PL194986B1 - Środek farmaceutyczny i zastosowanie benzenosulfonylo(tio)moczników - Google Patents

Środek farmaceutyczny i zastosowanie benzenosulfonylo(tio)moczników

Info

Publication number
PL194986B1
PL194986B1 PL347215A PL34721599A PL194986B1 PL 194986 B1 PL194986 B1 PL 194986B1 PL 347215 A PL347215 A PL 347215A PL 34721599 A PL34721599 A PL 34721599A PL 194986 B1 PL194986 B1 PL 194986B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compounds
ctdm
alkoxy
stereoisomers
Prior art date
Application number
PL347215A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347215A1 (en
Inventor
Klaus Wirth
Heinrich Christian Englert
Helmut Bohn
Heinz Gögelein
Holger Heitsch
Uwe Gerlach
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1998141534 external-priority patent/DE19841534A1/de
Priority claimed from DE1999101061 external-priority patent/DE19901061A1/de
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL347215A1 publication Critical patent/PL347215A1/xx
Publication of PL194986B1 publication Critical patent/PL194986B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/54—Silicon-containing compounds
    • C08K5/5406—Silicon-containing compounds containing elements other than oxygen or nitrogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynne, w tym benzenosulfonylo(tio)mocznik o wzorze I, oraz fi- zjologicznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze jako substancje czynne zawiera jeden lub wieksza liczbe zwiazków o ogólnym wzorze I w którym R 1 oznacza atom wodoru, metyl lub trifluorometyl; R 2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, (C 1-C 6)-alkil, (C 1-C 6)-alkoksyl, (C 1-C 6)-alkoksy-(C 1-C 6)-alkoksyl-, (C 1-C 6)-alkoksy- -(C 1-C 4)-alkoksy (C 1-C 4)-alkoksyl-, grupe (C 1-C 6)-alkilotio, (C 1-C 6)-fluoroalkoksyl lub (C 1-C 6)-fluoroalkil; E oznacza atom tlenu lub siarki; Y oznacza grupe weglowodorowa o wzorze -(CR 3 2) n-, którym grupy R 3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub (C 1-C 2)-alkil, a n oznacza 1, 2, 3 lub 4; X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub (C 1-C 6)-alkil; Z oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa, (C 1-C 4)-alkoksyl lub (C 1-C 4)-alkil; w postaci stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, oraz jeden lub wieksza liczbe blokerów receptorów beta wybranych z grupy obejmujacej alprenolol, oksprenolol, penbutolol, buprano- lol, metoprolol, betaksolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, karwedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol i bopindolol i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole. 12. Zastosowanie wedlug zastrz. 4, w którym wytworzony lek stosuje sie do leczenia lub profilaktyki dysfunkcji nerwu blednego. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny i zastosowanie benzenosulfonylo(tio)moczników do wytwarzania leku.
Benzenosulfonylo(tio)moczniki o ogólnym wzorze I zdefiniowanym poniżej są znane z opisów patentowych US-A-5574069, (EP-A-612724) i US-A-5652268 (EP-A-727416). Opisano w nich, że związki o wzorze I hamują kanały potasowe wrażliwe na ATP, zwłaszcza w sercu, oraz że mają bezpośrednie działanie antyarytmiczne wpływając na czas trwania potencjału czynnościowego serca, co jest wynikiem bezpośredniego wpływu na elektryczne właściwości komórek mięśniowych serca. Ze względu na te właściwości związki o wzorze I są odpowiednie np. do leczenia migotania komór i innych arytmii serca. Dotychczas nie opisano innego farmakologicznego działania związków o wzorze I. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze I wykazują również działanie na obwodowy i/lub ośrodkowy autonomiczny układ nerwowy. Związki te działają zwłaszcza na układ nerwu błędnego i wykazują działanie stymulujące układ nerwu błędnego.
W idealnym przypadku optymalna współpraca przystosowana do konkretnej sytuacji istnieje pomiędzy współczulnym (= pobudzającym) układem nerwowym i układem nerwu błędnego (lub przywspółczulnym) (= hamującym). W przypadku choroby może jednak nastąpić zakłócenie tej współpracy i może mieć miejsce dysfunkcja autonomicznego układu nerwowego, to znaczy zachwianie równowagi działania układu nerwu błędnego i współczulnego układu nerwowego. Przez zachwianie równowagi układu nerwu błędnego i współczulnego układu nerwowego na ogół rozumie się nadmierną aktywność współczulnego (= pobudzającego) układu nerwowego i/lub osłabienie czynności układu nerwu błędnego (= hamującego), przy czym dwie części tego układu nerwowego mogą wzajemnie wpływać na siebie. Wiadomo zwłaszcza, że osłabienie czynności układu nerwu błędnego może wpływać na nadmierną aktywność układu współczulnego. Aby uniknąć uszkodzenia komórek lub narządów ciała w wyniku przekroczenia granicy procesów biologicznych lub biochemicznych, które są pobudzane przez nadmierną aktywność współczulnego układu nerwowego, próbuje się zatem w takich przypadkach zrównoważyć zachwianie równowagi układu współczulnego i układu nerwu błędnego, np. przywrócić normalną aktywność nerwu błędnego poprzez leczenie dysfunkcji nerwu błędnego lub osłabienia czynności.
Przykładowymi chorobami, w których eliminuje się szkodliwe zachwianie równowagi układu współczulnego i nerwu błędnego poprzez odpowiednie leczenie dysfunkcji nerwu błędnego, są choroby organiczne serca, np. choroba wieńcowa serca, niewydolność serca i kardiomiopatie. Uszczerbek na zdrowiu będący wynikiem zachwiania równowagi autonomicznego układu nerwowego przy dysfunkcji czynności serca, to np. osłabienie pracy serca lub arytmie serca czasami prowadzące do śmierci. Znaczenie autonomicznego układu nerwowego w przypadku nagłej śmierci sercowej w chorobach serca opisano np. w publikacjach P. J. Schwartz (The ATRAMI prospective study: implications for risk stratification after myocardial infarction; Cardiac Electrophysiology Review 1998, 2, 38 - 40) lub T. Kinugawa i inni (Altered vagal and sympathetic control of heart rate in left ventricular dysfunction and heart failure; Am. J. Physiol. 1995, 37, R310 - 316).
Badania eksperymentalne z elektrycznym pobudzaniem nerwu błędnego w obszarze serca lub pobudzaniem analogów acetylocholinowego przekaźnika nerwu błędnego, np. karbacholu, potwierdzają działanie ochronne aktywacji nerwu błędnego przed arytmiami serca prowadzącymi do śmierci (patrz np. E. Vanoli i inni, Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction; Circ. Res. 1991,68 (5), 1471-81).
Jednakże zachwianie równowagi układu współczulnego i nerwu błędnego może również wystąpić np. jako konsekwencja zaburzenia metabolicznego, np. cukrzyca (patrz np. A. J. Burger i inni, Short- and long-term reproducibility of heart rate variability in patients with long-standing type I diabetes mellitus; Am. J. Cardiol. 1997, 80, 1198 - 1202). Osłabienie czynności układu nerwu błędnego może również być tymczasowe, np. w przypadkach niedoboru tlenu, np. w sercu, wynikającego ze zmniejszenia wydzielania neuroprzekaźników nerwu błędnego, takiego jak acetylocholina.
Dzięki zdolności związków o wzorze I do łagodzenia osłabienia czynności układu nerwu błędnego lub przywrócenia normalnej aktywności nerwu błędnego, związki te umożliwiają skuteczne zmniejszanie, eliminację lub profilaktykę dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego i ich konsekwencji, takich jak np. wyżej wymienione choroby.
PL 194 986 B1
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancje czynne, w tym benzenosulfonylo(tio)mocznik, oraz fizjologicznie dopuszczalny nośnik, charakteryzującego się tym, że jako substancje czynne zawiera jeden lub większą liczbę związków o ogólnym wzorze I
I w którym
R1 oznacza atom wodoru, metyl lub trifluorometyl;
R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, (C1-C6)-alkil, (C1-Ce)-alkoksyl, (C1-C6)-alkoksy-(C1-C4)-alkoksyl-, (Ci-Ce)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksyl-, grupę (Ci-C6)-alkilotio, (Ci-Ce)-fluoroalkoksyl lub (Ci-C6)-fluoroalkil;
E oznacza atom tlenu lub siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR32)n-, w którym grupy R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (Ci-Ci)-alkil, a n oznacza i, 2, 3 lub 4;
X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub (Ci-C6)-alkil;
Z oznacza atom chlorowca, grupę nitrową, (Ci-C4)-alkoksyl lub (Ci-C4)-alkil; w postaci stereoizomerów, mieszanin steroizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, oraz jeden lub większą liczbę blokerów receptorów beta wybranych z grupy obejmującej alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaksolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, karwedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol i bopindolol i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera jeden lub większą liczbę związków o wzorze I wybranych z grupy obejmującej i-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik, i-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-(2-metoksyetoksy)fenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik i i-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera związek o wzorze I, zwłaszcza jeden z konkretnych związków wymienionych powyżej, w postaci soli sodowej.
Wynalazek dotyczy również zastosowania benzenosulfonylo(tio)moczników o ogólnym wzorze l
w którym
R2 oznacza atom wodoru, metyl lub trifluorometyl;
r2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, (Ci-C6)-alkil, (Ci-Ce)-alkoksyl, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksyl-, (Ci-C6)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksyl-, grupę (Ci-C6)-alkilotio, (Ci-Ce)-fluoroalkoksyl lub (Ci-C6)-fluoroalkil;
E oznacza atom tlenu lub siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR32)n-, w którym grupy r3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (Ci-C2)-alkil, a n oznacza i, 2, 3 lub 4;
X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub (Ci-C6)-alkil;
Z oznacza atom chlorowca, grupę nitrową, (Ci-C4)-alkoksyl lub (Ci-C4)-alkil;
PL 194 986 B1 w postaci stereoizomerów lub mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego, przy czym jeden lub większą liczbę związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli stosuje się jednocześnie, oddzielnie lub kolejno, w połączeniu z jednym lub większą liczbą blokerów receptorów beta wybranych z grupy obejmującej alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaksolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, karwedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol i bopindolol i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze I, w którym
R1 oznacza atom wodoru, metyl lub trifluorometyl;
R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, (C1-Ce)-alkil, (C1-Ce)-alkoksyl, (C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkoksyl-, (C--C/.)-alkoksy-(C--C,:)-alkoksy-C--C,:)-alkoksyl-, grupę (C1-Ce)-alkilotio, (C1-C6)-fluoroalkoksyl lub (C1-C6)-fluoroalkil;
E oznacza atom tlenu lub siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR32)n-, w którym grupy R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C2)-alkil, a n oznacza 1,2, 3 lub 4;
X oznacza atom chlorowca lub (C3-Ce)-alkil;
Z oznacza atom chlorowca, grupę nitrową, (C--C,:)-alkoksyl lub (C1-C4)-alkil; w postaci stereoizomerów lub mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Korzystniej stosuje się związek o wzorze I, w którym
R2 oznacza atom wodoru lub metyl;
r2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, (C1-Ce)-alkil, (C--C.4)-alkoksyl, (C--C4)-alkoksy-(C--C,·.)-alkoksyl-, (C--C,:)-alkoksy-(C--C,:)-alkoksy-(C--C,:)-alkoksyl-, grupę (C1-Ce)-alkilotio, (C1-C6)-fluoroalkoksyl lub (C1-C6)-fluoroalkil;
E oznacza atom tlenu lub siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR32)n-, w którym grupy r3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, a n oznacza 1,2, 3 lub 4;
X oznacza atom chlorowca lub (C3-Ce)-alkil;
Z oznacza (C--C,:)-alkoksyl;
w postaci stereoizomerów lub mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Najkorzystniej stosuje się związek o wzorze I, w którym
R1 oznacza atom wodoru lub metyl;
r2 oznacza (C-i-Ce^a^L (C-i-^-a^ote^ (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksyl· kb (Ci-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkoksyl-;
E oznacza atom tlenu lub siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR32)n-, w którym grupy r3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, a n oznacza 1,2, 3 lub 4;
X oznacza atom chlorowca lub (C3-Ce)-alkil;
Z oznacza (CrC4)-alkoksyl;
w postaci stereoizomerów lub mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
W szczególności stosuje się związek o wzorze I, w którym
R2 oznacza atom wodoru lub metyl;
r2 oznacza metyl, metoksyl lub 2-metoksyetoksyl-;
E oznacza atom tlenu lub atom siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR32)n-, w którym grupy r3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, a n oznacza 1,2, 3 lub 4;
X oznacza atom chlorowca lub (C3-Ce)-alkil;
Z oznacza (C--C,:)-alkoksyl;
w postaci stereoizomerów lub mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Wyjątkowo korzystnie stosuje się związek o wzorze I, w którym R1 oznacza metyl;
PL 194 986 B1
R2 oznacza metyl, metoksyl lub 2-metoksyetoksyl-;
E oznacza atom siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CH2)n-, w którym, a n oznacza 2 lub 3;
X oznacza atom chlorowca lub (C3-C6)-alkil;
Z oznacza (CrC4)-alkoksyl;
w postaci stereoizomerów lub mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie stosuje się co najmniej jeden ze związków wybranych z grupy obejmującej 1-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik, 1-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-(2-metoksyetoksy)fenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik i 1-[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik i/lub ich fizjologicznie dopuszczalną sól.
Korzystnie związek o wzorze I, w tym podane powyżej konkretne związki, stosuje się w postaci soli sodowej.
Wytworzony lek stosuje się korzystnie do leczenia lub profilaktyki dysfunkcji nerwu błędnego, szczególnie do leczenia lub profilaktyki dysfunkcji nerwu błędnego w obszarze serca, a zwłaszcza w obszarze serca w przypadkach wieńcowej choroby serca, dusznicy bolesnej, zawału serca, stanów po zawale mięśnia sercowego, niewydolności serca, kardiomiopatii lub cukrzycy.
Alkil oznacza prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną nasyconą grupę węglowodorową. Określenie to dotyczy również podstawionego alkilu, takiego jak np. fluoroalkil, lub gdy jest obecny jako podstawnik innej grupy, np. alkoksylu, grupy alkilotio lub fluoroalkoksylu. Przykładami prostołańcuchowego lub rozgałęzionego alkilu są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, n-heksyl lub izoheksyl. Przykładami cyklicznych alkili, które zgodnie ze swoim charakterem muszą zawierać co najmniej trzy atomy węgla, są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. Cykliczne alkile mogą ponadto być podstawione jednym lub większą liczbą podstawników, np. 1,2, 3 lub 4 (C-i-C^-alkilami lub (C-i-C4)-fluoroalkilami, np. metylami lub trifluorometylami.
Przykładowymi alkoksylami (= alkiloksylami), przyłączonymi poprzez atom tlenu, są metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, tert-butoksyl, n-pentoksyl, neopentoksyl, izoheksoksyl, cyklopropoksyl, cyklobutoksyl, cyklopentoksyl lub cykloheksoksyl. Przykładami grup alkilotio, przyłączonych poprzez atom siarki, są grupy metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, tert-butylotio, n-pentylotio, neopentylotio, izoheksylotio, cyklopropylotio, cyklobutylotio, cyklopentylotio lub cykloheksylotio.
Fluoroalkil oznacza alkil, w którym jeden lub większa liczba atomów wodoru tego alkilu, zdefiniowanego powyżej, jest zastąpiona atomami fluoru. Fluoroalkil może zawierać jeden lub większą liczbę atomów fluoru, np, 1, 2, 3, 4, 5, 6 lub 7. W granicznym przypadku wszystkie atomy wodoru mogą być zastąpione, to znaczy, nastąpi perfluoropodstawienie. Przykładami fluoroalkilu są trifluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl lub pentafluoroetyl. Fluoroalkoksyl oznacza wyżej zdefiniowany alkoksyl, w którym, jak wyżej przedstawiono, jeden lub większa liczba atomów wodoru jest zastąpionych atomami fluoru.
Powyższe definicje i przykłady odnoszą się niezależnie od siebie do wszystkich alkili w alkoksyalkoksylu- i alkoksyalkoksyalkoksylu-, przyłączonych poprzez atom tlenu. W przypadku dwuwartościowych alkili zawierających te grupy, dwa wolne wiązania poprzez które te grupy są przyłączone do sąsiadujących grup, mogą być w dowolnej pozycji, np. w pozycji 1,1 alkilu, w pozycji 1,2, w pozycji 1,3 lub pozycji 1,4. Przykładami takich dwuwartościowych grup są metylen, 1,2-etylen, 1,2-propylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen lub 2,2-dimetylo-1,3-propylen. Korzystną grupą dwuwartościową tego rodzaju jest 1,2-etylen. Przykładowymi alkoksyalkoksylami są metoksymetoksyl, 2-metoksyetoksyl, 3-metoksypropoksyl, 4-metoksybutoksyl, 6-metoksyheksoksyl, 2-etoksyetoksyl, 2-etoksy-2-metyloetoksyl, 3-etoksypropoksyl, 2-izobutoksyetoksyl, 2-tert-butoksyetoksyl, 2-cyklopropoksyetoksyl, 2-cyklopentoksyetoksyl.
Przykładowymi alkoksyalkoksyalkoksylami są (2-metoksyetoksy)-metoksyl, 2-(2-metoksyetoksy)etoksyl, 2-(2-izopropoksyetoksy)etoksyl, 2-(2-n-butoksyetoksy)etoksyl, 2-(2-cyklopropoksyetoksy)etoksyl, 3-(2-metoksyetoksy)propoksyl, 2-(2-metoksy-2-metyloetoksy)-2-metyloetoksyl.
Przykładami atomu chlorowca są atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a zwłaszcza atom fluoru lub chloru.
Zgodnie z wynalazkiem stosuje się związki o wzorze I w postaci wszelkich stereoizomerów. Asymetryczne centra zawarte w związkach o wzorze I, np. w grupie Y, niezależnie od siebie mają konfigurację S lub R. Przydatne są wszelkie możliwe enancjomery i diastereoizomery, a także mieszaniny dwóch lub większej liczby stereoizomerów, np. mieszaniny enancjomerów i/lub diastereoizo6
PL 194 986 B1 merów, we wszelkich stosunkach. Zatem związki o wzorze I mogą stanowić enancjomery w enancjomerycznie czystej postaci, zarówno jako antypody lewoskrętne, jak i prawoskrętne, w postaci racematów i w postaci mieszanin dwóch enancjomerów we wszelkich stosunkach. Związki te mogą stanowić diastereoizomery zarówno w czystej postaci, jak i w postaci mieszanin dwóch lub większej liczby diastereoizomerów we wszelkich stosunkach ilościowych. Przykładowo mogą to być mezo-związki. Gdy występuje izomeria cis/trans, należy wziąć pod uwagę obie postacie cis i trans oraz mieszaniny takich postaci we wszelkich stosunkach. Poszczególne stereoizomery można wytwarzać, jeśli zachodzi potrzeba, drogą rozdzielenia mieszaniny znanymi sposobami, np. drogą chromatografii lub krystalizacji, albo z użyciem stereochemicznie jednorodnych substancji wyjściowych w syntezie. Gdy zachodzi potrzeba, związki można przeprowadzać w pochodne przed rozdzieleniem stereoizomerów. Mieszaninę stereoizomerów można rozdzielić w etapie wytwarzania związków o wzorze I albo w etapie wytwarzania związku pośredniego. Zgodnie z wynalazkiem można również stosować wszystkie tautomeryczne postacie związków o wzorze I.
Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze I stanowią zwłaszcza farmaceutycznie użyteczne sole, czyli nietoksyczne sole. Sole te mogą zawierać nieorganiczne lub organiczne składniki soli (patrz również Remington's Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennaro (redaktor), Mack Publishing Co., Easton PA, 17 wydanie, str. 1418 (1985)). Takie sole można wytwarzać np. ze związków o wzorze l i odpowiednich zasad nieorganicznych lub organicznych, np. z użyciem związków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, albo amoniaku lub aminowych związków organicznych, względnie wodorotlenków amonowych. Zwykle reakcje związków o wzorze l z zasadami prowadzące do wytworzenia soli prowadzi się znanymi sposobami, w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku. Korzystnymi solami pod względem ich trwałości fizjologicznej i chemicznej są w wielu przypadkach sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe albo sole amonowe i amoniowe, zwłaszcza sole sodowe. Reakcja tworzenia soli przy atomie azotu ugrupowania (tio)mocznika, przyłączonego do sulfonylu, prowadzi do otrzymania związków o wzorze II
w którym R1, R2, E, X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, a kation M oznacza np. jon metalu alkalicznego lub równoważny jon metalu ziem alkalicznych, np. jony sodowy, potasowy, magnezowy lub wapniowy, albo oznacza niepodstawiony jon amonowy lub jon amoniowy mający jedną lub większą liczbę grup organicznych. Jon amoniowy oznaczający M może np. również być kationem otrzymanym przez protonowanie aminokwasu, w szczególności zasadowego aminokwasu, takiego jak np. lizyna lub arginina.
Gdy w związkach o wzorze I grupa E oznacza atom tlenu, wówczas są to moczniki o wzorze Ia. Gdy E oznacza atom siarki, wówczas są to tiomoczniki o wzorze Ib. Korzystnie E oznacza atom siarki.
PL 194 986 B1
Związki o wzorze I można wytworzyć np. niżej opisanymi sposobami.
(a) Aromatyczne sulfonoamidy o wzorze III lub ich sole o wzorze IV można poddać reakcji z R1-podstawionymi izocyjanianami o wzorze V, z wytworzeniem podstawionych benzenosulfonylomoczników o wzorze Ia
Odpowiednimi kationami M1 w solach o wzorze IV są jony metali alkalicznych lub jony metali ziem alkalicznych, takie jak np. jony sodowe lub potasowe albo jony amoniowe, takie jak np. jony tetraalkiloamoniowe. Zamiast R1-podstawionych izocyjanianów o wzorze V można stosować R1-podstawione estry kwasu karbaminowego, R -podstawione halogenki karbamoilowe lub R -podstawione moczniki.
(b) Benzenosulfonylomoczniki o wzorze Ia, w którym grupa mocznikowa nie jest dodatkowo podstawiona, a R1 oznacza atom wodoru, można wytworzyć drogą reakcji aromatycznych benzenosulfonoamidów o wzorze III lub ich soli o wzorze IV z izocyjanianami trialkilosililu, takimi jak izocyjanian trimetylosililu, albo z tetraizocyjanianem krzemu oraz hydrolizy uprzednio wytworzonych benzenosulfonylomoczników podstawionych krzemem.
Ponadto związki o wzorze Ia, w którym R1 oznacza atom wodoru, można wytworzyć z benzenosulfonoamidów o wzorze III lub ich soli o wzorze IV drogą reakcji z chlorowcocyjankami oraz hydrolizy uprzednio wytworzonych N-cyjanosulfonoamidów, z użyciem kwasów nieorganicznych, w temperaturze 0 -100°C.
(c) Benzenosulfonylomoczniki o wzorze la można wytworzyćz aromatycznych benzenosulfonoamidów o wzorze III lub ich soli o wzorze IV, z użyciem R1-podstawionych trichloroacetamidów o wzorze VI, w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku, zgodnie z Synthesis 1987, 734 - 735, w temperaturze 25 - 150°C.
Cl3C-CO-NH-R1 '/I
Odpowiednimi zasadami są np. wodorotlenki, wodorki, amidki lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek wapnia, amidek sodu, amidek potasu, metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu lub etanolan potasu. Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami są etery, takie jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dimetylowy glikolu etylenowego (DME), ketony, takie jak aceton lub butanon, nitryle, takie jak acetonitryl, związki nitrowe, takie jak nitrometan, estry, takie jak octan etylu, amidy, takie jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon (NMP), triamid kwasu heksametylofosforowego, sulfotlenki, takie jak dimetylosulfotlenek (DMSO), sulfony, takie jak sulfolan, węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksyleny. Ponadto odpowiednie są również mieszaniny tych rozpuszczalników.
(d) Benzenosulfonylotiomoczniki o wzorze Ib można wytworzyć z benzenosulfonoamidów o wzorze III lub ich soli o wzorze IV i R1-podstawionych izotiocyjanianów o wzorze VII
PL 194 986 B1
R1-N=C=S VII
Benzenosulfonylotiomoczniki o wzorze Ib, w którym ugrupowanie tiomocznika nie jest dodatkowo podstawione, a R1 oznacza atom wodoru, można wytworzyć drogą reakcji aromatycznych benzenosulfonoamidów o wzorze III lub ich soli o wzorze IV z izotiocyjanianami trialkilosililu, takimi jak izotiocyjanian trimetylosililu, albo z tetraizotiocyjanianem krzemu oraz hydrolizy uprzednio wytworzonych benzenosulfonylotiomoczników podstawionych krzemem. Ponadto związki o wzorze Ib, w którym R1 oznacza atom wodoru, można wytworzyć drogą reakcji aromatycznych benzenosulfonoamidów o wzorze III lub ich soli o wzorze IV z izotiocyjanianem benzoilu, a następnie reakcji związków pośrednich, benzoilo-podstawionych benzenosulfonylotiomoczników z kwasami nieorganicznymi w postaci wodnych roztworów. Podobne sposoby opisano w J. Med. Chem. 1992, 35, 1137 - 1144.
(e) Podstawione benzenosulfonylomoczniki o wzorze Ia można wytworzyć w reakcjach przemiany benzenosulfonylotiomoczników o wzorze Ib. Desulfurację, czyli zastąpienie atomu siarki w odpowiednim benzenosulfonylotiomoczniku atomem tlenu, można prowadzić np. z użyciem tlenków jako środków pomocniczych, albo soli metali ciężkich, albo z użyciem środków utleniających, takich jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotawy. Tiomoczniki można również poddać desulfuracji i działając fosgenem lub pentachlorkiem fosforu. Amidyny kwasu chloromrówkowego lub karbodiimidy otrzymuje się jako związki pośrednie i można je przeprowadzić w odpowiednie podstawione benzenosulfonylomoczniki, np. drogą hydrolizy lub przez dodanie wody.
(f) Benzenosulfonylomoczniki o wzorze Ia można wytworzyć z halogenków benzenosulfonylu o wzorze VIII z użyciem R1-podstawionych moczników lub R1-podstawionych bis(trialkilosililo)moczników. Trialkilosililową grupę zabezpieczającą można usunąć z otrzymanego (trialkilosililo)benzenosulfonylomocznika standardowymi sposobami. Ponadto chlorki sulfonylu o wzorze VIII można poddać reakcji z kwasem parabanowym, z wytworzeniem kwasów benzenosulfonyloparabanowych, a po hydrolizie z kwasami nieorganicznymi otrzymuje się odpowiednie benzenosulfonylomoczniki o wzorze Ia.
VIII (g) Benzenosulfonylomoczniki o wzorze Ia można wytworzyć drogą reakcji amin o wzorze R1-NH2 z izocyjanianami benzenosulfonylu o wzorze IX. Podobnie aminy o wzorze R1-NH2 można poddać reakcji z estrami kwasu benzenosulfonylokarbaminowego, z halogenkami benzenosulfonylokarbamoilu lub z benzenosulfonylomocznikami o wzorze Ia, w którym R1 oznacza atom wodoru, z wytworzeniem związków o wzorze Ia.
(h) Benzenosulfonylotiomoczniki o wzorze Ib można wytworzyć drogą reakcji amin o wzorze R1-NH2 z izotiocyjanianami benzenosulfonylu o wzorze X. Podobnie aminy o wzorze R1-NH2 można poddać reakcji z tioestrami kwasu benzenosulfonylokabaminowego lub tiohalogenkami benzenosulfonylokarbamoilu, z wytworzeniem związków o wzorze Ib.
PL 194 986 B1
(i) Odpowiednio podstawione benzenosulfenylo- lub -sulfinylomoczniki można utleniać z użyciem środków utleniających, takich jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub kwas azotawy, z wytworzeniem benzenosulfonylomoczników o wzorze Ia.
Związki wyjściowe stosowane w wyżej wymienionych sposobach wytwarzania związków o wzorze I można wytworzyć znanymi sposobami, takimi jak te opisane w literaturze (np. w podstawowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organie Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; albo w wyżej wspomnianych opisach patentowych), oraz z zastosowaniem znanych warunków reakcji i odpowiednich dla opisanych reakcji. Warianty znane jako takie, ale o których nie wspomniano tu bardziej szczegółowo, można również wykorzystać do tych reakcji. Jeśli zachodzi potrzeba, związki wyjściowe można również wytworzyć in situ, tak że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz dalej poddaje bezpośrednio reakcji.
Tak więc odpowiednio podstawione aminy o wzorze XI można acylować i poddać chlorowcosulfonowaniu. We wzorze XI, R2 i Y mają wyżej podane znaczenie. Odpowiednimi środkami acylującymi do acylowania grupy aminowej w związkach o wzorze XI
są korzystne estry alkilowe, halogenki (np. chlorki lub bromki) lub bezwodniki kwasów karboksylowych o wzorze R4-COB. R4 oznacza tu np. trichlorowcometyl, (Ci-C4)-alkil lub fenyl. Gdy R4 oznacza fenyl, związek o wzorze R4-COB stanowi pochodną kwasu benzoesowego. Pochodną kwasu benzoesowego można ewentualnie podstawić jedną lub dwiema identycznymi lub różnymi grupami X i Z. Grupy X i Z mają wyżej podane znaczenie, czyli X może oznaczać atom wodoru, (Ci-C6)-alkil lub atom chlorowca, a Z może oznaczać atom chlorowca; (Ci-C4)-alkil, (CrC4)-alkoksyl lub grupę nitrową. Grupa B oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak np. atom chlorowca, (Ci-C4)-alkoksyl, trichlorowcoacetoksyl lub (Ci-C4)-alkilokarbonyloksyl. Przykładowymi związkami o wzorze R4-COB są bezwodnik kwasu octowego, bezwodnik kwasu trichlorowcooctowego, halogenki acetylu, halogenki trichlorowcoacetylu, chlorek propionylu, bromek izobutyrylu i chlorek izobutyrylu, bezwodnik kwasu mrówkowego/octowego, chlorek benzoilu i podstawione pochodne kwasu benzoesowego, takie jak chlorek 5-chloro-2-metoksybenzoilu lub bezwodnik kwasu 5-chloro-2-metoksybenzoesowego lub 5-chloro-2-metoksybenzoesan (Ci-C4)-alkilu, chlorek 5-tert-butylo-2-metoksybenzoilu lub chlorek 2,5-difluorobenzoilu.
Syntezę związków o wzorze XII korzystnie prowadzi się z dodatkiem trzeciorzędowej zasady aminowej, takiej jak np. pirydyna lub trialkiloamina, ewentualnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika, również ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak np. dimetyloaminopirydyna. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od około 0°C do i60°C, korzystnie 20 - i50°C. Grupa acylowa w związkach o wzorze XII może być grupą zabezpieczającą, albo w przypadku pochodnych kwasu benzoesowego, stanowić część związków o wzorze I. Odpowiednimi obojętnymi rozpuszczalnikami do stosowania w reakcji acylowania są np. etery, takie jak tetrahydrofuran, dioksan lub etery glikolowe, takie jak eter monometylowy glikolu etylenowego lub eter monoetylowy glikolu etylenowego (glikolu metylowego lub glikolu etylowego) lub eter dimetylowy glikolu etylenowego, ketony, takie jak aceton lub butanon, nitryle, takie jak acetonitryl, związki nitrowe, takie jak nitrometan, estry, takie jak octan etylu, amidy, takie jak DMF lub NMP, triamid kwasu heksametylofosforowego, sulfotlenki, takie jak DMSO, chlorowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, trichloroetylen, i,2-dichloroetan
PL 194 986 B1 lub tetrachlorek węgla, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksyleny. Ponadto odpowiednie są mieszaniny tych rozpuszczalników.
Sulfonoamidy o wzorze XIII można wytworzyć ze związków o wzorze XII zgodnie ze znanymi sposobami, w odpowiednich warunkach reakcji i znanych dla opisanych reakcji.
Warianty znane jako takie, ale o których nie wspomniano tu bardziej szczegółowo, można również stosować do przeprowadzenia tych reakcji. Jeśli zachodzi taka potrzeba, syntezę można prowadzić w jednym, w dwóch lub kilku etapach. Szczególnie korzystne są sposoby, w których acylowaną aminę o wzorze XII przeprowadza się z użyciem elektrofilowych reagentów ewentualnie w obecności obojętnych rozpuszczalników, w temperaturze od -10°C do 120°C, korzystnie 0 - 100°C, w aromatyczne kwasy sulfonowe lub ich pochodne, takie jak np. halogenki sulfonylu. Możliwe jest prowadzenie np. reakcji sulfonowania z użyciem kwasów siarkowych lub dymiącego kwasu siarkowego, chlorowcosulfonowania z użyciem kwasów chlorowcosulfonowych, reakcji z halogenkami sulfurylu w obecności bezwodnych halogenków metali, albo reakcji z halogenkami tionylu, w obecności bezwodnych halogenków metali, po czym prowadzi się utlenienie znanym sposobem, z wytworzeniem aromatycznych chlorków sulfonylu. W przypadku gdy produktami wcześniejszych reakcji są kwasy sulfonowe, wówczas można je bezpośrednio przeprowadzić w halogenki sulfonylu albo działając trzeciorzędową aminą, taką jak np. pirydyna lub trialkiloaminy, albo wodorotlenkami metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych lub reagentami, które tworzą takie związki zasadowe in situ, znanym sposobem z użyciem halogenków kwasowych, takich jak np. trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, tlenochlorki fosforu, halogenki tionylu lub halogenki oksalilu. Przemianę pochodnych kwasu sulfonowego w sulfonoamidy można przeprowadzić sposobem znanym z literatury. Korzystnie prowadzi się reakcję chlorku sulfonylu w obojętnych rozpuszczalnikach, w temperaturze 0 - 100°C z użyciem wodnego roztworu amoniaku, ewentualnie w obecności rozpuszczalnika organicznego. Ponadto aromatyczne sulfonoamidy można syntetyzować z zastosowaniem sposobów opisanych w literaturze, z acylowanych amin o wzorze XII drogą reakcji ze związkami metaloorganicznymi, pochodzącymi od metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, w obojętnych rozpuszczalnikach i w atmosferze obojętnego gazu, w temperaturze od -100°C do 50°C, korzystnie od -100°C do 30°C, oraz z użyciem ditlenku siarki, a następnie działając kwasem amidosulfonowym w warunkach ogrzewania.
W przypadku gdy grupa acylowa w związku o wzorze XIII działa jako grupa zabezpieczająca grupę aminową, to wówczas tę grupę zabezpieczającą można usunąć drogą podziałania kwasami lub zasadami po wprowadzeniu grupy sulfonoamidowej. W wyniku odszczepienia z użyciem wodnych roztworów kwasów lub kwasów w obojętnych rozpuszczalnikach można otrzymać sól addycyjną związku aminowego z kwasem.
Odpowiednimi związkami do usuwania grupy zabezpieczającej są np. kwas siarkowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, lub kwasy organiczne. Grupę zabezpieczającą grupę aminową w związku o wzorze XIII można usunąć z użyciem zasad w wodnych lub obojętnych rozpuszczalnikach. Odpowiednimi zasadami są np. wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek wapnia, lub alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu lub etanolan potasu. Benzenosulfonoamidy o wzorze III można wytworzyć z sulfonoamido-podstawionych amin lub ich związków addycyjnych z kwasami wytworzonych w taki sposób, drogą acylowania z użyciem podstawionych kwasów benzoesowych lub pochodnych kwasu benzoesowego, jak wyżej zilustrowano dla acylowania związków o wzorze XI.
Związki o wzorze I mogą mieć jedno lub większą liczbę chiralnych centrów. Zatem można je wytworzyć w postaci racematu albo w postaci optycznie czynnej, w przypadku zastosowania optycznie
PL 194 986 B1 czynnych związków wyjściowych. W przypadku gdy związki mają dwa lub większą liczbę centrów chiralnych, to można je wytworzyć w postaci mieszanin racematów, z których poszczególne izomery można wyodrębnić w czystej postaci, np. drogą rekrystalizacji z obojętnych rozpuszczalników. W razie potrzeby otrzymane racematy można rozdzielić znanymi sposobami, mechanicznie lub chemicznie, na ich enancjomery. Zatem diastereoizomery można wytworzyć z racematu drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym. Odpowiednimi środkami rozdzielającymi dla związków zasadowych są np. optycznie czynne kwasy, takie jak R- lub R, R- i S- lub S,S-izomery kwasu winowego, kwasu dibenzoilowinowego, kwasu diacetylowinowego, kwasów kamforosulfonowych, kwasów migdałowych, kwasu jabłkowego lub kwasu mlekowego. W przypadku rozdzielenia istnieje ponadto możliwość acylowania karbinoli z użyciem pomocnych chiranych środków acylujących, np. izocyjanianu Rlub S -a-metylobenzylu, po czym prowadzi się rozdzielanie. Różne postacie diastereoizomerów można rozdzielić znanym sposobem, np. drogą frakcyjnej krystalizacji, a enancjomery można wyodrębnić z diastereoizomerów znanym sposobem. Rozdzielenie enancjomerów jest ponadto możliwe drogą chromatografii z użyciem optycznie czynnych faz stacjonarnych.
W zależności od charakteru grup R1, R2, R3, E, X, Y i Z, niektóre z wyżej opisanych sposobów wytwarzania związków o wzorze I będą nieodpowiednie, albo co najmniej będą wymagały zastosowania zabezpieczania aktywnych grup. Są to rzadko występujące przypadki, które można łatwo rozpoznać i bez problemów zastosować inne opisane sposoby skuteczne w takich przypadkach. Odnośnie wytwarzania związków o wzorze I można tu szczególnie wymienić US-A-5574069 (EP-A-612724) i US-A-5652268 (EP-A-727416).
Ze względu na zdolność związków o wzorze I do zmniejszania lub eliminowania niedostatecznej czynności układu nerwu błędnego, a zatem dysfunkcji układu nerwu błędnego i/lub dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego, związki te są użytecznymi środkami do leczenia i profilaktyki chorób związanych z takim osłabieniem czynności lub dysfunkcjami układu nerwu błędnego oraz chorób spowodowanych przez nie, albo do leczenia lub profilaktyki, które prowadzą do wzrostu lub normalizacji aktywności układu nerwu błędnego. Działanie związków o wzorze I na układ nerwu błędnego można wykazać np. w niżej opisanym modelu farmakologicznym myszy. Działanie to można również wykazać np. u szczurów, świnek morskich, królików, psów, małp lub świń.
Powyżej wymieniono już choroby i stany patologiczne, w przypadku których jest wskazane leczenie i profilaktyka osłabienia czynności układu nerwu błędnego lub dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego. Związki o wzorze I oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole oprócz tego, że są odpowiednie w leczeniu lub profilaktyce dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego, a zwłaszcza dysfunkcji nerwu błędnego, są szczególnie odpowiednie do stosowania w zaburzeniach układu sercowo-naczyniowego i w chorobach serca, do leczenia lub profilaktyki zachwiania równowagi układu współczulnego i nerwu błędnego lub do leczenia i profilaktyki dysfunkcji nerwu błędnego w obszarze serca. Przykładowymi takimi chorobami serca i stanami są choroba wieńcowa serca, dusznica bolesna, zawał serca, stany po zawale mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatie, przeszczepy serca lub dysfunkcje nerwu błędnego w obszarze serca w przypadkach cukrzycy. Ze względu na fakt, że związki o wzorze I mają, obok ich znanego bezpośredniego działania na serce, to znaczy obok działania na potencjał czynnościowy komórek mięśnia sercowego, mają także pośredni wpływ na układ nerwowy serca lub na części układu nerwowego, który działa na serce, mogą one redukować lub zabezpieczać przed niepożądanymi skutkami wpływającymi na serce, które w warunkach danej choroby są spowodowane lub mediowane przez układ nerwowy. Zatem istnieje możliwość zmniejszenia lub uniknięcia dalszego pogorszenia zdrowia, takiego jak osłabienie siły pracy serca lub arytmii serca czasami prowadzącej do śmierci, takiej jak migotanie komór. Na skutek eliminacji lub zmniejszenia dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego, związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole prowadzą do normalizacji osłabienia siły serca i do zapobiegania rozwojowi arytmii serca, która może prowadzić do nagłej śmierci sercowej. Zakres zastosowania związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli może obejmować zatem w szczególności również zastosowanie w przypadkach niewydolności serca i zapobiegania arytmii serca, takiej jak migotanie komór prowadzące do śmierci oraz ochrona przed nagłą śmiercią sercową. Dobór związków o wzorze I o odpowiednim profilu działania odnośnie bezpośredniego wpływu na serce z jednej strony ( = bezpośredni wpływ na potencjalne działanie na komórki mięśniowe serca i odpowiednio bezpośredni wpływ na siłę skurczu oraz bezpośrednie działanie antyarytmiczne) i wpływ na nerwy serca z drugiej strony, daje możliwość w szczególnie skuteczny sposób wpływać na choroby serca korzystnie dzięki związkom o wzorze I. W zależności od określonych objawów korzystne również może być stosowanie związków
PL 194 986 B1 o wzorze I, które mają tylko stosunkowo niewielki bezpośredni wpływ na serce, a zatem mają tylko np. stosunkowo niewielki bezpośredni wpływ na siłę skurczu serca lub wywoływanie arytmii, ale które mogą polepszyć lub normalizować siłę serca albo rytm serca przez wpływanie na autonomiczny układ nerwowy. Jak już wspomniano, osłabienie czynności układu nerwu błędnego i jego konsekwencje mogą również wystąpić tymczasowo, np. w przypadku niedoboru tlenu w sercu. Związki o wzorze I są zatem również szczególnie odpowiednie do stosowania w dusznicy bolesnej lub chorobie wieńcowej serca, w których występuje niedobór tlenu.
Ponadto związki o wzorze I ogólnie można stosować w przypadkach dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego, a zwłaszcza dysfunkcji nerwu błędnego, która występuje jako skutek zaburzenia metabolicznego, takiego jak np. cukrzyca.
Związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można zatem podawać istotom żywym, korzystnie ssakom i ludziom, zwłaszcza ludziom, w postaci leku, również we wzajemnych mieszaninach lub razem z innymi związkami czynnymi, zwłaszcza w postaci preparatów farmaceutycznych (lub środków farmaceutycznych).
Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierające związki o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać dojelitowo, np. doustnie lub doodbytniczo, np. w postaci pigułek, tabletek, powlekanych tabletek, tabletek z powłoczką cukrową, granulek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, czopków, roztworów, takich jak wodne, alkoholowe lub olejowe roztwory, soki, krople, syropy, emulsje lub zawiesiny. Środki farmaceutyczne można również podawać pozajelitowo, np. podskórnie, domięśniowo lub dożylnie, w postaci roztworów do iniekcji lub roztworów do infuzji. Innymi odpowiednimi formami podawania jest np. podawanie przezskórne lub miejscowe, np. w postaci maści, kremów, past, płynów, żeli, sprejów, proszków, pianek, aerozoli lub roztworów, albo zastosowanie implantów.
Środki farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami wytwarzania środków lub preparatów farmaceutycznych. Tak więc jeden lub większą liczbę związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli miesza się razem z jednym lub większą liczbą stałych lub ciekłych zaróbek farmaceutycznych i/lub dodatków lub środków pomocniczych oraz, w razie gdy jest pożądany preparat złożony, z innymi farmaceutycznie czynnymi związkami o działaniu terapeutycznym lub profilaktycznym i doprowadza się do odpowiedniej postaci do podawania lub postaci dawkowanej, którą można następnie stosować jako lek w medycynie lub weterynarii. Środki farmaceutyczne zawierają terapeutycznie lub profilaktycznie skuteczną dawkę związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, która zazwyczaj wynosi 0,5 - 90% wag. środka farmaceutycznego. Ilość czynnego związku o wzorze I i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnych soli w środkach farmaceutycznych wynosi zazwyczaj 0,2 - 1000 mg, korzystnie 0,2 - 500 mg, a zwłaszcza 1 - 500 mg na jednostkę, lecz może również być wyższa, w zależności od rodzaju preparatu farmaceutycznego.
Odpowiednimi zaróbkami są substancje organiczne lub nieorganiczne, odpowiednie np. do podawania dojelitowego (np. doustnie) lub podawania pozajelitowego (np. dożylnie) lub do podawania miejscowego, które nie reagują ze związkami czynnymi w niepożądany sposób, np. woda, oleje roślinne, alkohole, takie jak etanol, izopropanol lub alkohole benzylowe, 1,2-propanodiol, glikole polietylenowe, trioctan glicerolu, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina, acetonitryl, dimetyloformamid, dimetyloacetamid. Istnieje również możliwość stosowania mieszanin dwóch lub większej liczby zaróbek, np. mieszaniny dwóch lub większej liczby rozpuszczalników, w szczególności również mieszanin jednego lub większej liczby organicznych rozpuszczalników z wodą. Jako dodatki lub środki pomocnicze preparaty farmaceutyczne mogą zawierać np. stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, solubilizatory, środki zagęszczające, sole, np. do wpływania na ciśnienie osmotyczne, środki poślizgowe, środki konserwujące, pigmenty, środki smakowo-zapachowe, środki aromatyzujące i/lub substancje buforujące. W razie potrzeby mogą one również zawierać jeden lub większą liczbę innych związków czynnych, np. jedną lub większą liczbę witamin. Istnieje również możliwość liofilizowania związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, oraz stosowania otrzymanych liofilizatów do wytwarzania preparatów, np. do iniekcji. Również odpowiednie są preparaty liposomowe, zwłaszcza do stosowania miejscowego.
Dawki podawanego związku czynnego o wzorze I i/lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli zależą od indywidualnego przypadku i powinny być dostosowane do poszczególnych warunków by uzyskać optymalne działanie. Zatem dawka zależy od charakteru i stanu leczonej choroby, jak również od płci, wieku, masy i indywidualnych reakcji leczonego człowieka lub zwierzęcia, od skuteczności i czasu trwania działania stosowanych związków, od tego czy prowadzi się ostrą lub przewlekłą terapię lub
PL 194 986 B1 profilaktykę, lub od tego czy inne związki czynne podaje się oprócz związków o wzorze I. Ogólnie dla osiągnięcia pożądanego skutku w leczeniu dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego u ludzi odpowiednie są dawki w zakresie około 0,1 - 100 mg na kg na dzień do podawania dorosłemu pacjentowi o masie około 75 kg. Korzystnie stosuje się dawki w zakresie około 1 - 10 mg na kg na dzień (w każdym przypadku mg/kg masy ciała). Dawkę dzienną można podawać w postaci pojedynczej dawki lub podzielonej na większą liczbę dawek niż jedna, np. dwie, trzy lub cztery poszczególne dawki. Można również podawać w sposób ciągły. W zależności od poszczególnego przypadku może zaistnieć konieczność podwyższenia lub zmniejszenia ustalonej dawki dziennej.
Oprócz wpływu na autonomiczny układ nerwowy stwierdzono również, że związki o wzorze l wykazują synergiczne działanie z blokerami receptorów beta, które korzystnie można stosować zwłaszcza w leczeniu i profilaktyce chorób serca, takich jak np. niewydolność serca. Jak wiadomo zastosowanie blokerów receptorów beta w niskich dawkach zmniejsza objawy w przypadkach niewydolności serca poprzez osłabienie układu współczulnego, podczas gdy związki o wzorze l przywracają zakłócenie równowagi pomiędzy układem nerwu błędnego i współczulnym układem nerwowym przede wszystkim poprzez pobudzenie nerwu błędnego. Jak wykazano w niżej opisanym eksperymencie na zwierzętach, połączenie związków o wzorze I z blokerami receptorów beta wykazuje superaddytywne lub synergiczne działanie w profilaktyce chorób serca lub uszkodzeniu serca, a zatem jest szczególnie korzystnie odpowiednie np. w zmniejszeniu objawów w przypadkach niewydolności serca lub do profilaktyki lub zmniejszenia arytmii serca, takiej jak migotanie komór, albo dla zapobiegania nagłej śmierci sercowej. Innymi słowy, związki o wzorze I znacząco poprawiają działanie blokerów receptorów beta, np. na serce. Tak więc związki o wzorze I są wysoce odpowiednie w połączeniach z blokerami receptorów beta.
W leczeniu i profilaktyce wyżej wymienionych chorób serca, takich jak np. niewydolność serca, dusznica bolesna, zawał serca, stan po zawale mięśnia sercowego lub arytmie serca, takie jak migotanie komór, albo do zapobiegania nagłej śmierci sercowej oraz do leczenia i profilaktyki dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego, zwłaszcza dysfunkcji nerwu błędnego, konkretnie dysfunkcji nerwu błędnego w obszarze serca, stosuje się jeden lub większą liczbę związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli w połączeniu z jednym lub większą liczbą blokerów receptorów beta i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli. Związki o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole stosuje się do wytwarzania leków przeznaczonych do takiego leczenia skojarzonego lub profilaktyki skojarzonej. Jeden lub większą liczbę związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli oraz jeden lub większą liczbę blokerów receptorów beta i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli można stosować jednocześnie, oddzielnie lub kolejno w wymienionych stanach.
W leczeniu skojarzonym lub profilaktyce skojarzonej można stosować reprezentatywne związki dwóch grup związków czynnych w postaci preparatów farmaceutycznych, przy czym oba te związki znajdują się razem w tej samej jednostce preparatu farmaceutycznego, np. tabletce, to znaczy w postaci złożonego preparatu farmaceutycznego. Związki te mogą być również podawane oddzielnie, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, z których każdy zawiera związek reprezentatywny tylko jednej z dwóch grup związków czynnych, przy czym w tym przypadku związki reprezentatywne dla dwóch grup związków czynnych można podawać jednocześnie, bezpośrednio jeden po drugim lub kolejno, w tym np. po stosunkowo dużej przerwie. Możliwe są wszystkie te rodzaje podawania. W zależności od okoliczności związanych z indywidualnym przypadkiem, korzystniej można podawać związki reprezentatywne dla dwóch grup związków czynnych w postaci złożonego preparatu farmaceutycznego, w którym związki te występują razem w ustalonym stosunku w tym samym preparacie farmaceutycznym, albo podawać je oddzielnie w postaci większej liczby niż jeden, np. dwóch, poszczególnych preparatów farmaceutycznych, przy czym w każdym takim preparacie np. jest zawarty tylko jeden związek czynny. W tym ostatnim przypadku poszczególne preparaty farmaceutyczne, tworzące zestaw składników, mogą w odpowiednich opakowaniach pierwotnych być obecne razem w zwykłym opakowaniu zewnętrznym, o ile jest taka potrzeba, razem z instrukcją stosowania dotyczącą łącznego stosowania, względnie poszczególne preparaty farmaceutyczne mogą występować w oddzielnych opakowaniach zewnętrznych, o ile jest taka potrzeba, w każdym przypadku razem z instrukcją stosowania dotyczącą łącznego stosowania. Wszystkie takie produkty i postacie są odpowiednie do stosowania w leczeniu lub profilaktyce wyżej opisanych stanów.
Wszystkie powyższe informacje, np. dotyczące zaróbek, środków pomocniczych lub dodatków, postaci farmaceutycznych, takich jak tabletki, tabletki z powłoczką cukrową, kapsułki lub roztwory, oraz ich wytwarzania, możliwych dróg podawania, takich jak podawanie doustne lub dożylne, zasto14
PL 194 986 B1 sowania w medycynie i weterynarii, albo chorób, które można leczyć, itp., odnoszą się do wyżej opisanych preparatów farmaceutycznych. W tym kontekście blokery receptorów beta są brane pod uwagę jako będące np. dalszymi farmaceutycznie czynnymi związkami, które poza związkami o wzorze I, mogą występować w wyżej wspomnianych preparatach farmaceutycznych. Wszystkie podane powyżej informacje dotyczące związków o wzorze I odnoszą się również do związków o wzorze I zawartych w preparatach farmaceutycznych, np. informacje o poszczególnych ugrupowaniach i grupach dotyczące korzystnych związków o wzorze I lub ich soli. W preparatach farmaceutycznych zawierających związki o wzorze I razem z blokerami receptorów beta, w tym samym preparacie farmaceutycznym mogą również występować wzajemne sole utworzone ze związków należących do tych grup, to znaczy sole zawierające bloker receptor beta (lub blokery receptorów beta), które są aminowymi związkami organicznymi, w postaci protonowanej jako kation i związek (lub związki) o wzorze I w postaci odprotonowanej w postaci anionu. Stosunek wagowy związków o wzorze l do blokerów receptorów beta w preparatach farmaceutycznych, w których związki czynne występują w tym samym preparacie farmaceutycznym, wynosi zazwyczaj 500 - 0,02, korzystnie 100 - 0,1, części wagowych związku (lub związków) o wzorze I na część wagową blokera receptorów beta (lub blokerów receptorów beta). Przykładowo stosunek wagowy może wynosić około 35 części wagowych związku o wzorze I na część wagową blokera receptorów beta, albo może on wynosić około 1 część wagową związku o wzorze I na część wagową blokera receptorów beta.
Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierające blokery receptorów beta, jako związki o wzorze I korzystnie zawierają jeden lub większą liczbę związków wybranych z grupy obejmującej 1-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik, 1-[[5[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-(2-metoksyetoksy)fenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik i 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, przy czym korzystne sole tych związków stanowią sole sodowe.
Odpowiednimi blokerami receptorów beta stosowanymi w leczeniu skojarzonym i profilaktyce skojarzonej oraz w środkach farmaceutycznych według wynalazku są, np. następujące związki: alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaksolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, timolol, sotalol, karwedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, mepindolol, carteolol, tertatolol i bopindolol.
Korzystnymi blokerami receptorów beta są propanolol, atenolol, bisoprolol i karwedilol.
Gdy związki o wzorze I łączy się z blokerami receptorów beta, to na ogół są wymagane niższe dawki związków o wzorze I i/lub blokerów receptorów beta dla osiągnięcia pożądanego efektu aniżeli gdy stosuje się związki tylko z jednej grupy związków czynnych. Korzystne dawki związków o wzorze I w połączeniu z blokerami receptorów beta wynoszą około 0,3 - 15 mg, korzystnie około 1 - 10 mg na kg masy ciała na dzień. Dawka blokerów receptorów beta w połączeniu ze związkiem o wzorze I zależy od zwykłej dawki konkretnego związku. Korzystnie stosuje się najniższe zwykłe dawki określonej substancji i w określonym obszarze zastosowania. Powyższe przykładowe dawki związków o wzorze I, stosowanych jako poszczególne związki czynne, są również odpowiednie w przypadku łącznego zastosowania np. odnośnie konieczności dostosowania dawki do warunków poszczególnego przypadku lub podziału dawki na poszczególne dawki.
Ze względu na działanie na autonomiczny układ nerwowy związki o wzorze I i ich sole stosuje się nie tylko jako farmaceutycznie czynne związki w medycynie i weterynarii, ale również jako narzędzie naukowe lub jako środek pomocniczy do badań biochemicznych, w których taki efekt jest zamierzony, jak również do celów diagnostycznych, np. w analizie komórek lub tkanek do diagnozy in vitro.
W szczególności zgodnie z wynalazkiem stosuje się nowe substancje jak te opisane w przykładach, np. 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, w tym jego sól sodową, jako farmaceutycznie czynne związki, oraz środki farmaceutyczne zawierające jeden lub większą liczbę tych związków i fizjologicznie dopuszczalny nośnik, to jest jeden lub większą liczbę fizjologicznie dopuszczalnych zaróbek i/lub dodatków lub środków pomocniczych. Oprócz związków opisanych w przykładach, zgodnie z wynalazkiem można również stosować np. następujące związki o wzorze I:
(1) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)propylo]-2-metol«>yfenylo]sulfonylo]-3-metylotjomocznik;
(2) 1-[[5-[2-(5--erttbutylo-2-metoksybenzamido)butylo]-2-metoksyfenylo]sultonylo]-3-metylotiomocznik;
(3) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-etoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik;
PL 194 986 B1 (4) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-propoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik;
(5) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-etylofenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik;
(6) 1-[[5-[2-[5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metylofenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik;
(7) 1-[[5-[2-(5-terttbutylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-izo[propylofenylo]suoonylo]-3-metylotiomocznik;
(8) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-bromofenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik;
(9) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-fluorofenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik;
(10) 1-[[5-[2-(54ert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-trifluoiOmetoksyfenylo]sulfonylc>]-3-metylotiomocznik;
(11) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metylotiofenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik;
(12) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-etylotiofenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik;
(13) 1 -[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylor-2-izopropoksyfenylorsulfonylor-3-metyloriomocznik;
(14) 1-[[5-[(5--erttbutylo-2-metoksybenzamido)metylo]-2-meroksofenylo]sulConylo]-3-metylotiomocznik;
(15) 1-55-22-(5-(1,1-dimetylopropylo]-2-meroksyeenaarϊd0o)etylo]-2-meroks|fenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik;
(16) 1-[[5-[2-[5-sec-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-5-meroksyfeny>o]sul1Όnylo]-3-metylotiomocznik;
(17) 1-[[5-[2-(5-n-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik;
(18) 1-[[5-[2-(5--ert-5utyly-5-metoksybenzamido)propylo]-2-metoksyfenylo]sulConylo]-3-metylomocznik;
(19) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-meroksybenzamido)butylo]-2-meroksyfenylo]sulConylo]-5-metylomocznik;
(20) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-etoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(21) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-propoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(22) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-etylofenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(23) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metylofenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(24) 1-[[5-[2-(5--erttbutylo-5-metoCksbenzamido)etylo]-2-izopropylofenylcSsu0onylo]-3-metylomocznik;
(25) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylor-2-bromofenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(26) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-fluorofenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(27) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-trifluorometoksyfenylo]sufOnylo]-3-metylomocznik;
(28) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metylotiofenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(29) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-etylotiofenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(30) 1-[[5-[2-(5-terttbutylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-izopropoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(31) 1-[[5-[(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)metylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(32) 1-[[5-[2-(5-(1,1-dimetylopropylo)-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(33) 1-[[5-[2-(5-sec-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(34) 1-[[5-[2-(5-n-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik;
(35) 1-[[5-[2-[5-izopropylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik. Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady 1-7 dotyczą wytwarzania nowych związków stosowanych jako substancje czynne, a przykłady 8 i 9 dotyczą preparatów farmaceutycznych.
P r zykła d 1
1-[[5-[2-(5-tert-Butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik
PL 194 986 B1
OCH
W 7,5 ml dimetyloformamidu rozpuszczono 0,286 g (0,68 mmola) 5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksybenzenosulfonoamidu i po dodaniu 0,1 g węglanu potasu zmieszano z 0,68 ml 1M roztworu izocyjanianu metylu w dimetyloformamidzie, po czym całość mieszano w 80°C przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, a osad odsączono z użyciem pompki ssawkowej i wysuszono na powietrzu. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 201-203°C.
Wytwarzanie związku wyjściowego
W 40 ml pirydyny rozpuszczono 1,51 g (10,0 mmola) 2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy i roztwór wymieszano końcówką szpatułki z 4-dimetyloaminopirydyną, a następnie z roztworem 2,15 g (10,5 mmola) chlorku 5-tert-butylo-2-metoksybenzoilu. Po przereagowaniu 2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy do końca mieszaninę reakcyjną wlano do zimnego rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego, a wytrącony produkt odsączono z użyciem pompki ssawkowej i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 5-tert-butylo-2-metoksy-N-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]benzamid w postaci bezbarwnej substancji stałej. Benzamid wprowadzono do zimnego kwasu chlorosulfonowego. Po przereagowaniu benzamidu do końca mieszaninę reakcyjną wylano na lód, odsączono z użyciem pompki ssawkowej, a osad rozpuszczono w acetonie. Ten roztwór zmieszano z nadmiarem stężonego wodnego roztworu amoniaku. Po zakończeniu reakcji egzotermicznej mieszaninę zatężono do jednej trzeciej objętości wyjściowej i osad odsączono z użyciem pompki ssawkowej. Otrzymano 5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksybenzenosulfonoamid w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 165 - 168°C.
P r zykła d 2
1-[[5-[2-(5-tert-Butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-meksyfenylo]sulfonylo]-3-metylomocznik
W 2,5 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu rozpuszczono 0,252 g (0,5 mmola) 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznika (przykład 1) i roztwór zmieszano w trakcie chłodzenia lodem z 0,25 ml nadtlenku wodoru o stężeniu 30%. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym wlano do mieszaniny lody i wody i 2N kwasu chlorowodorowego. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymano białe kryształy o temperaturze topnienia 209 - 212°C.
P r zykła d 3
1-[[5-[2-(5-lzopropylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik
PL 194 986 B1
Reakcję przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1.
Otrzymano białe kryształy o temperaturze topnienia 177 - 179°C.
P r zykła d 4
1-[[5-[2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik nrur
Cl
Sposób wytwarzania tej substancji opisano w US-A-5574069 (EP-A-612724).
P r zykła d 5
1-[[5-[2-(5-Chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-(2-metoksyetoksy)fenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik
O^y-OCH,
Cl
Sposób wytwarzania tej substancji opisano w US-A-5652268 (EP-A-727416).
P r zykła d 6
1-[[5-[2-(5-tert-Butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-(2-metoksyetoksy)fenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik
PL 194 986 B1
Reakcję przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1 z użyciem 5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-(2-metoksyetoksy)benzenosulfamidu. Analogicznie jak w przykładzie 5, w reakcji z izocyjanianem metylu zamiast węglanu potasu jako zasady użyto wodorku sodu. Produkt miał temperaturę topnienia 61 °C.
P r zykła d 7
Sól sodowa 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznika och3
//* II o os
Do 32 ml metanolu, w którym uprzednio rozpuszczono 0,425 g stałego wodorotlenku sodu, wprowadzono 4,93 g 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznika (przykład 1). Po 15 minutach mieszania do przezroczystego roztworu dodano 125 ml eteru metylowo-tert-butylowego. W trakcie mieszania sól sodowa wykrystalizowała, a następnie odsączono ją z użyciem pompki ssawkowej, przemyto małą ilością zimnego eteru metylowo-tert-butylowego i wysuszono. Otrzymano 5,09 g produktu. Temperatura topnienia: 235 - 250°C (rozkład). Widmo lR (nujol): 1646,1 cm-1.
P r z y k ł a d 8. Tabletka
Tabletki wytworzono z użyciem 1-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznika (przykład 4), nisko-podstawionej hydroksypropylocelulozy (L-HPC), poliwinylopirolidonu (Povidone 25) i soli sodowej kroskarmelozy (soli sodowej usieciowanej karboksymetylocelulozy) drogą granulowania ze zwilżaniem wodą. Granulat przepuszczono przez sita 1-1,5 mm, zmieszano z solą sodową kroskarmelozy i stearynianem magnezu oraz sprasowano w tabletki.
Ilości na tabletkę:
Związek z przykładu 4 600 mg
L-HPC 95 mg
Povidone 25 15 mg
Sól sodowa kroskarmelozy 60 mg
Stearynian magnezu 20 mg
P r z y k ł a d 9. Wodny roztwór do podawania dożylnego
Dla wytworzenia 10 ml roztworu zawierającego 10 mg/ml związku czynnego, 100 mg soli sodowej 1-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznika (patrz przykład 4) rozpuszczono w 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu (o stężeniu 0,9%).
Badania farmakologiczne
1. Działanie na dysfunkcję nerwu błędnego
Substancje badano z zastosowaniem modelu myszy z migotaniem komór wywołanym chloroformem (patrz J. W. Lawson, Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1968, 160, 22 - 31). Badaną substancję rozpuszczono w mieszaninie dimetylosulfotlenku (DMSO) i 10% roztworu wodorowęglanu sodu i podawano śródotrzewnowo (i.p.). Po 30 minutach mysz znieczulono chloroformem w zlewce. Jak tylko przy silnym znieczuleniu nastąpiło zatrzymanie oddychania (toksyczny stan znieczulenia), otwarto klatkę piersiową zwierzęcia za pomocą nożyczek i wizualnie kontrolowano bicie serca. W badaniu możliwe jest wizualne określenie od razu czy serce bije, migota lub zatrzymało się. Zatrzymanie oddychania spowodowane chloroformem prowadzi, poprzez całkowite niedotlenienie tkanek (brak tlenu) w połączeniu z bezpośrednim działaniem pobudzającym chloroformu na współczulny układ nerwowy, do silnego pobudzenia współczulnego układu nerwowego, co z kolei w połączeniu z brakiem energii w sercu wywołanej brakiem tlenu powoduje nieuchronną arytmię, to znaczy migotanie
PL 194 986 B1 komór. To toksyczne znieczulenie chloroformem prowadzi do migotania komór w 100% u myszy nie poddanej zabiegowi (próba kontrolna). Udział procentowy myszy z migotaniem komór w indywidualnych badanych grupach przedstawiono w tabeli 1.
T ab e l a 1. Migotanie komór u myszy wywołane chloroformem
Substancja (dawka) Stosunek migotania (%)
bez atropiny z atropiną (1 mg/kg Lv.)
Zwierzęta kontrolne nie poddane zabiegowi 100% 100%
Przykład 1 (3 mg/kg i.p.) 30%# 90%*
Przykład 2 (1 mg/kg i.p.) 60%# 100%*
Przykład 3 (3 mg/kg i.p.) 60%#
Sól sodowa 1-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2- -metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznika (patrz przykład 4) (10 mg/kg i.p.) 50%# 90%*
Przykład 5 (10 mg/kg i.p.) 60%# 100%*
Karbachol (60 mg/kg i.v.) 60%# 100%*
Fizostygmina (1 mg/kg s. c.) 70%# 100%*
# znaczące hamowanie migotania komór przez substancje (n = 10) w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi (n = 300), p < 0,005;
* znaczące zmniejszenie działania ochronnego substancji przez atropinę (n = 10), p < 0,05.
Wyniki wykazują, że związki o wzorze I znacząco zmniejszają występowanie migotania komór. Zaobserwowany wpływ atropiny, klasycznego blokera receptorów muskarynowych (nerw błędny) autonomicznego układu nerwowego, który blokuje działanie acetylocholinowego przekaźnika nerwu błędnego na poziomie receptora, wskazuje na mechanizm działania. Atropina zmniejsza ochronne działanie związków o wzorze I lub jemu zapobiega. To neutralizowanie ochronnego działania substancji przez atropinę wskazuje jednoznacznie na mechanizm działania na nerw błędny. Podobne ochronne działanie można wywoływać na drodze pobudzania nerwu błędnego karbacholem, trwalszego analogu naturalnego acetylocholinowego przekaźnika nerwu błędnego, przy czym działanie ochronne może być podobnie hamowane przez atropinę. Ponadto inhibitor cholinesterazy, fizostygmina, który zmniejsza szybkość rozkładu acetylocholiny, naśladował ochronne działanie związków o wzorze I, efekt, który podobnie neutralizowała atropina.
2. Działanie kompozycji związków o wzorze I z blokerami receptorów beta
Z zastosowaniem takiego samego zwierzęcego modelu jak ten wyżej opisany w eksperymencie „działania na dysfunkcję nerwu błędnego wykazano, że leczenie skojarzone z użyciem blokerów receptorów beta i związków o wzorze I jest wynikiem korzystnego efektu synergicznego. Związki czynne podawano i.v. (dożylnie) lub i.p. (śródotrzewnowo). W jednym eksperymencie 10 mg/kg soli sodowej 1-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznika (patrz przykład 4; związek rozpuszczony w DMSO/10% roztworze wodorowęglanu sodu) połączono z 0,3 mg/kg propanololu (rozpuszczonego w wodzie destylowanej), wzorcowego beta-blokera. Stwierdzono, że skojarzone wstępne leczenie zwierząt dwiema substancjami ma działanie synergiczne. Stosunek migotania może być obniżony bardziej niż z użyciem poszczególnych substancji, w statystycznie znaczący sposób. Dla porównania stosowano 10-krotnie wyższą dawkę 3 mg/kg propanololu. Stwierdzono, że 0,3 mg/kg propanololu w połączeniu z 10 mg/kg soli sodowej 1-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznika daje w przybliżeniu te same wyniki jak 3 mg/kg propranololu, lub nawet powyżej skutecznej dawki 3 mg/kg propanololu. W innym eksperymencie 3 mg/kg 1-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznika (przykład 1) połączono z 3 mg/kg atenololu w analogiczny sposób. Wyniki leczenia skojarzonego przedstawiono w tabeli 2.
PL 194 986 B1
T ab e l a 2. Synergiczne działanie związków o wzorze I i blokerów receptorów beta
Substancja (dawka) Stosunek migotania (%)
Zwierzęta kontrolne nie poddane zabiegowi (n = 100) 100%
Sól sodowa 1-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyaenylo]sulaonylo]-3-metylotiomocznika (patrz przykład 4) (10 mg/kg i.v.) 50%*
Propranolol (0,3 mg/kg i.v.) 37%*
Propranolol (3 mg/kg i. v.) 17%*
Sól sodowa 1-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyaenylo]sulaonylo]-3-metylotiomocznika (10 mg/kg i.v.) plus propranolol (0,3 mg/kg i.v.) 10%*#
1-[[5-[2-(5-tert-Butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyaenylo]sulaonylo]-3-metylotiomocznik (przykład 1) (3 mg/kg i.p.) 53%*
Atenolol (3 mg/kg i.v.) 48%*
1-[[5-[2-(5-tert-Butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyaenylo]sulaonylo]-3-metylotiomocznika (3 mg/kg i.p.) plus atenolol (3 mg/kg i.v.) 25%*#
p < 0,001, patrz powyżej, zwierzęta kontrolne nie poddane zabiegowi; # p < 0,05, patrz powyżej, bloker receptor beta lub związek o wzorze I; n = 30 dla wszystkich grup poddanych zabiegowi.

Claims (15)

1. Śroodk farmaacutyycnyzzwierająccssUbtancjeccznne,w tym bbnzznosslfonylo(tio)moocnik o wzorze I, oraz fizjologicznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancje czynne zawiera jeden lub większą liczbę związków o ogólnym wzorze I w którym
R1 oznacza atom wodoru, metyl lub trialuorometyl;
R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksyl, (C1-C6)-alkoksy-(Ci-C6)-alkoksyl-, (C1-C6)-alkoksy-(C1-C4)-alkoksy-(C1-C4)-alkoksyl-, grupę (C1-C6)-alkilotio, (C1-C6)-aluoroalkoksyl lub (C1-C6)-aluoroalkil;
E oznacza atom tlenu lub siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR32)c-, którym grupy R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub (C1-C2)-alkil, a n oznacza 1,2, 3 lub 4;
X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub (C1-C6)-alkil;
Z oznacza atom chlorowca, grupę nitrową, (C1-C4)-alkoksyl lub (C1-C4)-alkil; w postaci stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, oraz jeden lub większą liczbę blokerów receptorów beta wybranych z grupy obejmującej alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metoprolol, betaksolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, propranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, timolol, sotalol, karwedilol, bisoprolol, celiprolol, carazolol, talinolol, tertatolol i bopindolol i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
PL 194 986 B1
2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera jeden lut) większą liczbę związków d wndznn l wcbocyczh a gogpy dęnjmgjązdj I-[[5-[2-(5-zhldOd-2-mn1tdkzcbnyacmied)ntcld]-2-mdtdSzcadycld]zgiadycld]-3-mntcldtidmdznyiS,
1-[[5-[2-(5-chloro-2-mntdkzcęnyasmieoretylo]-2((2-raetokzyetoksy)renylotsulfonylo]-3-rantcldtidmdzayik i 1-[[5-[2-(5-tdrt-ęgtcld-2-mdtdkzcędyacmied)dtcld]-2-mdtdkzcadycld]zgladycld]-3-mdtcldtidmdzayik i/lub izh aiajdldgizayin edpuzazaclyn tdln.
3. Środed Sarmaczktyczzy wedługzzstrz. 1albę2,znamienny tym, że zawierazwiąąak oweaoan I w pdztczi zdli tdedwnj.
4. Zcztdzdwcyin ęnyanydzgladycld(tid)mdzayików d dgólycm wadozd I w którym
R1 dayczac ctdm wdedot, mntyl lub toiflgdodmntcl;
R2 dayczac ctdm wdedot, ctdm zhldodwzc, (Ci-O-clkil, (Ci-C6)-clkdkzcl, (Ci-C6)-clkdkzc-(Ci-C4)-clkdkzcl-, (Ci-C6)-clkdkzc-(Ci-C4)-clkdkzc-(Ci-C4)-clkdkzcl-, grupę (Ci-C6)-clkildtid, (Ci-C6)-flgd0dclkdkzcl lub (Ci-C6)-algd0dclkil;
E dayczac ctdm tlnyg lub zicoki;
Y dayczac goupę węgldwdedodwą d wadozn -(CR^y-, w któocm goupc R3 yinaclneyin dayczacją ctdm wdedou lub (Ci-C2)-clkil, c y dayczac 1, 2, 3 lub 4;
X dayczac ctdm wdedou, ctdm zhldodwzc lub (C1-C6)-clkil;
Z dayczac ctdm zhldodwzc, goupę yitodwą, (C1-C4)-clkdkzcl lub (C1-C4)-clkil; w pdztczi ztnondiadmnoów, minzacyiy ztnondiadmnoów wn wzanlkizh ztdzuykczh i/lub izh aiajdldgizayin edpuzazaclyczh zdli, ed wctwcoacyic lnku ed lnzanyic lub podfUcktcki eczauykzji cutdydmizayngd ukłceu ynowdwngd, pozc zacm jneny lub więkzaą lizabę awiąaków d wadoan I i/lub izh aiajdldgizayin edpuzazaclyczh zdli ztdzujn zię jneydzanśyin, deeainlyin lub kdlnjyd, w pdłązanyiu a jneycm lub więkzaą lizabą bldknoów onznptdoów bntc wcbocyczh a goupc dbnjmująznj clponydldl, dkzponydldl, pnybutdldl, bupocydldl, mntdpodldl, bntckzdldl, ctnydldl, cznbutdldl, mntipocydldl, podpocydldl, ycedldl, piyedldl, mnpiyedldl, zcotndldl, timdldl, zdtcldl, kcowneildl, bizdpodldl, znlipodldl, zcocadldl, tcliydldl, tnotctdldl i bdpiyedldl i/lub izh aiajdldgizayin edpuzazaclyn zdln.
5. Zcztdzdwcyin wneług acztoa. 4, w któocm ztdzujn zię awiąank d wadozn I, w któocm
R2 dayczac ctdm wdedou, mntcl lub toifludodmntcl;
r2 dayczac ctdm wdedou, ctdm zhldodwzc, (Ci-C6)-clkil, (Ci-C6)-clkdkzcl, (Ci-C4)-clkdkzc-(Ci-C4)-clkdkzcl-, (Ci-C4)-clkdkzc-(Ci-C4)-clkdkzc-(Ci-C4)-clkdkzcl-, goupę (Ci-C6)-clkildtid, (Ci-C6)-aludOdclkdkzcl lub (Ci-C6)-aludOdclkil;
E dayczac ctdm tlnyu lub zicoki;
Y dayczac goupę węgldwdedodwą d wadoan -(CR3^-, w któocm goupc R3 yinaclneyin dayczacją ctdm wdedou lub (Ci-C2)-clkil, c y dayczac i, 2, 3 lub 4;
X dayczac ctdm zhldodwzc lub (C3-C6)-clkil;
Z dayczac ctdm zhldodwzc, goupę yitodwą, (Ci-C4)-clkdkzcl lub (Ci-C4)-clkil; w pdztczi ztnondiadmnoów, minzacyiy ztnondiadmnoów wn wzanlkizh ztdzuykczh i/lub izh aiajdldgizayin edpuzazaclyczh zdli.
6. Zcztdzdwcyin wneług acztoa. 5, w któocm ztdzujn zię awiąank d wadozn I, w któocm
Ri dayczac ctdm wdedou lub mntcl;
r2 dayczac ctdm wdedou, ctdm zhldodwzc, (Ci-C6)-clkil, (Ci-C6)-clkdkzcl, (Ci-C4)-clkdkzc-(Ci-C4)-clkdkzcl-, (Ci-C4)-clkdkzc-(Ci-C4)-clkdkzc-(Ci-C4)-clkdkzcl-, goupę (Ci-C6)-clkildtid, (Ci-C6)-aludOdclkdkzcl lub (Ci-C6)-aludOdclkil;
E dayczac ctdm tlnyu lub zicoki;
PL 194 986 B1
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR32)n-, w którym grupy R3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, a n oznacza 1,2, 3 lub 4;
X oznacza atom chlorowca lub (C3-C6)-alkil;
Z oznacza (C--C,:)-alkoksyl;
w postaci stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym stosuje się związek o wzorze I, w którym
R1 oznacza atom wodoru lub metyl;
r2 oznacza (C1-C6)-alkiL (CrO-akoks^, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C4)-alkoksyl· lub (CrO-akotey· -(C1-C4)- alkoksy-(Ci-C4)-alkoksyl-;
E oznacza atom tlenu lub siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR32)n-, w którym grupy r3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, a n oznacza 1,2, 3 lub 4;
X oznacza atom chlorowca lub (C3-C6)-alkil;
Z oznacza (Ci-C4)-alkoksyl;
w postaci stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym stosuje się związek o wzorze I, w którym
R1 oznacza atom wodoru lub metyl;
r2 oznacza metyl, metoksyl lub 2-metoksyetoksyl-;
E oznacza atom tlenu lub atom siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CR32)n-, w którym grupy r3 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, a n oznacza 1,2, 3 lub 4;
X oznacza atom chlorowca lub (C3-C6)-alkil;
Z oznacza (Ci-C4)-alkoksyl;
w postaci stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym stosuje się związek o wzorze l, w którym
Ri oznacza metyl;
Ri oznacza metyl, metoksyl lub 2-metoksyetoksyl-;
E oznacza atom siarki;
Y oznacza grupę węglowodorową o wzorze -(CHi)n-, w którym, a n oznacza 2 lub 3;
X oznacza atom chlorowca lub (C3-C6)-alkil;
Z oznacza (Ci-C4)-alkoksyl;
w postaci stereoizomerów, mieszanin stereoizomerów we wszelkich stosunkach i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli
10. Zastosowanieweeługgastrz.4,w któiym stosujes ięcc n ajmniej jeednzz związków z g rupp obejmującej i-[[5-[2-(5-chloro-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik,
1-[[5-[2-(5-chloro-2-mnjoksybenzsmido)etylo]-2-(2-metoUssetóUsy)SanylcUgu0onylo·-3-metylotiomocznik i I-[[5-[2-(5-tert-butylo-2-metoksybenzamido)etylo]-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-3-metylotiomocznik i/lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
11. Zasrosowenieweeługzzsrrz.4 albbl 0,w któr/ni związzS o wezszzl stoosjesięw bpo^ai soli sodowej.
12. Zasrosowenieweeługzzsrrz. 4,w kó^wym wenweszzsa I ee srosujesięddl BeczNa i uu proolaktyki dysfunkcji nerwu błędnego.
13. Zastosowenieweeługgzstrz. 4a Ibb1 0,w któw/m wenweorzsaIeS ktosojes ięd dleeczma luu profilaktyki dysfunkcji nerwu błędnego w obszarze serca.
14. Zastosowenieweeługzzstrz.4 albbo i, albbo i, w któw/m watwe1zzsaIeS stosojes ięd d te czenia lub profilaktyki dysfunkcji nerwu błędnego w obszarze serca w przypadkach wieńcowej choroby serca, dusznicy bolesnej, niewydolności serca, kardiomiopatii lub cukrzycy.
15. Zastosowenieweeługzzstrz.4 albbo i, albbo w któw/m watwe1zzsaIeS stosojes ięd d te czenia lub profilaktyki dysfunkcji nerwu błędnego w obszarze serca w przypadkach zawału serca lub stanów po zawale mięśnia sercowego.
PL347215A 1998-09-10 1999-09-02 Środek farmaceutyczny i zastosowanie benzenosulfonylo(tio)moczników PL194986B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998141534 DE19841534A1 (de) 1998-09-10 1998-09-10 Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen zur Behandlung und Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern
DE1999101061 DE19901061A1 (de) 1999-01-14 1999-01-14 Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen zur Behandlung von Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern
PCT/EP1999/006450 WO2000015204A2 (en) 1998-09-10 1999-09-02 Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347215A1 PL347215A1 (en) 2002-03-25
PL194986B1 true PL194986B1 (pl) 2007-07-31

Family

ID=26048790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL347215A PL194986B1 (pl) 1998-09-10 1999-09-02 Środek farmaceutyczny i zastosowanie benzenosulfonylo(tio)moczników

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6414030B1 (pl)
EP (1) EP1117409B1 (pl)
JP (1) JP4733268B2 (pl)
KR (1) KR100981592B1 (pl)
CN (1) CN1195524C (pl)
AR (1) AR020411A1 (pl)
AT (1) ATE287718T1 (pl)
AU (1) AU762832B2 (pl)
BR (1) BR9913572A (pl)
CA (1) CA2343009C (pl)
CZ (1) CZ301165B6 (pl)
DE (1) DE69923464T2 (pl)
DK (1) DK1117409T3 (pl)
ES (1) ES2235507T3 (pl)
HK (1) HK1040187B (pl)
HU (1) HU228988B1 (pl)
ID (1) ID28854A (pl)
IL (2) IL141414A0 (pl)
MY (1) MY121798A (pl)
NO (1) NO330215B1 (pl)
NZ (1) NZ510424A (pl)
PL (1) PL194986B1 (pl)
PT (1) PT1117409E (pl)
RU (1) RU2247562C2 (pl)
TR (1) TR200100692T2 (pl)
TW (1) TWI238817B (pl)
WO (1) WO2000015204A2 (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19917233A1 (de) 1999-04-16 2000-10-19 Aventis Pharma Gmbh Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids
DE19923086A1 (de) 1999-05-20 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US7620611B1 (en) * 1999-07-20 2009-11-17 Trilithic, Inc. Neural networks for ingress monitoring
DE10054481A1 (de) * 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
CN1330630C (zh) * 2004-03-10 2007-08-08 中国药科大学 新的磺酰(硫)脲衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物
DE102004061017A1 (de) 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AU2008258871B2 (en) * 2007-06-05 2013-08-15 Sanofi-Aventis Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3009047A1 (de) 1980-03-08 1981-09-24 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung
GB8716972D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Treatment of cardiac arrhythmias
DE59401361D1 (de) * 1993-02-23 1997-02-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
DE19505397A1 (de) 1995-02-17 1996-08-22 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ZA961314B (en) * 1995-02-21 1996-08-27 Hoechst Ag Substituted benzenesulfonylureas and -thioreas processes for their preparation their use for the production of pharmaceutical preparations and medicaments containing them
KR19980702883A (ko) 1995-03-10 1998-08-05 스티븐엘.네스비트 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체의 신규 제조 방법
FR2746013B1 (fr) 1996-03-18 1998-05-29 Sanofi Sa Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus

Also Published As

Publication number Publication date
CN1195524C (zh) 2005-04-06
CN1319014A (zh) 2001-10-24
KR20010086396A (ko) 2001-09-10
US6414030B1 (en) 2002-07-02
TWI238817B (en) 2005-09-01
MY121798A (en) 2006-02-28
BR9913572A (pt) 2001-05-22
CZ2001858A3 (en) 2001-06-13
HU228988B1 (hu) 2013-07-29
ID28854A (id) 2001-07-05
DK1117409T3 (da) 2005-05-30
NO20011117L (no) 2001-05-02
IL141414A (en) 2006-07-05
RU2247562C2 (ru) 2005-03-10
JP2002524497A (ja) 2002-08-06
HK1040187B (zh) 2005-09-02
EP1117409B1 (en) 2005-01-26
NZ510424A (en) 2003-06-30
AU762832B2 (en) 2003-07-03
HUP0103534A3 (en) 2003-09-29
ES2235507T3 (es) 2005-07-01
CA2343009C (en) 2011-03-15
CZ301165B6 (cs) 2009-11-25
PL347215A1 (en) 2002-03-25
IL141414A0 (en) 2002-03-10
WO2000015204A2 (en) 2000-03-23
JP4733268B2 (ja) 2011-07-27
EP1117409A2 (en) 2001-07-25
PT1117409E (pt) 2005-04-29
TR200100692T2 (tr) 2001-07-23
US20020082300A1 (en) 2002-06-27
KR100981592B1 (ko) 2010-09-13
AU5744499A (en) 2000-04-03
DE69923464D1 (de) 2005-03-03
ATE287718T1 (de) 2005-02-15
NO20011117D0 (no) 2001-03-05
WO2000015204A3 (en) 2000-07-13
DE69923464T2 (de) 2006-05-11
NO330215B1 (no) 2011-03-07
AR020411A1 (es) 2002-05-08
CA2343009A1 (en) 2000-03-23
HUP0103534A2 (hu) 2002-05-29
HK1040187A1 (en) 2002-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5776980A (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas-process for their preparation and their use as pharmaceuticals
ES2237614T3 (es) Derivados de bencenosulfonamidas sustituidas con acilaminoalquilo.
PL194986B1 (pl) Środek farmaceutyczny i zastosowanie benzenosulfonylo(tio)moczników
CN1054372C (zh) 氨基取代的苯磺酰脲和－硫脲、其制法和药用
NZ205700A (en) 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas
CN1134414A (zh) 取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制备方法、作为药物或诊断药的用途，以及含有它的药品
US20030083385A1 (en) Use of benzenesulfonyl (thioureas or ure as) for treating of septic shock or gene ralized inflammatory syndrome
HU226462B1 (en) Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
HU217122B (hu) Benzol-szulfonil-karbamid- és -tiokarbamid-pirrol,-izoindol- és -dihidropiridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2242462C2 (ru) Циннамоиламиноалкилзамещенные производные бензосульфонамида
MXPA01002222A (en) Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers
ZA200101746B (en) Use of benzenesulfonyl(thio)ureas for the treatment and prophylaxis of dysfunctions of the autonomous nervous system and use of benzenesulfonyl(thio)ureas in combination with beta-receptor blockers.
DE19901061A1 (de) Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen zur Behandlung von Prophylaxe von Dysfunktionen des autonomen Nervensystems und Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in Kombination mit Betarezeptoren-Blockern
HK1006166B (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, process for their preparation and their use as pharmaceuticals