej. Wiadomo, że obniżenie ciśnienia krwi może spowodować zmniejszanie nefropatii cukrzycowej i białkomoczu u chorych na cukrzycę, ale w zależności od rodzaju podawanego środka przeciwnadciśnieniowego.

U cukrzycowych SHR występowanie nadciśnienia jest ważnym determinantem uszkodzeń nerek, przejawiających się zmianami czynnościowymi, takimi jak białkomocz, oraz uszkodzeniami ultrastrukturalnymi. Na przykład cukrzycowe SHR wykazują przerost komory i rozwijającą się nefropatię, co powoduje nagłe przypadki śmierci. W związku z tym stosowanie tego modelu zwierzęcego dobrze sprawdza się w praktyce i nadaje się on do oceny skutków działania leków na rozwój cukrzycowych chorób nerkowych. Istnieje duże zapotrzebowanie na osiąganie znacznego podwyższenia współczynnika przeżycia przez leczenie nadciśnienia przy cukrzycy, a zwłaszcza przy NEDDM. Wiadomo, że blokery kanałów wapniowych nie są uważane za najlepsze środki przeciwnadciśnieniowe np. w leczeniu NIDDM. Wprawdzie pewne obniżenie ciśnienia krwi można osiągnąć stosując bloker kanałów wapniowych, ale nie można ich zalecać do leczenia zaburzeń nerkowych związanych

PL 194 604 B1 z cukrzycą. Nieoczekiwanie okazało się, że leczenie cukrzycy związanej z nadciśnieniem kombinacjami walsartanu i blokera kanałów wapniowych, zwłaszcza nie będących DHP, a korzystnie werapamilu, powoduje znaczne zmniejszenie liczby nagłych przypadków śmierci i w konsekwencji istotne podwyższenie współczynnika przeżycia w doświadczalnym modelu z użyciem cukrzycowych SHR.

Cukrzycę wywołuje się u SHR w wieku od około 6 do 8 tygodni, ważących od około 250 do 300 g, przez podawanie np. streptozotocyny. Leki podaje się przez zgłębnik dwa razy dziennie. Nie leczone cukrzycowe SHR wykorzystuje się jako grupę kontrolną (grupę 1). Inne grupy cukrzycowych SHR leczy się 30 mg/kg walsartanu (grupa 2), 20 mg/kg werapamilu (grupa 3) oraz mieszaniną 20 mg/kg walsartanu i 15 mg/kc werapamilu (grupa 4). Oprócz innych parametrów na normalnej zasadzie kontroluje się współczynnik przeżycia po 21 tygodniach leczenia. W 21 tygodniu badań oznaczono następujące wartości współczynnika przeżycia.

Badana grupa Wsóółzyynnikpreżyccia[%]

29,7

45.9

42.9 67,1

Wyniki tych badań wyraźnie wskazują, że chociaż blokerów kanałów wapniowych nie stosuje się normalnie do leczenia nadciśnienia u chorych na cukrzycę, to w wyniku podawania cukrzycowym SHR kombinacji walsartanu i werapamilu (przy czym ilości obydwu składników w mieszaninie są zmniejszone w stosunku do ilości pojedynczych leków podawanych samoistnie) nie tylko obniża się ciśnienie krwi, ale ponadto silnie wzrasta wartość współczynnika przeżycia. Wydaje się, że podwyższone przeżycie u cukrzycowych SHR jest konsekwencją złagodzenia uszkodzeń końcowych narządów. W związku z tym kombinacje walsartanu i blokera kanałów wapniowych można stosować w leczeniu cukrzycy (a także do zapobiegania cukrzycy), np. nadciśnienia u chorych na cukrzycę, a zwłaszcza u chorych na NIDDM z nadciśnieniem, oraz można stosować do spowalniania postępu cukrzycowych chorób nerek, takich jak cukrzycowa nefropatia związana z NIDDM, oraz do zmniejszania białkomoczu u chorych na cukrzycę.

Tak, więc złożone kompozycje według niniejszego wynalazku można stosować np. do leczenia (lub zapobiegania im) stanów lub chorób, wybranych z grupy, obejmującej nadciśnienie, (ostre i przewlekłe) zastoinową niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory i kardiomiopatię przerostową, kardiomiopatię cukrzycową, niemiarowość nadkomorowa i komorowa, migotanie lub trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego i jego następstwa, miażdżycę tętnic, anginę (zarówno trwałą, jak i nietrwałą), niewydolność nerek (cukrzycową i niecukrzycową), niewydolność serca, dusznicę bolesną, cukrzycę, np. nadciśnienie u chorych na cukrzycę, zwłaszcza u chorych na NIDDM z nadciśnieniem, wtórny aldosteronizm, pierwotny i wtórny hiperaldosteronizm płuc, pierwotne i płucne nadciśnienie, stany niewydolności nerek, takie jak nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębków nerkowych, twardzina skóry, stwardnienie kłębków nerkowych, białkomocz pierwotnej choroby nerek, a także nerkowe nadciśnienie naczyniowe, retynopatię cukrzycową, prowadzenie chorych na inne zaburzenia naczyniowe, takie jak migrena, choroba Raynauda, rozrost komórek pod wpływem światła, zaburzenie czynności poznawczych (takie jak choroba Alzheimera) oraz udary.

W kompozycjach złożonych według wynalazki, składniki można utrzymywać i podawać razem, jeden po drugim lub osobno, w postaci jednej połączonej jednostce dawkowania jednostkowej lub dwóch oddzielnych jednostkach dawkowania. Postać jednostki dawkowania może stanowić także kombinację ustaloną.

Odpowiednie czynne składniki lub ich farmaceutycznie tolerowane sole można również stosować w postaci hydratów lub mogą one zawierać inne rozpuszczalniki używane do krystalizacji.

Farmaceutyczne kompozycje złożone według niniejszego wynalazku można wytwarzać w sposób znany per se i są to kompozycje, nadające się do podawania dojelitowego, takiego jak doustne lub odbytnicze, oraz pozajelitowego ssakom (zwierzętom ciepłokrwistym), w tym ludziom, zawierające skutecznie działające terapeutycznie ilości farmakologicznie czynnych związków, występujących samoistnie lub w mieszaninach z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych nośników, odpowiednich zwłaszcza do podawania dojelitowego lub pozajelitowego.

Te nowe złożone kompozycje farmaceutyczne zawierają np. od około 10% do około 100%, korzystnie 80%, a jeszcze korzystniej od około 20% do około 60%, czynnych składników. Farmaceu8

PL 194 604 B1 tyczne kompozycje złożone według mniejszego wynalazku do dojelitowego lub pozajelitowego podawania są to np. kompozycje w postaci jednostek dawkowania, takich jak tabletki powlekane cukrem, tabletki, kapsułki lub czopki, a ponadto ampułki. Wytwarza się je w sposób znany per se, np. powszechnie stosowanymi sposobami mieszania, granulowania, powlekania cukrem, rozpuszczania lub liofilizacji. Farmaceutyczne preparaty do użytku doustnego można więc wytwarzać przez mieszanie czynnych składników ze stałymi nośnikami, w razie potrzeby granulowanie wytworzonych mieszanin oraz obróbkę tych mieszanin lub granulatów, w razie potrzeby lub konieczności po dodaniu odpowiednich środków pomocniczych, aby uzyskać tabletki lub tabletki powlekane cukrem.

Określanie dawek czynnych składników niezbędnych dla osiągnięcia żądanych skutków terapeutycznych leży w zakresie kwalifikacji specjalistów praktykujących w branży. Dawki te zależą, od rodzaju zwierząt ciepłokrwistych, wieku i indywidualnego stanu oraz od sposobu podawania. W zwykłych przypadkach przybliżone dzienne dawki przy podawaniu doustnym chorym ważącym około 75 kg dla stosowania doustnego wynoszą od około 10 mg do około 200 mg, zwłaszcza od około 20 do około 120 mg, a najkorzystniej od około 40 mg do około 80 mg dla walsartanu i od około 1,0 mg do około 180 mg, korzystnie od około 2,5 mg do około 50 mg dla blokera kanału wapniowego w zależności od jego rodzaju.

Następujące przykłady ilustrują wyżej przedstawiony wynalazek, ale w żaden sposób nie zmierzają do ograniczenia jego zakresu.

Kompozycja tabletek, zawierających 80 mg walsartanu i 5 mg amlodypiny (zagęszczanie walcowe)

Dawka (mg)	80 mg walsatranu + 5 mg amlodypiny
Średnica (mm)	9
Kształt	o^krągły
Linia do przełamania	brak
Masa tabletki (mg)	215

Kompozycja tabletek, zawierających 80 g walsartanu i 5 mg amlodypiny

	Moc dawki	Funkcja zaróbki w kompozycji	80 mg walsartanu + 5 mg amlodypiny
1	2	3	4
1.	Sprasowana substancja	mg:
1.	Walsartan DS	substancja lękowa	80,00
2.	Amlodypina DS	substancja lękowa	5,00
3.	Avicel PH 102 (celuloza mikrokrystaliczna)	wypełniacz	104,00
4.	PVPP-XL (usieciowany poliwinylopirolidon)	środek spulchniający	20,00
5.	Aerosil 200 (krzemionka o powierzchni właściwej 200 ^m2/^g)	środek poślizgowy	0,75
6.	Stearynian magnezowy	środek smarny	2,50

PL 194 604 B1

c.d. tabeli

	2	3	4
II.	Faza zewnętrzna
7.	Aerosil 200 (krzemionka o powierzchni właściwej 200 ^m2/g)	środek poślizgowy	0,75
8.	Stearynian magnezowy	środek smarny	2,0
	Ogółem		2,5,0

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie kombinacji obejmującej (i) antagonistę ATi - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz (ii) bloker kanałów wapniowych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, przerostu lewej komory u pacjentów chorych na cukrzycę, do spowolniania rozwoju chorób nerkowych związanych z cukrzycą, albo do zmniejszania białkomoczu u pacjentów chorych na cukrzycę.

2. ZZStosowanie kombinaaji weeług zzstrz. 1, zznmieenn tym, że cukrzzyc związzna jest z nadciśnieniem.

3. Zzntosowaniekombinaaji waeługzantrz.1 , z znmieenntym. że cUosoObnarkowa związzna z cukrzycą stanowi nefropatia cukrzycowa związana z NIDDM.

4. Zzntosowaniewaeługzzntrz.1, zzaaiieenneym, że j 3So sskaanikOi) stosojesiębioSoskonałów wapniowych stanowiący przedstawiciela DHP wybranego z grupy obejmującej amlodypinę, felodypinę, riozydynę, izradypinę, lacydypinę, nikardypinę, nifedypinę, niguldypinę, niludypinę, nimodypinę, nizoldypinę, nitrendypinę, oraz niwaldypinę; albo związek nie będący przedstawicielem DHP wybrany z grupy obejmującej flunaryzynę, prenyloaminę, diltiazem, fendylinę, gallopamil, mibefradil, animpamil, tiapamil i werapamil, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.

5. Zzntosowaniewaeługzzntrz. 1, z znmieenntym,. że S 3So konałów waaniowayU stosuje się amlodypinę albo werapamil.

6. Zantosowanie we^S^^u zz^ra. 1, zznmieenn tym, że bloSoszm waaniowayU j jss benzenosulfonian amlodypiny.

7. Zzntosowaniewaeług zz^rZz 1, zzamieenneym, że kombinaajazzwiejaoO 1 Odd 220 mm walsartanu.

8. Zzntosowaniewaeług bzata b, z znmieenntym. be bombinaajezzwieja bo44 bd b0 mm walsartanu.

9. Zzntosowaniewaeługzzntrz.1, zzaaiieenneym, że kombinaajazzwiejaoO 1,0dd1 ,Οη^ blokera kanałów wapniowych.

W. Zzntosowaniewaeług zz^rZz b, z znmieenn tym, że kombinaajazzwiejao0 2,5 dd 55 mm blokera kanałów wapniowych.

H. Zzntosowanie waeług beata b,, bznmieenn tym, be bloSojem bonałów waaniowayUj jss benzenosulfonian amlodypiny.

,2. Zzntosowaniewaeługzzntrz. 1, zzaaiieenneym, że kombinaajazzwieja88mb walsoSann oraz 5 mg amlodypiny.

,3. Zantosowanie waeług zzata. b, zznmieenn tym, że kombinaaje mm pposaa kombinaaji ustalonej.

M. Złoeona kompozycja farmaceutyczna, znaiienna ty., ee obejmuje (i) antagonistę ATi - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz (ii) bloker kanałów wapniowych, stanowiący związek nie będący przedstawicielem DHP albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

PL 194 604 B1

15. Złożona kompozycja według zastrz. 14,znnrniennntym. że związek nie będący przedstawicielem DHP jest wybr-ay a grupy obejmującej flgasrcayad, oreaclzsmiad, Siltiseem, feaSyliad, gslIno-mil, mięefrsSil, saimpsmil, tispsmil i wersosmil, nrse fsrmscegtcceaie Snousacaslae szle tych ewizeOów.

16. Złożona Ροζιρθζ.Φ weeług zassz. 14,z nnrniennntym. żo związek nie kędązc krzeestawicielem DHP stsazwi wersosmil.

17. Złożona kożmozycja weeług zastrz.1 4,z nnmiennntym. żo przeeyasceża-ektdąpoZąweais Szgstaegz i eswiers zS 10 Sn 200 mg wslssrtsau.

18. ZłoZona Ροζ^ι.^ wweług zessz. H, znnrniennntym. żo zewieiaoZ40ds 80 mm wwlssrtsau.

19. ZłoZona kompozecja weeług ζη^ζ.. 1,z nnmliennntymi. żo przeeyasceża-ekt dspoZsweais Szgstaegz i eswiers zS 1,0 Sz 180 mg blzOers Osasłów wsoaizwych.

20. ZłoZona kompozecja weeług ζη^ζ.. 1,z nnmiennntym. żo przeeyasceża-ekt dspoZsweais Szgstaegz i eswiers zS 2,5 Sz 50 mg blzOers Osasłów wsoaizwych.

21. ZłzOzas Ozmozeccjs fsrmscegtcceas, znaminnna tyi, oe zęejmgje w jeSazstce SswOzwsais (i) satsgzaistd AT1 - wslssrtsa, slbz jegz fsrmscegtcceaie Szogseceslac sól, zrse (ii) blzOer Osasłów wsoaizwych, stsazwizcy smlzSyoiad slbz jej fsrmscegtcceaie Szogseceslac sól, zrse fsrmscegtcceaie Szogseceslac azśaiO

22. Złozona Ροζι^ζ.^ weeług ζη!ίζ.21,ζ nnmiennntym. żo j je w pons^si kołązceżejj eeS azstOi SswOzwsais.

23. Złozona kompozycja weeług ζ.8Τζ.218^22.ζ nnmiennntym. żo przeeyasceża- ee dS ozSswsais Szgstaegz i eswiers zS 10 Sz 200 mg wslssrtsag.

20. ZłoZożakompozecjaweeługzestrz.2 la Ibb22.z nnmiennntym. żozewieιaoZ4 0d s8 8mp wslssrtsag.

25. Złozona Ροζι^ζ.^ weeług zess^:z.21 albb22.z nnmiennntym. żo przeeyasceża- ee dS ozSswsais Szgstaegz i eswiers zS 1,0 Sz 180 mg blzOers Osasłów wsoaizwych.

26. Złozona kompozycja weeług ζ.εΤζ.2ΐ3^22.ζ nnmiennntym. żo przeeyasceża- ee dS ozSswsais Szgstaegz i eswiers zS 2,5 Sz 50 mg blzOers Osasłów wsoaizwych.

27. Złozona kompozaccj weeług zassi. 21 albo 22, zr^ć^t^ie^r^r^a tym, żo blonedem konałów wsoaizwych jest beaeeazsglfzaisa smlzScoiay.

28. Złozona kompozycja weeług zassz. 21albb 22, znnrniennntym. żo zewieιa88mp welsałtsag zrse 5 mg smlzScoiay.

29. ZłzOzas Ozmozeccjs weSłgg esstre. 21, znaminnna tyi, oe zbejmgje sorsszwsac sgbstsacjd eswiersjccc

80,0 mg walsartanu,

5,0 mg amlzdypiny,

100,0 mg celulzzy mikżokrysłaiiczaej,

20,0 mg usiecizwaaegz poiiwinylopiroiiSonu,

0,75 mg krzemiznki o powierzchni właściwej200 m²/g,

2,5 mg stearynisagmagaezUi oraz eewadtreac fsad eswiersjccc

0,75 mg krzemiznki o powieirzchni właściwej200 m²/gi i

2,0 mg stearynisagmagnezu.