PL195659B1 - Jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposób jej wytwarzania, czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym, sposób ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

Jednostka związku aktywnego zawierająca związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym będący nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą, znamienna tym, że związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym jest otoczony przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym ewentualniew mieszaninie z przynajmniej jednym polimerem. 5. Sposób otrzymywania jednostki związku aktywnego określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że topi się alkohol tłuszczowy, ewentualnie rozpuszcza w nim przynajmniej jeden polimer, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze, a otrzymaną zawiesinę poddaje się zamrażaniu rozpryskowemu.

Description

Wynalazek dotyczy jednostek związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposobu jej wytwarzania, nowych czopków zawierających aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym, sposobu ich wytwarzania.

Związek aktywny stanowią w szczególności inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym.

Inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym (inhibitory H⁺/K⁺ ATPazy), w szczególności pirydyno-2-ilo-metylosulfinylo-1H-benzimidazole, jak ujawniono na przykład w opisach patentowych EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 i EP-A-0 268 956 mają bardzo duże znaczenie ze względu na swoje działanie hamujące aktywność H⁺/K⁺ ATPazy, stosowane w leczeniu chorób, których powodem jest zwiększone wydzielanie kwasu żołądkowego.

Przykładami takich, dostępnych na rynku związków aktywnych z tej grupy są:

5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: omeprazol), 3-difluorometoksy-2[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: pantoprazol), 2-(3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: lanzoprazol) i 2-{[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylopirydylo-2-ylo]metylosulfinylo)-1M-benzoimidazol (INN: rabeprazol).

Ze względu na silną tendencję związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, do rozkładu w środowisku obojętnym a w szczególności w środowisku kwaśnym, z utworzeniem jaskrawo zabarwionych produktów rozkładu, konieczne jest zabezpieczanie związków aktywnych poprzez zastosowanie odpowiedniej postaci podawania przed działaniem kwasów i wilgoci oraz przed zniszczeniem przez niepożądane oddziaływanie z dodatkami i zaróbkami farmaceutycznymi. W przypadku pirydyno-2-ilo-metylosulfinylo-1H-benzimidazoli charakteryzujących się znaczną nietrwałością w środowisku kwaśnym, aby możliwe było ich podawanie doustne, związki te muszą być wprowadzane do wnętrza tabletki lub w postaci granulek w formie soli alkalicznych, na przykład w postaci soli sodowych lub wraz z substancjami alkalicznymi.

Sposób otrzymywania odpowiednich postaci leków, w których związkami aktywnymi są inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym, do podawania doustnego opisano, na przykład, w EP A-0-244 380, EP-A-0 519 365, EP-A-0 342 522, EP-A-0 277 741, WO 96/01623, WO 96/01624, WO 96/01625 i WO 97/25030.

W przypadku pewnych grup pacjentów, podawanie doustne związku aktywnego nie jest możliwe lub jest bardzo utrudnione, na przykład w przypadku pacjentów cierpiących na nadwrażliwość na działanie smakowe, w przypadku pacjentów z trudnością połykania, po operacjach żołądka lub u pacjentów na oddziałach intensywnej terapii. W tych przypadkach, podawanie związku aktywnego może przebiegać za pomocą czopków.

W opisie patentowym EP-0 645 140 opisano kompozycje do podawania doodbytniczego, w których pirydylo-2-ylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole i sole kwasów tłuszczowych mające 6-20 atomów węgla są obecne, po zmieszaniu z podłożem leku w celu podawania doodbytniczego.

W opisie patentowym WO 97/34580, opisano czopek stosowany do podawania związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, który oprócz związku aktywnego zawierał poloxamer i jako środki pomocnicze naturalne hydrofilowe polimery.

Opis patentowy EP-0 444 B25 ujawnia kompozycje zawierające omeprazole do podawania doodbytniczego, które jako związek aktywny zawierają omeprazole, mieszaninę glikoli polietylenowych lub mieszaninę tłuszczy twardych i siarczan laurynowy sodu jak również rozpuszczalne zasadowe aminokwasy.

Przedmiotem wynalazku jest jednostka związku aktywnego zawierająca związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym będący nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą.

Istotą wynalazku jest to, że związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym jest otoczony przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym ewentualnie w mieszaninie z przynajmniej jednym polimerem.

Korzystnie, związkiem aktywnym nietrwałym w środowisku kwaśnym jest półtora wodzian pantoprazolu sodu.

PL 195 659 B1

Korzystnie, polimer jest poliwinylopirolidonem, kopolimerem winylopirolidon/octan winylu, polioctanem winylu, metylocelulozą, etylocelulozą, hydroksypropylocelulozą, estrem celulozy lub ich mieszaniną.

Korzystnie, alkohol tłuszczowy jest alkoholem cetylowym, alkoholem mirystylowym, alkoholem stearylowym lub ich mieszaniną.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania jednostki związku aktywnego według wynalazku.

Istotą wynalazku jest to, że topi się alkohol tłuszczowy, ewentualnie rozpuszcza w nim przynajmniej jeden polimer, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze, a otrzymaną zawiesinę poddaje się zamrażaniu rozpryskowemu.

Kolejnym przedmiotem wynalazku są nowe czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym będący nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą i przynajmniej jeden dodatek farmaceutyczny.

Istotą wynalazku jest to, że zawierają wiele oddzielnych jednostek związku aktywnego, przy czym każda oddzielna jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym jest otoczona przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym ewentualnie w mieszaninie z przynajmniej jednym polimerem.

Korzystnie, inhibitorem pompy protonowej nietrwałym w środowisku kwaśnym jest pantoprazol, ezomeprazol, omeprazol, lanzoprazol lub rabeprazol.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, inhibitorem pompy protonowej nietrwałym w środowisku kwaśnym jest półtora wodzian pantoprazolu sodu.

Korzystnie, polimer jest poliwinylopirolidonem, kopolimerem winylopirolidon/octan winylu, polioctanem winylu, metylocelulozą, etylocelulozą, hydroksypropylocelulozą, estrem celulozy lub ich mieszaniną.

Korzystnie, alkohol tłuszczowy jest alkoholem cetylowym, alkoholem mirystylowym, alkoholem stearylowym lub ich mieszaniną.

Korzystnie, dodatkiem farmaceutycznym jest tłuszcz twardy (Adeps neutralis lub Adeps solidus).

Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania czopków według wynalazku.

Istotą wynalazku jest to,że topi się przynajmniej jeden alkohol tłuszczowy, ewentualnie rozpuszcza w nim przynajmniej jeden polimer, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze, następnie otrzymaną zawiesinę poddaje się zamrażaniu rozpryskowemu, po czym uzyskane poszczególne jednostki związku aktywnego wprowadza się do odpowiedniego podłoża farmakologicznego dla czopków i przekształca się je w odpowiednią formę do podawania w postaci czopków.

Rozmiar cząsteczki w poszczególnych jednostkach korzystnie wynosi mniej niż 200 mm, zwłaszcza mniej niż 100 mm. Korzystnie, rozmiar cząsteczki zawiera się w przedziale od 2 mmdo 50 mm, szczególnie korzystnie w przedziale od 4 mmdo 20 mm.

W szczególności można wymienić następujące, wchodzące w zakres niniejszego wynalazku, inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym (inhibitory ATPazy H⁺/K⁺): podstawione pirydylo-2-ylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole, takie jak ujawnione w opisach patentowych EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 i EP-A-0 268 956.

Korzystnie, można tutaj wymienić:

5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: omeprazol), 3-difluorometoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: pantoprazol), 2-(3-metylo-4-(2,2,2-trifluoroetoksy)-2-pirydynylo)metylosulfinylo]-1H-benzoimidazol (INN: lanzoprazol) i 2-{[4-(3-metoksypropoksy)-3-metylopirydylo-2-ylo]metylosulfinylo)-1M-benzoimidazol (INN: rabeprazol).

Innymi inhibitorami pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym są na przykład: podstawione fenylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole, cykloheptapirydylo-9-ylosulfinylo-1H-benzoimidazole lub pirydylo-2-ylometylosulfinylotienoimidazole, które ujawniono w opisach patentowych DE-A-35 31 487, EP-A-0 434 999 lub EP-A-0 234 485.

Jako przykład można wymienić: 2-[2-(N-izobutylo-N-metyloamino)benzylosulfinylo)benzoimidazol (INN: leminoprazol) i 2-(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydylo-9-ylosulfinylo)-1H-benzoimidazol (INN: nepaprazol).

PL 195 659 B1

Inhibitory pomp protonowych są związkami chiralnymi. Określenie inhibitor pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym obejmuje również czyste enancjomery inhibitorów pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym i ich mieszaniny w każdym stosunku mieszania, włączenie z racematami. Enancjomerycznie czyste inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym zostały ujawnione na przykład, w opisie patentowym WO 92/08716. Jako przykład można wymienić ezomeprazole.

Inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym są obecne tutaj jako wolne związki, lub korzystnie w postaci soli z zasadami. Przykładami takich soli z zasadami, które można wymienić są: sole sodu, potasu, magnezu lub wapnia. Jeśli jest to pożądane, sole inhibitorów pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym z zasadami mogą również być obecne w postaci uwodnionej. Taki wodzian soli inhibitorów pomp protonowych nietrwałych w środowisku kwaśnym z zasadami ujawniono, na przykład, w opisie patentowym WO 91/19710.

Szczególnie korzystnymi inhibitorami pomp protonowych nietrwałymi w środowisku kwaśnym, które można wymienić są: pantoprazol sodu i pantoprazol sodu półtora wodzian (= pantoprazol sodu x 1,5 H2O).

Jako polimer stosuje się korzystnie polimer mający grupy niekwasowe. Jako przykład można wymienić następujące polimery: poliwinylopirolidon (np. Kollidon 17, 30 i 90, BASF), kopolimer winylopirolidon/octan winylu i polioctan winylu. Ponadto można wymienić etery celulozowe, takie jak na przykład, metyloceluloza, etyloceluloza (Etocel) i hydroksypropylometyloceluloza oraz estry celulozy (np. ftalan octanu celulozy). Jeśli jest to pożądane również mogą być obecne mieszaniny polimerów.

Alkohol tłuszczowy jest korzystnie prostym, nasyconym lub nienasyconym alkoholem pierwszorzędowym mającym 10-30 atomów węgla. Jako przykład można wymienić następujące alkohole tłuszczowe: alkohol cetylowy, alkohol mirystylowy lub alkohol stearylowy. Jeśli jest to pożądane, mogą być również być obecne mieszaniny alkoholi tłuszczowych.

Ilość (w % wagowych) związku aktywnego w oddzielnej jednostce związku aktywnego korzystnie wynosi 1-90%.

W przypadku jednostek w których przynajmniej jedna cząsteczka związku aktywnego jest obecna, otoczona przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym, korzystnie ilość związku aktywnego wynosi 2-70% a ilość alkoholu tłuszczowego wynosi 30-98%.

W przypadku jednostek, w których przynajmniej jedna cząsteczka związku aktywnego jest obecna, otoczona przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym i przynajmniej jednym polimerem, korzystnie ilość związku aktywnego wynosi 10-60%, ilość alkoholu tłuszczowego wynosi 10-50% i ilość polimeru wynosi 10-40%.

Możliwe jest dla specjalisty w dziedzinie, ze względu na jego bądź jej wiedzę z danej dziedziny, wybranie najlepszego odpowiedniego polimeru i alkoholu tłuszczowego, w zależności od stosowanego związku aktywnego.

Poszczególne jednostki związku aktywnego mogą być otrzymywane na przykład w wyniku zamrażania rozpryskowego (zestalanie rozpryskowe).

Korzystnie zamrażanie rozpryskowe jest stosowane do otrzymywania oddzielnych jednostek związku aktywnego, w których związek aktywny jest otoczony przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym lub mieszaniną przynajmniej jednego alkoholu tłuszczowego i przynajmniej jednego polimeru.

Do zamrażania rozpryskowego alkohol tłuszczowy jest stapiany i jeśli jest to pożądane polimer jest rozpuszczony w nim, w celu otrzymania homogenicznego roztworu. Związek aktywny jest następnie przeprowadzany w zawiesinę w roztworze, po czym otrzymana zawiesina jest następnie rozpylana w suszarce rozpryskowej.

Zamrażanie rozpryskowe prowadzi się w sposób znany per se. Szczegółowa prezentacja tej techniki znajduje się na przykład w publikacjach P.B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).

Rozmiar cząsteczki związku aktywnego stosowanego w procesie suszenia rozpryskowego lub zamrażania rozpryskowego korzystnie wynosi mniej niż 100 mm korzystnie mniej niż 40 mm. Korzystnie, rozmiar cząsteczki zawiera się w przedziale od 1-20 mm, szczególnie korzystnie w przedziale od 3-15 mm. Rozmiar cząsteczki związku aktywnego może na przykład być otrzymywany w wyniku mielenia związku aktywnego w odpowiednim młynie.

Oddzielne jednostki związku aktywnego, mogą następnie służyć jako podstawa do produkcji czopków według wynalazku.

W niniejszym przypadku można wymienić te korzystne czopki, które są stosowane w podawaniu doodbytniczym. Czopki według wynalazku są otrzymywane w sposób znany specjaliście w dziedzinie.

PL 195 659 B1

Na przykład, odpowiednie podłoże farmaceutyczne do formowania czopków jest stapiane i kompozycja według wynalazku jest w nim zawieszana. Otrzymana zawiesina jest następnie formowana w czopki w znany sposób. W szczególności, zawiesina jest odlewana w kształcie czopków odpowiednich do podawania doodbytniczego. Można wymienić na przykład następujące odpowiednie podłoża farmaceutyczne do formowania czopków: tłuszcze twarde, tradycyjne stosowane do produkcji czopków doodbytniczych (następnie również określane jako Adeps solidus lub Adeps neutralis). Tłuszcze twarde stanowią mieszaniny mono-, di- i triglicerydów, które otrzymywane są w wyniku esteryfikacji alkoholów tłuszczowych (European Pharmacopeia, wyd. III, 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, str. 1022; The United States Pharmacopeia, USP23, NF18). Tłuszcze twarde są dostępne komercyjnie, na przykład, pod nazwą Witepsol® (np. Witepsol® H12 lub Witepsol® W31). Jeśli jest to wskazane, mogą być dodane inne dopuszczalne farmaceutycznie dodatki, takie jak na przykład, stabilizatory, dodatki poprawiające konsystencję, lub dodatki, które powodują jednorodne rozmieszczenie związku aktywnego w podłożu farmakologicznym.

Czopki będące przedmiotem wynalazku zwierają związki aktywne nietrwałe w środowisku kwaśnym w dawkach tradycyjnie stosowane w leczeniu odpowiednich chorób.

Czopki będące przedmiotem wynalazku obejmujące inhibitory pomp protonowych nietrwałe w środowisku kwaśnym są odpowiednie do leczenia i zapobiegania tych wszystkich chorób, w których stosuje się pirydylo-2-ylometylosulfinylo-1H-benzoimidazole. Zwłaszcza czopki będące przedmiotem wynalazku, mogą być stosowane do leczenia chorób żołądka. Zatem, czopki będące przedmiotem wynalazku zawierają pomiędzy 1a 500 mg, korzystnie pomiędzy 5 i 60 mg, inhibitora pompy protonowej nietrwałego w środowisku kwaśnym. Można wymienić na przykład następujące czopki, które zawierają 10, 20, 40 lub 50 mg półtora wodzianu pantoprazolu sodu. Dzienne dawki (np. 40 mg związku aktywnego) mogą w tym przypadku być podawane jako jednorazowe podanie lub podawanie kilkukrotne przy pomocy czopków będących przedmiotem wynalazku.

Czopki zawierające związki nietrwałe w środowisku kwaśnym według wynalazku mogą również być łączone z innymi związkami aktywnymi, zarówno w połączeniu powierzchniowym jak i wolnym. Ustalone połączenie w tym znaczeniu odnosi się do postaci podawania, w której wszystkie związki aktywne są obecne w jednej, pojedynczej dawce. Połączenie wolne oznacza w tym znaczeniu postać podawania, w której związki aktywne są podawane oddzielnie, jako pojedyncze jednostki podawania. W odniesieniu do czopków zawierających inhibitory pomp protonowych można wymienić połączenia ze związkiem skierowanym przeciwko mikroorganizmom lub lekami NSAID (non steroidal anti inflammatory drugs = przeciwzapalne leki niesteroidowe). Szczególnie należy podkreślić połączenie ze środkami aktywnymi przeciwko mikroorganizmom, które mogą być stosowane do zwalczania Helicobacter pylori (H. pylori).

Przykładami odpowiednich składników aktywnych przeciwko mikroorganizmom (skuteczne przeciwko Helicobacter pylori) są związki wymienione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-282131. Te związki aktywne obejmują sole bizmutowe (takie jak cytrynian tripotasowo bizmutowy lub zasadowy salicylan bizmutu), sulfonamidy, nitrofurany (takie jak nitrofurazon, nitrofurantoin lub furazolidon), metronidazol, tynidazol, nimorazol lub antybiotyki. Jako przykład w tym zakresie można wymienić następujące antybiotyki, które są połączone według poszczególnych klas związków aktywnych: aminoglikozydy, takie jak gentamycyna, neomycyna, kanamycyna, amikacyna lub streptomycyna; antybiotyki macrolidowe, takie jak erytromycyna, azytromycyna, klarytromycyna, klindamycyna lub rifampicylina; penicyliny, takie jak penicylina G, penicylina V, ampicylina, mezlocylina lub amoksycylin; polipeptydy, takie jak bacitracyn lub polimyksyn; tetracykliny, takie jak tetracyklina, chlorotetracyklina, oksytetracyklina, minocyklina lub doksycyklina; karbapenemy, takie jak imipenem, lorakarbef, meropenem lub panipenem; cefalosporyny, takie jak cefaleksyna, cefoksytyna, cefuroksym aksetylu, cefotataksym, cefpodoksym proksetylu, cefaklor, cefadroksyl lub cefalotyn: inhibitory girasy, takie jak ciprofloksacyn, norfloksacyn, ofloksacyn lub perfloksacyn; lub różne inne antybiotyki, takie jak chloramfenikol. Szczególnie warte podkreślenia w związku z powyższym jest również połączenie wielu składników o aktywności skierowanej przeciwko mikroorganizmom, na przykład połączenie soli bizmutowych i/lub tetracykliny z metronidazolem, lub połączenie amoksycyliny lub klarytromycyny z metronidazolem i amoksycyliny z klatrytromycyną.

Szczególnie warte podkreślenia w tym zakresie jest również podawanie inhibitorów pomp protonowych w połączeniu z wieloma składnikami przeciwko mikroorganizmom, na przykład w połączeniu z solami bizmutu i/lub tetracykliną z metronidazolem lub w połączeniu amoksycyliny lub klarytromycyny lub z metronidazolem.

PL 195 659 B1

Sposób otrzymywania czopków według wynalazku jest opisany na podstawie przykładów poniżej. Poniższe przykłady jedynie obrazują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład 1

7,0 g cholesterolu i 5,0 g Etocelu rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu.

W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtora wodzianu pantoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Βϋ^ϊ Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 51°C; wydajność pompy 10%. Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.

Przykład 2

5,0 g cholesterolui 5,0 g Kollidonu 17 rozpuszczono w 80 ml dichlorometanu.

W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g omeprazolu magnezu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Βϋ^ΐ Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot. Temperatura przy wlocie 51°C; wydajność pompy 10%. Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.

Przykład 3

5,0 g cholesterolu i 8,0 g poliwidonu 17 PF rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu.

W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtora wodzianu pentoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Βϋ^ί Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 52°C; wydajność pompy 12%. Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.

Przykład 4

5,0 g cholesterolu i 8,0 g poliwidonu 17 PF oraz 2,0 g etylocelulozy rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu.

W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtora wodzianu pantoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Biichi Mini Spray Dryer B191), Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 52°C; wydajność pompy 12%.Otrzymano biały proszek, o dużej plastyczności prasowalniczej.

Przykład 5

5,0 g b-sitosterolu, 8,0 g poliwidonu 17 PF oraz 2,0 g etylocelulozy rozpuszczono w 60 ml dichlorometanu.

W otrzymanym roztworze utworzono zawiesinę 5,0 g półtora wodzianu pantoprazolu sodu. Zawiesinę suszono rozpryskowo w laboratoryjnej suszarce rozpryskowej (Biichi Mini Spray Dryer B191). Warunki suszenia rozpryskowego: gazem suszącym jest azot, temperatura przy wlocie 52°C: wydajność pompy 12%. Otrzymano biały, o dużej plastyczności prasowalniczej proszek.

Preparaty otrzymane według przykładów 1do 5 zawierają cząsteczki o rozmiarach w granicach 10-40 mm. Poprzez zmianę warunków suszenia rozpryskowego możliwe jest, na przykład, otrzymanie większych lub mniejszych cząstek.

Przykład 6

100 g alkoholu cetylowego ogrzano do temp. 65°C.

Powoli dodawano 50 g półtora wodzianu pantoprazolu sodu. Mieszaninę mieszano do momentu uzyskania homogenicznej zawiesiny a następnie rozpryskiwano przez dyszę w suszarce rozpryskowej.

Przykład 7 g alkoholu stearylowego i 10 g etylocelulozy ogrzano do temp. 70°C i mieszano do momentu uzyskania przejrzystego roztworu. Dodawano 40 g półtora wodzianu pantoprazolu sodu i mieszano. Homogeniczną zawiesinę rozpryskiwano przez dyszę wsuszarce rozpryskowej.

Otrzymywanie czopków

Przykład A

194,7 g podłoża farmaceutycznego do wyrobu czopków (Adeps solidus/neutralis) połączono w celu uzyskania przejrzystej masyw temp. 40-45°C. Po schłodzeniu masy do temp. 39-40°C, preparat otrzymany w przykładzie 1(15,3 g) wprowadzono homogenicznie przy użyciu mieszadła. Otrzymaną zawiesinę schłodzono do temp. 37-38°C i odlano z niej czopki o masie 2,1 g każdy.

PL 195 659 B1

P r z y k ł a d B

13,8 g podłoża farmaceutycznego do wyrobu czopków (Adeps solidus/neutralis) połączono w celu uzyskania przejrzystej masy w temp. 40-45°C. Po schłodzeniu masy do temp. 39-40°C, preparat otrzymany w przykładzie 3 (18,2 g) wprowadzono homogenicznie przy użyciu mieszadła. Otrzymaną zawiesinę schłodzono do temp. 37-38°C i odlano z niej czopki o masie 2,1 g każdy.

P r z y k ł a d C

12,0 g podłoża farmaceutycznego do wyrobu czopków (Adeps solidus/neutralis) połączono w celu uzyskania przejrzystej masy w temp. 40-45°C. Po schłodzeniu masy do temp. 39-40°C, preparat otrzymany w przykładzie 4 (18,0 g) wprowadzono homogenicznie przy użyciu mieszadła. Otrzymaną zawiesinę schłodzono do temp. 37-38°C i odlano z niej czopki o masie 2,1 g każdy.

P r z y k ł a d D

192,2 g podłoża farmaceutycznego do wyrobu czopków (Adeps solidus/neutralis) połączono w celu uzyskania przejrzystej masy w temp. 40-45°C. Po schłodzeniu masy do temp. 39-40°C, preparat otrzymany w przykładzie 5 (17,1 g) wprowadzono homogenicznie przy użyciu mieszadła. Otrzymaną zawiesinę schłodzono do temp. 37-38°C i odlano z niej czopki o masie 2,1 g każdy.

Czopki otrzymane według przykładów od A do D w każdym przypadku zawierają 45,6 mg półtora wodzianu pantoprazolu sodu.

Stabilność czopków

Próbki czopków otrzymane według przykładów A, B, C i D przechowywano w temp. 30°C. Po przechowywaniu tych preparatów przez 4 tygodnie, czopki pozostawały bez zmian. Nie stwierdzono żadnych przebarwień. Czopki, do których związki aktywne włączono bezpośrednio wykazywały czarne przebarwienia po przechowywaniu przez 4 tygodnie w identycznych warunkach.

Claims (12)

1. Jednostka związku aktywnego zawierająca związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym będący nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą, znamienna tym, że związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym jest otoczony przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym ewentualnie w mieszaninie z przynajmniej jednym polimerem.

2. Jednostka związku aktywnego według zastrz. 1, znamienna tym, że związkiem aktywnym nietrwałym w środowisku kwaśnym jest półtora wodzian pantoprazolu sodu.

3. Jednostka związku aktywnego według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer jest poliwinylopirolidonem, kopolimerem winylopirolidon/octan winylu, polioctanem winylu, metylocelulozą, etylocelulozą, hydroksypropylocelulozą, estrem celulozy lub ich mieszaniną.

4. Jednostka związku aktywnego według zastrz. 1, znamienna tym, że alkohol tłuszczowy jest alkoholem cetylowym, alkoholem mirystylowym, alkoholem stearylowym lub ich mieszaniną.

5. Sposób otrzymywania jednostki związku aktywnego określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że topi się alkohol tłuszczowy, ewentualnie rozpuszcza w nim przynajmniej jeden polimer, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze, a otrzymaną zawiesinę poddaje się zamrażaniu rozpryskowemu.

6. Czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym będący nietrwałym w środowisku kwaśnym inhibitorem pompy protonowej, solą nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą albo wodzianem soli nietrwałego w środowisku kwaśnym inhibitora pompy protonowej z zasadą i przynajmniej jeden dodatek farmaceutyczny, znamienne tym, że zawierają wiele oddzielnych jednostek związku aktywnego, przy czym każda oddzielna jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym jest otoczona przynajmniej jednym alkoholem tłuszczowym, ewentualnie w mieszaninie z przynajmniej jednym polimerem.

7. Czopki według zastrz. 6, znamienne tym, że inhibitorem pompy protonowej nietrwałym w środowisku kwaśnym jest pantoprazol, ezomeprazol, omeprazol, lanzoprazol lub rabeprazol.

8. Czopki według zastrz. 6, znamienne tym, że inhibitorem pompy protonowej nietrwałym w środowisku kwaśnym jest półtora wodzian pantoprazolu sodu.

PL 195 659 B1

9. Czopki według zastrz. 6, znamienne tym, że polimer jest poliwinylopirolidonem, kopolimerem winylopirolidon/octan winylu, polioctanem winylu, metylocelulozą, etylocelulozą, hydroksypropylocelulozą, estrem celulozy lub ich mieszaniną.

10. Czopki według zastrz. 6, znamienne tym, że alkohol tłuszczowy jest alkoholem cetylowym, alkoholem mirystylowym, alkoholem stearylowym lub ich mieszaniną.

11. Czopki według zastrz. 6, znamienne tym, że dodatkiem farmaceutycznym jest tłuszcz twardy (Adeps neutralis lub Adeps solidus).

12. Sposób otrzymywania czopków określonych w zastrz. 6, znamienny tym, że topi się przynajmniej jeden alkohol tłuszczowy, ewentualnie rozpuszcza w nim przynajmniej jeden polimer, związek aktywny nietrwały w środowisku kwaśnym przeprowadza się w zawiesinę w tym roztworze, następnie otrzymaną zawiesinę poddaje się zamrażaniu rozpryskowemu, po czym uzyskane poszczególne jednostki związku aktywnego wprowadza się do odpowiedniego podłoża farmakologicznego dla czopków i przekształca się je w odpowiednią formę do podawania w postaci czopków.

Departament Wydawnictw UP RP