PL195726B1 - Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu oraz nowe związki wyjściowe - Google Patents
Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu oraz nowe związki wyjścioweInfo
- Publication number
- PL195726B1 PL195726B1 PL353328A PL35332802A PL195726B1 PL 195726 B1 PL195726 B1 PL 195726B1 PL 353328 A PL353328 A PL 353328A PL 35332802 A PL35332802 A PL 35332802A PL 195726 B1 PL195726 B1 PL 195726B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- configuration
- represented
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title claims description 13
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 title claims description 8
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 title claims description 8
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 title claims description 8
- -1 vitamin sulfone Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 claims description 21
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GRHZLQBPAJAHDM-SPRQWYLLSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,4s,5s)-5-[[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino]-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1OCC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)CC1=CC=CC=C1 GRHZLQBPAJAHDM-SPRQWYLLSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 4
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 3
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 3
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-CZCKTKQUSA-N (1R,3S,5Z)-5-[(2Z)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(E,2R,5S)-5-cyclopropyl-5-hydroxypent-3-en-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical class C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C/C=C/2C([C@@H](O)C[C@H](O)C\2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-CZCKTKQUSA-N 0.000 description 1
- OCHNORYGWPYCAK-BANFDOQOSA-N (1r,3z)-3-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2s,3s)-3-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)[C@@H](O)CCC(C)C)=C\C=C1\C[C@H](O)CCC1=C OCHNORYGWPYCAK-BANFDOQOSA-N 0.000 description 1
- MPJNICWEIAYPPX-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopropyl-2-silyloxyethyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [SiH3]OC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C1CC1 MPJNICWEIAYPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMRKMYVEZHELG-FFTFKNOJSA-N (9s,10r,13r,14r,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 MWMRKMYVEZHELG-FFTFKNOJSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-5-mercaptotetrazole Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YDMWRMAVZBIYIS-MLAGYPMBSA-N 2-methyl-6-[(2e,6e,10e)-3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,6,10,14-tetraenyl]cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC1=CC(=O)C=C(C)C1=O YDMWRMAVZBIYIS-MLAGYPMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- CZSBDLOAACUBTG-CVEARBPZSA-N [(4R,6S)-4,6-ditert-butyloct-7-en-1-ynoxy]-dimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)OC#CC[C@@H](C[C@@H](C=C)C(C)(C)C)C(C)(C)C CZSBDLOAACUBTG-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGAVSDVURUSLQK-UHFFFAOYSA-N ammonium heptamolybdate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo].[Mo] QGAVSDVURUSLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000006326 desulfonation Effects 0.000 description 1
- 238000005869 desulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- RVIXKDRPFPUUOO-UHFFFAOYSA-N dimethylselenide Chemical class C[Se]C RVIXKDRPFPUUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VRDKYJSLDJDLML-UHFFFAOYSA-N methylselenol Chemical compound [Se]C VRDKYJSLDJDLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005544 vitamin D3 metabolite Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cho- lekalcyferolu o konfiguracji (5E) lub (5Z) przedstawionych wzorem 1, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR1, gdzie R1 R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R4 oznacza prostą lub cykliczną grupę alkilową C1-6, ewentualnie podstawioną grupami alkilowymi C1-3, znamienny tym, że sulfon witaminowy o konfiguracji (5E) lub (5Z) przedstawiony wzorem 5, w którym grupy X i R2 mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, a R5 oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący z węglem α w stosunku do grupy sulfonylowej, taką jak grupa 2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa, 1-fenylo-1H- -tetrazol-5-ilowa, 2-pirydylowa, 2-pirymidynylowa, 1-izochi- nolinylowa, 1-metylo-2-imidazolilowa lub 4-alkilo-1,2,4-triazol-3- -ilowa, poddaje się reakcji z aldehydem o konfiguracji (R) lub (S) na atomie węgla sąsiadującym z grupą aldehydową, przedstawionym wzorem 6, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, aR4 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, wobec silnej zasady w rozpuszczalniku aprotycznym, a następnie, jeśli otrzymany związek posiada konfigurację (5E), ewentualnie poddaje się go fotoizomeryzacji do związku o konfiguracji (5Z), po czym ze związku o pożądanej .
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu oraz nowe związki wyjściowe mające zastosowanie w tym sposobie. Do korzystnych analogów cholekalcyferolu otrzymywanych sposobem według wynalazku należy syntetyczny analog witaminy D3 - kalcypotriol, wykazujący silną aktywność biologiczną i znajdujący zastosowanie w lecznictwie.
Kalcypotriol, (1a,3e,5Z,7E,22E,24S)-24-cyklopropylo-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraeno-1,3,24-triol, podobnie jak naturalne metabolity witaminy D3, takie jak 1a,24R- dihydroksycholekalcyferol (takalcytol) i 1,25-dihydroksycholekalcyferol (kalcytriol), wywiera korzystny wpływ na hamowanie nadmiernej proliferacji epidermalnych keratynocytów [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 111 (1999)]. Badania prowadzone na szczurach wykazały, że kalcypotriol wywiera 100-200 krotnie mniejszy wpływ na gospodarkę wapniową niż kalcytriol [L.Binderup, E. Bramm; Biochem. Pharmacol. 37,889 (1988)], co znacznie ogranicza hiperkalcemię w porównaniu z hiperkalcemią obserwowaną w przypadku stosowania kalcytriolu. Na podstawie bardzo korzystnych wyników badań klinicznych kalcypotriol znalazł ważne zastosowanie w leczeniu łuszczycy (US 20010049365 A1, DE 4328217, WO 8700834). Ponadto w badaniach klinicznych potwierdzono użyteczność kalcypotriolu w leczeniu trądziku (EP 1138323 A2, US 5362719 A1), nadczynności tarczycy (JP 07242550 A2), stwardnienia rozsianego (WO 9528926 A1), gruźlicy (JP 08092098 A2), raka (WO 9820866 A2, WO 9949870), zaburzeń układu odpornościowego (US5824313 A), chorób oczu (WO 9853806 A1), osteoporozy (WO 9853827 A1, WO 0061123 A2), atakże w preparatach stosowanych w zapobieganiu starzenia się skóry (JP 2001288113 A2). Podobne zastosowanie znajduje również wodzian kalcypotriolu zastrzeżony w opisie patentowym WO 9415912 A1.
Sposób otrzymywania kalcypotriolu znany z publikacji międzynarodowego zgłoszenia WO 8700834, jak również z pracy M.J. Calverley w Tetrahedron 43, 4609 (1987), polega na dołączeniu łańcucha bocznego C(23)-C(27) do odpowiednio zabezpieczonej C(22)-aldehydowej pochodnej (5E)-cholekalcyferolu w reakcji Wittiga z (cyklopropylo)karbonylometyleno-trifenylofosforanem. Grupę C(24)-ketonową produktu reakcji poddaje się redukcji do mieszaniny C(24)-epimerycznych alkoholi, które trzeba rozdzielać chromatograficznie. W przewadze otrzymuje się niepożądany izomer (24R). Izomer (5E), (24S) poddaje się fotoizomeryzacji do pochodnej (5Z), (24S). W ostatnim etapie syntezy usuwa się grupy sililowe zabezpieczające grupy hydroksylowe C(1)-OH i C(3)-OH, otrzymując kalcypotriol. Podobnie, izomer (5E), (24R) poddany fotoizomeryzacji i odblokowaniu grup hydroksylowych daje wwyniku (24R)-analog kalcypotriolu.
Inny znany sposób otrzymywania kalcypotriolu, opisany przez M.J. Calverley w Synlett 157, 1990, polega na kondensacji odpowiednio zabezpieczonego C(22)-diselenoacetalu, stanowiącego pochodną (5E)-cholekalcyferolu z aldehydem (S)-2-[(t-butylo)dimetylo]sililoksy-2-cyklopropylooctowym. Otrzymaną w wyniku kondensacji mieszaninę diastereomerycznych 23-hydroksy-22-metyloselenków poddaje się reakcji z chlorkiem metanosulfonowym w obecności trietyloaminy, co prowadzi dozwiązków o prawidłowej konfiguracji (24S), stanowiących jednakże mieszaninę (22E) i (22Z) olefin. Mieszanina (5E),(22E/Z) olefin wymaga rozdzielenia chromatograficznego, a uzyskany produkt o konfiguracji (5E),(22E) fotoizomeryzuje się do związku o konfiguracji (5Z), (22E), który po usunięciu sililowych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe przy C(1), C(3) i C (24) pozwala na otrzymanie kalcypotriolu.
Inny sposób otrzymywania kalcypotriolu w mieszaninie z jego C(24)-epimerem, ujawniony wopisie japońskiego zgłoszenia patentowego 08325226 A2, polega na dobudowaniu syntonu pierścienia A kalcypotriolu, a mianowicie (4R, 6S) - 4,6-di(t-butylo)dimetylsilyloksy-7-okten-1-ynu, do 7-bromopochodnej syntonu składającego się z układu pierścieni CD kalcypotriolu wreakcji Heck'a, anastępnie usunięciu grup zabezpieczających. Synteza obydwu syntonów stosowanych w sprzęganiu-cyklizacji typu Heck'a jest wieloetapowa i kłopotliwa.
Otrzymywanie izomeru (7Z)-kalcypotriolu z odpowiednio podstawionego cholesta-5,7-dienu na drodze przegrupowania fotochemicznego lub termicznego, przedstawiono w opisie japońskiego zgłoszenia patentowego 06316558 A2.
Wymienione sposoby otrzymywania alkilowych analogów kalcypotriolu charakteryzują się niedogodnościamispowodowanymi przez: a) łatwość izomeryzacji centrum asymetrii C(20) w wyjściowych C(22)-aldehydach -pochodnych cholekalcyferolu, b) brak odpowiedniej stereoselekcji na etapie redukcji C(24)-ketonu, c) konieczność wielokrotnego stosowania chromatografii, d) stosowanie bardzo kłopotliwych w syntezie i nietrwałych pochodnych toksycznegometyloselenolu, e) brak stereoselekcji na etapie usuwania selenu z (β-hydroksy)metyloselenków lub f) stosowanie trudnych do otrzymania
PL 195 726 B1 syntonów pierścieni CD kalcypotriolu. Czynniki te stanowią poważne ograniczenie praktycznej przydatności tych metod.
W świetle powyższych niedogodności postawiliśmy sobie za cel opracowanie dogodnego i efektywnego sposobu syntezy biologicznie aktywnych 24-alkilowych analogów witaminy D z dostępnych półproduktów witaminowych, na drodze niewielkiej ilości przejść i bez konieczności stosowania toksycznych i niedogodnych reagentów.
Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu o konfiguracji (5E) lub (5Z), przedstawionych wzorem 1, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR1, R1, R2 i R3 są takie same lub różne i oznaczają grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R4 oznacza prostą lub cykliczną grupę alkilową C1-6, ewentualnie podstawioną grupami alkilowymi C1-3, polega na tym, że sulfon witaminowy o konfiguracji (5E) lub (5Z) przedstawiony wzorem 5, w którym grupy X i R2 mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, a R5 oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący z węglem α w stosunku do grupy sulfonylowej, poddaje się reakcji z aldehydem o konfiguracji (R) lub (S) na atomie węgla sąsiadującym z grupą aldehydową, przedstawionym wzorem 6, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R4 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1. Reakcję kondensacji prowadzi się wobec silnej zasady w rozpuszczalniku aprotycznym, a następnie, jeśli otrzymany związek o wzorze 1 posiada konfigurację (5E), ewentualnie poddaje się go fotoizomeryzacji, aby otrzymać związek o konfiguracji (5Z), po czym z otrzymanego związku o pożądanej konfiguracji kolejno lub jednocześnie usuwa się grupy zabezpieczające.
Grupę zabezpieczającą funkcję hydroksylową w wyjściowym sulfonie o wzorze 5 może stanowić dowolna grupa stosowana w chemii witamin D do zabezpieczania grup hydroksylowych, trwała w warunkach zasadowych, taka jak na przykład grupa acylowa, alkilosililowa lub alkoksyalkilowa. Odpowiednie grupy alkilosililowe stanowią na przykład grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, t-butylodimetylosililowa. Typowe grupy alkoksyalkilowe stanowią grupy metoksymetylowa, etoksymetylowa, tetrahydrofuranylowa i tetrahydropiranylowa.
Grupy zabezpieczające z otrzymanego produktu o odpowiedniej konfiguracji (5Z), (24S) można usunąć jednocześnie, działając stosowanym w chemii witamin D typowym odczynnikiem odbezpieczającym, takim jak na przykład fluorek tetrabutylomoniowy.
Usuwanie grup zabezpieczających ze związku o wzorze 1 może też być przeprowadzone w dwóch lub trzech etapach, dzięki czemu otrzymuje się odpowiednie mono- lub di-zabezpieczone analogi cholekalcyferolu.
W przypadku zastosowania do syntezy sulfonu o konfiguracji (5Z) otrzymuje się produkt przedstawiony wzorem 1 o konfiguracji (5Z), natomiast w przypadku zastosowania do syntezy sulfonu o konfiguracji (5E) otrzymuje się produkt przedstawiony wzorem 1 o konfiguracji (5E), który można w znany sposób fotoizomeryzować do związku o konfiguracji (5Z), na przykład analogicznie jak to opisano w WO 8700834 A1.
Sposób według wynalazku może być wykorzystany do otrzymywania szeregu cennych pochodnych cholekalcyferolu posiadających w łańcuchu bocznym wiązanie podwójne i grupę 24-alkilową, korzystnie cykloalkilową C3-6.
Wynalazek jest szczególnie przydatny do wytwarzania kalcypotriolu (wzór 1a), to znaczy związku opisanego wzorem 1, w którym X stanowi grupę OR1, R1, R2 i R3 są takie same i stanowią grupy hydroksylowe, a R4 oznacza cyklopropyl, posiadającego konfigurację (5Z). W przypadku otrzymywania kalcypotriolu, sulfon o wzorze 5, w którym X stanowi grupę OR1, R1,R2 i R3 stanowią grupy zabezpieczające, a R5 oznacza grupę fenylową lub heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący z węglem a w stosunku do grupy sulfonylowej, poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 6, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a R4 stanowi cyklopropyl, korzystnie z aldehydem (R)- lub (S)-2-[(t-butylo)dimetylo]-sililoksy-2-cyklopropylooctowym.
Grupę R5 we wzorze 5 może stanowić grupa arylowa, taka jak fenylowa, podstawiona fenylowa, np. 4-metylofenylowa, 1-naftylowa, 2-naftylowa, podstawiona naftylowa, lub, korzystnie, grupa heterocykliczna, na przykład 2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa, 1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilowa, 2-pirydylowa, 2-pirymidynylowa, 1-izochinolinylowa, 1-metylo-2-imidazolilowa, 4-alkilo-1,2,4-triazol-3-ilowa lub inna.
Sulfony przedstawione wzorem 5, w którym R5 stanowi grupę fenylową lub podstawioną grupę fenylową, są kluczowymi syntonami stosowanymi w chemii witamin D, np. do otrzymywania 24- lub 25-hydroksy-pochodnych cholekalcyferolu. Podstawienie atomu węgla grupy sulfonowej grupą feny4
PL 195 726 B1 lową stwarza jednak w przypadku syntez szeregu pochodnych cholekalcyferolu konieczność redukcji grupy C (22)-sulfonylowej po etapie kondensacji, za pomocą np. amalgamatu sodu.
Obecnie okazało się, że obecność w wyjściowym sulfonie o wzorze 5 aktywującej grupy heterocyklicznej R5 zawierającej co najmniej jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej tlen, azot i siarkę, sąsiadujący z węglem α w stosunku do grupy sulfonylowej, pozwala ominąć etap desulfonowania, gdyż grupa sulfonowa wraz z grupą heterocykliczną łatwo ulegają eliminacji równocześnie z zachodzącą kondensacją sulfonu i aldehydu.
Sulfony witaminowe o konfiguracji (5E) lub (5Z)przedstawione wzorem 5, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR1, R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R5 oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący z węglem α w stosunku do grupy sulfonylowej, są związkami nowymi i jako takie również wchodzą w zakres wynalazku.
Nowe sulfony o wzorze 5 mogą znaleźć zastosowanie do otrzymywania także innych analogów cholekalcyferolu o krótszym łańcuchu bocznym, takich jak nowy związek (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroksy-23-cyklopropylo-24-nor-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraen, przedstawiony wzorem 7.
Sulfony witaminowe o konfiguracji (5E) lub (5Z), przedstawione wzorem 5 o wyżej opisanym znaczeniu podstawników, otrzymuje się z 22-hydroksypochodnych cholekalcyferolu o konfiguracji (5E) lub (5Z), przedstawionych wzorem 3, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR1, R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, które poddaje się reakcji na przykład typu Mitsunobu z tiolem o wzorze R5-SH, gdzie R5 ma takie samo znaczenie jak we wzorze 5, po czym otrzymane siarczki o wzorze 4 poddaje się selektywnemu utlenianiu.
Selektywne utlenianie siarczków prowadzi się za pomocą utleniaczy takich jak kwas m-chloronadbenzoesowy, Oxone® (mieszanina 2KHSO5:KHSO4: K2SO4), monoperoksyftalan magnezu, układ heptamolibdenian amonu-nadtlenek wodoru-H2O lub układ nadrutenian tetrapropyloamoniowy -N-tlenek N-metylomorfoliny lub N-tlenek trialkiloaminy.
Alternatywnie siarczki o wzorze 4 można otrzymywać poprzez uzyskany ze związku o wzorze 3 pośredni sulfonian C(22)-hydroksylowy, w reakcji podstawienia anionem tioalkoksylanowym R5S-, gdzie znaczenie podstawnika R5 jest takie jak zdefiniowano dla związku o wzorze 5. Związki wyjściowe o wzorze 3 są znane w chemii witamin.
Wyodrębnione w powyższym sposobie siarczki o konfiguracji (5E) lub (5Z), przedstawione wzorem 4, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR1, R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R5 oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący z węglem α w stosunku do grupy sulfonylowej, także stanowią nowe związki, nie opisane dotychczas w literaturze i wchodzą w zakres wynalazku.
Sposób otrzymywania związków o wzorze 1według wynalazku ilustruje załączony schemat reakcji.
Z wyjściowego sulfonu o konfiguracji (5E) lub (5Z) przedstawionego wzorem 5, w którym X stanowi grupę OR1, R1,R2 i R3są takie same i stanowią grupy zabezpieczające, a R5oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący z węglem α w stosunku do grupy sulfonylowej, generuje się za pomocą zasady C(22)-karboanion. Odpowiednie zasady stanowią alkilolit, alkilosód, alkilopotas, amidek metalu alkalicznego lub N-podstawiony amidek metalu alkalicznego, zwłaszcza N,N-bis(trimetylosililo)amidek potasu, sodu lub litu.
Reakcję z aldehydem prowadzi się w rozpuszczalniku aprotycznym, wybranym z grupy węglowodorów lub eterów, korzystnie w 1,2-dimetoksyetanie lub tetrahydrofuranie.
Jako aldehydy o wzorze 6, posiadające strukturę syntonu łańcucha bocznego docelowego związku o wzorze 1, stosuje się głównie podstawione pochodne aldehydu octowego, w których grupę R3, zabezpieczającą grupę hydroksylową, stanowi na przykład grupa alkilosililowa, alkilo(arylo)sililowa, 1-alkoksyalkilowa lub 2-alkoksyalkilowa.
Rozwiązanie według wynalazku umożliwia dogodne i efektywne otrzymywanie biologicznie aktywnych 24-alkilowych analogów witaminy D z wiązaniem (C)22, (C)23-nienasyconym z dostępnych wyjściowych półproduktów witaminowych, na drodze niewielkiej ilości etapów, bez konieczności stosowania toksycznych lub ulegających epimeryzacji odczynników oraz wyodrębniania i redukcji przejściowego produktu o strukturze 23-hydroksy-22-sulfonu, znanego ze stanu techniki.
Sposób według wynalazku charakteryzuje się wysoką stereo- i regioselektywnością. Produkt związaniem (C)22, (C)23-nienasyconym otrzymuje się w korzystnej z punktu widzenia aktywności biologicznej i łatwości wyodrębniania.
PL 195 726 B1
Wynalazek ilustrują następujące, nie ograniczające jego zakresu, przykłady wykonania.
P r zyk ł a d 1
Otrzymywanie aldehydu (S)-2-[(t-butylo)dimetylo]sililoksy-2-cyklopropylooctowego (wzór 6, R3= t-butylo(dimetylo)silil, R4= cyklopropyl).
(S)-1-[(t-Butylo)dimetylo]silyloksy-1-cyklopropylo-2-(4-toluenosulfonyloksy)etan (870 mg, 2.35 mmola) rozpuszczono w bezwodnym dimetylosulfotlenku (Aldrich, 15 ml). Dodano 2,4,6-trimetylopirydynę (1.25 ml, 1.14 g, 9.4 mmola) i mieszano / N2. Kolbę zawierającą mieszaninę reakcyjną umieszczono w łaźni o temp. 150°C i kontynuowano mieszanie / N2 w ciągu 2 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temp. pokojowej, wylano na H2O (100 ml) i ekstrahowano eterem diizopropylowym (60 ml). Warstwy rozdzielono, warstwę wodną ponownie ekstrahowano eterem diizopropylowym (30 ml). Połączone warstwy organiczne przemywano 10%-owym wodnym roztworem KHCO3 (80 ml), osuszono nad bezw. Na2SO4 (20 g). Środek suszący odsączono i przemyto eterem diizopropylowym (20 ml). Połączone przesącze zatężono pod próżnią (10 mm Hg, temp. łaźni = 0°C). Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (230-400 m, 40 g, 15% CH2Cl2/heksan). Otrzymano bezbarwny, labilny olej (250 mg, 50%); C11H22O2Si; [a]D= (-) 31° (20°C, c = 1, CHCl3), lit. [M.J. Calverley Synlett 157, (1990)]: (-) 40.4°; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d9.58 (1H, d: 2.2 Hz), 3.58 (1H, dd: 6.4, 2.2 Hz), 1.01 (1H,m), 0.91 (9H, s), 0.52 (2H, m), 0.43 (2H, m), 0.07 (3H, s) i 0.06 (3H,s) ppm.
Przykład 2
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis(t-butylo(dimetylosilil)oksy]-22-tio(2'-benzotiazolilo)-23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu (wzór 4, X: t-butylo(dimetylo)sililoksy, R2= t-butylo(dimetylo)silil, R5= 2-benzotiazolil).
W kolbie kulistej 25 ml umieszczono 2-merkaptobenzotiazol (418 mg, 2.50 mmola). Dodano 5 ml chlorku metylenu. Mieszając oziębiono do 0°C. Do zawiesiny dodano w jednej porcji trifenylofosfinę (655 mg, 2.50 mmola), po czym powoli wkroplono roztwór (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis(t-butylo(dimetylosilil)oksy]-22-hydroksy-23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu (960 mg, 1.67 mmola) w 4 ml chlorkumetylenu, a następnie, również powoli, dodano azodikarboksylan diizopropylowy (DIAD; 490 pi, 2.50 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 1.5 godz. w temp. 0°C. Po tym czasie mieszaninę zatężono, po czym dodano 2 ml toluenu. Roztwór przesączono przez 5 g żelu 230-400 mesh, stosując jako eluent mieszaninę 4% EtOAc/heksan. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano (5Z,7E)-(1S,3R)1,3-bis(t-butylo(dimetylosilil)oksy]-22-tiobenzotiazolo-23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien (1.10 g, 91%) w postaci kremowego, bezpostaciowego osadu; UV etanol lmax (300.4, 271.6, 246.0, 223.0); 1H-NMR d 0.06 (12H, m), 0.57 (3H, s), 0.87 (18H, m), 1.15 (3H, d: 6.5 Hz), 3.07 (1H, m), 3.67 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.87 (1H, bs), 5.19 (1H, bs), 6.04 (1H, d: 11.2 Hz), 6.24 (1H, d: 11.2 Hz), 7.27 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.85 (1H, m) ppm.
Przykład 3
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[t-butylo(dimetylosilil)oksy]-22-sulfonylobenzotiazolo-23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu (wzór 5, X: t-butylo(dimetylo)sililoksy, R2= t-butylo-(dimetylo)silil, R5= 2-benzotiazolil).
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis[t-butylo(dimetylosilil)oksy]-22-tiobenzotiazolo-23,24-dinor-9,10-secochola-5,7,10(19)-trien (930 mg, 1.23mmola) rozpuszczono w 6 ml etanolu i oziębiono do 0°C. Mieszając, powoli wkroplono roztwór wodzianu heptamolibdenianu amonowego (AHT; 350 mg, 0.283 mmola) w H2O2 (35%, 2 g, 20.6 mmola). Mieszanie kontynuowano w ciągu 18 godz. w temp. 20°C. Mieszaninę wytrząsano z wodnym roztworem Na2SO3 (10%, 8 ml). Odparowano etanol, pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 10 ml). Warstwę organiczną osuszono bezw. siarczanem sodu i zateżono. Pozostałość chromatografowano na żelu 230-400 mesh. Otrzymano związek tytułowy (600 mg, 62%) w postaci bezpostaciowego białego proszku; UVetanol lmax (268.2, 239.8, 215.0); 1H-NMR d 0.05 (12H, m), 0.55 (3H, s), 0.88 (18H, m), 1.27 (3H, d: 6.5 Hz), 3.28 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.83 (1H, bs), 5.16 (1H, bs), 5.99 (1H, d: 11.2 Hz), 6.21 (1H, d: 11.2 Hz), 7.61 (2H, m), 8.02 (1H, m), 8.22 (1H, m)ppm.
Przykład 4
Otrzymywanie (5Z,7E,22E)-(1S, 3R, 24S)-1,3,24-trihydroksy-24-cyklopropylo-9,10-sekochola-5,7,10 (19), 22-tetraenu (kalcypotriol, wzór 1a).
W kolbie kulistej o pojemności 5 ml umieszczono (5Z,7E)-(1S, 3R)-1,3-bis(t-butylo(dimetylosilil)oksy]-22-sulfonylobenzotiazolo-23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien (356 mg, 0.492 mmola), który rozpuszczono w 2 ml 1,2-dimetoksyetanu. Oziębiono do -70°C i wkroplono roztwór bis-(trimetylosililo)amidku litowego (1M w THF, 492 pl, 0.492 mmola). Mieszano przez 30 min. w temp.
PL 195 726 B1
-70°C. Następnie wkroplono aldehyd(1S)-1-[t-butylo(dimetylo)]sililoksy-1-cyklopropylooctowy (150 μ|, 0.70 mmola). Mieszano przez 30 min. w temp. -70°C, a następnie przez 3 godz. w temp. otoczenia. Dodano 2 ml solanki i ekstrahowano mieszaniną heksan-octan etylu (1:4, 2 x 10 ml). Warstwę organiczną osuszono 2 g bezw. Na2SO4. Odparowano rozpuszczalniki. Pozostałość rozpuszczono w 2 ml THF, ogrzano do 60°C, wkroplono roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF, 1.5 ml, 1.5 mmola) i mieszano przez 90 min. Dodano 1ml solanki, warstwy rozdzielono, po czym warstwę wodną ekstrahowano THF (3 x 5 ml) . Połączone warstwy organiczne osuszono bezw. siarczanem sodu iodparowano. Pozostałość chromatografowano na żelu 230-400 mesh. Otrzymano kalcypotriol (60 mg, 31%); MS m/z 412 (M+), 394, 376, 269,251, 225, 197, 134(100%); HR MS C27H38O2 obl. m/z M= 394.2872 znal. M= 394.2867; UVetanol lmax (264.8, 213.0); 1H-NMR d0.22 (1H,m), 0.32 (1H, m), 0.51 (2H, m), 0.57 (3H, s), 1.05 (3H, d: 6.6 Hz), 3.44 (1H, m), 4.23 (1H, bs), 4.43 (1H, bs), 5.00 (1H, bs), 5.32 (1H, bs), 5.47 (2H, m), 6.02 (1H, d: 11.2 Hz), 6.37 (1H, d: 11.2 Hz) ppm; 13C-NMR d1.83, 3.04, 12.27, 17.65, 20.49, 22.24, 23.54, 27.62, 29.05, 39.88, 40.35, 42.89, 45.28, 45.88, 56.07, 56.36, 66.86, 70.82, 76.99, 111.73, 117.11, 124.94, 128.98, 132.97, 137.96, 142.96, 147.67 ppm.
Przykład 5
Otrzymywanie (5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-dihydroksy-23-cyklopropylo-24-nor-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraenu (wzór 7).
W kolbie kulistej o pojemności 5 ml umieszczono (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[t-butylo(dimetylosilil)oksy]-22-sulfonylobenzotiazolo-23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien (58 mg, 0.08 mmola), który rozpuszczono w 1,2-dimetoksyetanie (0.4 ml). Roztwór ochłodzono do -70°C iwkroplono roztwór bis(trimetylosilylo)amidku litowego (1M w THF, 80 μ|, 0.08 mmola). Mieszano przez 30 minut w temp. -70°C, po czym wkroplono aldehyd cyklopropanokarboksylowy (11.6 μ^ 0.16 mmola). Mieszano przez 30 minut w temp. -70°C, a następnie przez 3 godz. w temp. otoczenia. Dodano solankę (1ml) i ekstrahowano mieszaniną heksan-EtOAc (1:4, 2 x 10ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w THF (1ml), ogrzano do 60°C i wkroplono roztwór fluorkutetrabutyloamoniowego (1M w THF, 0.5 ml, 0.5 mmola). Mieszano w ciągu 1godz., po czym dodano nasyconą solankę (2 ml) i ekstrahowano THF (3 x 5ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad bezw. Na2SO4, i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym 230-400 mesh. Otrzymano związek tytułowy (15 mg, bezpostaciowy biały proszek), UVetanollmax(265.4, 208.8); 1H-NMR d0.28 (2H, m), 0.54(3H, s), 0.62 (2H, m), 1.01 (3H, d: 6.6 Hz), 4.24 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.90 (1H, dd: 15.2, 8.3 Hz), 5.00 (1H, bs), 5.32(1H, bs), 5.34 (1H, dd: 15.2, 8.4 Hz), 6.01 (1H, d: 11.2 Hz), 6.37 (1H, d: 11.2 Hz) ppm.
Przykład 6
Otrzymywanie (5Z,7E)-1,3-bis[t-butylo(dimetylosilyl)oksy]-22-tio(1'-fenylo-1'H-tetrazol-5'-ylo)23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu (wzór 4, X: t-butylo(dimetylo)sililoksy, R2= t-butylo(dimetylo)silil, R5= 1-fenylo-1H-tetrazol-5-il).
Do kolby opojemności 50 ml odważono 1-fenylotetrazolo-5-tiol (558 mg, 3.14 mmola), dodano chlorek metylenu (5 ml) i mieszając oziębiono do 0°C. Następnie w jednej porcji dodano trifenylofosfinę (823 mg, 3.14 mmola). Zawiesinę intensywnie mieszano w temperaturze 0°C. Odrębnie przygotowano roztwór (5z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[t-butylo(dimetylosilyl)oksy]22-hydroksy-23,24dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu (1.20 g, 2.09 mmola) w chlorku metylenu (5 ml). Roztwór ten powoli dodano do mieszaniny tiolu i trifenylofosfiny opisanej powyżej. Następnie powoli wkroplono azodikarboksylan diizopropylowy (DIAD; 634 mg, 3.14 mmola) i kontynuowano mieszanie w temp. 0°C w ciągu 1godz. Po tym czasie dodano solankę (2 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 10 ml). Warstwę organiczną, osuszono nad bezw. Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono wtoluenie (1ml) i sączono przez żel krzemionkowy (230-400 mesh, 10 g). Otrzymano związek tytułowy (1.15 g, 76%) w postaci bezbarwnego proszku; UV lmax(C2H5OH) 251.6 nm;1H-NMR d: 0.07 (12H, bs, 2 x SiMe2), 0.56 (3H, s, 18-CH3), 0.88 (18H, bs, 2 Si-tBu), 1.11 (3H, d: 6.2 Hz, 21-Me), 3.11 i3.75 (2H, ddd: 12.4, 8.4, 2.9 Hz, 22-CH2), 4.19 (1H, m, C(3)-H), 4.37 (1H, m, C(1)-H), 4.86 (1H, bs,19Z-H), 5.19 (1H, bs, 19E-H), 6.02 (1H, d: 11.2 Hz, C(7)-H), 6.23 (1H, d: 11.2 H, C(6)-H), 7.58 (5H, m, Ar-H).
Przykład 7
Otrzymywanie (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis(t-butylo(dimetylosililo)oksy]-22-(1'-fenylo-1'H-tetrazol-5'-ilo)sulfonylo-23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trienu (wzór 5, X: t-butylo(dimetylo)sililoksy, R2= t-butylo(dimetylo)silil, R5= 1-fenylo-1H-tetrazol-5-il).
Do kolby o pojemności 50 ml odważono (5Z, 7E)-1,3-bis[t-butylo(dimetylosilil)oksy]-22-tio (1'-fenylo-1' H-tetrazol-5'-ilo)-23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10 (19)-trien (776 mg, 1.06-mmola) i sproszPL 195 726 B1 kowane sita molekularne 4A (500 mg), dodano acetonitryl (25 ml). Mieszano w ciągu 5 min., dodano nadrutenian tetrapropyloamoniowy (TPAP, 15 mg, 0.04 mmola) i mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 5 godz. Następnie rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w toluenie (2 ml) i chromatografowano na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 50 g). Odzyskano nieprzereagowany siarczek (244 mg) oraz otrzymano (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis[t-butylo(dimetylosilylo)oksy]-22-(1'-fenylo-1'H-tetrazol-5'-ylo)sulfonylo-23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien (70 mg, 13%) w postaci bezbarwnego proszku: UV l max (C2H5OH) 250.6 nm; MS m/z 766 (M+, 11), 738 (7), 709 (5), 634 (47), 606 (20), 248 (100); 1H-NMR d: 0.07 (12H, bs, 2 x SiMe2), 0.58 (3H, s, 18-Me), 0.88 (18H, bs, 2 x t-BuSi), 1.26 (3H, d: 6.4 Hz, 21-Me), 3.51 i 3.92 (2H, ddd: 14.3, 9.9, 1.5 Hz, 22-CH2), 4.19 (1H, m, C(3)-H), 4.37 (1H, m, C(1)-H), 4.85 (1H, bs, 19Z-H), 5.19 (1H, bs, 19E-H), 6.01 (1H, d: 11.3 Hz, C(7)-H), 6.22 (1H, d: 11.3 Hz, C(6)-H), 7.61 (5H, m, Ar-H) ppm.
Przykład 8
Otrzymywanie (5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3,24-trihydroksy-24-cyklopropylo-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraenu(kalcypotriol, wzór 1a).
W kolbie kulistej o pojemności 5 ml umieszczono (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-bis(t-butylo(dimetylosililo)oksy]-22-(1'-fenylo-1'H-tetrazol-5'-ilo)sulfonylo-23,24-dinor-9,10-sekochola-5,7,10(19)-trien (60 mg, 0.08 mmola) i 1,2-dimetoksyetan (0.8 ml). Otrzymany roztwór oziębiono do -70°C, po czym wkroplono 1M roztwór bis (trimetylosililo) amidku litowego w THF (80 μ|, 0.08 mmola). Mieszano wciągu 30 min. w temperaturze -70°C, po czym wkroplono aldehyd (S)-2-[t-butylo(dimetylo)]sililoksy-2-cyklopropylooctowy (40 ml, 0.19 mmola). Mieszano w temp. -70°C przez dalsze 30 min., a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godz. Dodano solankę (1 ml) i ekstrahowano mieszaniną heksan-octan etylu (1:4, 2 x 10 ml). Warstwę organiczną osuszono nad bezw. Na2SO4, po czym rozpuszczalniki usunięto pod próżnią.
Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, 5 g). Otrzymano związek tytułowy (11.0 mg, 34%): analiza HPLC oraz wyniki 1H-NMR identyczne do opisanych wPrzykładzie 4.
Claims (10)
1. Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu o konfiguracji (5E) lub (5Z) przedstawionych wzorem 1, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR1, gdzie R1 R2 i R3są takie same lub różne i oznaczają grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R4 oznacza prostą lub cykliczną grupę alkilową C1-6, ewentualnie podstawioną grupami alkilowymi C1-3, znamienny tym, że sulfon witaminowy o konfiguracji (5E) lub (5Z) przedstawiony wzorem5, w którym grupy X i R2 mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, a R5 oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący z węglem α w stosunku do grupy sulfonylowej, taką jak grupa 2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa, 1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilowa, 2-pirydylowa, 2-pirymidynylowa, 1-izochinolinylowa, 1-metylo-2-imidazolilowa lub 4-alkilo-1,2,4-triazol-3-ilowa, poddaje się reakcji z aldehydem o konfiguracji (R) lub (S) na atomie węgla sąsiadującym z grupą aldehydową, przedstawionym wzorem6, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R4 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, wobec silnej zasady w rozpuszczalniku aprotycznym, a następnie, jeśli otrzymany związek posiada konfigurację (5E), ewentualnie poddaje się go fotoizomeryzacji do związku o konfiguracji (5Z), po czym ze związku o pożądanej konfiguracji kolejno lub jednocześnie usuwa się grupy zabezpieczające.
2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jako zasadę organiczną stosuje się N,N-bis(trimetylosililo)amidek potasu, sodu lub litu.
3. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik aprotyczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy węglowodorów lub eterów, korzystnie 1,2-dimetoksyetan lub tetrahydrofuran.
4. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania kalcypotriolu przedstawionego wzorem 1, w którym X stanowi grupę OR1 R1,R2 i R5 są takie same i stanowią atom wodoru, a R4 oznacza cyklopropyl, sulfon witaminowy o konfiguracji (5E) lub (5Z) przedstawiony wzorem 5, w którym grupy X i R2 mają znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, a R5 oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący zwęglem a w stosunku do grupy sulfonylowej, taką jak grupa 2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa,
PL 195 726 B1
1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilowa, 2-pirydylowa, 2-pirymidynylowa, 1-izochinolinylowa, 1-metylo-2-imidazolilowa lub 4-alkilo-1,2,4-triazol-3-ilowa, poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze 6, w którym R3 stanowi atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, a R4 stanowi cyklopropyl, korzystnie z aldehydem (R)lub (S)-2-[(t-butylo)dimetylo]sililoksy-2-cyklopropylooctowym, następnie otrzymany związek o konfiguracji (5E) poddaje się fotoizomeryzacji do związku o konfiguracji (5Z), z którego następnie jednocześnie usuwa się wszystkie grupy zabezpieczające.
5. Nowa pochodna cholekalcyferolu, którą stanowi sulfon witaminowy o konfiguracji (5E) lub (5Z), przedstawiony wzorem 5, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR1, gdzie R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R5 oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący z węglem α w stosunku do grupy sulfonylowej.
6. Nowa pochodna według zastrz. 6, gdzie R5 oznacza 2-tiazolil lub 2-benzotiazolil.
7. Sposób otrzymywania sulfonu witaminowego o konfiguracji (5E) lub (5Z), przedstawionego wzorem 5, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR1, R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R5 oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący z węglem α w stosunku do grupy sulfonylowej, taką jak grupa 2-tiazolilowa, 2-benzotiazolilowa, 1-fenylo-1H-tetrazol-5-ilowa, 2-pirydylowa, 2-pirymidynylowa, 1-izochinolinylowa, 1-metylo-2-imidazolilowa lub 4-alkilo-1,2,4-triazol-3-ilowa, znamienny tym, że 22-hydroksypochodną cholekalcyferolu o konfiguracji (5E) lub (5Z) przedstawioną wzorem 3, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR1, R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, poddaje się reakcji z tiolem o wzorze R5-SH, gdzie R5 ma takie samo znaczenie jak we wzorze 5, po czym otrzymany siarczek o wzorze 4 poddaje się selektywnemu utlenianiu.
8. Nowa pochodna cholekalcyferolu, którą stanowi siarczek o konfiguracji (5E) lub (5Z), przedstawiony wzorem 4, w którym X oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę OR1, R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R5 oznacza grupę heterocykliczną zawierającą co najmniej jeden heteroatom wybrany spośród tlenu, azotu i siarki sąsiadujący z węglem α w stosunku do grupy sulfonylowej.
9. Nowa pochodna według zastrz. 8, gdzie R5 oznacza grupę 2-tiazolilową lub 2-benzotiazolilową.
10. Nowy związek, który stanowi (5Z,7E,22E)-(1S, 3R)-1,3-dihydroksy-23-cyklopropylo-24-nor-9,10-sekochola-5,7,10(19),22-tetraen.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL353328A PL195726B1 (pl) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu oraz nowe związki wyjściowe |
| AU2003262179A AU2003262179A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-04-10 | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| CA2481909A CA2481909C (en) | 2002-04-11 | 2003-04-10 | Preparation of 24-alkyl analogs of cholecalciferol |
| EP03746510A EP1497264A2 (en) | 2002-04-11 | 2003-04-10 | Preparation of 24-alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| PCT/PL2003/000037 WO2003087048A2 (en) | 2002-04-11 | 2003-04-10 | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| US10/962,873 US7915241B2 (en) | 2002-04-11 | 2004-10-08 | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| US12/685,256 US7829746B2 (en) | 2002-04-11 | 2010-01-11 | Process for the preparation of calcipotriol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL353328A PL195726B1 (pl) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu oraz nowe związki wyjściowe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353328A1 PL353328A1 (pl) | 2003-10-20 |
| PL195726B1 true PL195726B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=29776194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353328A PL195726B1 (pl) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu oraz nowe związki wyjściowe |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL195726B1 (pl) |
-
2002
- 2002-04-11 PL PL353328A patent/PL195726B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL353328A1 (pl) | 2003-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6774251B2 (en) | Method of synthesizing 1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-homopregnacalciferol | |
| US5583125A (en) | 25-Carboxylic acid derivatives in the vitamin D series, process for their production, intermediate products for these processes, pharmaceutical preparations containing these derivatives as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| CZ403197A3 (cs) | Deriváty vitaminu D se substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv | |
| US4554105A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds | |
| CA2481909C (en) | Preparation of 24-alkyl analogs of cholecalciferol | |
| US7645911B2 (en) | Process for preparation of paricalcitol and intermediates thereof | |
| US5247104A (en) | Preparation of 1α, 24-dihydroxyvitamin D analogs | |
| EP1047671B1 (en) | Method of preparation of cholecalciferol derivatives and new intermediate compounds | |
| JP2002516306A (ja) | ヒドロキシ−２５−エン−ビタミンｄ化合物の製造方法 | |
| IL90065A (en) | Hydroxysulfonic intermediates that find use in the synthesis of homologues of A1-Hydroxy Vitamin-D | |
| PL195726B1 (pl) | Sposób otrzymywania 24-alkilowych analogów cholekalcyferolu oraz nowe związki wyjściowe | |
| EP1219599B1 (en) | Vitamin d derivatives having substituents at the 2 alpha-position | |
| JP2562999B2 (ja) | 光学活性形ステロイド側鎖合成用中間体の製造方法 | |
| JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法 | |
| PL190579B1 (pl) | Nowe analogi 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, sposób ich otrzymywania |