PL195662B1 - Zastosowanie kompozycji zawierającej eksendynę albo związek do niej homologiczny - Google Patents
Zastosowanie kompozycji zawierającej eksendynę albo związek do niej homologicznyInfo
- Publication number
- PL195662B1 PL195662B1 PL99345212A PL34521299A PL195662B1 PL 195662 B1 PL195662 B1 PL 195662B1 PL 99345212 A PL99345212 A PL 99345212A PL 34521299 A PL34521299 A PL 34521299A PL 195662 B1 PL195662 B1 PL 195662B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- exendin
- substantially homologous
- use according
- compound substantially
- insulin
- Prior art date
Links
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 title claims abstract description 79
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 77
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 title claims description 138
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title claims description 137
- 230000004044 response Effects 0.000 title claims description 40
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title description 107
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 title description 102
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 title description 96
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 claims abstract description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 61
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims description 46
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 40
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 40
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 24
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 20
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 10
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims description 9
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 claims description 8
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 7
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 5
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 5
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 claims description 5
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 56
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 41
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 15
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 14
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 12
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 10
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 10
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 9
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 9
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 9
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N Ala-Ala-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN FJVAQLJNTSUQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- YXXPVUOMPSZURS-ZLIFDBKOSA-N Ala-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N)=CNC2=C1 YXXPVUOMPSZURS-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 7
- JZJGEKDPWVJOLD-QEWYBTABSA-N Glu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JZJGEKDPWVJOLD-QEWYBTABSA-N 0.000 description 7
- 241000270431 Heloderma suspectum Species 0.000 description 7
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 6
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 6
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 6
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 6
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 4
- AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AFPFGFUGETYOSY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 4
- RXVOMIADLXPJGW-GUBZILKMSA-N His-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RXVOMIADLXPJGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- HOYQLNNGMHXZDW-KKUMJFAQSA-N Phe-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HOYQLNNGMHXZDW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N Glu-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCWOMXABNYEPLY-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710092928 Insulin-like peptide-1 Proteins 0.000 description 3
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 3
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 3
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N Ala-Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- LEHPJMKVGFPSSP-ZQINRCPSSA-N Ile-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 LEHPJMKVGFPSSP-ZQINRCPSSA-N 0.000 description 2
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N Phe-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N 0.000 description 2
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- SSAAJZQUEUTACT-MDBKHZGBSA-N exendin 2 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 SSAAJZQUEUTACT-MDBKHZGBSA-N 0.000 description 2
- UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N glp-1 (1-37) amide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N 0.000 description 2
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 2
- 108010028997 heliodermin Proteins 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QCTFKEJEIMPOLW-JURCDPSOSA-N Ala-Ile-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCTFKEJEIMPOLW-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- INOIAEUXVVNJKA-XGEHTFHBSA-N Arg-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O INOIAEUXVVNJKA-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 1
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 241000270451 Heloderma Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N His-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N Lys-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 101710129616 Protein glp-1 Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- ZVDPYSVOZFINEE-BQBZGAKWSA-N alpha-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ZVDPYSVOZFINEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002098 anti-diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108010069764 helospectin I Proteins 0.000 description 1
- 108010093781 helospectin II Proteins 0.000 description 1
- HTMVMVKJOPFRMK-OYZAELBCSA-N helospectin i Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HTMVMVKJOPFRMK-OYZAELBCSA-N 0.000 description 1
- LKDLKXMXYPSIRO-ZXFPMOGVSA-N helospectin ii Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 LKDLKXMXYPSIRO-ZXFPMOGVSA-N 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010045383 histidyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- MDXYQVPFSHFPHS-CVYXXLPWSA-N irp peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)OC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C1=CC=CC=C1 MDXYQVPFSHFPHS-CVYXXLPWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004053 pancreatic β cell dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie kompozycji zawierajacej eksendyne albo zwiazek zasadniczo do niej homo- logiczny oraz nosnik farmaceutyczny do wytwarzania leku do leczenia zaburzonej tolerancji glukozy u pacjentów u których nie zdiagnozowano cukrzycy. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji zawierającej eksendynę do wytwarzania leku do leczenia zaburzonej tolerancji glukozy u pacjentów, u których nie zdiagnozowano cukrzycy, albo do zmniejszania ryzyka wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego albo naczyniowo-mózgowego związanego zaburzoną nietolerancją glukozy.
Zaburzona tolerancja glukozy (IGT) jest powszechnym schorzeniem w populacji USA. Występowanie zaburzonej tolerancji glukozy wzrasta z 11% dla populacji ogólnej w wieku 20 -74 lata do 24% u osób w wieku 40-75 lat u których cukrzyca występowała w rodzinie i masą ciała powyżej 120% normy. Osoby z zaburzoną tolerancją znajdują się w grupie wysokiego ryzyka rozwoju schorzeń sercowo-naczyniowych, jak również cukrzycy niezależnej od insuliny (NIDDM), znanej także jako cukrzyca typu 2.
Zaburzona tolerancja glukozy charakteryzuje się wczesnymi nieznacznymi zaburzeniami funkcji komórek b trzustki z towarzyszącą opornością insulinową. Do tych wczesnych zaburzeń zalicza się uszkodzenie zdolności komórek b do wykrywania i reakcji na niewielkie zmiany poziomu glukozy w osoczu odpowiednim stopniem wydzielania insuliny i łagodne przesunięcie w prawo krzywej obrazującej wydzielanie insuliny w zależności od dawki glukozy. Detekcja glukozy i zdolność do szybkiego wydzielania insuliny przez komórki b zanikają bardzo wcześnie w przebiegu IGT, gdy 2-godzinny poziom glukozy jest minimalnie podniesiony. Pogorszenie kontroli poziomu glukozy w przebiegu IGT w zależności od czasu jest głównie spowodowane postępującym uszkodzeniem funkcji komórek b . Prowadzi to w wielu wypadkach do pogorszenia stanu hiperinsulinemii, otyłości i schorzeń sercowo-naczyniowych, znanych czasami jako Zespół X. W wielu wypadkach zaawansowany stan IGT prowadzi do całkowitej utraty kontroli poziomu glukozy i wystąpienia cukrzycy niezależnej od insuliny (NIDDM).
Jak zaznaczono, stan IGT niesie ze sobą poważne zagrożenie zdrowia. Pacjent z IGT często cierpi na otyłość i ma wysoki poziom insuliny w osoczu, który często jest toksyczny. Ten wysoki poziom insuliny jest ogólnie wynikiem stale postępującej niezdolności mięśni, innych tkanek i komórek tłuszczowych do wykorzystania insuliny celem poboru glukozy z osocza krwi. Stan IGT zwiększa ryzyko wystąpienia całego szeregu chorób sercowo-naczyniowych.
Glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1), naturalny peptyd jelitowy, jest wydzielany z komórek L jelit i zachowuje się jak hormon stymulujący wydzielanie insuliny przez komórki b trzustki w sposób zależny od glukozy. Jego potencjał terapeutyczny w leczeniu cukrzycy niezależnej od insuliny był wykazany uprzednio, gdyż egzogenne wstrzyknięcie dawek farmakologicznych GLP-1 generalnie obniżało poziom glukozy w osoczu. Jednak GLP-1 nie zwiększał znacząco funkcji komórek b w NIDDM. Nathan DM, Schreiber E., Fogel H, Mojsov S, Habener JF. „Insulinotropic action of glucagon-like peptide-1 (7-37) in diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes Care 15: 270-276; Gutniak M, Orskov C, Holst JJ, Ahren B, Efendic S. „Antidiabetogenic effects of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide in normal subjects and patients with diabetes mellitus. N. Engl. J.Med. 326:1316-1322, 1992; Nauck MA, Kleine N. Orskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. „Normalization of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon-like peptide-1 (7 -36 amide) in type II (non-insulin dependent) diabetic patients. Diabetologia 36:741-744, 1993; Gutniak MK, Linde B, Holst JJ, Efendie S. „Subcutaneous injection of the inretin hormone glucagon-like peptide-1 abolishes postprandial glycemia NIDDM. Diabetes Care 17:1039-1044, 1994; Rachman J, Gribble FM, Barrow BA, Ley JC, Buchanan KD, Turner RC. „Nomalization of insulin responses to glucose by overnight infusion of glucagon-like peptide 1 (7-36) amide in patients with NIDDM. Diabetes 45:1524-1530, 1996; Rachman J., Barrow BA, Levy JC, Turner RC, Near-normalization of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM,Diabetologia 40:205-211,1997.
Stan IGT nie jest aktualnie uleczalny. Jest jednakże możliwym do rozpoznania stanem związanym ze znacznym zagrożeniem zdrowia. Ogólnie, stan IGT w sposób postępujący ulega pogorszeniu (w odniesieniu do objawów) i często prowadzi do utraty kontroli poziomu glukozy w osoczu, co jest objawem cukrzycy typu 2. Istnieje zapotrzebowanie na sposób leczenia.
Wiele badań w ostatnich kilku latach wykazało, że zastosowanie GLP-1 w przypadkach NIDDM obniża poziom glukozy i insuliny we krwi, i dlatego powinno być obiecującą terapią w leczeniu tej choroby. Jednakże żadne z badań do tej pory nie wykazało, że GLP-1 posiada potencjał korygowania utraty zdolności komórek b do wykrywania i szybkiej odpowiedzi za pomocą wydzielania insuliny, gdy wzrasta poziom glukozy we krwi. To właśnie pogorszenie zdolności do odpowiedzi i bliskiego powiąPL 195 662 B1 zania wykrywania wzrostu poziomu glukozy we krwi i wydzielania insuliny z komórek b, co jest główną przyczyną stanu IGT. W poprzednich badaniach zastosowanie GLP-1 u chorych na NIDDM wykazano zdolność normalizacji poziomu glukozy w osoczu na czczo i stymulacji skumulowanego wydzielania insuliny przez komórki b. Jednak infuzja GLP-1 na noc u osób z NIDDM nie poprawiła reakcji na glukozę z pożywienia następnego dnia. Kiedy GLP-1 wlewano przez 19 godzin, na noc lub w czasie trzech standardowych posiłków osobom z NIDDM, poziom glukozy w osoczu został obniżony, lecz zaburzona poposiłkowa funkcja komórek b była jedynie nieznacznie poprawiona.
Reakcja komórek b na przedłużającą się infuzję GLP-1 nie była uprzednio badana u osób z IGT-1, podczas gdy nie ma dowodu na to, że wynik mógłby być inny niż po infuzji GLP-1 w NIDDM, szczegółowe badania wpływu GLP-1 na odpowiedź komórek b na stężenia glukozy w osoczu nie zostały przeprowadzone.
Podobnie, konieczne jest opracowanie sposobu zatrzymywania rozwoju IGT i przywracania normalnego metabolizmu glukozy.
Dlatego celem wynalazku jest umożliwienie przywracania lub poprawienia funkcji i wrażliwości komórek b oraz wzorców wydzielania insuliny u osób z zaburzoną tolerancją glukozy.
Dalszym celem wynalazku jest umożliwienie opóźniania lub zapobiegania pogarszania funkcji komórek b, które jest odpowiedzialne za rozwój zaburzonej tolerancji glukozy w kierunku utraty kontroli poziomu glukozy we krwi charakterystycznego dla wystąpienia NIDDM.
Dalszym celem wynalazku jest umożliwienie łagodzenia choroby sercowo-naczyniowej będącej efektem IGT, a przez to obniżenie ryzyka choroby sercowo-naczyniowej i udaru.
Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie GLP-1 u osób z zaburzoną tolerancją glukozy przywraca ściśle skoordynowaną odpowiedź w postaci wydzielania insuliny na wzrost poziomu glukozy w osoczu, przez co przywracane są wzorce odpowiedzi w postaci wydzielania insuliny z komórek b na wzrost poziomu glukozy w osoczu, co jest charakterystyczne dla zdrowych osób bez IGT.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej eksendynę albo związek zasadniczo do niej homologiczny oraz nośnik farmaceutyczny do wytwarzania leku do leczenia zaburzonej tolerancji glukozy u pacjentów u których nie zdiagnozowano cukrzycy.
Korzystnie, stosuje się związek zasadniczo homologiczny do eksendyny, który jest w 50% homologiczny do eksendyny.
W innym korzystnym wariancie wynalazku stosuje się związek zasadniczo homologiczny do eksendyny, który jest w 90% homologiczny do eksendyny.
Korzystnie, kompozycja zawiera eksendynę albo związek zasadniczo do niej homologiczny w ilości skutecznej do:
- nasilenia wrażliwości oraz odpowiedzi komórek trzustkowych b na zmiany poziomu glukozy w osoczu,
- zwiększenia regularności i amplitudy odpowiedzi insuliny na zmiany poziomu glukozy w osoczu,
- zatrzymania lub opóźnienia utraty kontroli poziomu glukozy w osoczu i rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny,
- zatrzymania lub opóźnienia rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny,
- poprawienia koordynacji między reakcją wydzielniczą komórek b trzustki w odpowiedzi na oscylacyjne działanie egzogennej glukozy,
- poprawienia normalizacji wzorców wydzielania insuliny,
- obniżenia poziomu insuliny w osoczu, albo
- obniżenia oporności insulinowej.
Korzystnie, eksendyna wybrana jest z grupy obejmującej eksendynę-4, eksendynę-3 oraz peptydy będące ich pochodnymi.
Korzystnie kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do nasilenia wrażliwości oraz odpowiedzi komórek trzustkowych b na zmiany poziomu glukozy w osoczu.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do zwiększenia regularności i amplitudy odpowiedzi insuliny na zmiany poziomu glukozy w osoczu.
W jeszcze innym korzystnym wariancie według wynalazku, kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do zatrzymania lub opóźnienia utraty kontroli poziomu glukozy w osoczu i rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny.
PL 195 662 B1
W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku, kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do poprawienia koordynacji między reakcją wydzielniczą komórek b trzustki w odpowiedzi na oscylacyjne działanie egzogennej glukozy.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do poprawienia normalizacji wzorców wydzielania insuliny.
W jeszcze innym korzystnym wariancie według wynalazku, kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do obniżenia poziomu insuliny w osoczu.
W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku kompozycja, ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do obniżenia oporności insulinowej.
Korzystnie, eksendyna albo związek zasadniczo do niej homologiczny wyrażane są przez polinukleotyd.
Korzystnie, lek zawiera dodatkowo środek zwiększający okres półtrwania eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, in vivo.
Korzystnie, że środek związany jest kowalencyjnie z eksendyną albo ze związkiem zasadniczo do niej homologicznym.
Korzystnie, lek jest w postaci do podawania dożylnego, podskórnego, domięśniowego, dootrzewnowego, w postaci depot o przedłużonym uwalnianiu, w postaci inhalacyjnej o przedłużonym uwalnianiu, do podawania dopoliczkowego albo w postaci plastra.
W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku, lek jest lekiem do podawania dożylnego dostarczającym dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 0,3 pmol/kg/min do 2,0 pmol/kg/min.
W jeszcze innym korzystnym wariancie według wynalazku, lek jest lekiem do ciągłego podawania podskórnego, dostarczającym dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 1,0 pmol/kg/min do 20,0 pmol/kg/min.
W jeszcze innym korzystnym wariancie według wynalazku, lek jest lekiem do podawania dożylnego dostarczającym pojedynczą dużą dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 0,005 nmol/kg/min do 20,0 nmol/kg/min.
W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku, lek jest lekiem do podawania podskórnego pojedynczej dużej dawki eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równej od 0,1 nmol/kg/min do 100,0 pmol/kg/min.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierającej eksendynę albo związek zasadniczo do niej homologiczny oraz nośnik farmaceutyczny do wytwarzania leku do zmniejszania ryzyka wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego albo naczyniowo-mózgowego związanego z zaburzoną tolerancją glukozy.
Korzystnie, stosuje się związek zasadniczo homologiczny do eksendyny, który jest w 50% homologiczny do eksendyny.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, stosuje się związek zasadniczo homologiczny do eksendyny, który jest w 90% homologiczny do eksendyny.
Korzystnie, eksendyna wybrana jest z grupy obejmującej eksendynę-4, eksendynę-3 oraz peptydy będące ich pochodnymi.
Korzystnie, kompozycja zawiera eksendynę albo związek zasadniczo do niej homologiczny w ilości skutecznej do:
- nasilenia wrażliwości oraz odpowiedzi komórek trzustkowych b na zmiany poziomu glukozy w osoczu,
- zwiększenia regularności i amplitudy odpowiedzi insuliny na zmiany poziomu glukozy w osoczu,
- zatrzymania lub opóźnienia utraty kontroli poziomu glukozy w osoczu i rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny,
- zatrzymania lub opóźnienia rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny,
- poprawienia koordynacji między reakcją wydzielniczą komórek b trzustki w odpowiedzi na oscylacyjne działanie egzogennej glukozy,
- poprawienia normalizacji wzorców wydzielania insuliny,
- obniżenia poziomu insuliny w osoczu, albo
- obniżenia oporności insulinowej.
PL 195 662 B1
Korzystnie, eksendyna albo związek zasadniczo do niej homologiczny wyrażane są przez polinukleotyd.
Korzystnie, lek zawiera dodatkowo środek zwiększający okres półtrwania eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, in vivo.
Korzystnie, środek związany jest kowalencyjnie z eksendyną albo związkiem zasadniczo do niej homologicznym.
Korzystnie, lek jest w postaci do podawania dożylnego, podskórnego, domięśniowego, dootrzewnowego, w postaci depot o przedłużonym uwalnianiu, w postaci inhalacyjnej o przedłużonym uwalnianiu, do podawania dopoliczkowego albo w postaci plastra.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, lek jest lekiem do podawania dożylnego dostarczającym dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 0,3 pmol/kg/min do 2,0 pmol/kg/min.
W kolejnym wariancie według wynalazku, lek jest lekiem do ciągłego podawania podskórnego, dostarczającym dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 1,0 pmol/kg/min do 20,0 pmol/kg/min.
W jeszcze innym korzystnie wariancie, lek jest lekiem do podawania dożylnego dostarczającym pojedynczą dużą dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równąod 0,005 nmol/kg/min do 20,0 nmol/kg/min.
W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku, lek jest lekiem do podawania podskórnego pojedynczej dużej dawki eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równej od 0,1 nmol/km/min do 100,0 pmol/kg/min.
Przytaczając opisane tu przykłady, wynalazcy nieoczekiwanie zaobserwowali, że zastosowanie GLP-1 u osób z IGT, w przeciwieństwie do przypadkowej i nieskoordynowanej reakcji wydzielania insuliny charakterystycznej u osób z IGT, gwałtownie powoduje wrażliwe, szybkie i skoordynowane wydzielanie insuliny z komórek b w odpowiedzi na nieznaczny, pulsujący wzrost poziomu glukozy w osoczu podobny do wzrostu poziomu glukozy podobny do wzorców wydzielania insuliny spotykanych u zdrowych osobników.
Figura 1 ukazuje odpowiedź poziomu glukozy, insuliny i GLP-1 na doustne podanie 75 mg glukozy 5 pacjentom z zaburzoną tolerancją glukozy (IGT·) i 5 pacjentom z cukrzycą niezależną od insuliny (NIDDM.). Fig. 1 A ukazuje przeciętną reakcję poziomu glukozy. Fig. 1B ukazuje reakcję poziomu insuliny. Fig. 1C ukazuje reakcję GLP-1.
Figura 2 porównuje średnie tempo wydzielania insuliny (ISR) i średnie stężenia glukozy u poszczególnych pacjentów podczas infuzji glukozy z infuzją roztworu soli (O) lub GLP-1 (.). Fig. 2A ukazuje porównanie u pacjentów z IGT. Fig. 2B ukazuje porównanie u pacjentów z NIDDM.
Figura 3 ukazuje profile poziomu glukozy, tempa wydzielania insuliny (ISR) oraz stężenia insuliny u dwóch pacjentów z IGT -D01 i D02. Fig. 3A i 3C ukazują reakcję na infuzję roztworu soli. Fig. 3B i 3D ukazują reakcję na infuzję GLP-1.
Figura 4 ukazuje porównanie poziomów glukozy, tempa wydzielania insuliny (ISR) oraz poziomów insuliny u dwóch osobników z NIDDM -D07 i D09. Fig. 4A i 4C ukazują profile podczas infuzji roztworu soli. Fig. 4B i 4D ukazują profile podczas infuzji GLP-1.
Figura 5 porównuje analizę spektralną wydzielania insuliny u pacjentów podczas infuzji roztworu soli i GLP-1. Wyniki ukazane na lewej stronie analizy spektralnej są wynikami osobników z IGT. Wyniki ukazane na prawej stronie analizy spektralnej należą do pacjentów z NIDDM.
Figura 6 porównuje znormalizowaną moc spektralną podczas infuzji roztworu soli i podczas infuzji GLP-1. Fig. 6A i 6B ukazują znormalizowaną moc spektralną podczas infuzji roztworu soli (fig. 6A) i infuzji GLP-1 (fig. 6B) u pacjenta z IGT (D02). Fig. 6C i 6D ukazują porównanie znormalizowanej mocy spektralnej podczas infuzji roztworu soli (fig. 6C) i infuzji GLP-1 (fig. 6D) u pacjenta z NIDDM (D07).
Nieoczekiwanie okazało się, że podanie GLP-1 pacjentom z zaburzoną tolerancją glukozy (IGT) przywracało lub polepszało funkcję komórek trzustkowych b i zdolność komórek b do szybkiej odpowiedzi w postaci skoordynowanego wydzielania insuliny w reakcji na nieznaczny wzrost lub zmianę stężenia glukozy w osoczu, np. pulsacyjnego wydzielania insuliny, podobnego do wzorców wydzielania insuliny u osób bez IGT. Ten wzorzec wydzielania insuliny nie jest przywracany u pacjentów, u których wystąpił już NIDDM, co charakteryzuje się utratą kontroli poziomu glukozy.
Funkcja komórek b jest nasilana przez znormalizowaną moc spektralną. Moc spektralna jest miarą funkcji komórek b, która nie polega na dostosowaniu się do wrażliwości insuliny. Okazało się, że
PL 195 662 B1 u osób z IGT, GLP-1 poprawia moc spektralną (osiąga ona wartość normalną). Profile mocy spektralnej wykazały, że załadowanie lub ścisła koordynacja poziomu glukozy w osoczu i oscylacji wydzielania insuliny było przywrócone do poziomu normalnego u pacjentów z IGT po podaniu GLP-1. To usprawnienie wzorca oscylacyjnego wydzielania insuliny jest ważne dla zachowania normalnej homeostazy glukozy. Na przykład wykazano, że infuzje insuliny naśladujące skrajne jej oscylacje w przeciągu 120 minut są skuteczniejsze niż infuzje ciągłe insuliny mające na celu obniżenie stężenia glukozy we krwi. (27).
Wynalazek odnosi się do kompozycji zawierającej związek wiążący się z receptorem glukagonopodobnego peptydu-1 i jest skuteczny w usprawnianiu zdolności komórek b do wykrywania i reagowania na niewielkie zmiany w stężeniu glukozy u osób z IGT. Związek wiążący się z receptorem może dalej zawierać polinukleotyd lub środek, który aktywuje uwalnianie GLP-1, cząsteczkę aktywującą receptor GLP-1 lub związek wiążący się z receptorem GLP-1 zawierający cząsteczkę otrzymaną na drodze chemicznej, analog peptydu lub agonistów GLP-1.
Kompozycja według wynalazku jest przydatna w leczeniu normalizującym zaburzoną tolerancję glukozy. Okazało się, że małe dawki infuzyjne GLP-1 mogą usprawnić funkcję komórek b polegającą na wydzielaniu insuliny w odpowiedzi na wzrost poziomu glukozy w osoczu. I tak, GLP-1 może również być zastosowane w celu ochrony funkcji komórek b u pacjentów z IGT. Podanie GLP-1 również reguluje lub normalizuje wzorce wydzielania insuliny, co powoduje obniżenie poziomu insuliny w osoczu przy IGT. Ta normalizacja powoduje w rezultacie stan oporności na insulinę.
Termin „GLP-1 lub glukagonopodobny peptyd obejmuje mimetyki GLP-1 i, używany w kontekście niniejszego wynalazku może dotyczyć glukagonopodobnych i powiązanych peptydów i analogów glukagonopodobnego peptydu-1, które łączą się z receptorem glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), takich, jak białko receptora amidowego GLP-1 (7-36) i wywiera odpowiedni efekt biologiczny na wydzielanie insuliny jak amid GLP-1 (7-36), który jest naturalną, biologicznie aktywną formą GLP-1. Patrz: Goke, B i Byrne, M „Diabetic Medicine. 1996, 13:854-860. Receptory GLP-1 są powierzchniowymi białkami komórek znajdowanymi na przykład na komórkach trzustkowych b wydzielających insulinę. Peptydy podobne do glukagonu i analogi będą zawierały rodzaje posiadające aktywność insulinotropową, i które są agonistami np. aktywującymi cząsteczkę receptora GLP-1 i jego wtórną aktywność przekaźnikową, między innymi, komórek b produkujących insulinę. Agoniści peptydu podobnego do glukagonu, który wykazuje aktywność poprzez ten receptor zostali opisani w: EP 0708179A2; Hjorth, S.A. i wsp., J. Biol. Chem. 269 (48):30121-30124 (1994); Siegel, E.G.i wsp. Amer.Diabetes Assoc. 57th Scientific Sessions, Boston (1997); Hareter, A. i wsp. Amer. Diabetes Assoc. 57th Scientific Sessions, Boston (1997); Adelhorst, K. i wsp. J. Biol. Chem. 269(9):6275-6278 (1994); Deacon C.F. i wsp. 16th International Diabetes Federation Congress Abstracts, Diabetologia Supplement (1997): Irwin, D.M. i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94:7915-7920(1997); Mosjov, S. Int. J. Peptide Protein Res. 40:333-343 (1992). Do cząsteczek glukagonopodobnych należą polinukleotydy, które są agonistami GLP-1 tj. aktywatorami cząsteczki receptora GLP-1 i jego wtórnej aktywności przekaźnikowej znajdowanej, między innymi, na komórkach b wytwarzających insulinę. Mimetyki GLP-1, które są również agonistami komórek b obejmują, na przykład, związki chemiczne konkretnie opracowane w celu aktywacji receptora GLP-1. Znani są także antagoniści podobnego glukagonopodobnego peptydu-1, na przykład patrz Watanabe, Y. I wsp., J. Endocrinol. 140(1):45-52(1994) i obejmują aminę (9-39) eksendyny, analog eksendyny, który jest silnym antagonistą receptora GLP-1 (patrz np. W097/46584). Antagonistą GLP-1 jest również amid (9-39) eksendyny, opisany w publikacji The Journal of Clinical Investigation, vol. 101, nr 7, 1 kwietnia 1998, str. 1421-1430 autorstwa Shirra J., i wsp. Ostatnie publikacje ujawniają GLP-1 czarnej wdowy i GLP-1 Ser2, patrz G.G. Holz, J.F. Hakner/Comparative Biochemistry and Physiology, Część B 121(1998)177-184 i Ritzel i wsp. „A synthetic glucagon-like peptide-1 analog with improved plasma stability, J. Endocrinol 1998 Oct; 159(1):93-102.
Dalsze warianty wynalazku mogą obejmować chemicznie zsyntetyzowane glukagonopodobne polipeptydy, jak również jakiekolwiek polipeptydy lub ich fragmenty, które są zasadniczo homologiczne. Termin „zasadniczo homologiczne, który może odnosić się zarówno do kwasu nukleinowego i sekwencji kwasów nukleinowych, oznacza że konkretna sekwencja podmiotowa, np. sekwencja zmutowana, różni się od sekwencji odniesienia o jeden lub więcej podstawników, delecję lub dodatek, których efekt netto nie powoduje niepożądanych funkcjonalnych różnic pomiędzy sekwencją odniesienia i podmiotową. Dla celów wynalazku, jako zasadniczo homologiczne, uznawane są sekwencje posiadające więcej niż 50% homologii i, korzystnie, więcej niż 90% homologii, równoważną aktywność
PL 195 662 B1 biologiczną w nasilaniu odpowiedzi komórek b na określony poziom glukozy w osoczu i równoważne charakterystyki ekspresji. Dla celów określania homologii nie powinno być brane pod uwagę skracanie dojrzałej sekwencji. Sekwencje posiadające niniejsze stopnie homologii, porównywalną bioaktywność i równoważne charakterystyki ekspresji są uważane za równoważne.
Peptydy GLP ssaków i glukagon są kodowane przez ten sam gen. W jelicie krętym fenotyp jest przekształcany w dwie zasadnicze klasy hormonów peptydowych GLP, mianowicie GLP-1 i GLP-2. Znane są cztery powiązane peptydy GLP-1 przekształcane z peptydów fenotypowych. GLP-1 (1-37) o sekwencji His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO. 1). GLP-1 jest amidowany na skutek procesu postranslacyjnego do GLP-1 (1-36) NH2 o sekwencji His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH2) (SEQ ID NO 2); lub jest enzymatycznie przekształcany do GLP-1 (7-37) o sekwencji His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO 3). GLP-1 (7-37) może także być amidowany do amidu GLP-1 (7-36), który jest naturalną formą cząsteczki GLP-1, i który ma sekwencję His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH2) (SEQ ID NO 4) i naturalnej formy cząsteczki GLP-1.
Komórki jelit wydzielają GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO 3) i GLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO 4) odpowiednio w stosunku 1do 5. Te skrócone formy GLP-1 mają krótki okres półtrwania in situ np. poniżej 10 minut i są inaktywowane przez aminodipeptydazę IV odpowiednio do Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO 5) oraz Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH2) (SEQ ID NO 6). Peptydy Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO 5) oraz Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH2) (SEQ ID NO 6), sądzono, że wpływają one na produkcję glukozy przez wątrobę, lecz nie stymulują produkcji lub uwalniania insuliny z trzustki. Istnieją trzy peptydy w jadzie Helodermy arizońskiej, homologiczne do GLP-1. Ich sekwencje są porównane z sekwencją GLP-1 w tabeli 1.
Tabela 1
a. HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRNH2
b. HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2
c. DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2
d. HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2
e. HSDATFTAEYSKLLAKLALQKYLESILGSSTSPRPPSS
f. HSDATFTAEYSKLLAKLALQKYLESILGSSTSPRPPS
g. HSDAIFTEEYSKLLAKLALQKYLASILGSRTSPPPNH2 h HSDAIFTQQYSKLLAKLALQKYLASILGSRTSPPPNH2 a = GLP-1 (SEQ ID NO 4) b = Eksendyna-3 (SEQ ID NO 7) c = Eksendyna-4 (9-39(NH2) (SEQ ID NO 8) d = Eksendyna-4 (SEQ ID NO 9) e = Helospektyna I (SEQ ID NO 10) f = Helospektyna II (SEQ ID NO 11) g = Helodermina (SEQ ID NO 12) h = Q8,Q9 Helodermina (SEQ ID NO 13).
Główne homologie, jak wskazano przez podkreślenie w tabeli 1to: peptydy c i h są odpowiednio otrzymywane z d i g. Wszystkie 6 naturalnie występujących peptydów (a, b, d, e,f i g) są homologiczne w pozycji 1, 7, 11 i 18. GLP-1 i eksendyny 3 i 4 (a, b i d)są dalej homologiczne w pozycjach 4, 5, 6, 8, 9, 15, 22, 23, 25, 26 i 29. W pozycjach 2, A, S, i G są strukturalnie podobne. W pozycji 3, reszty D i E (Asp i Glu) są strukturalnie podobne. W pozycjach 22 i 23 F (Phe) i I (Ile) są strukturalnie podobne do Y (Tyr) i L (Leu), odpowiednio. Podobnie, w pozycjach 26 L i I są strukturalnie równoważne.
I tak, spośród 30 reszt GLP-1, eksendyny 3 i 4 są identyczne w 15 pozycjach i równoważne w5 dodatkowych pozycjach. Jedyne pozycje, w których radykalne zmiany strukturalne są oczywiste, występują w resztach 16, 17, 19, 21, 24, 27, 28 i 30. Eksendyny także posiadają 9 dodatkowych reszt przy końcu karboksylowym.
PL 195 662 B1
Peptydy podobne do GLP-1 mogą być wytworzone poprzez syntezę chemiczną na nośniku stałym. GLP-1 może być także wytworzony konwencjonalną techniką rekombinacyjną przy użyciu standardowych procedur opisanych na przykład przez Sambrook'a i Maniaitis'a. Termin „rekombinacyjny, w znaczeniu użytym w opisie wynalazku, oznacza, że białko jest otrzymywane z rekombinacyjnych systemów ekspresji (np. mikrobiologicznych lub pochodzących od ssaków), które są genetycznie zmodyfikowane tak, że zawierają gen ekspresji dla GLP-1 lub jego biologicznie aktywne analogi.
Peptydy podobne do GLP-1 mogą być odzyskane lub oczyszczone z rekombinacyjnych hodowli komórkowych sposobami uwzględniającymi, lecz nie ograniczonymi, do wytrącania z wykorzystaniem siarczanu amonu lub etanolu, ekstrakcji kwasem, chromatografii z aniono- lub kationowymienną, chromatografii z użyciem fosfocelulozy, chromatografii interakcji hydrofobowych, chromatografii powinowactwa, chromatografii z hydroksyloapatytem i chromatografii z lecytyną. Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) może być zastosowana w końcowych fazach oczyszczania.
Polipeptydy stosowane w niniejszym wynalazku mogą być oczyszczone w sposób naturalny lub być wytworzone na drodze syntetycznych procedur chemicznych lub wytwarzane metodami rekombinacyjnymi z organizmów prokariotycznych lub eukariotycznych (na przykład bakterii, drożdży, roślin wyższych, insektów i komórek ssaków w hodowli lub in vivo). W zależności od gospodarza użytego w procedurze rekombinacyjnej, polipeptydy stosowane w niniejszym wynalazku są generalnie nie-glikozylowane, lecz mogą być glikozylowane.
Aktywność GLP-1 może być określona za pomocą metod standardowych, ogólnie, przez procedury przesiewowe angażujące dostarczanie odpowiednich komórek, na których powierzchni zachodzi ekspresja receptora GLP-1, na przykład, linie komórek gruczoloraka wysepkowatokomórkowy takimi, jak komórki RINmSF lub komórki INS-1. Patrz także Mosjo, S.(1992) i EP0708170A2. W dodatku do mierzenia specyficznego wiązania wskaźnika do błony przy użyciu testów radioimmunologicznych, można również zmierzyć aktywność cAMP lub wytwarzanie insuliny zależnej od glukozy. W jednym ze sposobów polinukleotyd kodujący receptor według wynalazku jest zastosowany do transfekcji komórek w celu ekspresji białka receptora GLP-1. I tak na przykład sposoby te mogą być zastosowane do przesiewu agonisty receptora poprzez kontaktowanie tych komórek ze związkami, które mają być poddawane przesiewaniu i określanie, czy te związki wytwarzają sygnał, tzn. aktywują receptor.
Przeciwciała monoklonalne i poliklonalne mogą być użyte do wykrywania, oczyszczania i identyfikowania peptydów podobnych do GLP-1 w celu zastosowania w opisanych tu sposobach. Przeciwciała takie, jak ABGA1178 wykrywają nienaruszone, niesplecione GLP-1 (1-37) lub N-terminalnie skrócony GLP-1 (7-37) albo amid (7-36). Inne przeciwciała wykrywają na końcu terminalnego odcinka C cząsteczki prekursorowej (procedura, która umożliwia obliczenie przez odejmowanie ilość biologicznie aktywnego skróconego peptydu np. GLP-1 (7-37) lub amid (7-36) (Orskov i wsp. Diabetes, 1993, 42:658-661; Orkov i wsp. J.Clin. Invest. 1991, 87:415-423).
Inne techniki przesiewowe obejmują zastosowanie komórek, w których zachodzi ekspresja receptora GLP-1 na przykład transfekowane komórki CHO w układzie który mierzy pH pozakomórkowe lub zmiany jonowe powodowane przez aktywację receptora. Na przykład, potencjalni agoniści mogą być kontaktowani z komórką, w której zachodzi ekspresja białka receptorowego i w celu ustalenia czy potencjalny agonista jest skuteczny może być mierzona wtórna odpowiedź przekaźnikowa np. transdukcja sygnałowa lub zmiany jonowe lub pH.
Białka wiążące się z receptorem glukagonopodobnego peptydu-1 według wynalazku mogą być stosowane w kombinacji z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym. Takie kompozycje zawierają terapeutycznie skuteczną ilość polipeptydu i farmaceutycznie akceptowany nośnik lub zaróbkę. Taki nośnik obejmuje (lecz nie jest ograniczony do) roztwór soli, zbuforowany roztwór soli, dekstrozę, wodę, glicerol, etanol, laktozę, fosforan, mannitol, argininę, trehalozę i ich kombinacje. Preparaty powinny być odpowiednie dla sposobu podawania i są przygotowywane przez osoby biegłe w sztuce. Peptyd GLP-1 może być także stosowany w połączeniu ze środkami znanymi w literaturze, które przedłużają okres półtrwania in vivo peptydu w celu zwiększenia lub przedłużenia biologicznej aktywności peptydu. Na przykład, cząsteczka lub ugrupowanie chemiczne może być związane kowalencyjnie z kompozycją według wynalazku przed jej zastosowaniem. Alternatywnie, środek taki może być zastosowany razem z kompozycją. Ponadto, środek może zawierać cząsteczkę, która jest znana z tego, że hamuje enzymatyczną degradację peptydów podobnych do GLP-1 i może być podawana łącznie z lub po podaniu kompozycji zawierającej peptyd GLP-1. Taka cząsteczka może być podana na przykład doustnie lub w iniekcji.
PL 195 662 B1
GLP-1 może być podany dożylnie lub podskórnie i może być podawana w sposób ciągły lub w postaci bolusa. Całkowite podanie może mieć miejsce razem, przed lub po podaniu glukozy w iniekcji lub infuzji. Można zastosować następujące dawki: Dożylna infuzja ciągła od 0,1 pmol/kg/min do 10 pmol/kg/min, podskórnie od 0,1 pmol/kg/min do 75 pmol/kg/min, pojedyncza iniekcja w postaci bolusa dożylnie od 0,005 nmol/kg do 20 nmol/kg i podskórnie 0,1 nmol/kg do 100 nmol/kg.
Korzystnym sposobem podania peptydu GLP-1 jest infuzja ciągła. Jednakże, GLP-1 może być podawany podskórnie, domięśniowo, dootrzewnowo, w postaci depot o przedłużonym uwalnianiu, postaci inhalacyjnej o przedłużonym uwalnianiu, jak również przez podanie dożylne, dopoliczkowe, w postaci plastra lub innym sposobem.
Skuteczne leczenie IGT również obniża ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych. Może być dlatego prowadzone jako profilaktyka u pacjentów wysokiego ryzyka.
Następujące przykłady ilustrują w dalszym ciągu istotę wynalazku. Jednakże przykłady te nie powinny być uważane za czynniki ograniczające zakres wynalazku.
P r z y k ł a d y
Badania opisane tutaj przeprowadzano u 10 osób, które podzielono na dwie grupy na podstawie ich odpowiedzi glukozy w osoczu na doustny test tolerancji glukozy przy zastosowaniu kryteriów World Health Organization (21) w celu określenia stopnia tolerancji glukozy. Pięć osób chorowało na IGT i pięć osób na NIDDM. Płeć, wiek, indeks masy ciała (BMK), podstawowy poziom glukozy na czczo, poziom glukozy po 2 godzinach, poziom insuliny na czczo i HBA1c dla każdego badanego są przedstawione w tabeli 2. Osoby chore na cukrzycę były starsze niż osoby z IGT, lecz grupy dobrano według BMI. Średni poziom glukozy na czczo i stężenia glikozylowanej hemoglobiny były niższe w grupie IGT w porównaniu z osobami z NIDDM. Poziom insuliny na czczo nie różnił się pomiędzy grupami.
Tabela 2
Parametry kliniczne IGT oraz NIDDM na początku leczenia
| ID | Płeć | Wiek | M | Glukoza na czczo (mM) | Glukoza po 2 godzinach (mM) | Insulina na czczo (pmol/l) | Gliko- hemoglobina |
| IGT | |||||||
| D01 | M | 50 | 25,7 | 5,78 | 8,99 | 54,84 | 5,8 |
| D02 | K | 52 | 26,8 | 5,94 | 10,52 | 79,80 | 5,7 |
| D03 | M | 49 | 32,2 | 5,73 | 9,45 | 73,68 | 6,3 |
| D04 | M | 42 | 30,6 | 5,99 | 9,89 | 35,52 | 5,9 |
| D05 | M | 46 | 38,2 | 6,14 | 11,06 | 92,88 | 6,5 |
| Mean± SE | 47,8±1,7 | 30,7±2,2 | 5,92±0,07 | 9,98±0,37 | 67,3±10,0 | 6,04±0,15 | |
| NIDDM | |||||||
| D06 | M | 53 | 26,4 | 8,81 | 16,27 | 30,78 | 6,7 |
| D07 | M | 61 | 27,9 | 6,87 | 11,28 | 81,60 | 7,2 |
| D08 | M | 60 | 34,2 | 7,66 | 15,05 | 37,44 | 5,9 |
| D09 | M | 53 | 27,8 | 6,86 | 18,66 | 47,88 | 7,7 |
| D10 | M | 66 | 23,9 | 8,34 | 12,9 | 24,84 | 8,1 |
| Średnia ±SE | 58,6±2,5 | 28,1±1,7 | 7,71±0,39 | 14,83±1,29 | 44,5±10,0 | 7,12±0,39 | |
| Wartość P | P<0,009 | P=0,36 | P<0,002 | P<0,007 | P=0,15 | P<0,04 |
Poziomy glukozy w osoczu były mierzone sposobem wykorzystującym oksydazę glukozową (YSI, 1500 G, Schlag Company, Bergisch-Gladbach, Niemcy). Współczynnik wariacji tej metody wynosił < 2%. Poziom insuliny był mierzony metodą testu immunologicznego Abbot Imx Microparticle
PL 195 662 B1
Enzyme. Średni współczynnik wariancji metody wynosił 5%. Poziom C-peptydu w osoczu był mierzony jak opisano uprzednio w (22), Faber OK., Binder C, Markussen, J, Heding LG, Naithani VK, Kuzuya H, Blix P, Horowitz DL, Rubenstein AH. Characterizaton of seven C-peptide antisera, Diabetes 27, Suppl 1:170-177, 1978. Dolny limit czułości metody wynosił 0,02 pmol/ml i współczynnik wariancji metody wynosił średnio 6%. Poziom glukagonu mierzono poprzez użycie handlowo dostępnego zestawu do testów immunologicznych (Biermann, Bad Nauheim, Niemcy), a współczynnik wariancji metody wynosił średnio 8%. Poziom IR-GLP-1 mierzono przy użyciu specyficznego poliklonalnego przeciwciała GA 1178 (Affinity Research), Nottingham, Wielka Brytania). (23). Posiada on 100% reaktywności z amidem GLP-1 (1-36) i skróconym amidem GLP-1 (7-36). Z próbek osocza na kasetach C-18 przy użyciu acetonitrylu do elucji próbek wyekstrahowano immunoreaktywny materiał podobny do GLP-1. Limit detekcji próby wynosił 2 fmol/probówkę. Surowica odpornościowa nie reagowała krzyżowo z GIP, glukagonem trzustki, glicentyną, oksymoduliną lub GLP-2. Współczynniki wariancji testów wewnętrznych i zewnętrznych wynosiły odpowiednio 3,4% oraz 10,4%.
Wszystkie wyniki są wyrażone jako wartości średnie ± SEM. Analiza danych została przeprowadzona przy użyciu Systemu Analizy Statystycznej (SAS Version 6 Edition for PErsonal Computers, SAS Institute, Inc., Cary, NC). Znaczenie różnic pomiędzy osobnikami indukowanych przez infuzję GLP-1 badano przy użyciu testu t dla par. Różnice były uznane za znaczące, jeżeli P< 0,05.
Dla zatwierdzenia C-peptydu, wykorzystano standardowe parametry kinetyczne dostosowane do wieku, płci i powierzchni ciała (24), Van Cauter E, Mestrez, F, Sturis J, Polonsky KS. Estimation of insulin secretion ratek from C-peptide levels: comparison of individual and standard kinetic parameters for C-peptide clearance., Diabetes 41:368-377, 1992. Te parametry zastosowano do otrzymania - w ciągu 15 minutowych odstępów pomiędzy pobieraniem krwi - ISR ze stężenia C-peptydu w osoczu przez dekonwolucję jak opisano uprzednio (25, 26).
Osoby chore na cukrzycę były leczone tylko przy użyciu diety z wyjątkiem osobnika D07, który był uprzednio leczony za pomocą doustnego środka hipoglikemicznego, który odstawiono 4 tygodnie przed rozpoczęciem badań. Żaden z pacjentów chorych na cukrzycę nie otrzymywał wcześniej insuliny. U wszystkich osób zastosowano dietę służącą zachowaniu stałej masy ciała zawierającej co najmniej 200 g węglowodanu dziennie przez dwa tygodnie przed badaniem.
Każda z osób była badana trzykrotnie. Wszystkie badania wykonywano po 12-godzinnym okresie całonocnego postu rozpoczynającego się o godzinie 0700 o ile nie określono inaczej, a pacjenci znajdowali się w pozycji leżącej. U każdego pacjenta zastosowano kateter dożylny w obu przedramionach, jeden do pobierania próbek krwi, a drugi do podawania glukozy lub GLP-1, w razie potrzeby. We wszystkich eksperymentach ramię, w którym umieszczono kateter do pobierania próbek było utrzymywane w rękawie ogrzewającym w celu zapewnienia arterializacji próbki żylnej. W następujących przykładach GLP-1 było podawane pacjentom w formie amidu GLP-1 (7-36).
P r zyk ł a d 1. (Test tolerancji doustnej glukozy)
Próbki krwi pobierano w celu zbadania poziomu glukozy, C-peptydu, insuliny, glukagonu i GLP-1 w 30-miutowych odstępach przez 120 minut po przyjęciu 75 g glukozy (Boehringer, Mannheim, Niemcy). Przyrostowe pola pod krzywą (AUC) od 0 do 120 minut obliczano dla glukozy, insuliny, C-peptydu, glukagonu i GLP-1. Stężenia glukozy zastosowano do określenia stopni nietolerancji glukozy według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia. Reakcje grup pacjentów z IGT i NIDDM na podanie doustnej glukozy są przedstawione w tabeli 3.
Odpowiedzi poziomów glukozy, insuliny i GLP-1 u pacjentów na podanie 75 mg glukozy są przedstawione na fig. 1. AUC dla glukozy w czasie od 0 do 120 minut było niższe w grupie IGT, lecz AUC dla insuliny, C-peptydu, glukagonu i GLP-1 nie różniło się.
T ab el a 3
Reakcja na doustne podanie glukozy
| AUC po 2 h | IGT n=5 | NIDDM n=5 |
| 1 | 2 | 3 |
| Glukoza (mM. Min/l) | 1290±41 | 1628±76* |
PL 195 662 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 |
| Insulina (pmol.min/l) | 53,750±10,648 | 26,083±10,047 |
| C-Peptyd (pmol.min/l) | 293±40 | 180±48 |
| Glukagon (ng.min/l) | 8130±1324 | 6858± 920 |
| GLP-1 (pmol.min/l) | 805±141 | 983±111 |
P< 0,05 dla IGT vs NIDDM
Gdy sporządzono wykres średnich wartości ISR w zależności od średnich poziomów glukozy zaobserwowano, że GLP-1 powodowało znaczne obniżenie poziomu glukozy bez znaczącej zmiany średniego tempa wydzielania insuliny (fig. 2).
P r zyk ł a d 3. (Podanie infuzji glukozy w sposób oscylacyjny)
Obwodowe podanie glukozy w sposób oscylacyjny powoduje regularne oscylacje poziomu glukozy w osoczu. U zdrowych osobników komórka b jest zdolna do wykrywania i odpowiedzi na powtarzające się wzrosty i spadki poziomu glukozy jednoczesnymi zmianami wydzielania insuliny. To dostosowanie oscylacji wydzielania insuliny do oscylacji glukozy jest nazwane załadowaniem. Brak „załadowania glukozy we wczesnych manifestacjach jest zaliczany do wczesnych manifestacji dysfunkcji komórek b u osobników z IGT i łagodnym NIDDM.
Zastosowano protokół infuzji niskich dawek glukozy w sposób oscylacyjny ponieważ jest to bardzo czuły test zdolności komórek b do wykrywania niewielkich zmian stężenia glukozy w osoczu. Bada on integralność sprzężenia zwrotnego między wydzielaniem insuliny a poziomem glukozy. Normalna reakcja wymaga nienaruszonej zdolności wykrywania glukozy.
W celu określenia, czy komórki b są zdolne do wykrycia i reagowania na oscylacji poziomu glukozy, glukoza była wstrzykiwana w sposób oscylacyjny z małą dawką roztworu soli przez 12 godzin. Amplituda zastosowanych oscylacji była o 33% większa lub mniejsza od średniego tempa 4 mg/kg/min, a ich okresowość wynosiła 144 minut.
W celu ustalenia wpływu GLP-1 na zdolność komórek b do reakcji na oscylacje glukozy, glukoza została wstrzyknięta w ten sam sposób i GLP-1 został wstrzyknięty w stałym tempie 0,4 pmol/kg/min przez 12 godzin. Każde z badań składało się z 2-godzinnego okresu początkowego (0700-0900) tak, aby stan równowagi został osiągnięty. Następnie następował 10-godzinny okres (0900-1900), w czasie którego pobierano próbki krwi co 15 minut w celu zbadania poziomu glukozy, insuliny, C-peptydu i glukagonu i co 60 minut w celu zbadania poziomu GLP-1. Średni poziom glukozy był znacząco niższy w obu grupach w czasie infuzji GLP-1 w porównaniu z roztworem soli przy średnim spadku o 2,4±0,6 mM u osób z IGT (P<0,02) i 5,2±0,5 mM u osób chorych na cukrzycę. (P<0,0005). Pomimo tego znaczącego obniżenia stężenia poziomu glukozy, średnie wartości ISR nie różniły się podczas infuzji GLP-1 w porównaniu do infuzji roztworu soli w obu grupach (tabela 4).
Tabel a 4:
Uśrednione odpowiedzi glukozy i ISR na 12 godzinną infuzję roztworu soli lub GLP-1
| ID | Średni poziom glukozy i roztworu soli po 12 godzinach | Średni poziom glukozy i GLP-1 po 12 godzinach | Średni poziom ISR i roztworu soli po 12 godzinach | Średni poziom glukozy i GLP-1 po 12 godzinach |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| IGT | ||||
| D01 | 7,49 | 6,48 | 376,1 | 390,9 |
| D02 | 8,34 | 6,06 | 457,9 | 465,9 |
| D03 | 10,16 | 6,46 | 900,2 | 1042,7 |
| D04 | 7,90 | 6,36 | 328,5 | 365,9 |
| D05 | 10,06 | 6,37 | 798,0 | 1005,8 |
| Średnia ± SEM | 8,79±0,56 | 6,35±0,08* | 572,1±116,1 | 654,2±152,1 |
PL 195 662 B1 cd. tabeli 4
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| NIDDM | ||||
| D06 | 16,73 | 11,53 | 232,3 | 477,7 |
| D07 | 17,28 | 10,51 | 640,3 | 715,4 |
| D08 | 9,94 | 6,24 | 615,6 | 487,7 |
| D09 | 13,95 | 8,84 | 366,5 | 412,5 |
| D10 | 15,05 | 9,90 | 346,2 | 448,9 |
| Średnia ± SEM | 14,59±1,3 | 9,40±0,9* | 440±80,1 | 508±53,4 |
*P<0,05, test t dla par, odnosi się do porównania między infuzją roztworu soli a GLP-1.
Średnie poziomy insuliny były również zachowane podczas infuzji GLP-1 w porównaniu z roztworem soli, wzrastając o 102±90 pmol/l; P=0,32 u osób z IGT wzrastając o 7±12 pmol/l; P=0,56 u osób z NIDDM. Średnie poziomy glukagonu również nie różniły się podczas infuzji GLP-1 w porównaniu z infuzją roztworu soli (39,3±5,4 pg/ml vs. 39,4±5,9 pg/ml; P=0,94) u osób z IGT i (46,4±3,2 pg/ml vs 42,8 ± 5,4 pg/ml; P=0,4) u osób z NIDDM.
Poziomy GLP-1 osiągnięte podczas infuzji GLP-1 wynosiły 15,6 ±4,6 pmol/l w porównaniudo wartości 2,0±0,8 pmol/l uzyskanej podczas infuzji roztworu soli (P<0,001). Te poziomy odpowiadają fizjologicznym stężeniom poposiłkowym.
Przykład 4. (Związek pomiędzy poziomem glukozy i ISR u poszczególnych osobnikówz IGT)
U zdrowych osobników każde wahnięcie poziomu glukozy jest ściśle związane z poziomem ISR. Wykazano, że ten związek wcześniej okazał się szkodliwy u osób z IGT.
Profile poziomów glukozy i ISR podczas oscylacyjnych infuzji glukozy z roztworem soli u jednej osoby z IGT, D02, ukazano na fig. 3A i 3C. Wyniki te wykazują, że u osób z IGT podczas infuzji roztworu soli dochodzi do utraty ścisłego związku pomiędzy poziomemglukozy a ISR z wieloma niezależnymi oscylacjami w ISR. W obecności fizjologicznej poposiłkowej zawartości GLP-1 (fig. 3B i 3D), wzorzec reakcji wydzielniczej insuliny jestpolepszony u osobnika z IGT, a po każdym wahnięciu poziomu glukozy następuje wahnięcie poziomu ISR. Stąd, GLP-1 poprawia zdolność komórek b do załadowania egzogennej glukozy w infuzji u osobnika z IGT.
Przykład 5. (Związek pomiędzy poziomem glukozy a ISR u osobnika z NIDDM)
Figura4 ukazuje profile glukozy i ISR od jednego osobnika z NIDDM -D07.
W przeciwieństwie do osób z IGT, wbrew obniżaniu stężeń glukozy w osoczu i zachowywania poziomu ISR, wzorzec reakcji wydzielniczej insuliny na glukozę nie poprawiłsię podczas infuzji GLP-1 (fig. 4B i 4D); obserwowano przetrwanie wielu niezależnych oscylacji ISR. Profile glukozy i ISR podczas oscylacyjnej infuzji glukozy z roztworem soli sąukazane na fig. 4A i 4C.
Przykład 6. (Wpływ GLP-1 na moc spektralną w IGT i NIDDM)
W celu określenia, czy wydzielanie insuliny było prowokowane przez glukozę u poszczególnych osobników,analizowanoaktualneprofilewydzielaniainsuliny metodąanalizy spektralnej. Analiza mocy spektralnej została zastosowana w celu oceny obecności ścisłego związku pomiędzy oscylacjami glukozy i oscylacjami ISR. Metoda ta oceniała regularność oscylacji wydzielania insuliny z uprzednio określoną częstotliwością. Piki spektralne odpowiadają dominującej okresowości, a wysokość pików odpowiada mocyspektralnej. Każde widmo było normalizowane biorąc pod uwagę całkowitą wariancję każdej serii do 100% i było wyrażone jako znormalizowana moc spektralna.
Średnia znormalizowana moc spektralna dla glukozy u osobników z IGT wynosiła 11,2±1,5 podczas infuzji roztworu soli i 13,2 ±1,6 podczas infuzji GLP-1(P=0,19), a u osobników z NIDDM 6,5 ±1,8podczas infuzji i 9,8±0,7 podczas infuzji GLP-1 (P=0,18).
Figura 5 jasno ukazuje, że infuzja GLP-1 u osób z IGT nasila reakcję wydzielniczą insuliny na oscylacje glukozy w osoczu powodując zwiększone wydzielanie insuliny pod wpływem obecności glukozy. Efekt był mierzony przez porównanie mocy spektralnej profili wydzielania insuliny. Moc spektralna dla ISR wzrastała od 2,9±1,4 podczas infuzji roztworu soli do 8,9±1,7 podczas infuzji GLP-1; (P<0,006) i była niezmieniona u osobników zNIDDM (1,1± 0,5 do 1,5 ±0,8; P=0,6).
Analiza spektralnaprofili oscylacyjnych glukozy potwierdziła obecność pików w widmie glukozy osoczowej przy 144 minutach, co odpowiada okresowi infuzji egzogennej glukozy. Indywidualne spekPL 195 662 B1 tra dla glukozy i ISR u jednego osobnika z IGT (Fig. 6A) i jednego osobnika z NIDDM (Fig. 6B) podczas infuzji roztworu soli i podczas infuzji GLP-1 są ukazane na fig. 6. Odpowiada to danym ukazanym na fig. 3C i 3D oraz na fig. 4A i 4B. Moc spektralna wzrastała od 0,6 do 8,9 u osobnika z IGT i była minimalnie zmieniona od 0,28 do 1,51 u osobnika z NIDDM. Piki na widmach dla glukozy osoczowej wystąpiły po 144 minutach. Podczas infuzji roztworu soli, dominujący pik widma dla ISR nie wystąpił po 144 minutach, lecz po 0,2. Moc spektralna po infuzji GLP-1 wynosiła 1,5.
Podczas infuzji roztworu soli załadowanie było słabe (fig. 3A), podczas gdy moc spektralna dla ISR po144 wynosiła 0,6. Podczas infuzji GLP-1 (fig. 3B) okresowość dominującego piku spektralnego w ISR występowała po 144 minutach wykazując, że GLP-1 powodowało załadowanie komórek b u tego osobnika. Średnia wartość znormalizowanej mocy spektralnej u osobników kontrolnych dobranych uprzednio pod względem masy ciała (BMI 28,3) z normalną tolerancją glukozy wynosiła 7,2 ± 0,6 (9).
Wyniki tego badania wykazały, że infuzja ciągła GLP-1 w fizjologicznych dawkach poposiłkowych obniżała stężenie glukozy i stymulowała wydzielanie insuliny u osobników z IGT i NIDDM. Co najistotniejsze, GLP-1 przywracała zdolność komórek b do wykrywania i odpowiedzi na glukozę w osoczu u wszystkich osobników z IGT (obliczono za pomocą znormalizowanej mocy spektralnej) ze zróżnicowaną reakcją u osób, u których rozwinął się już NIDDM.
Prawdopodobne mechanizmy, na skutek których zachodzi poprawa funkcji komórek b pod wpływem GLP-1 obejmują wzmocnienie elementów wykrywających glukozę, eliminację glukotoksyczności i poprawę w zakresie oporności insulinowej. GLP-1 i glukoza wykazują synergiczne działanie insulinotropowe na komórki b włącznie ze stymulacją formowania cyklicznego AMP, wydzielaniem insuliny, jej biosyntezą i ekspresją genu proinsulinowego.
Te przykłady demonstrują, że ciągła infuzja GLP-1 w dawkach fizjologicznych obniża stężenie glukozy w osoczu i stymuluje wydzielanie insuliny u osób z IGT i NIDMM. Co najistotniejsze, GLP-1 przywraca zdolność komórek b do wykrywania i reagowania na niewielkie zmiany stężenia glukozy u osób z IGT z jedynie zmienną odpowiedzią u osób z NIDDM. U osób z IGT obserwowano znaczny wzrost w zakresie mocy spektralnej będącej miarą funkcji komórek b, która nie polega na dostosowaniudo zmian wrażliwości na insulinę.
PL 195 662 B1
LISTA SEKWENCJI <110> Goke, Burkhard
Byrne, Maria <120> Giukagonopodobny peptyd-1 poprawia zdolność komórek β do wykrywania i reagowania na glukozę u pacjentów z zaburzoną tolerancją glukozy.
<130> P03986WO0 <140> PCT/US99/10040 <141> 1999-05-07 <160> 13 <170> Patentln Ver. 2.0.
<210> 1 <211> 37 <212> PRT <213> ssaka <400> 1
His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
10 15
PL 195 662 B1
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gin Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu 20 . 25 30
Val Lys Gly Arg Gly <210> 2 <211> 36 <212> PRT <213> ssaka <400> 2
His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 15 10 15
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly .Gin Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu 20 25 30
Val Lys Gly Arg
5 <210> 3 <211> 31 <212*> PRT <213> ssaka
PL 195 662 B1 <400> 3
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 3ó
| <210> | 4 |
| <211> | 30 |
| <212> | PRT |
| <213> | ssaka |
| <400> | 4 |
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ąsp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys. Gly Arg 20 25 30 <210> 5 <211> 29 <212> PRT <213> ssaka <400> 5
PL 195 662 B1
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gin Ala 15 10 15
Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25
| <210> | 6 |
| <211> | 2B |
| <212> | PRT |
| <213> | ssaka |
| <400> | 6 |
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gin Ala 15 10 15
Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 <210> 7 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <4jQ0> 7
His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser '.Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 15
PL 195 662 B1
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser <210> 8 <211> 31 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 8
Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
10 15
Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
25 30 <210> 9 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 9
PL 195 662 B1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser <210> 10 <211> 38 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 10
His Ser Asp Ala Thr Phe Thr Ala Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys 15 10 15
Leu Ala Leu Gin Lys Tyr Leu Glu Ser Ile Leu Gly Ser Ser Thr Ser
25 30
Pro Arg Pro Pro Ser Ser <210> 11 <211> 37
PL 195 662 B1 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 11
His Ser Asp Ala Thr Phe Thr Ala Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys
5 10 15
Leu Ala Leu Gin Lys Tyr Leu Glu Ser Ile Leu Gly Ser Ser Thr Ser
25 30
Pro Arg Pro Pro Ser <210> 12 <211> 35 <212> PRT
213> Heloderma suspectum <400> 12
His Ser Asp Ala Ile Phe Thr Glu Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys
5 10 15
Leu Ala Leu Gin Lys Tyr Leu Ala Ser Ile Leu Gly Ser Arg Thr Ser
25 30
Pro Pro Pro
PL 195 662 B1 <210> 13 <211> 35 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 13
His Ser Asp Ala Ile Phe Thr Gin Gin Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys
5 10 15
Leu Ala Leu Gin Lys Tyr Leu Ala Ser Ile Leu Gly Ser Arg Thr Ser .25 30
Pro Pro Pro
Claims (33)
1. Zastosowanie kompozycji zawierającej eksendynę albo związek zasadniczo do niej homologiczny oraz nośnik farmaceutyczny do wytwarzania leku do leczenia zaburzonej tolerancji glukozy u pacjentów u których nie zdiagnozowano cukrzycy.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek zasadniczo homologiczny do eksendyny jest w 50% homologiczny do eksendyny.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek zasadniczo homologiczny do eksendyny jest w 90% homologiczny do eksendyny.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że kompozycja zawiera eksendynę albo związek zasadniczo do niej homologiczny w ilości skutecznej do:
- nasilenia wrażliwości oraz odpowiedzi komórek trzustkowych b na zmiany poziomu glukozy w osoczu,
- zwiększenia regularności i amplitudy odpowiedzi insuliny na zmiany poziomu glukozy w osoczu,
- zatrzymania lub opóźnienia utraty kontroli poziomu glukozy w osoczu i rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny,
- zatrzymania lub opóźnienia rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny,
- poprawienia koordynacji między reakcją, wydzielniczą komórek b trzustki w odpowiedzi na oscylacyjne działanie egzogennej glukozy,
- poprawienia normalizacji wzorców wydzielania insuliny,
- obniżenia poziomu insuliny w osoczu, albo
- obniżenia oporności insulinowej.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że eksendyna wybrana jest z grupy obejmującej eksendynę-4, eksendynę-3 oraz peptydy będące ich pochodnymi.
PL 195 662 B1
6. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2,albo 3,albo 5, znamienne tym, że kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do nasilenia wrażliwości oraz odpowiedzi komórek trzustkowych b na zmiany poziomu glukozy w osoczu.
7. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2,albo 3,albo 5, znamienne tym, że kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do zwiększenia regularności i amplitudy odpowiedzi insuliny na zmiany poziomu glukozy w osoczu.
8. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2, albo 3,albo 5, znamienne tym, że kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do zatrzymania lub opóźnienia utraty kontroli poziomu glukozy w osoczu i rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny.
9. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2,albo 3,albo 5, znamienne tym, że kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do poprawienia koordynacji między reakcją wydzielniczą komórek b trzustki w odpowiedzi na oscylacyjne działanie egzogennej glukozy.
10. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2,albo 3,albo 5, znamienne tym, że kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do poprawienia normalizacji wzorców wydzielania insuliny.
11. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2,albo 3,albo 5, znamienne tym, że kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do obniżenia poziomu insuliny w osoczu.
12. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2,albo 3,albo 5, znamienne tym, że kompozycja ma postać dostarczającą ilość eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, skuteczną do obniżenia oporności insulinowej.
13. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2,albo 3,albo 5, znamienne tym, że eksendyna albo związek zasadniczo do niej homologiczny wyrażane są przez polinukleotyd.
14. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2, albo 3, albo 5, znamienne tym, że lek zawiera dodatkowo środek zwiększający okres półtrwania eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, in vivo.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że środek związany jest kowalencyjnie z eksendynąalbo ze związkiem zasadniczo do niej homologicznym.
16. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2,albo 3,albo 5, znamienne tym, że lek jest w postaci do podawania dożylnego, podskórnego, domięśniowego, dootrzewnowego, w postaci depot o przedłużonym uwalnianiu, w postaci inhalacyjnej o przedłużonym uwalnianiu, do podawania dopoliczkowego albo w postaci plastra.
17. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2,albo3,albo 5, znamienne tym, że lek jest lekiem do podawania dożylnego dostarczającym dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 0,3 pmol/kg/min do 2,0 pmol/kg/min.
18. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2,albo 3,albo 5, znamienne tym, że lek jest lekiem do ciągłego podawania podskórnego, dostarczającym dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 1,0 pmol/kg/min do 20,0 pmol/kg/min.
19. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2,albo 3,albo 5, znamienne tym, że lek jest lekiem do podawania dożylnego dostarczającym pojedynczą dużą dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 0,005 nmol/kg/min do 20,0 nmol/kg/min.
20. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2 ,albo 3,albo 5, znamienne tym, że lek jest lekiem do podawania podskórnego pojedynczej dużej dawki eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równej od 0,1 nmol/kg/min do 100,0 pmol/kg/min.
21. Zastosowanie kompozycji zawierającej eksendynę albo związek zasadniczo do niej homologiczny oraz nośnik farmaceutyczny do wytwarzania leku do zmniejszania ryzyka wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego albo naczyniowo-mózgowego związanego z zaburzoną tolerancją glukozy.
22. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, że związek zasadniczo homologiczny do eksendyny jest w 50% homologiczny do eksendyny.
23. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, że związek zasadniczo homologiczny do eksendyny jest w 90% homologiczny do eksendyny.
24. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tymże eksendyna wybrana jest z grupy obejmującej eksendynę-4, eksendynę-3 oraz peptydy będące ich pochodnymi.
PL 195 662 B1
25. Zastosowanie według zastrz. 21 albo 22, albo 23, albo 24, znamienne tym, że kompozycja zawiera eksendynę albo związek zasadniczo do niej homologiczny w ilości skutecznej do:
- nasilenia wrażliwości oraz odpowiedzi komórek trzustkowych b na zmiany poziomu glukozy w osoczu,
- zwiększenia regularności i amplitudy odpowiedzi insuliny na zmiany poziomu glukozy w osoczu,
- zatrzymania lub opóźnienia utraty kontroli poziomu glukozy w osoczu i rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny,
- zatrzymania lub opóźnienia rozwoju cukrzycy niezależnej od insuliny,
- poprawienia koordynacji między reakcją wydzielniczą komórek b trzustki w odpowiedzi na oscylacyjne działanie egzogennej glukozy,
- poprawienia normalizacji wzorców wydzielania insuliny,
- obniżenia poziomu insuliny w osoczu, albo
- obniżenia oporności insulinowej.
26. Zastosowanie według zastrz. 21 albo 22, albo 23, albo 24, znamienne tym, że eksendyna albo związek zasadniczo do niej homologiczny wyrażane są przez polinukleotyd.
27. Zastosowanie według zastrz. 21 albo 22, albo 23, albo 24, znamienne tym, że lek zawiera dodatkowo środek zwiększający okres półtrwania eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, in vivo.
28. Zastosowanie według zastrz. 27, znamienne tym, że środek związany jest kowalencyjnie z eksendyną albo związkiem zasadniczo do niej homologicznym.
29. Zastosowanie według zastrz. 21 albo 22, albo 23, albo 24, znamienne tym, że lek jest w postaci do podawania dożylnego, podskórnego, domięśniowego, dootrzewnowego, w postaci depot o przedłużonym uwalnianiu, w postaci inhalacyjnej o przedłużonym uwalnianiu, do podawania dopoliczkowego albo w postaci plastra.
30. Zastosowanie według zastrz. 21 albo 22, albo 23, albo 24, znamienne tym, że lek jest lekiem do podawania dożylnego dostarczającym dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 0,3 pmol/kg/min do 2,0 pmol/kg/min.
31. Zastosowanie według zastrz. 21 albo 22, albo 23, albo 24, znamienne tym, że lek jest lekiem do ciągłego podawania podskórnego, dostarczającym dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 1,0 pmol/kg/min do 20,0 pmol/kg/min.
32. Zastosowanie według zastrz. 21 albo 22, albo 23, albo 24, znamienne tym, że lek jest lekiem do podawania dożylnego dostarczającym pojedynczą dużą dawkę eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równą od 0,005 nmol/kg/min do 20,0 nmol/kg/min.
33. Zastosowanie według zastrz. 21 albo 22, albo 23, albo 24, znamienne tym, że lek jest lekiem do podawania podskórnego pojedynczej dużej dawki eksendyny albo związku zasadniczo do niej homologicznego, równej od 0,1 nmol/kg/min do 100,0 pmol/kg/min.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8904498P | 1998-06-12 | 1998-06-12 | |
| PCT/US1999/010040 WO1999064061A1 (en) | 1998-06-12 | 1999-05-07 | GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 IMPROVES β-CELL RESPONSE TO GLUCOSE IN SUBJECTS WITH IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345212A1 PL345212A1 (en) | 2001-12-03 |
| PL195662B1 true PL195662B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=22215287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99345212A PL195662B1 (pl) | 1998-06-12 | 1999-05-07 | Zastosowanie kompozycji zawierającej eksendynę albo związek do niej homologiczny |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7265087B1 (pl) |
| EP (2) | EP1083924B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002517469A (pl) |
| KR (1) | KR20010052800A (pl) |
| CN (1) | CN1209166C (pl) |
| AP (1) | AP2001002027A0 (pl) |
| AT (1) | ATE270897T1 (pl) |
| AU (2) | AU758825B2 (pl) |
| BG (1) | BG64975B1 (pl) |
| BR (1) | BR9911112A (pl) |
| CA (1) | CA2334872C (pl) |
| CZ (1) | CZ294848B6 (pl) |
| DE (1) | DE69918691T2 (pl) |
| DK (1) | DK1083924T3 (pl) |
| EA (1) | EA004538B1 (pl) |
| ES (1) | ES2224659T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20033015B (pl) |
| HU (1) | HUP0102193A2 (pl) |
| ID (1) | ID28617A (pl) |
| IL (2) | IL140223A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA00012286A (pl) |
| NO (1) | NO20006336L (pl) |
| NZ (2) | NZ508823A (pl) |
| OA (1) | OA11694A (pl) |
| PL (1) | PL195662B1 (pl) |
| PT (1) | PT1083924E (pl) |
| SK (1) | SK19042000A3 (pl) |
| TR (1) | TR200100079T2 (pl) |
| UA (1) | UA69412C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999064061A1 (pl) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US6344180B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
| US20020025306A1 (en) * | 2000-01-07 | 2002-02-28 | Baetge Edward E. | Methods of increasing the glucose responsiveness of pancreatic ss-cells |
| EP2213743A1 (en) | 2000-04-12 | 2010-08-04 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| CA2430934C (en) | 2000-12-01 | 2011-06-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas |
| AU2002364586A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Delta Biotechnology Limited | Albumin fusion proteins |
| WO2005003296A2 (en) | 2003-01-22 | 2005-01-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| WO2003080149A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US8921311B2 (en) * | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
| PL1786784T3 (pl) | 2004-08-20 | 2011-04-29 | Mannkind Corp | Kataliza syntezy diketopiperazyn |
| KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| BRPI0610089A2 (pt) * | 2005-05-27 | 2008-12-09 | Asubio Pharma Co Ltd | intensificador de resistÊncia À insulina |
| CN104324362B (zh) | 2005-09-14 | 2018-04-24 | 曼金德公司 | 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法 |
| IN2015DN00888A (pl) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| JP2009534423A (ja) | 2006-04-20 | 2009-09-24 | アムジェン インコーポレイテッド | Ｇｌｐ−１化合物 |
| KR101106510B1 (ko) | 2006-05-30 | 2012-01-20 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 투피스, 내부채널 삼투압 전달 시스템 유동 조절기 |
| EP2359808B1 (en) | 2006-08-09 | 2013-05-22 | Intarcia Therapeutics, Inc | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| RU2413528C2 (ru) | 2007-01-18 | 2011-03-10 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения |
| WO2008133908A2 (en) | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| AU2008310076A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-04-16 | Mondobiotech Laboratories Ag | CGRP as a therapeutic agent |
| AU2008303922A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-04-02 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of the peptide His-Ser-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe alone or in combination with the peptide Gly-Ard-Gly-Asp-Asn-Pro-OH as a therapeutic agent |
| CA2726861C (en) | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| ES2929343T3 (es) | 2008-06-13 | 2022-11-28 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos |
| KR101628410B1 (ko) | 2008-06-20 | 2016-06-08 | 맨카인드 코포레이션 | 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법 |
| US20120058105A1 (en) * | 2008-06-27 | 2012-03-08 | Martin Kean Chong Ng | Method of treatment of vascular complications |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| RU2547990C2 (ru) | 2009-09-28 | 2015-04-10 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Быстрое достижение и/или прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства |
| IL223742A (en) | 2010-06-21 | 2016-06-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and preparation for it |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| JP6224586B2 (ja) | 2012-07-10 | 2017-11-01 | 武田薬品工業株式会社 | 注射用製剤 |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| AU2013366692B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-11-23 | Sanofi | Dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon agonists |
| MX375448B (es) | 2013-07-18 | 2025-03-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
| US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015086733A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
| EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
| EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| RU2573933C1 (ru) | 2014-08-21 | 2016-01-27 | Дафот Энтерпрайсис Лимитед | Пептид для лечения сахарного диабета 2-го типа и его осложнений |
| CN104267194B (zh) * | 2014-09-23 | 2016-01-13 | 上海市东方医院 | 人胰高血糖素样肽-1、抗体及其试剂盒 |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| RU2730996C2 (ru) | 2015-06-03 | 2020-08-26 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Системы установки и извлечения имплантата |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物 |
| KR102574993B1 (ko) | 2016-05-16 | 2023-09-06 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | 글루카곤-수용체 선택적 폴리펩티드 및 이들의 이용 방법 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| JP7286542B2 (ja) | 2017-01-03 | 2023-06-05 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの持続的投与及び薬物の同時投与を含む方法 |
| EP3882263A4 (en) * | 2018-11-12 | 2022-08-31 | Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. | GLUCAGON DERIVED PEPTIDE AND USE THEREOF |
| CN113430154A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-09-24 | 深圳市前海金卓生物技术有限公司 | 分泌glp-1的蛋白表达系统及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997046584A1 (de) | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6344180B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
-
1999
- 1999-05-07 MX MXPA00012286A patent/MXPA00012286A/es unknown
- 1999-05-07 KR KR1020007014110A patent/KR20010052800A/ko not_active Ceased
- 1999-05-07 TR TR2001/00079T patent/TR200100079T2/xx unknown
- 1999-05-07 PT PT99921778T patent/PT1083924E/pt unknown
- 1999-05-07 EA EA200100029A patent/EA004538B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 BR BR9911112-8A patent/BR9911112A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 JP JP2000553129A patent/JP2002517469A/ja active Pending
- 1999-05-07 IL IL14022399A patent/IL140223A0/xx unknown
- 1999-05-07 CZ CZ20004614A patent/CZ294848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 DE DE69918691T patent/DE69918691T2/de not_active Revoked
- 1999-05-07 ES ES99921778T patent/ES2224659T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 AU AU38899/99A patent/AU758825B2/en not_active Ceased
- 1999-05-07 US US09/719,410 patent/US7265087B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 CN CNB998091812A patent/CN1209166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 NZ NZ508823A patent/NZ508823A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 DK DK99921778T patent/DK1083924T3/da active
- 1999-05-07 GE GEAP19995661A patent/GEP20033015B/en unknown
- 1999-05-07 SK SK1904-2000A patent/SK19042000A3/sk unknown
- 1999-05-07 AP APAP/P/2001/002027A patent/AP2001002027A0/en unknown
- 1999-05-07 CA CA2334872A patent/CA2334872C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 EP EP99921778A patent/EP1083924B1/en not_active Revoked
- 1999-05-07 ID IDW20010100A patent/ID28617A/id unknown
- 1999-05-07 WO PCT/US1999/010040 patent/WO1999064061A1/en not_active Ceased
- 1999-05-07 EP EP04075402A patent/EP1419783A3/en not_active Withdrawn
- 1999-05-07 PL PL99345212A patent/PL195662B1/pl unknown
- 1999-05-07 NZ NZ527473A patent/NZ527473A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 HU HU0102193A patent/HUP0102193A2/hu unknown
- 1999-05-07 OA OA1200000341A patent/OA11694A/en unknown
- 1999-05-07 AT AT99921778T patent/ATE270897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 UA UA2000127165A patent/UA69412C2/uk unknown
-
2000
- 2000-12-11 IL IL140223A patent/IL140223A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 NO NO20006336A patent/NO20006336L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 BG BG105079A patent/BG64975B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-03 AU AU2003212050A patent/AU2003212050B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195662B1 (pl) | Zastosowanie kompozycji zawierającej eksendynę albo związek do niej homologiczny | |
| JP3579048B2 (ja) | ペプチドの使用 | |
| AU775663B2 (en) | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a GLP-1 peptide | |
| US6884579B2 (en) | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type-II diabetes | |
| US6998387B1 (en) | Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds | |
| WO2002085406A1 (en) | Methods and compositions for treating conditions associated with insulin resistance | |
| HK1067859A (en) | Use of a composition comprising an exendin or a compound derived therefrom and a pharmaceutical carrier | |
| HK1035860A1 (en) | Glucagon-like peptide-1 (glp-1) improves beta-cell response to glucose in subjects with impaired glucose tolerance | |
| HK1035860B (en) | Glucagon-like peptide-1 (glp-1) improves beta-cell response to glucose in subjects with impaired glucose tolerance | |
| ZA200204949B (en) | Treatment of hibernating myocardium witha GLP-1 peptide. |