PL195867B1 - Sposób wytwarzania ketonów, aldehydów i sposób wytwarzania N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego - Google Patents

Sposób wytwarzania ketonów, aldehydów i sposób wytwarzania N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego

Info

Publication number
PL195867B1
PL195867B1 PL97334196A PL33419697A PL195867B1 PL 195867 B1 PL195867 B1 PL 195867B1 PL 97334196 A PL97334196 A PL 97334196A PL 33419697 A PL33419697 A PL 33419697A PL 195867 B1 PL195867 B1 PL 195867B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
resin
alkyl
formula
group
polymeric
Prior art date
Application number
PL97334196A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334196A1 (en
Inventor
Joseph M. Salvino
George C. Morton
Helen J. Mason
Richard F. Labau-Diniere
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of PL334196A1 publication Critical patent/PL334196A1/xx
Publication of PL195867B1 publication Critical patent/PL195867B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/42—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/516—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of nitrogen-containing compounds to >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/02—Alkylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/10—Acylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/12—Hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/18—Introducing halogen atoms or halogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/34—Introducing sulfur atoms or sulfur-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2800/00—Copolymer characterised by the proportions of the comonomers expressed
    • C08F2800/20—Copolymer characterised by the proportions of the comonomers expressed as weight or mass percentages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2810/00—Chemical modification of a polymer
    • C08F2810/30—Chemical modification of a polymer leading to the formation or introduction of aliphatic or alicyclic unsaturated groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania ketonu o wzorze w którym R C i R a oznaczaja niezaleznie grupe alifatyczna lub aromatyczna, znamienny tym, ze przeprowadza sie (a) reakcje N-alkilowanej polimerycznej zywicy kwasu hydroksamowego o wzorze w którym oznacza staly nosnik, L oznacza wiazanie lub oznacza grupe laczaca, kowalencyjnie wiazaca podstawiona grupe aminowa ze stalym nosnikiem, i R a i R b oznaczaja niezaleznie ……………………………………………………………… 6. Sposób wytwarzania aldehydu o wzorze R aCHO, w którym R a oznacza grupe alifatyczna lub arylowa, znamienny tym, ze przeprowadza sie (a) reakcje N-alkilowanej polimerycznej zywicy kwasu hydroksamowego o wzorze w którym oznacza staly nosnik, L oznacza wiazanie lub oznacza grupe ……………………………………………… 11. Sposób wytwarzania N-alkilowanej polimerycznej zywicy kwasu hydroksamowego o wzorze w którym oznacza staly nosnik, L oznacza wiazanie lub oznacza grupe laczaca, kowalencyjnie wiazaca podstawiona grupe aminowa ze stalym nosnikiem, i R a i R b, oznaczaja niezaleznie grupe alifatyczna lub arylowa; znamienny tym, ze (a) zwiazek kwasu karboksylowego o wzorze R aCO 2H sprzega sie z polimeryczna zywica …………………………… PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania ketonów i aldehydów metodą syntezy w fazie stałej, oraz sposób wytwarzania N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego.
Syntetyczne techniki w fazie stałej, w których reagent jest unieruchomiony na polimerycznej substancji obojętnej względem stosowanych reagentów i warunków reakcji, jak również jest nierozpuszczalny w stosowanym środowisku, stanowią ważne narzędzia do wytwarzania amidów, peptydów i kwasów hydroksamowych. Dla syntezy peptydów w fazie stałej, można znaleźć podsumowanie wielu metod w J.M. Stewart i J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984); J. Meienhofer, Hormonal Proteins and Peptides, vol. 2, p. 46, Academic Press (New York), 1973; i E. Atherton i R.C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press (Oxford, 1989). W celu zastosowania metodyki fazy stałej do wytwarzania niepeptydowych cząsteczek, patrz Leznoff, C.C., Acc. Chem. Res., 11, 327-333 (1978).
Stwierdzono, że wiele polimerycznych reagentów ma syntetyczne zastosowanie w przekształceniach prostych grup funkcyjnych. Patrz A. Akelah i D.C. Sherrington, Application of Functionalized Polymers in Organic Synthesis, Chem Rev., 81, 557-587 (1981) i W. T. Ford i E. C. Blossey, Polymer Supported Reagents, Polymer supported Catalysts i Polymer Supported Coupling Reactions, in Preparative Chemistry using Supported Reagents, Pierre Laszlo, ed., Academic Press, Ins, 193-212 (1987). W celu zastosowania polimerycznych reagentów w reakcjach utleniania, patrz J. M. J. Frechet i in., J. Org. Chem., 43, 2618 (1978) i G. Cainelli i in., J. Am. Chem. Soc., 98, 6737 (1976). Wcelu zastosowania polimerycznych reagentów w reakcjach chlorowcowania, patrz J. M. J. Frechet iin., J. Macromol. Sci. Chem., A-11, 507 (1977) i D. C. Sherrington i in., Eur. Polim. J.,13, 73, (1977). W celu zastosowania polimerycznych reagentów w reakcjach epoksydowania, patrz J. M. J. Frechet i in., Macromolecules, 8, 130 (1975) i C. R. Harrizon i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1009 (1974). W celu zastosowania polimerycznych reagentów w reakcjach acylowania, patrz M. B. Shambhu i in., Tet. Lett., 1627 (1973) i M. B. Shambhu i in., J. Chem. Soc. Chem. Common., 619 (1974). W celu zastosowania polimerycznych reagentów w reakcjach Wittiga, patrz S. V. McKinley i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 134 (1972).
Stwierdzono również, że polimeryczne reagenty mają szerokie zastosowanie w kombinatorycznej syntezie i do przygotowania kombinatorycznych bibliotek. Patrz F. Balkenhohl i in., Angew. Chem. Int. Ed Engl., 35, 2288-2337 (1996) i L.A. Thompson i in., Chem Rev., 96, 555-600 (1996).
Polimeryczny reagent ma zaletę łatwego oddzielania od reagentów lub produktów o małej masie cząsteczkowej przez filtrację lub selektywne wytrącanie. Polimeryczny reagent można także stosować w nadmiarze w celu przeprowadzenia szybkich i ilościowych reakcji, jak w przypadku acylowania albo duży nadmiar reagentów można stosować w celu przesunięcia równowagi reakcji w kierunku wytwarzania produktu z uzyskaniem zasadniczo ilościowej konwersji do produktu, jak to ma miejsce w syntezie peptydów w fazie stałej.
Kolejną zaletą reagentów i katalizatorów na nośniku jest fakt, że można je zawracać i z łatwością stosować w zautomatyzowanych procesach. Ponadto, zastosowanie toksycznych analogów i pachnących reagentów na nośniku jest bezpieczniejsze.
Zgłoszenie PCT nr WO96/26223 ujawnia syntezę związków kwasu hydroksamowego z zastosowaniem substratu hydroksyloaminowego w fazie stałej.
Prasad i in. ujawaniają O-metylohydroksyloaminopolistyrenową żywicę w J. Steroid Biochem., 18, 257-261 (1983).
Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania ketonu o wzorze O
X
Ec< 'Ra w którym Rc i Ra oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub aromatyczną, i charakteryzuje się tym, że przeprowadza się (a) reakcję N-alkilowanej polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego o wzorze
PL 195 867 B1 w którym oznacza stały nośnik, L oznacza wiązanie lub oznacza grupę łączącą, kowalencyjnie wiążącą podstawioną grupę aminową ze stałym nośnikiem, i Ra i Rb, oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub arylową, z odczynnikiem metaloorganicznym o wzorze RCM, w którym Rcoznacza alifatyczny lub arylowy anion tworzący związek metaloorganiczny i M oznacza kation metalu tworzącego związek metaloorganiczny, korzystnie Li lub MgX, gdzie X oznacza chlorowiec; i (b) uwolnienie ketonu z żywicy.
Korzystnie, gdy M oznacza MgX, X oznacza Br lub Cl, a L oznacza grupę łączącą, korzystnie L oznacza grupę łączącą o wzorze
w którym 1
A oznacza wiązanie lub oznacza grupę o wzorze -X -Z-, wktórym X1 oznacza -CHR-lub -CHR-Y-CO-(CH2)n-, w których
R oznacza H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2,
Y oznacza -O-lub -NH-, n oznacza liczbę całkowitą od 1do 6, i
Z oznacza -O-lub -NH-;
1a 2 2a
R ,R , R i R oznaczają niezależnie -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i R3 i R4 oznaczają niezależnie -H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród takich jak alkil, alkoksyl, atom chlorowca nitryl i -NO2;
lub jeden z R1 i R2 łącznie z jednym z R3 i R4 i atomami węgla, do których są przyłączone definiują łączącą grupę o wzorze
w którym
1'
R oznacza -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i
7 8
R , R i R oznaczają grupę niezależnie wybraną spośród takich jak -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2.
Korzystne przy tym jest, gdy Rb oznacza alkil, benzyllub podstawiony benzyl.
Ponadto, sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania aldehydu o wzorze RaCHO, w którym
Ra oznacza grupęalifatyczną lub arylową, charakteryzujący się tym, że przeprowadza się (a) reakcję N-alkilowanejpolimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego o wzorze
PL 195 867 B1 w którym oznacza stały nośnik, L oznacza wiązanie lub oznacza grupę łączącą, kowalencyjnie wiążącą grupę aminową ze stałym nośnikiem, i Ra i Rb,oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub arylową;
z czynnikiem redukującym; i (b) uwolnienie aldehydu z żywicy.
Korzystnie jako czynnik redukujący stosuje się wodorkowy czynnik redukujący. Ponadto, L oznacza grupę łączącą, korzystnie L oznacza grupę łączącą o wzorze
w którym 1
A oznacza wiązanie lub oznacza grupę o wzorze -X -Z-, w którym X1 oznacza -CHR-lub -CHR-Y-CO-(CH2)n, w których
R oznacza H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2,
Y oznacza -O= lub -NH-, n oznacza liczbę całkowitą od 1do 6, i
Z oznacza -O-lub -NH-;
1a 2 2a
R ,R , R i R oznaczają niezależnie -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i R3 i R4 oznaczają niezależnie -H, alkil, fenyl, lub fenyl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymispośród takich jak alkil, alkoksyl, atom chlorowca nitryl i -NO2;
lub jeden z R1 i R2 łącznie z jednym z R3 i R4 i atomami węgla, do których są przyłączone, definiują grupę łączącą o wzorze
w którym
1'
R oznacza -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i
R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane spośród grup takich jak -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2.
Korzystnie, Rb, oznacza alkil, benzyl lub podstawiony benzyl.
Sposób według wynalazku dotyczy także wytwarzania N-alkilowanej polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego owzorze
w którym oznacza stały nośnik, L oznacza wiązanie lub oznacza grupę łączącą, kowalencyjnie wiążącą podstawioną grupę aminową ze stałym nośnikiem, i Ra i Rb oznaczająniezależnie grupę alifatyczną lub arylową;
charakteryzujący się tym, że
PL 195 867 B1 (a) związek kwasu karboksylowego o wzorze RaCO2H sprzęga sięz polimeryczną żywicą hydroksyloaminową o wzorze
z wytworzeniem polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego o wzorze
(b) polimeryczną żywicę kwasu hydroksamowego poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym owzorze RbLG, w którym LGoznacza grupę opuszczającą.
Korzystnie L oznacza grupę łączącą, korzystnie L oznacza grupę łączącą o wzorze
w którym 1
A oznacza wiązanie lub oznacza grupę o wzorze -X -Z-, wktórym X1 oznacza -CHR- lub -CHR-Y-CO-(CH2)n-, w których
R oznacza H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2,
Y oznacza -O-lub -NH-, n oznacza liczbę całkowitą od 1do 6, i
Z oznacza -O-lub -NH-;
1a 2 2a
R,R , R i R oznaczają niezależnie -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i R3 i R4 oznaczają niezależnie -H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród takich jak alkil, alkoksyl, atom chlorowca nitryl i -NO2;
lub jeden zR1 i R2 łącznie z jednym z R3 i R4 i atomami węgla, do których są przyłączone definiują grupę łączącą o wzorze
1' w którym R oznacza -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i 6 7 8
R, R i R są niezależnie wybrane spośród grup takich jak -H, alkil, alkoksy, atom chlorowca, nitryl lub -NO2.
Korzystnie Rb oznacza alkil, benzyl lub podstawionybenzyl.
W sposobie wytwarzania żywicy jako polimeryczną żywicę hydroksyloaminową stosuje się korzystnie 4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimerstyren-1%-diwinylobenzen), 4-[4-(O-metylohydroksyloamino)-3-metoksyfenoksy]-(N-4-metylobenzhydrylo)-butyramido-żywicę (kopolimer styren-1%-diwinylobenzen),
4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1%diwinylobenzen),
4-[4-(1-aminoksyetylo)-2-metoksy-5-nitrofenoksy]-(N-4-metylobenzhydrylo)-butyramido-żywicę (kopolimer styren-1%-diwinylobenzen),
PL 195 867 B1
O-hydroksyloamino-2'-chlorotritylo-żywicę kopolimer styren-1% diwinylobenzen,
O-hydroksyloamino-tritylo-żywicę kopolimer styren-1% diwinylobenzen, kwas 5-(4-O-metylohydroksyloamino-3,5-dimetoksyfenoksy)-walerianowy-żywicę kopolimer styren-1% diwinylobenzen,
4-(O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
4-O-metylohydroksyloamino-3-metoksyfenoksy-żywicę kopolimer styren-1% diwinylobenzen, lub
3- hydroksy-ksantohydrolamino-żywicę kopolimer styren-1% diwinylobenzen. lub jako polimeryczną żywicę hydroksyloaminową stosuje się
4- (O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), lub 4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
Sposób wytwarzania N-alkilowanej polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego o wzorze
w którym oznacza stały nośnik, L oznacza wiązanie lub oznacza grupę łączącą, kowalencyjnie wiążącą podstawioną grupę aminową ze stałym nośnikiem, i Ra i Rb, oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub arylową;
charakteryzuje się tym, że przeprowadza się (a) reakcję N-zabezpieczonej polimerycznej żywicy hydroksyloaminowej o wzorze
w którym P oznacza łatwo usuwalną grupę zabezpieczająca grupę aminową przed niepożądaną reakcją, z czynnikiem alkilującym o wzorze RbLG, w którym LG oznacza grupę opuszczającą, z wytworzeniem polimerycznej N-zabezpieczonej N-alkilowanej żywicy hydroksyloaminowej o wzorze
(b) usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aminową z wytworzeniem polimerycznej N-alkilowanej żywicy hydroksyloaminowej o wzorze
(c) sprzęganie polimerycznej N-alkilowanej żywicy hydroksyloaminowej z kwasem karboksylowym o wzorze RaCO2H.
Korzystnie N-zabezpieczoną polimeryczną żywicęhydroksyloaminową wybiera się z grupy składającej się ze związków o wzorach
PL 195 867 B1
PL 195 867 B1 gdzie
^Foznacza stały nośnik,
Korzystnie we wzorze
L oznacza grupę łączącą, korzystnie grupę łączącą o wzorze
w którym
A oznacza wiązanie lub oznacza grupę o wzorze -X1-Z-, w którym
X1 oznacza -CHR- lub -CHR-Y-CO-(CH2)n, w których R oznacza H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2,
Y oznacza -O-lub -NH-, n oznacza liczbę całkowitą od 1do 6, i Z oznacza -O-lub -NH-;
R1,R1a, R2 i R2a oznaczają niezależnie -H, alkil,alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i R3 i R4 oznaczają niezależnie -H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród takich jak alkil, alkoksyl, atom chlorowca nitryl i -NO2;
PL 195 867 B1 lub jeden z R1-i R2 łącznie z jednym z R3 i R4 i atomami węgla, do których są przyłączone definiuje grupę łączącą o wzorze
w którym R1' oznacza -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i
R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane spośród grup takich jak -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2.
Rb oznacza korzystnie alkil, benzyl lub podstawiony benzyl.
P oznacza korzystnie alliloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, trimetylosililoetoksykarbonyl, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzylosulfonyl, p-nitrobenzylosulfonyl i 2-nitro-4-trifluorometylobenzenosulfonyl, korzystnie alliloksykarbonyl.
Korzystnie N-zabezpieczoną polimeryczną żywicą hydroksyloaminową jest związek o wzorze
Terminy stosowane powyżej i w niniejszym opisie wynalazku, o ile nie wskazano tego inaczej, mają następujące znaczenia.
„Stały nośnik oznacza substrat, który jest obojętny w stosunku do reagentów i we wskazanych warunkach reakcji, jak również w zasadzie nierozpuszczalny w stosowanym środowisku. Reprezentatywne stałe nośniki obejmują nieorganiczne substraty takie jak ziemia okrzemkowa, żel krzemionkowy i szkło o kontrolowanym wymiarze porów; organiczne polimery w tym polistyren, obejmujący 1-2% kopolimeru styrenu i diwinylobenzenu (postać żelowa) i 20-40% kopolimeru styrenu i diwinylobenzenu (postać makroporowata), polipropylen, poli(glikol etylenowy), poliakryloamid, celuloza, itp; i złożone nieorganiczne/polimeryczne kompozycje takie jak poliakryloamid na nośniku z cząstek ziemii okrzemkowej. Patrz J. M. Stewart i J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. Ed., Pierce Chemical Co. (Chicago, IL, 1984).
Ponadto, „stały nośnik obejmuje stały nośnik jak opisano powyżej, który jest przymocowany do drugiego obojętnego nośnika takiego jak połączenia opisane w Technical Manual, Multipin™ SPOC, Chiron Technologies (1995) i wskazanych tam odsyłaczach, obejmujących odłączalną głowę na bazie polietylenu lub polipropylenu szczepioną aminowanym kopolimerem metakrylanowym oraz obojętną łodygę.
Ponadto, „stały nośnik obejmuje polimeryczne nośniki takie jak poli (glikol etylenowy) opisane przez Janda i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 6419-6423 (1995) i S. Brennera, WO 95/16918, które są rozpuszczalne w wielu rozpuszczalnikach lecz można je wytrącać dodając odpowiedniego rozpuszczalnika.
„Polimeryczna żywica hydroksyloaminowa oznacza stały nośnik jak zdefiniowano powyżej, który oznacza chemicznie zmodyfikowany sposobami znanymi w dziedzinie w celu wprowadzenia wielu grup hydroksyloaminowych (-ONH2) lub zabezpieczonych grup hydroksyloaminowych (-ONHP) . Grupy hydroksyloaminowe lub zabezpieczone grupy hydroksyloaminowe są kowalencyjnie związane bezpośrednio ze stałym nośnikiem lub przyłączone do stałego nośnika poprzez wiązania kowalencyjne do grupy łączącej . Polimeryczne żywice hydroksyloaminowe zgodnie ze sposobem według tego wynalazku oznacza się tu jako
PL 195 867 B1 lub
Η
A—L—O—NZ w których oznacza stały nośnik jak tu już zdefiniowano, L oznacza brakującą lub łączącą grupę i P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową.
„Grupa łącząca i „łącznik oznaczają grupę, poprzez którą funkcyjna grupa aminowa lub aminometylowa może być kowalencyjnie związana ze stałym nośnikiem. Grupa łącząca jest na ogół obojętna względem opisanych tu reagentów i warunków reakcji.
„Grupa zabezpieczająca grupę aminową oznacza łatwo usuwalną grupę, która jest znana wdziedzinie do zabezpieczania grupy aminowej przeciw niepożądanej reakcji podczas syntez i nadającą się do selektywnego usunięcia. Zastosowanie grup zabezpieczających grupy aminowe jest dobrze znane w dziedzinie w celu zabezpieczania wobec niepożądanych reakcji podczas syntezy i znanych jest wiele takich grup zabezpieczających, np. T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Grupy in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiky & Sons, New York (1991), załączonej tu na zasadzie odsyłacza. Reprezentatywne grupy zabezpieczające grupy aminowe obejmują formyl, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, o-nitrofenyloacetyl, o-nitrofenoksyacetyl, trifluoroacetyl, acetoacetyl, 4-chlorobutyryl, izobutyryl, o-nitrocynamoil, pikolinoil, acyloizotiocyjanian, aminokaproil, benzoil, metoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (Fmoc), 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, 2-trimetylosililoetoksykarbonyl (Teoc), winyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl (BOC), 1,1-dimetylopropinyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl (Cbz), p-nitrobenzyloksykarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl (Aloc), 2-(p-bifenylo)izopropyloksykarbonyl (Bpoc), adamantyloksykarbonyl (Adoc), 2-(3,5-dimetoksyfenylo)propyl-2-oksykarbonyl (Ddz), t-butyl (t-Bu), p-metoksybenzyloksykarbonyl (Moz), p- nitrobenzyloksykarbonyl (4-NO2-Z), 2-(fenylosulfonylo)etoksykarbonyl, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, 1-(2-okso-1,2-difenyloetylo)metyloksykarbonyl, (1,3-dition-2-ylo)metoksykarbonyl (Dmoc), pirydyloetyl (Pyoc), 4-nitrofenyloalliloksykarbonyl (Noc), 2-nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, dimetylo-t-butylosilil, o-nitrobenzylosulfonyl (o-Nbs), p-nitrobenzylosulfonyl (pNbs), 2-nitro-4-trifluorometylobenzenosulfonyl, itp.
„Naturalny aminokwas oznacza związek kwasu karboksylowego mający grupę aminową α przy grupie karboksylanowej, tj. związek o wzorze H2N-CHR-CO2H, w którym R oznacza grupę alifatyczną lub aromatyczną jak tu już zdefiniowano. Korzystnie, aminokwasy mają przy atomie węgla α konfigurację stereochemiczną L. Najkorzystniejsze naturalnymi aminokwasami są tzw. naturalne α aminokwasy, tj. alanina, walina, leucyna, izoleucyna, prolina, fenyloalanina, tryptofan, metionina, glicyna, seryna, treonina, cysteina, tyrozyna, asparagina, glutamina, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, lizyna, arginina i histydyna.
„Peptyd i „polipeptyd oznaczają polimer, w którym monomery są naturalnymi lub nienaturalnymi ugrupowaniami aminokwasowymi połączonymi razem poprzez wiązania amidowe. Termin „szkielet peptydowy oznacza serie wiązań amidowych, poprzez które połączone są ugrupowania aminokwasu. Termin „ugrupowanie aminokwasowe oznacza poszczególne jednostki aminokwasu wprowadzone do peptydów lub polipeptydów.
„Nienaturalny aminokwas oznacza związek kwasu karboksylowego mający grupę aminową w pozycji innej niż α przy grupie karboksylanowej. Reprezentatywne nienaturalne aminokwasy obejmują β-alaninę i kwas g-aminomasłowy.
„Grupa alifatyczna oznacza związek lub rodnik, który nie zawiera pierścienia aromatycznego. Reprezentatywne grupy alifatyczne obejmują alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, itp.
„Grupa aromatyczna oznacza związek lub rodnik, który zawiera co najmniej jeden pierścień aromatyczny. Termin „pierścień aromatyczny obejmuje zarówno pierścienie arylowe jak i heteroarylowe jak tu już zdefiniowano. Reprezentatywne grupy aromatyczne obejmują aryl, aryloalkenyl, aryloalkil, aryloalkinyl, benzyl, heteroaryl, heteroaryloalkenyl, heteroaryloalkil, heteroaryloalkinyl, itp.
„Kwasowy bioizoster oznacza grupę, która ma chemiczne i fizyczne podobieństwa zapewniające bardzo podobne właściwości biologiczne (patrz Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p 283 „Bioizosterism In Drug Design; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p 576-579 „Application of Bioizosterism to New Drug Design; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p 34-38 „Bioizosteric Replacement and Development of Lead Compounds in Drug Design; Graham, Theochem, 1995, 343,
PL 195 867 B1 p 105-109 „Theoretical Studies Applied to Drug Design:ab initio Electronic Distributions in Bioizosteres). Przykłady odpowiednich kwasowych bioizosterów obejmują: -C(=O)-NH-OH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)CH2SH, -C(=O)-NH-CN, sulfo, fosfono, alkilosulfonylkarbamoil, tetrazolil, arylosulfonylkarbamoil, heteroarylosulfonylokarbamoil, N-metoksykarbamoil, 3-hydroksy-3-cyklobuteno-1,2-dion, 3,5-diokso-1,2,4-oksadiazolidynyl lub heterocykliczne fenole takie jak 3-hydroksyizoksazolil i 3-hydroksy-1-metylopirazolil.
„Alkenyl oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą podwójne wiązanie węgielwęgiel i która może być prosta lub rozgałęziona zawierając około 2 do około 15 atomów węgla w łańcuchu. Korzystnie grupy alkenylowe mają 2 do około 12 atomów węgla w łańcuchu; i bardziej korzystnie około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu. Rozgałęziony oznacza, że jedna lub więcej niższych grup alkilowych takich jak metyl, etyl lub propyl jest przyłączone do liniowego łańcucha alkenylowego. „Niższy alkenyl oznacza około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu, który może być prosty lub rozgałęziony. Grupa alkenylowa może być podstawiona jednym lub więcej chlorowcem lub cykloalkilem. Przykłady grup alkenylowych obejmują etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylobut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cykloheksylobutenyl i dekenyl.
„Alkil oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która może być prosta lub rozgałęziona i zawiera około 1 do około 15 atomów węgla w łańcuchu. Korzystnie grupy alkilowe mają 1 do około 12 atomów węgla w łańcuchu. Rozgałęziony oznacza, że jedna lub więcej niższych grup alkilowych takich jak metyl, etyl lub propyl jest przyłączone do liniowego łańcucha alkilowego. „Niższy alkil oznacza około 1 do około 4 atomów węgla w łańcuchu, który może być prosty lub rozgałęziony. Grupa alkilowa może być podstawiona jednym lub więcej chlorowcem, cykloalkilem lub cykloalkenylem. Przykłady grup alkilowych obejmują metyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, cyklopropylometyl, cyklopentylometyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl i dodecyl. Korzystne grupy alkilowe dla R9 obejmują metyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl i etyl.
„Alkinyl oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą potrójne wiązanie węgielwęgiel, która może być prosta lub rozgałęziona i zawiera około 2 do około 15 atomów węgla w łańcuchu. Korzystnie grupy alkinylowe mają 2 do około 12 atomów węgla w łańcuchu; i bardziej korzystnie około 2 do około 4 atomów węgla w łańcuchu. Rozgałęziony oznacza, że jedna lub więcej niższych grup alkilowych takich jak metyl, etyl lub propyl jest przyłączone do liniowego łańcucha alkenylowego. Przykłady grup alkinylowych obejmują etinyl, propinyl, n-butinyl, i-butinyl, 3-metylobut-2-inyl i n-pentinyl.
„Aryl jako grupa lub część grup oznacza ewentualnie podstawioną monocykliczną lub multicykliczną aromatyczną grupę karbocykliczną zawierającą około 6 do około 10 atomów węgla. Przykłady arylu obejmują fenyl lub naftyl albo fenyl lub naftyl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami grup arylowych, które mogą być takie same lub różne, przy czym „podstawnik grupy arylowowej obejmuje acyl, acyloamino, alkoksyl, alkoksykarbonyl, alkil, alkilosulfinyl, alkilo-sulfonyl, alkilotio, amyl, aroilamino, aryl, aryloalkoksy, aryloalkoksykarbonyl, aryloalkil, aryloalkilotio, aryloksy, aryloksykarbonyl, arylosulfinyl, arylosulfonyl, arylotio, karboksyl, cyjano, chlorowce, heteroaroil, heteroaryl, heteroaryloalkil, heteroaryloamino, heteroaryloksy, atom wodoru, hydroksy, hydroksyalkil, nitro, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- lub 1 2 1 2 1 2
Y1Y2NSO2-, gdzie Y1 i Y2 oznaczają niezależnie atom wodoru, alkil, aryloalkil i aryl, lub Y1 i Y2 łącznie z atomem N, poprzez który Y1 i Y2 są związane tworzą 4-7 członowy heterocyklil, który ewentualnie zawiera dodatkowy heteroatom wybrany spośród O, S, NH lub NR13. Korzystnie podstawniki grupy arylowej obejmują aryl, acyloamino, alkoksykarbonyl, alkil, alkilotio, amyl, cyjano, chlorowco, atom 1 2 1 2 1 2 1 2 wodoru, hydroksy, nitro, Y1Y2N-, Y1Y2NCO- lub Y1Y2NSO2-, gdzie Y1 i Y2 oznaczają niezależnie atom wodoru i alkil.
„Aryloalkoksykarbonyl oznacza grupę aryloalkilo-O-CO-. Przykładem grupy aryloalkoksykarbonylowej jest benzyloksykarbonyl.
„Aryloksy oznacza grupę aryl-O-, w której grupa arylowa ma uprzednio podane znaczenia. Przykłady grup aryloksy obejmują fenoksy i naftoksy.
„(N-karbamoilo)cykliczna amina oznacza 5 do 7 członowy cykloalkilowy układ pierścieniowy, w którym jeden pierścień atomów węgla jest zastąpiony przez grupę N-C(=O)-NH2. Przykładem (N-karbamoilo)cyklicznej aminy jest N-karbamoilopiperydynyl.
„Benzyl oznacza grupę fenyl-CH2-, w której pierścień fenylowy jest niepodstawiony lub podstawiony jednym lub więcej podstawnikami niezależnie wybranymi spośród takich jak alkil, alkoksyl, atom chlorowca i chlorowcoalkil.
„Chlorowco i „atom chlorowca oznaczają atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystnie oznaczają atom fluoru, chloru lub bromu i bardziej korzystnie oznaczają atom fluoru lub chloru.
PL 195 867 B1
Korzystne rozwiązania wynalazku
Sposób wytwarzania aldehydów i ketonów według wynalazku naszkicowano w Schemacie 1, w którym Ra i Rb niezależnie oznaczają dowolną alifatyczną lub aromatyczną grupę odpowiednią do rozpuszczalników i reagentów stosowanych w opisanych tu procesach. Grupy Ra i Rb mogą być z kolei podstawione i mogą zawierać grupy funkcyjne odpowiednie do następnych chemicznych przekształceń z chwilą przyłączenia do żywicy hydroksyloaminowej. Zrozumiałe jest, że gdy te grupy funkcyjne mają reaktywność taką, że mogą potencjalnie przeszkadzać w opisanych poniżej reakcjach, to takie grupy funkcyjne powinny być odpowiednio zabezpieczone. Obszerne omówienie zabezpieczania i odbezpieczania powszechnych grup funkcyjnych podali T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Grups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), załączonej tu na zasadzie odsyłacza. Rc oznacza dowolną alifatyczną lub aromatyczną grupę odpowiednią do zastosowania jako odczynnik metaloorganiczny.
S c h e m a t 1
Zgodnie z powyższym Schematem 1, polimeryczną żywicę hydroksyloaminową 1 sprzęga się z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze RaCO2H z wytworzeniem polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego 2. Reakcję sprzęgania przeprowadza się w obecności czynnika aktywującego znanego w dziedzinie syntezy peptydów. Reprezentatywne czynniki aktywujące obejmują chloromrówczan izopropylu, diizopropylokarbodiimid (DIC), 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (EDC), 1-hydroksybenzotriazol (HOBT), chlorek kwasu bis(2-okso-3-oksazolidynylo)-fosfonowego (BOP-Cl), heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris((dimetyloamino)fosfoniowy) (BOP), heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy-tris-pirolidyno-fosfoniowy (PyBROP), heksafluorofosforan bromo-tris-pirolidynofosfoniowy (PyBOP), tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy (TBTU), heksafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy (HBTU), tetrafluoroboran 2-[2-okso-1-(2H-pirydylo)-1,1,3,3-bispentametyloeneuroniowy (TOPipU), N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), itp. Odpowiednie rozpuszczalniki dla reakcji sprzęgania obejmują dichlorometan, DMF, DMSO, THF, itp. Czasy sprzęgania wynoszą od około 2 do około 24 godzin, zależnie od żywicy i pochodnej kwasu karboksylowego poddawanej sprzęganiu, czynnika aktywującego, rozpuszczalnika i temperatury. Sprzęganie przeprowadza się w temperaturze od około -10°C do około 50°C, korzystnie około temperatury otoczenia.
Reakcję sprzęgania przeprowadza się korzystnie w temperaturze otoczenia w DMF stosując chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu w czasie około 12 godzin.
Polimeryczną żywicę kwasu hydroksamowego 2 alkiluje się następnie czynnikiem alkilującym o wzorze RbLG, w którym LG oznacza grupę opuszczającą, w obecności zasady nienukleofilowej taPL 195 867 B1 kiej jak 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU) w obojętnym organicznym rozpuszczalniku takim jak toluen z wytworzeniem N-alkilowanej polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego 3. Czynnik alkilujący RbLG można dodawać w ilości równomolowej do nadmiaru do około 25 równoważników molowych. Korzystnie stosuje się około 15 równoważników molowych. Zasadę nienukleofilową można dodawać w ilości równomolowej do nadmiaru do około 10 równoważników molowych.
Korzystnie stosuje się około 5 równoważników molowych. Grupą opuszczającą LG jest dowolna grupa odpowiednia do nukleofilowej wymiany z atomem azotu polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego 2 w warunkach reakcji opisanych powyżej. Korzystnie grupą opuszczającą jest atom chlorowca. Próbkę N-alkilowanej polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego 3 można poddać acydolizie w celu rozerwania podstawionego kwasu hydroksamowego i potwierdzenia, że reakcja przebiega zadowalająco.
Reakcja polimerycznej N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego 3 z odczynnikiem metaloorganicznym o wzorze RcM, w którym Rc oznacza anion alifatyczny lub aromatyczny iM oznacza kation metalu, a następnie hydroliza w obecności kwasu daje keton 4. Korzystnymi odczynnikami metaloorganicznymi są reagenty litoorganiczne o wzorze RcLi i odczynniki Grignarda o wzorze RcMgX, w którym X oznacza atom chlorowca. W korzystnym aspekcie wytwarzania ketonów według tego wynalazku, polimeryczną N-alkilowaną żywicę kwasu hydroksamowego 3 traktuje się RcMgX w eterze dietylowym w temperaturze otoczenia w czasie około 18 godzin i reakcję zatrzymuje się następnie dodając wodnego roztworu HCl lub wodnego roztworu KHSO4 w celu uwolnienia ketonu 4.
Aldehydy wytwarza się poddając polimeryczną N-alkilowaną żywicę kwasu hydroksamowego 3 działaniu wodorkowego czynnika redukującego, a następnie hydrolizie w obecności kwasu w sposób pokazany w powyższym Schemacie 1. Reprezentatywne wodorkowe czynniki redukujące obejmują LiAIH4, (izo-Bu)2AlH, LiAlH(O-t-Bu)3, LiAlH, -EtOH, LiAlH,-MeOH, itp. Korzystnymi czynnikami redukującymi są LiAlH i LiAlH, -MeOH. Hydrolizę w obecności kwasu korzystnie przeprowadza się stosując wodny roztwór KHSO4.
W sposobie pokazanym w Schemacie 1, N-alkilowana polimeryczna żywica kwasu hydroksamowego 3 jest amidem typu Weinreba przydatnym do syntezy aldehydów i ketonów (S. Nahm i S. Weinnb, Tet Lett. 1981, 22, 3815-3818). Ta N-alkilowana polimeryczna żywica kwasu hydroksamowego ma zalety w stosunku do związanego z żywicą amidu typu Weinreba według poprzednich przykładów (J.-A. Fehrentz, M. Paris, A. Heitz, J. Velek, C. F. Liu, F. Wintennitz i J. Martinet Tet. Lett., 1995, 36, 7871-7874. b) T. Q. Dish i R. W. Armstrong, Tet. Lett., 1996, 37, 1161-1164) ponieważ może być N-alkilowana z zastosowaniem rozbudowanych przestrzennie grup lipofilowych takich jak benzyl, podstawiony benzyl, naftyl lub dowolna grupa alkilowa konieczna do optymalizacji reakcji na fazie stałej. Grupa N-benzylo-O-metylopolistyrenylowa jest np. dobrze dopasowana do wytworzenia trwałego chelatowanego metalem związku pośredniego. Uważa się, że lipofilowa grupa benzylowa pomaga osłaniać chelat zwiększając jego trwałość.
Korzystny sposób wytwarzania aldehydów i ketonów naszkicowano na Schemacie 2. Na Schemacie 2, „P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową jak tojuż zdefiniowano.
Aldehydy wytwarza się poddając polimeryczną N-alkilowaną żywicę kwasu hydroksamowego 3 działaniu wodorkowego czynnika redukującego, a następnie hydrolizie w obecności kwasu w sposób pokazany w powyższym Schemacie 1. Reprezentatywne wodorkowe czynniki redukujące obejmują LiAlH4, (izo-Bu)2AlH, LiAlH(O-t-Bu)3, LiAlH, -EtOH, LiAlH,-MeOH, itp. Korzystnymi czynnikami redukującymi są LiAlH i LiAlH, -MeOH. Hydrolizę w obecności kwasu korzystnie przeprowadza się stosując wodny roztwór KHSO4.
W sposobie pokazanym w Schemacie 1, N-alkilowana polimeryczna żywica kwasu hydroksamowego 3 jest amidem typu Weinreba przydatnym do syntezy aldehydów i ketonów (S. Nahm i S. Weinnb, Tet Lett. 1981, 22, 3815-3818). Ta N-alkilowana polimeryczna żywica kwasu hydroksamowego ma zalety w stosunku do związanego z żywicą amidu typu Weinreba według poprzednich przykładów (J.-A. Fehrentz, M. Paris, A. Heitz, J. Velek, C. F. Liu, F. Wintennitz i J. Martinet Tet. Lett., 1995, 36, 7871-7874. b) T. Q. Dish i R. W. Armstrong, Tet. Lett., 1996, 37, 1161-1164) ponieważ może być N-alkilowana z zastosowaniem rozbudowanych przestrzennie grup lipofilowych takich jak benzyl, podstawiony benzyl, naftyl lub dowolna grupa alkilowa konieczna do optymalizacji reakcji na fazie stałej. Grupa N-benzylo-O-metylopolistyrenylowa jest np. dobrze dopasowana do wytworzenia trwałego chelatowanego metalem związku pośredniego. Uważa się, że lipofilowa grupa benzylowa pomaga osłaniać chelat zwiększając jego trwałość.
PL 195 867 B1
Korzystny sposób wytwarzania aldehydów i ketonów naszkicowano na Schemacie 2. Na Schemacie 2, „P oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową jak tojuż zdefiniowano.
Sposobem pokazanym w powyższym Schemacie 2, polimeryczną żywicę hydroksyloaminową zabezpiecza się grupą zabezpieczającą grupę aminową z wytworzeniem N-zabezpieczonej polimerycznej żywicy hydroksyloaminowej 6.
N-zabezpieczona polimeryczna żywica hydroksyloaminowa 6 jest następnie alkilowana jak opisano powyżej w Schemacie 1z wytworzeniem N-alkilowanej N-zabezpieczonej polimerycznej żywicy hydroksyloaminowej 7, usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aminową daje mono N-alkilowaną polimeryczną żywicę hydroksyloaminową 8.
Sprzęganie 8 z kwasem karboksylowym o wzorze RaCO2H, jak opisano powyżej, daje polimeryczną N-alkilowaną żywicę kwasu hydroksamowego 3, który przekształca się do ketonu 4 lub aldehydu 5 jak opisano powyżej w Schemacie 1.
Korzystne grupy zabezpieczające grupy aminowe obejmują alliloksykarbonyl (Aloc), benzyloksykarbonyl (Cbz), p-metoksybenzyloksykarbonyl (Moz), p-nitrobenzyloksykarbonyl (4-NO=-Z), trimetylosililoetoksykarbonyl (Teoc), 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzylosulfonyl (o-Nbs), p-nitrobenzylosulfonyl (p-Nbs) i 2-nitro-4-trifluorometylobenzenosulfonyl.
Najkorzystniejszą grupą zabezpieczającą grupę aminową jest alliloksykarbonyl.
Korzystne polimeryczne N-zabezpieczone żywice hydroksyloaminowe obejmują takie jak
N-alliloksykarbonylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
N-alliloksykarbonylo-4-[4-(O-metylohydroksyloamino)-3-metoksyfenoksylo-(N-4-metylobenzhydrylo)-butyramido-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
N-alliloksykarbonylo-4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-fenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
N-alliloksykarbonylo-4-[4-(1-aminoksyetylo)-2-metoksy-5-nitrofenoksy]-(N-4-metylobenzhydrylo)-butyroamido-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
N-alliloksykarbonylo-O-hydroksyloamino-2'-chlorotritylo-żywica; kopolimer styren-1% diwinylobenzen,
PL 195 867 B1
N-alliloksykarbonylo-O-hydroksyloaminotritylo-żywica; kopolimer styren-1% diwinylobenzen, kwas N-alliloksykarbonylo-5-(4-O-metylohydroksyloamino-3,5-dimetoksyfenoksy)-walerianowyżywica; kopolimer styren-1% diwinylobenzen,
N-alliloksykarbonylo-4-O-metylohydroksyloamino-3-metoksyfenoksy-żywica; kopolimer styren1% diwinylobenzen,
N-alliloksykarbonylo-4-(O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
N-alliloksykarbonylo-4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) i
N-alliloksykarbonylo-3-hydroksy-ksantydrolamino-żywica; kopolimer styren-1% diwinylobenzen.
Najkorzystniejszą polimeryczną N-zabezpieczoną żywicą hydroksyloaminową jest N-alliloksykarbonylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
Gdy związek kwasu karboksylowego RaCO2H jest naturalnym lub nienaturalnym aminokwasem lub peptydem, to metody opisane w powyższych Schematach 1 i 2 stanowią łatwy sposób wytwarzanych dotychczas z trudnością aminokwasów lub peptydoaldehydów.
Sposób wytwarzania amin według niniejszego wynalazku naszkicowano w Schemacie 3. W Schemacie 3, Rd i Re niezależnie oznaczają H lub dowolną alifatyczną lub aromatyczną grupę stosowną do rozpuszczalników i reagentów stosowanych w opisanych tu procesach, pod warunkiem, że Rd i Re nie oznaczają jednocześnie H. Grupy Ra Rb, i Rc mogą być następnie podstawione i mogą zawierać grupy funkcyjne odpowiednie do dalszych chemicznych przekształceń z chwilą przyłączenia do żywicy hydroksyloaminowej.
Zrozumiałe jest, żegdy te grupy funkcyjne mają reaktywność taką, że mogą potencjalnie przeszkadzać w opisanych poniżej reakcjach, to takie grupy funkcyjne powinny być odpowiednio zabezpieczone. Obszerny opis zabezpieczenia i odbezpieczania powszechnych grup funkcyjnych podał T.H. Greene i P.G.M. Wets, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), załączonej tu na zasadzie odsyłacza. Rf oznacza dowolną alifatyczną lub aromatyczną grupę odpowiednią do zastosowania jako reagent metalorganiczny.
PL 195 867 B1
Według powyższego Schematu 3, reakcja polimerycznej żywicy hydroksyloaminowej 1 z aldehydem lub ketonem 9 daje polimeryczną żywicę eterooksymową 10. Wytwarzanie oksymu przeprowadza się korzystnie około temperatury otoczenia przez spęcznienie polimerycznej żywicy hydroksyloaminowej 1 w odpowiednim obojętnym organicznym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, a następnie przez dodanie nadmiaru aldehydu lub ketonu.
Redukcyjne rozerwanie żywicy, np. na drodze reakcji z NaCNBH3 lub BH3THF, a następnie z LiAlH4 daje aminę 11. Reakcja polimerycznej żywicy eterooksymowej 10 z odczynnikiem metaloorganicznym o wzorze RfM, w którym Rf oznacza alifatyczny lub aromatyczny anion i M oznacza kation metalu jak tu już zdefiniowano, daje polimeryczną a-podstawioną żywicę hydroksyloaminową 12. Oderwanie a-aminy 13 od żywicy przeprowadza się stosując np. BH3THF lub LiAlH4. Patrz Y. Ukaji i in., Chem. Lett., 173, (1991) i R. P. Dieter i in., Can. J. Chem. 71, 814 (1993).
Korzystnymi kationami metalu są Li i MgX, w których X oznacza atom chlorowca. Przy zastosowaniu pomocniczego kwasu chiralnego takiego jak chiralny łącznik benzylohydroksyloaminowy, powstają chiralne a-podstawione aminy.
Sposób wytwarzania laktonów na drodze cyklizacji rodnikowej wskazano w Schemacie 4. W Schemacie 4, Rg, Rh i Ri oznaczają grupy alifatyczne lub arylowe jak to już zdefiniowano.
Schem at 4
O. W sposób pokazany w powyższym Schemacie 4, polimeryczną żywicę hydroksyloaminową 1 poddaje się reakcji z a,e-niensyconym estrem kwasu karboksylowego 14 z wytworzeniem polimerycznej żywicy oksymylowej 15.
Cyklizacja rodnikowa związku 15, np. przez ogrzewanie w obecności 2,2'-azobisizobutyronitrylu (AIBN) i tiofenolu w obojętnym organicznym rozpuszczalniku takim jak benzen prowadzi do powstania polimerycznej żywicy g-laktonowej 16. Hydroliza w obecności kwasu of 16, z zastosowaniem np. 10% wodnego roztworu HCl, daje lakton 17. Patrz O. Miyata i in., Tet. Lett., 37, 229-232, (1996).
Sposób wytwarzania karbocyklicznych lub heterocyklicznych związków metodą cyklizacji rodnikowej wskazano w Schemacie 5. W Schemacie 5, Rj, Rk i Rl oznaczają grupy alifatyczne lub arylowe jak to już zdefiniowano.
Metodyka opisana w Schemacie 1 jest stosowana do wytwarzania 5-, 6- lub 7-członowych pierścieni. Związki karbocykliczne powstają gdy fenolowy atom tlenu zostanie zastąpiony atomem węgla.
PL 195 867 B1
Schemat 5
Zgodnie z powyższym Schematem 5, polimeryczną żywicę hydroksyloaminową 1 poddaje się reakcji ze związkiem acetofenonu 18 i bromoalkenem lub związkiem o-bromobenzylowym z wytworzeniem polimerycznych oksymów acetofenonu 19 lub 23. Cyklizacja rodnikowa związku 19 lub 23, np. przez ogrzewanie w obecności AIBN i wodorku tri-n-butylocyny w obojętnym organicznym rozpuszczalniku takim jak benzen prowadzi do powstania polimerycznych N-cyklilowych żywic hydroksyloaminowych 20 lub 24. Traktowanie związku 20 lub 24 kwasem, korzystnie kwasem trifluorooctowym, prowadzi do powstania cyklicznych związków kwasu hydroksamowego 21 lub 25. Redukcyjne rozerwanie związku 20 lub 24, np. z zastosowaniem LiAlH4 jak opisano w powyższym Schemacie 3, pro18
PL 195 867 B1 wadzi do powstania cyklicznych amin 22 lub 26. Patrz S. E. Booth i in., J. Chem. Soc. Commun., 1248-1249, (1991).
Sposób wytwarzania związku kwasu hydroksamowego o wzorze 29, w którym n i grupy Ar, A2, 9 10 11 12
R9, R10, R11 i R12 mają powyżej podane znaczenia wskazano w Schemacie 6.
a) kwas 3-(4-methyoksyfenylosulfonylo)propionowy (5 równoważników); chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCl 5 równoważników); DMF; 25°C; 12 godzin.
b) 50% TFA w CH2Cl2 (100 równoważników.); 30 minut.
Zgodnie z powyższym Schematem 6, związek kwasu karboksylowego 27 sprzęga się z polimeryczną żywicą hydroksyloaminową 1 jak opisano w powyższym Schemacie 1z wytworzeniem polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego 28 . Polimeryczną żywicę kwasu hydroksamowego 28 traktuje się następnie kwasem takim jak kwas trifluorooctowy (TFA) w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan w celu uwolnienia związku kwasu hydroksamowego 29. Większa zawartość TFA (kwas trifluorooctowy) i dłuższe czasy reakcji są potrzebne w celu oderwania kwasu hydroksamowego od wersji żywicy Wanga w porównaniu z wersją żywicy Rinka. Podczas odparowania TFA w celu wydzielenia kwasu hydroksamowowego stwierdzono, że ogrzewanie próbki, może podczas zatężania generować znaczące ilości N,O-diacylowanego dimeru macierzystego kwasu hydroksamowego jako produktu ubocznego. W celu minimalizacji tej reakcji ubocznej mieszaninę reakcyjną zatęża się w temperaturze lub poniżej temperatury pokojowej z zastosowaniem toluenu jako azeotropu.
Sposób syntezy w fazie stałej związku kwasu karboksylowego 27 jest pokazany w Schemacie 2 9 10 11 12
7. W Schemacie 7, Ar, A2, n, R9, R10, R11 i R12 mają uprzednio podane znaczenia.
Schemat 7
PL 195 867 B1
Np. związek polimeryczną żywicę hydroksylową 30 traktuje się kwasem dietylofosfonooctowym w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid w obecności chlorku 2,6-dichlorobenzoilu i pirydyny w temperaturze około temperatury pokojowej z wytworzeniem polimerycznej żywicy dietylofosfonoacetoksylowej 31.
Polimeryczną żywicę dietylofosfonoacetoksylową 31 traktuje się zasadą taką jak bis(trimetylosililo)amidek potasu w obojętnym rozpuszczalniku takim jak toluen, w temperaturze około 0°C, a następnie aldehydem o wzorze R11CHO, w którym R11 ma powyżej zdefiniowane znaczenia, w temperaturze zbliżonej do otoczenia, z wytworzeniem polimerycznej żywicy estru kwasu alkenowego 32.
Polimeryczną żywicę estru kwasu alkenowego 32 poddaje się następnie reakcji z tiolem o wzorze Ar-A2-SH, w którym Ar i A2 mają powyżej podane znaczenia, z wytworzeniem polimerycznej żywicy estru kwasu alkenowego 33. Addycję można dogodnie przeprowadzać w łagodnych warunkach zasadowych, np. w obecności wodorotlenku litu około temperatury otoczenia.
Polimeryczną żywicę estru kwasu alkenowego 33 można następnie zhydrolizować działając kwasem takim jak kwas trifluorooctowy w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan w celu uzyskania kwasu 35, w którym n oznacza 0.
Alternatywnie, polimeryczną żywicę estru kwasu alkenowego 33 można potraktować czynnikiem utleniającym takim jak kwas m-chloro-perbenzoesowy w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dioksan około temperatury otoczenia z wytworzeniem polimerycznego sulfotlenku (n = 1) lub sulfonu (n = 2) żywicy 34. Hydroliza związku 34, jak opisano powyżej, daje związek kwasu karboksylowego 35.
Wytwarzanie polimerycznej żywicy hydroksyloaminowej o wzorze 1 naszkicowano w Schemacie 8.
S c hem at 8
Zgodnie z powyższym Schematem 8, polimeryczną żywicę hydroksylową 30 przekształca się do polimerycznej żywicy N-hydroksyloftalimidowej 36 przez sprzęganie z N-hydroksyftalimidem w warunkach Mitsunobu (Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1), przez konwersję grupy hydroksylowej do grupy opuszczającej takiej jak mezylan, a następnie przez podstawienie nukleofilowe, lub na drodze reakcji polimerycznej żywicy hydroksylowej z N-hydroksyftalimidem w obecności kwasu takiego jak kwas benzenosulfonowy. Usunięcie grupy ftalimidowej daje polimeryczną żywicę hydroksyloaminową 1.
Np. gdy 30 oznacza 4-(hydroksymetylo)fenoksymetylo-kopolimer (styren-1% diwinylobenzen) (żywica Wanga), N-hydroksyftalimid sprzęga się z żywicą w obecności diizopropyloazodikarboksylan i trifenylofosfiny w DMF. Ftalimidowe zabezpieczenie usuwa się metodą metyloaminolizy w THF w temperaturze 40°C. Reakcja przebiega do końca w czasie około 2 godzin. Zastosowanie metyloaminy w celu rozerwania ftalimidowego zabezpieczenia ma znaczące zalety w stosunku do powszechnie stosowanej procedury hydrazynolizy (Wolf el al., Can. J. Chem., 48, 3572, (1970).
Gdy stosuje się żywicę 4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylożywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (żywica Rinka), związek 1 korzystnie wytwarza się na drodze reakcji polimerycznej żywicy hydroksylowej z N-hydroksyftalimidem w DMF w obecności katalitycznej ilości kwasu benzenosulfonowego z wytworzeniem polimerycznej żywicy N-hydroksyftalimidowej 36. Ftalimidową grupę zabezpieczającą usuwa się następnie na drodze reakcji z hydratem hydrazyny w tert-butanolu w temperaturze około 60°C z wytworzeniem odpowiedniej polimerycznej żywicy hydroksyloaminowej.
Alternatywny sposób otrzymywania polimerycznej N-zabezpieczonej żywicy hydroksyloaminowej 6 naszkicowano w Schemacie 9.
PL 195 867 B1
Schemat 9
Zgodnie z powyższym Schematem 9, polimeryczną żywicę hydroksylową 30 sprzęga się z N,N-dizabezpieczoną hydroksyloaminą 37, w której P i P' oznaczają grupę zabezpieczającą grupę aminową jak opisano w powyższym Schemacie 8, z wytworzeniem polimerycznej N,N-dizabezpieczonej żywicy hydroksyloaminowej 38. Grupę zabezpieczającą grupę aminową P' usuwa się następnie selektywnie z wytworzeniem polimerycznej N-zabezpieczonej żywicy hydroksyloaminowej 6.
W korzystnym rozwiązaniu syntezy opisanej w Schemacie 9, P oznacza benzyl i P' oznacza alliloksykarbonyl. Selektywne usunięcie alliloksykarbonylowej grupy zabezpieczającej przeprowadza się działając tetrakis (trifenylofosfino)palladem (0).
N,N-dizabezpieczoną hydroksyloaminę 37 wytwarza się przez kolejne wprowadzenie grup zabezpieczających P i P' do O-zabezpieczonej hydroksyloaminy o wzorze H2NOP2, w którym P2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową. Korzystną grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową oznacza alkil. Grupę zabezpieczającą grupy aminowe P i P' wprowadza się następnie stosując reagenty i warunki reakcji dobrze znane w dziedzinie syntezy organicznej. Np. reakcja O-tertbutylohydroksyloaminy z chloromrówczanem allilu prowadzi do powstania N-alliloksykarbonylo-O-tertbutylohydroksyloaminy, którą poddaje się następnie reakcji z bromkiem benzylu z wytworzeniem N-benzylo-N-alliloksykarbonylo-O-tert-butylohydroksyloaminy. Poddanie N-benzylo-N-alliloksykarbonylo-O-tert-butylohydroksyloamino działaniu kwasu trifluorooctowego daje N-benzylo-N-alliloksykarbonylohydroksyloaminę.
Wytwarzanie polimerycznej żywicy 4-(O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylowej wskazano w Schemacie 10.
Schemat 10
Zgodnie z powyższym Schematem 10, polimeryczną żywicę chlorometylową taką jak chlorometylopolistyren (39, żywica Merrifielda) poddaje się reakcji z kwasem 4-hydroksy-2,3,5,6-benzoesowym w obecności zasady z wytworzeniem żywicy 4-karboksy-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylowej 40. Redukcja grupy karboksylowej, np. z zastosowaniem LiAlH4, wodorku diizobutyloglinu lub BH3-THF, daje
PL 195 867 B1 żywicę 4-hydroksymetylo-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylową 41. Konwersja związku 41 do żywicy hydroksyftalimidowej 42, a następnie usunięcie grupy ftalimidowej jak opisano w powyższym Schemacie 8 daje 4-(O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) 43.
Wytwarzanie polimerycznej żywicy 4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylowej wskazano w Schemacie 11.
S c h e m a t 11
Według powyższego Schematu 11, polimeryczną żywicę chlorometylową poddaje się reakcji z 4-fenoksy-2,3,5,6-tetrafluorofenylo 2,4-dimetoksyfenyloketonem 44 w obecności zasady jak opisano w powyższym Schemacie 10, z wytworzeniem żywicy 4-(2',4'-dimetoksyfenylokarbonylo)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylowej 45. Redukcja karbonylowa, np. z zastosowaniem LiBH4, daje żywicę 4-(hydroksymetylo-2',4'-dimetoksyfenylo)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylową 46. Konwersja związku 46 do żywicy hydroksyftalimidowej 47, a następnie usunięcie grupy ftalimidowej jak opisano w powyższym Schemacie 8 daje żywicę 4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylową 48.
Korzystne polimeryczne żywice hydroksyloaminowe mają wzór 1, w którym L oznacza grupę łączącą.
Korzystne grupy łączące L opisuje wzór
w którym
A nie występuje lub oznacza grupę o wzorze -X1-Z-, w której
X1 oznacza -CHR- lub -CHR-Y-CO-(CH2)n-, w której R oznacza H, alkil, fenyl, lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2,
Y oznacza -O-lub -NH-, n oznacza liczbę całkowitą od 1do 6 i Z oznacza -O-lub -NH-;
R1,R1a, R2i R2aoznaczają niezależnie -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i
PL 195 867 B1
R3 i R4 oznaczają niezależnie -H, alkil, fenyl, lub fenyl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród takich grup jak alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl i -NO2;
lub jeden z R1 i R2 łącznie z jednym z R3 i R4 i atomami węgla do których są przyłączone defi-
R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane spośród takich jak -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2,
Reprezentatywne korzystne polimeryczne żywice hydroksyloaminowe obejmują 4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), oznaczony tu wzorem
4-[4-(O-metylohydroksyloamino)-3-metoksyfenoksy]-(N-4-metylobenzhydrylo)-butyramidożywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), oznaczony tu wzorem
4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), oznaczonytu wzorem
4-[4-(1-aminoksyetylo)-2-metoksy-5-nitrofenoksy]-(N-4-metylobenzhydrylo)-butyramido-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), oznaczony tu wzorem
O-hydroksyloamino-2'-chlorotritylo-żywicę; kopolimer styren-1% diwinylobenzen, oznaczony tu wzorem
PL 195 867 B1
O-hydroksyloamino-tritylo-żywicę; kopolimer styren-1% diwinylobenzen, oznaczony tu wzorem
kwas 5-4-O-metylohydroksyloamino-3,5-dimetoksyfenoksywalerianowy-żywicę; kopolimer styren-1% diwinylobenzen, oznaczony tu wzorem
4-O-metylohydroksyloamino-3-metoksyfenoksy-żywicę; kopolimer styren-1% diwinylobenzen, oznaczony tu wzorem
3-hydroksy-ksantohydroksyloamino-żywicę; (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), oznaczony tu wzorem
4-(O-metylohydroksyloamino}-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywicę; (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), oznaczony tu wzorem
4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywicę; (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), oznaczony tu wzorem
PL 195 867 B1
Najkorzystniejszymi polimerycznymi żywicami hydroksyloaminowymi są
4-(O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), i
4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-fenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
Sposób Rinka (H. Rink, Tet. Lett., 28, 3787-3790, 1987) ma tę zaletę, że przebiega w łagodnych warunkach acydolizy w krótkich okresach czasu (tj. 10% TFA w DCM przez 10-15 minut) jednakże, z uwagi na koszt żywicy pożądane jest syntetyzowanie odpowiedniej żywicy funkcyjnej na stałym nośniku Wanga ((a) S. S. Wang, J. Am. Chem. Soc., (1973), 95, 1328. b) G. Ln, S. Mojsov, J. P. Tam i R. B. Merrifield, J. Org. Chem., (1981), 46, 3433) .
Stosowanie tetrafluorofenylofenylu jest szczególnie przydatne gdyż samorzutnie prowadzi do kwantyfikacji obsadzenia żywicy i monitoringu przebiegu reakcji prowadzonej na żywicy przy zastosowaniu fluorowego NMR.
Opisane tu metody są także przydatne do wytwarzania aldehydów, ketonów i kwasów hydroksamowych peptydu. Na ogół, sposoby te wymagają sprzęgania grupy karboksylowej odpowiednio N-zabezpieczonego pierwszego aminokwasu z żywicą z wytworzeniem polimerycznej N-zabezpieczonej w grupie aminokwasu żywicy kwasu hydroksamowego. N-grupę zabezpieczającą aminokwas usuwa się następnie i polimeryczną żywicę kwasu hydroksamowego z niezabezpieczoną grupą aminokwasową sprzęga się z drugim odpowiednim N-zabezpieczonym aminokwasem. Ten sposób powtarza się następnie aż do wprowadzenia pożądanego ugrupowania aminokwasowego do peptydu.
Alternatywnie, peptydy zawierające wielokrotne aminokwasy wytwarza się przez sprzęganie odpowiednio N-zabezpieczonej podjednostki peptydu zawierającej dwa lub więcej aminokwasów z wytworzeniem polimerycznej N-zabezpieczonej peptydowej żywicy kwasu hydroksamowego. Grupę N-zabezpieczającą aminokwas usuwa się następnie i niezabezpieczoną polimeryczną peptydową żywicę kwasu hydroksamowego sprzęga się z drugim odpowiednim N-aminokwasem lub peptydem. Tak więc, oprócz opisanej powyżej sekwencyjnej addycji poszczególnych podjednostek aminokwasu, polipeptyd można wytwarzać przez sprzęganie podjednostek peptydowych.
Z chwilą wprowadzenia pożądanych aminokwasów do peptyd, polimeryczny związek kwasu hydroksamowego poddaje się reakcji z odczynnikiem metaloorganicznym, a następnie hydrolizie w obecności kwasu z wytworzeniem ketonu peptydu; redukcyjnemu rozerwaniu z wytworzeniem aldehydu peptydu; lub rozerwaniu z zastosowaniem kwasu z wytworzeniem peptydowego związku kwasu hydroksamowego. Jakiekolwiek pozostające grupy zabezpieczającące można usunąć przed lub po oderwaniu peptydu od żywicy.
Grupy N-zabezpieczającące odpowiednie do zastosowania w syntezie peptydów jaką tu opisano powinny mieć właściwości stabilności w warunkach sprzęgania polimerycznej żywicy hydroksyloaminowej, a przy tym łatwego usuwania bez destrukcji rozbudowywanego łańcucha peptydowego lub racemizacji jakichkolwiek centerów chiralnych w tym łańcuchu. Odpowiednie grupy zabezpieczającące stanowi 9-fluorenylometylooksykarbonyl (Fmoc), t-butyloksykarbonyl (Boc), benzyloksykarbonyl (Cbz), bifenyloizopropyloksykarbonyl, t-amyloksykarbonyl, izobonyloksykarbonyl, (a,a)-dimetylo-3,5-dimetoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrofenylosulfenyl, 2-cyjano-t-butyloksykarbonyl, itp.
Ponadto, żywica ta jest przydatna do tworzenia szeregów aldehydów, ketonów lub amin kombinatorycznych bibliotek lub szeregów aldehydów i ketonów jako reagentów w syntezie kombinatorycznej biblioteki, np. reagentów do 4-składnikowej kondensacji Ugiego (Ivar Ugi, in Izonitryle Chemistry, 1971, p. 145, Academic Press). Hydroksyloaminową żywicę można stosować nie tylko do pojedynczych przekształceń funkcyjnych grup lecz także wielostopniowej syntezy w fazie stałej w celu wytwarzania kombinatorycznych bibliotek.
Żywica funkcyjna według tego wynalazku jest także przydatna w równoległej syntezie wielu różnych produktów aldehydowych, ketonowych lub aminowych jak przedstawiono dla ketonu w Schematach 12a i 12b. W Schematach 12a i 12b, Rb i Rc mają powyżej podane znaczenia, n oznacza liczbę całkowitą reprezentującą łączną liczbę różnych aldehydów, ketonów lub amin, które mają być wytworzone. Ral-Ran oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub aromatyczną jak tu już zdefiniowano.
PL 195 867 B1
Równoległą syntezę wielu ketonów z zastosowaniem wielu związków kwasu karboksylowego RalCO2H-RanCO2H i pojedynczych związków metaloorganicznych ReMgX wskazano w Schemacie 12a.
Zgodnie ze Schematem 12a, N-alkilowaną żywicę hydroksyloaminową 8, wytworzoną jak opisano w Schemacie 2, dzieli się na n porcji. Każdą porcję żywicy sprzęga się następnie z innym związkiem kwasu karboksylowego z wytworzeniem n porcji polimerycznej N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego. Każdą porcję polimerycznej N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego poddaje się następnie reakcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze RCX i poddaje hydrolizie w obecności kwasu z wytworzeniem n porcji ketonu pochodzących z pojedynczego odczynnika metaloorganicznego.
PL 195 867 B1
Równoległą syntezę n różnych ketonów pochodzących z pojedynczego związku kwasu karboksylowego RaCO2H i n różnych związków metaloorganicznych RclMgBr do RcnMgBr naszkicowano w powyższym Schemacie 12b. Według Schematu 12b, polimeryczną N-alkilowaną żywicę hydroksyloaminową sprzęga się z kwasem karboksylowym o wzorze RaCO2H. Uzyskaną polimeryczną Nalkilowaną żywicę kwasu hydroksamowego dzieli się następnie na n porcji i każdą porcję polimerycznej N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego poddaje się następnie reakcji z innym odczynnikiem Grignarda Rcl-RcnMgBr i poddaje hydrolizie w obecności kwasu z wytworzeniem n różnych ketonów pochodzących od pojedynczego związku kwasu karboksylowego.
Funkcyjne żywice według tego wynalazku są także przydatne do tworzenia kombinatorycznej biblioteki ketonów lub amin jak zilustrowano dla biblioteki ketonów pochodzącej z 4 kwasów karboksylowych i 4 odczynników Grignarda jak przedstawiono w Schemacie 13.
Schemat 13
PL 195 867 B1
fi Ra3 rc4 fi
Ra4 rc4
Zgodnie z powyższym Schematem 13, polimeryczną N-alkilowaną żywicę hydroksyloaminową 8 dzieli się na 4-porcje i każdą porcję sprzęga się z innym związkiem kwasu karboksylowego w celu otrzymania 4 różnych polimerycznych N-alkilowanych żywic kwasu hydroksamowego. 4 porcje polimerycznej N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego miesza się następnie razem z wytworzeniem pojedynczej porcji, którą dzieli się następnie na 4 porcje polimerycznej N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego, w której każda porcja zawiera w przybliżeniu równe ilości każdej poszczególnej polimerycznej N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego. Każdą z 4 porcji poddaje się następnie reakcji z innym odczynnikiem Grignarda Rcl-RC4MgBr i poddaje hydrolizie w obecności kwasu z wytworzeniem 4 porcji ketonu, z których każda zawiera 4 związki reprezentujące produkty reakcji każdej z 4 różnych polimerycznych N-alkilowanych żywic kwasu hydroksamowego z pojedynczym odczynnikiem Grignarda. W ten sposób można szybko tworzyć kombinatoryczną bibliotekę zawierającą wiele ketonów.
W podobny sposób można zbudować kombinatoryczną bibliotekę peptydów, przez powtarzanie sekwencji dzielenie-łączenie dla każdego bloku tworzącego aminokwas lub peptyd.
Powyższy tekst może być lepiej zrozumiały na podstawie następujących Przykładów, które przedstawia się dla ilustracji i bez zamiaru ograniczenia zakresu wynalazku.
Przykład 1
Wytwarzanie 4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
PL 195 867 B1
Kwasową żywicę Rinka (1g; 0,63 mmol) spęcznia się w DMF (10 mL) przez 15 minut w temperaturze otoczenia. N-hydroksyftalimid (514 mg; 3,15 mmol) dodaje się do zawiesiny żywicy, a następnie kwasu benzenosulfonowego (19 mg; 0,13 mmol). Mieszaninę miesza się z zastosowaniem mieszadła mechanicznego i ogrzewa w temperaturze 50°C przez pięć godzin. Mieszaninę następnie ochładza się do temperatury otoczenia i miesza przez dodatkowe 12 godzin, po których żywicę przesącza się i przemywa starannie DMF (5x25 mL); DMF:H2O (70:30; 5x25 mL); THF (10x25 mL); i eterem dietylowym (10x25 mL). Żywicę następnie osusza się przez noc pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Widmo IR wskazuje absorbcję dla grupy karbonylowej przy 1733 cm-1 odpowiadającą drganiom rozciągającym grupy karbonylowej ftalimidu. Analiza elementarna: obliczone: 0,28% N; znalezione: 0,26% N. Obsadzenie = 0,18 mmol/g.
Żywicę spęcznia się w 20 mL tert-butanolu przez dziesięć minut. Do mieszaniny dodaje się hydratu hydrazyny (10 mL) i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 60°C i miesza mechanicznie przez 12 godzin. Po czym mieszaninę reakcjną oziębia się do temperatury otoczenia. Żywicę przesącza się i przemywa się starannie DMF (10x25 mL), THF (10x25 mL) i eterem dietylowym (10x25 mL), następnie osusza się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C przez noc. Widmo IR żywicy III wykazuje stratę drgań rozciągąjcych dla grupy karbobnylowej przy 1733 cm-1, które występuje dla substancji wyjściowej. Analiza elementarna: %N znalezione = 0,43; 0,42 (odpowiadające obsadzeniu na poziomie 0,3 mmol/g).
Przykład 2
Wytwarzanie N-[3-((4-metoksyfenylo)sulfonylo)prop-1-ylokarbonylo]4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (200 mg) spęcznia się w DMF (3 mL). Do tej zawiesiny dodajesię kwas 3-(4-metoksyfenylosulfonylo)propionowy (610 mg; 2,5 mmol) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCl; 477 mg; 2,5 mmol) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wytrząsa się w temperaturze otoczenia stosując wytrząsarkę vortex przez 12 godzin, po czym żywicę przesącza się i starannieprzemywa się DMF:H2O (80:20; 5x5 mL), DMF (5x5 mL), THF (5x5 mL) i eterem dietylowym (5x5 mL). Żywicę IV osusza się pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C przez 12 godzin. Widmo IR wykazuje absorbcję grupy karbonylowej przy 1675 cm-1 odpowiednio dla wiązania hydroksymianu.
Przykład 3
Wytwarzanie N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)propionamidu.
Suchą N-[3-((4-metoksyfenylo)sulfonylo)prop-1-ylokarbonylo]-4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (200 mg), wytworzoną jak w Przykładzie 2, spęcznia się w 3 mL chlorku metylenu przez 10 minut. Do mieszaniny wkrapla się kwas triflurooctowy (TFA; 0,3 mL) w temperaturze otoczenia i otrzymaną mieszaninę wytrząsa się na vortexieprzez 30 minut. Zabarwienie żywicy zmienia się na ciemno niebieski podczas dodawania TFA. Następnie mieszaninę przesącza się i przemywa dwoma porcjami po 5 mL chlorku metylenu. Przesącz odparowuje się na wyparce obrotowej uzyskując 20 mg surowego produktu. Analiza LC/MS śladowych ilości surowej mieszaniny reakcyjnej wykazuje, że zawiera powyżej 75% powierzchni pożądanego produktu, przy czym kwas 3-(4-metoksyfenylosulfonylo)propionowy występuje na 6% powierzchni). 1H NMR (MeOH-d4) d 2,45(t, 2H); 3,45(t, 2H); 3,90(s, 3H), 7,15(d, 2H); 7,85(d, 2H).
Przykład 4
Wytwarzanie 4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (100-200 mesh).
PL 195 867 B1
W 1-L reaktorze z płaszczem zaopatrzonym na dnie w zawór i zewnętrzne mieszadło (katalog Ace #8090) umieszcza się żywicę Wanga (18,35 g, 20 meq) i bezwodny tetrahydrofuran (THF, 450 mL). Tę mieszaninę miesza się łagodnie przez około 15 minut, następnie jak największą ilość rozpuszczalnika usuwa się rurką zaopatrzoną w porowaty spiek szklany stosując zasysanie próżniowe. Dodaje się THF, następnie trifenylofosfinę (15,74 g; 60 mmol) i N-hydroksyftalimid (16,31 g, 100 mmol). Otrzymaną mieszaninę odszlamia się i oziębia się do temperatury -5-0°C. Azodikarboksylan diizopropylu (11,8 mL, 60 mmol) dodaje się powoli utrzymując temperaturę <5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się powoli umożliwiając ogrzanie do temperatury pokojowej i miesza się przez noc. Jak największą ilość sklarowanej cieczy poreakcyjnej usuwa się przez zasysanie stosując zanurzoną rurkę tak jak wskazano powyżej. Żywicę przemywa się wprowadzając N,N-dimetyloformamid (DMF, 200 mL), mieszając przez 3-5 minut i następnie usuwając przez zasysanie jak największą ilość przemytego roztworu. Ponownie żywicę przemywa się kolejno dodatkową porcją DMF i porcjami metanolu (dwukrotnie), THF (dwukrotnie) i metanolu (jednokrotnie). Porcję żywicy można pobrać do analizy: IR 1734 cm-1 (C=O).
Do żywicy pozostającej w reaktorze dodaje się THF (400 mL) i 200 mL 40% wodnego roztworu metyloaminy (2,31 mol). Tę mieszaninę reakcyjną miesza się łagodnie w temperaturze 40°C przez 2 godziny, następnie oziębia do temperatury pokojowej (mieszaninę można utrzymać przez noc w tej temperaturze). Usuwa się możliwie jak największą ilość sklarowanej cieczy poreakcyjnej stosując zasysanie i żywicę przemywa się szeregiem rozpuszczalników wskazanych powyżej. Po ostatnim przemyciu metanolem, stosuje się dodatkową ilość metanolu do wymycia żywicy dna reaktora i oddziela się ją przez filtrację. Przesączoną żywicę osusza się w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność żywicy 18-18,5 g: obsadzenie aminą 1,02 mrównoważnika/g (na podstawie potencjometrycznego miareczkowania zawiesiny THF z zastosowaniem kwasu p-toluenosulfenowego); IR (mikroskopowo) 3316 cm-1 (w, -NH2). Analiza: znalezione C-87,07%; H-7,77%; N-1,58%, co odpowiada 1,13 atomów azotu/g żywicy.
Próba: Wytwarzanie kwasu 4-nitrofenyloetanohydroksamowego.
Próbkę 200 mg osuszonej żywicy (ca. 0,2 mmol) wprowadza się do 5- lub 10- mL reaktora (strzykawka polipropylenowa zaopatrzona w spiek polipropylenowy). Żywicę spęcznia się przez około 15 minut w suchym DMF i następnie dodaje się 115 mg chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3etylokarbodiimidu (EDCl, 0,6 mmol). Do tej mieszaniny następnie dodaje się kwas 4-nitrofenylooctowy (115 mg, 0,6 mmol). Rektor zamyka się i mieszaninę miesza się powoli przez noc (stosuje się mieszanie kołyskowe). Sklarowaną ciecz poreakcyjną usuwa się przesączając pod bardzo małym ciśnieniem (reaktor z żywicą wprowadza się, poprzez mały element pośredniczący kolby próżniowej) i żywicę przemywa kilkoma małymi porcjami (2-3 mL) następujących rozpuszczalników:
DMF (4-5 porcji), MeOH lub 50% wodnego DMF (3-4 porcje), THF (3-4 porcje) i MeOH (2-3 porcje). Żywicę (wciąż w strzykawkowym reaktorze) osusza się przez co najmniej 4 godziny pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Do tej osuszonej żywicy dodaje się 2 mL dichlorometanu, a następnie 2 mL kwasu trifluorooctowego (TFA).
Dodatkowo, wprowadza się 20 mL (przyjmując, że zmniejszy się powstawanie „bezwodnika będącego produkcją kwasu hydroksamowego). Reakcję mieszaniny przeprowadza się przez około 1 godzinę i sklarowaną ciecz poreakcyjną odprowadza się do starowanego kolektora. Żywicę przemywa się 1-21 mL porcjami dichlorometanu i następnie porcjami 1-21 mL toluenu. Połączone przesącze zatęża się do objętości około 2 mL w temperaturze 30°C, i dodatkowo wprowadza się 2 mL toluenu i otrzymany roztwór zatęża się do suchej masy pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem (wyparka obrotowa, a następnie bardzo zmniejszone ciśnienie w temperaturze 30°C; należy zwrócić uwagę, że ogrzewanie w obecności TFA sprzyja powstawaniu „bezwodnikowego zanieczyszczenia). Pozostałość waży się i analizuje na czystość % wagowych (HPLC, stosując kwas karboksylowy jako wzorzec współczynnika odpowiedzi). Typowe wyniki dla kwasu 4-nitrofenyloetanohydroksamowego: 29-30 mg części stałych przy czystości 60-70% wagowych, czystość 90-97 A% (261 nm); 1H NMR (CD3OD) d 8,13(d, 2H), 7,25(d, 2H), 4,85(bs, OH, NH), 3,55(s, 2H); 13C NMR d 169,4, 144,3, 131,3, 124,6, 40,2. Reprezentuje chemiczną wydajność obsadzenia 50-55% żywicy przy 1 mrównoważnika/g.
Przykład 5
Wytwarzanie N-4-fenylobut-1-oilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
PL 195 867 B1
Ο—Ν
Η
Wysuszoną 4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (2 g, 1,5 mmol), wytworzoną jak w Przykładzie 4, pozostawia się do spęcznienia w DMF (8 mL) na okres 10 minut i następnie traktuje się kwasem 4-fenylomasłowym i EDC (0,86 g, 4,5 mmol). Mieszaninę wytrząsa się przez 24 godziny i przesącza. Żywicę przemywa się DMF, DMF/H2O, DMF, THF i Et2O i osusza się pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem N-4-fenylobut-1-oilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (2,2 g). IR: C=O 1670 cm-1. Analiza elementarna: obliczone; N-1,05%. Znalezione: N-1,07%.
P r zyk ł ad 6
Wytwarzanie N-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
•Br
Wysuszoną 4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (4 g, 3 mmol), wytworzoną jak w Przykładzie 4, pozostawia się do spęcznienia w DMF (32 mL) przez 10 minut, następnie traktuje się kwasem 4-bromo-3-metylobenzoesowym i EDC (1,725 g, 9 mmol). Mieszaninę wytrząsa się przez 24 godziny i przesącza się. Żywicę przemywa się DMF, DMF/H2O, DMF, THF i Et2O i osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem N-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (4,5 g). IR: C=O 1677, 5 cm-1. Analiza elementarna: obliczone: Br-5,2%; N-1,05%. Znalezione: Br-5,3%; N-0,91%.
P r zyk ł ad 7
Wytwarzanie N-hydroksy-4-bromo-3-metylobenzamidu.
N-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywica (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), wytworzony jak w Przykładzie 6, zawiesza się w 50% TFA/CH2Cl2 na okres 2 godzin. Żywicę przesącza się i przemywa się trzykrotnie CH2Cl2 z wytworzeniem N-hydroksy-4-bromo-3-metylobenzamidu. LC/MS: m/z 230/232 (Br) [M+H]+ Powierzchnia = 78%; 1H NMR (300 Mhz, CDCl3) d: 2,42 (s, 3H), 7,4 (bd J = 7,89, 1H),7,58 (bd J = 7,891 H), 7,62 (bs, 1H).
P r zyk ł ad 8
Wytwarzanie N-4-bromobenzylo-N-4-fenylobut-1-ylokarbonylo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
•Br
N-4-fenylobut-1 -oilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (1,46 g, 1,095 mmol), wytworzoną jak w Przykładzie 5, zawiesza się w toluenie (26 mL) na okres 10 minut. Dodaje się DBU (0,83 mL; 5,5 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny na wytrząsarce przegubowej. Dodaje się bromek bromobenzylu (4,1 g, 16,425 mmol) i mieszaninę reakcyjną energicznie miesza się przez 4 dni. Żywicę przesącza się i przemywa DME, DMF/H2O, DMF, THF i Et2O i osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem N-4-bromobenzylo-N-4-fenylobut-1-ylokarbonylo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (1,4 g). IR C=O 1668 cm-1. Analiza elementarna: obliczone: Br-5,3%; N-0,94%. Znalezione: Br-5,4%; N-0,85%.
PL 195 867 B1
P r z yk ł a d 9
Wytwarzanie 4-fenylobutyroaldehydu.
N-4-bromobenzylo-N-4-fenylobut-1-oilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (0,2 g, 0,6 mmol/g 0,12 mmol) zawiesza się eterze dietylowym na okres 10 minut i następnie oziębia się do temperatury 5°C w wytrząsarce orbitalnej. Zawiesinę traktuje się LiAlH3OMe (0,46 M w eterze dietylowym, 0,22 mL, 0,1 mmol) i miesza się przez 30 minut w tej temperaturze. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 2M HCl (roztwór wodny) i wytrząsa na vortexie przez 30 minut. Dodaje się winian sodowopotasowy i mieszaninę wytrząsa się na vortexie przez następne 10 minut. Dodaje się siarczan sodu i mieszaninę przesącza się przez warstwę żelu krzemionkowego, przemywając starannie dichlorometanem. Przesącz zatęża się uzyskując 4-fenylobutyroaldehyd. GC: Powierzchnia = 91%; 1H NMR (CDCl3) d 9,75 (1H, s), 7,05-7,30(5H, m), 2,582,68(2H, m), 2,41-2,50(2H, t), 1,91-2,02(2H, m); MS(EI): m/z =149 [M+H+].
P r z yk ł a d 10
Wytwarzanie 6-fenyloheksan-3-onu.
N-4-bromobenzylo-N-4-fenylobut-1-oilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (0,15 g, około 0,75 mmol/g 0,11 mmol) zawiesza się w eterze dietylowym (1 mL) i poddaje działaniu 1M roztworu bromku etylomagnezu w tetrahydrofuranie (0,34 mL, 0,34 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin i następnie reakcję zatrzymuje się dodając 2M HCl (wodny) (otrzymuje się pH około 3). Mieszaninę miesza się przez 30 minut. Dodaje się siarczan sodu i mieszaninę przesącza się przez warstwę żelu krzemionkowego, przemywa starannie dichlorometanem i zatęża uzyskując 6-fenyloheksan-3-on. GC MS (EI) Powierzchnia = 97,1%, m/z 176,2 (M)+; MS (EI-LRP) m/z 176 (M)+; NMR (300 Mhz, CDCl3) d 1,02(t, 3H), 1, 9 (m, 2H), 2,4 (m, 4H) 2,6 (m, 2H), 7,2-7,3(m, 5H).
P r z yk ł a d 11
Wytwarzanie N-4-chlorobenzylo-N-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
N-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (2,8 g, 2,1 mmol), wytworzoną jak w Przykładzie 6, zawiesza się w toluenie (27 mL) i mieszaninę miesza się przez 10 minut. Dodaje się DBU (1,6 g, 10,5 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w wytrząsarce przegubowej. Dodaje się bromek chlorobenzylu (6,47 g, 31,5 mmol) i mieszaninę reakcyjną energicznie miesza się przez 3 dni. Żywicę przesącza się i przemywa DMF, DMF/H2O, DMF, THF i Et2O i osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem N-4-chlorobenzylo-N-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (3 g). IR C=O 1644 cm-1; Analiza elementarna: obliczone: Br-4,2%; Cl-1,9%; N-0,8%. Znalezione: Br-3,8%; Cl-2,0%; N-0,9%.
P r z yk ł a d 12
Wytwarzanie N-(4-chlorobenzylo)-N-hydroksy-3-metylo-4-bromobenzamidu.
N-4-chlorobenzylo-N-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylożywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), wytworzoną jak w Przykładzie 11, zawiesza się w 50% TFA/CH2Cl2 na okres 2 godzin. Żywicę przesącza się i przemywa trzykrotnie CH2Cl2 z wytworzeniem N-(4-chlorobenzylo)-N-hydroksy-3-metylo-4-bromobenzamidu. LC MS (H-ISP) m/z 354/356 (ClBr) [M+H]+ Powierzchnia 64%; 1H NMR; 300 Mhz, CDCl3 d 2,3(bs, 3H), 4,65(bs, 2H), 7,2-7,6(m, 7H).
P r z yk ł a d 13
Wytwarzanie 4-bromo-3-metylobenzaldehydu.
N-4-chlorobenzylo-N-(4-bromo-3-metylobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylożywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (0,2 g, 0,5 mmol/g 0,1 mmol), wytworzoną jak w Przykładzie 11, zawiesza się w eterze dietylowym na okres 10 minut i następnie oziębia się do temperatury 5°C w wytrząsarce orbitalnej. Zawiesinę traktuje się LiAlH3OMe (0,46 M w eterze dietylowym;
PL 195 867 B1
0,2 mL, 0,092 mmol) i miesza się przez 30 minut w tej temperaturze. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 2M wodnego roztworu HCl i wytrząsa na vortexie przez 30 minut. Dodaje się winian sodowopotasowy i mieszaninę wytrząsa się w vortexie przez następne 10 minut. Dodaje się siarczan sodu i mieszaninę przesącza się przez warstwę żelu krzemionkowego, przemywając starannie dichlorometanem. Przesącz zatęża się z wytworzeniem 4-bromo-3-metylobenzaldehydu. GC MS: EI Powierzchnia = 99,5%, m/z 179/199 (Br)[M]+; 1HNMR (CDCl3) d 9,94 (1H, s), 7,70(2H, d), 7,52(1H, d), 2,45(3H, s); MS (El): m/z = 199 [M+H+].
Przykład 14
Wytwarzanie 1(4-bromo-3-metylofenylo)propan-1-onu.
N-4-chlorobenzylo-N- (4-bromo-3-metylobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylożywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (0,23 g, 0,5 mmol/g 0,115 mmol), wytworzoną jak w Przykładzie 11, zawiesza się eterze dietylowym (1mL) i traktuje się bromkiem etylomagnezu (1,0 M w THF, 0,23 mL, 0,23 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin i następnie reakcję zatrzymuje się przez dodanie 2M wodnego roztworu HCl (otrzymuje się pH około 3). Mieszaninę miesza się przez 30 minut. Dodaje się siarczan sodu i mieszaninę przesącza się przez warstwę żelu krzemionkowego, przemywając starannie dichlorometanem. Pozostałość zatęża się z wytworzeniem 1-(4-bromo-3-metylofenylo)propan-1-onu. GC Powierzchnia = 78,796; MS (EI) m/z 226 Br [M+-H]; NMR (300 Mhz, CDCl3) d 1,22(t J=7,89, 3H), 2,96 (q J=7,89, 2H), 7,6(bs, 2H), 7,8(s, 1H).
Przykład 15
Wytwarzanie N-3-bromobenzaldehydooksymo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (105 mg; 0,08 mmol) spęcznia się w dichlorometanie (DCM) (@ mL) przez 10 minut. Trimety-loortomrówczan (1mL) i 3-bromo-benzaldehyd (500 mg; 2,7 mmol; 34 równoważniki) dodaje się do żywicy i mieszaninę wytrząsa się przez noc. Zawiesinę następnie przesącza się, przepłukuje się dichlorometanem (5 mL), DMF (5 mL x 3), HBO (5 mL x 4), THF (5 mL x 10 i Et2O (5 mL x 10). Żywicę osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C przez 12 godzin. IR, drganie rozciągające oksymu 1602 cm-1. Analiza elementarna: obliczone: Br-5,52%; N-1,04%. Znalezione: Br-5,76%; N-1,08%.
Przykład 16
Wytwarzanie N-3-(4-metoksyfenylo)propan-1-oilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylożywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (1 g, 0,73 mmol) pozostawia się do spęcznienia w DMF przez 10 minut i następnie traktuje się kwasem 3-(4-metoksyfenylo)propionowym (0,658 g, 3,65 mmol) i DIC (0,46 g, 3,65 mmol). Mieszaninę wytrząsa się przez 24 godziny, następnie przesącza się i pozostałość przemywa się DMF, DMF/H2O, DMF, THF i ET2O i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem N-3-(4-metoksyfenylo)propan-1-oilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen). IR: C=O 1698 cm-1. Analiza elementarna: obliczone: N, 1,02%. Znalezione: N, 1,21%.
Przykład 17
Wytwarzanie N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)propionamidu.
N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylo)propionamid wytwarza się poprzez reakcję N-3-(4-metoksyfenylo)propen-1-oilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) TFA sposobem według Przykładu 7. 1H NMR 300 MHz (CDCl3, CD3OD) d 2,25(t, 2H), 2,78(t, 2H), 3,68(s, 3H), 6,72(d, 2H), 7,04(d, 2H).
PL 195 867 B1
Przykład 18
Wytwarzanie N-2-(4-bromofenylo)etan-1-oilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
Tytułową żywicę wytwarza się stosując sposób według Przykładu 16, z tym, że stosuje się kwas -1
4-bromofenylooctowy zamiast kwasu 3-(4-metoksyfenylo)propionowego. IR C=O 1713,9 cm-1. Analiza elementarna: obliczone: Br-5,8%; N-1,02%. Znalezione: Br-8,29%, 8,18%; N-0,97%, 0,96%.
EDS: Zliczenie promieniowania X netto
linia K linia L linia M
O: 969 1024
C: 2662 3003
Br: 12855 10436
Przykład 19
Wytwarzanie N-4-bromocynamoilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
Tytułową żywicę wytwarza się sposobem według Przykładu 16, z tym, że stosuje się kwas 4-bromocynamonowy zamiast kwasu 3- (4-metoksyfenylo)propionowego. IR:C=O 1671,7 cm-1 (szeroki). Analiza elementarna: Obliczone: Br-5,8%; N-1,02%. Znalezione: Br-4,45%, 4,54%.
EDS: Zliczenie promieniowania X netto
linia K linia L linia M
O: 818 1365
C: 4549 5059
Br: 6384 5271
Przykład 20
Wytwarzanie N-hydroksy-4-bromocynamoamidu.
N-hydroksy-4-bromocynamoamid wytwarza się przez potraktowanie N-4-bromocynamoilo-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) za pomocą TFA sposobem według Przykładu 7. LC MS (H-ISP) m/z 241/243 Br [M+], Powierzchnia = 84%; 1H NMR (300 Mhz, CDCl3, CD3OD) d: 3,23 (s, 1H), 6,35(d, J=15,8), 7,3(d, J=7,9), 7,4(d, J=7,9), 7,6(d, J=15,8).
Przykład 21
Wytwarzanie N-(4-chlorobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
Tytułową żywicę wytwarza się sposobem według Przykładu 16, z tym, że stosuje się kwas
4-chlorobenzoesowy zamiast kwasu 3-(4-metoksyfenylo)propionowego. IR: C=O 1678 cm-1. Analiza elementarna: obliczone: Cl-2,66%; N-1,05%. Znalezione: Cl, 2,39%; N, 1 ,02%.
PL 195 867 B1
Pr zykła d 22
Wytwarzanie N-hydroksy-4-chlorobenzamidu.
N-Hydroksy-4-chlorobenzamid wytwarza się przez potraktowanie N-(4-chlorobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) za pomocą TFA sposobem według Przykładu 7. LC MS (H-ISP) m/z 172,174 (CI) [M+H]+, Powierzchnia = 96%; 1H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) d 7,48(d J=9,42, 2H), 7,69(d J=9,42, 2H), 8,9-9,2(szeroki, 1H), 11,28(s, 1H).
Pr zykła d 23
Wytwarzanie N-metylo-N-(4-chlorobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
N-(4-chlorobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (0,1 g, 0,075 mmol, 0,75 mmol/g) zawiesza się w toluenie (2 mL) i oziębia się do temperatury 5°C. Mieszaninę traktuje się jodkiem metylu (1,5 mmol, 0,21 g, 93 pl), a następnie DBU (0,22 mL, 0,228 g, 1,5 mmol). Mieszaninę reakcyjną umieszcza się w wytrząsarce vortex i pozostawia do ogrzania do temperatury otoczenia. W ciągu kilku minut wytrąca się duża ilość białego osadu, po czym mieszaninę rozcieńcza się jeszcze toluenem (2 mL). Mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze wciągu 18 godzin. N-metylo-N-(4-chlorobenzoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) przesącza się i przemywa DMF, DMF/H2O, DMF, THF, Et2O i osusza pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Przykład 24
Wytwarzanie 1-(4-chlorofenylo)propan-1-onu.
N-metylo-N-(4-chlorobenzoilo)-4-p-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) zawiesza się w eterze dietylowym (0,7 mL) i traktuje się bromkiem etylomagnezu (1,0 M w THF, 0,225 mL, 0,225 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin na wytrząsarce przegubowej i następnie reakcję zatrzymuje się dodając 5% HCl w etanolu. Miesza się jeszcze przez 30 minut i mieszaninę następnie przesącza się przez małe złoże krzemionki w celu usunięcia subtancji nieorganicznej. Przesącz zatęża się z wytworzeniem 1-(4-chlorofenylo)propan-1-onu. MS (EI-LRP) m/z 168/170 Cl [M+], 169/171 Cl [M+H]+; 1HNMR (300 Mhz, CDCl3) 81,22(t, 3H), 2,98(q, 2H), 7,42(d, 2H), 7,9(d, 2H).
Przykład 25
Wytwarzanie N-[3-((4-metoksyfenylo)sulfonylo)propan-1-oilokarbonylo]-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
N-[3-((4-metoksyfenylo)sulfonylo)propan-1-oilokarbonylo]-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) otrzymuje się sposobem według Przykładu 16, z tym, że stosuje się kwas 3-(4-metoksyfenylosulfonylo)propionowy zamiast kwasu 3-(4-metoksyfenylo)propionowego. IR C=O 1691,6 cm-1 (szeroki). Analiza elementarna: obliczone: N-1,02%; S-2,34%: Znalezione: N-1,03%; S-2,5%.
Przykład 26
Wytwarzanie N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)propionamidu.
N-hydroksy-3-(4-metoksyfenylosulfonylo)propionamid wytwarza się przez poddanie N-[3-((4-metoksyfenylo)-sulfonylo)propan-1-oilokarbonylo]-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) działaniu TFA sposobem według Przykładu 7. 1H NMR (300Mhz, DMSO-d6) d2,25(t, 2H), 3,42(t, 2H) 3,85(s, 3H), 7,13(d, 2H), 7,79(d, 2H) LC MS(Spraj jonowy) m/z 259 [M+], Powierzchnia = 44%.
PL 195 867 B1
P r zyk ład 27
Wytwarzanie N-alliloksykarbonylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (2 g, mmoli) zawiesza się w 15 ml dichlorometanu i wytrząsa się na wytrząsarce przegubowej przez 10 minut i dodaje się 284 mg (383 pl, 2,2 mmoli) diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę wytrząsa się przez 30 minut. Chloromrówczan allilu (265 mg, 233 pl, 2,2 mmoli) wprowadza się i mieszaninę wytrząsa się przez noc. N-alliloksykarbonylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren1% diwinylobenzen) przemywa się 15 ml dichlorometanu, THF (3x) i dichlorometanem (3x) i osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem.
P r zyk ład 28
Wytwarzanie N-4-bromobenzylo-N-alliloksykarbonylo-4-(O-metylohydroksyloamino) fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
N-alliloksykarbonylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) wytworzoną według Przykładu 27 zawiesza się w 15 mL toluenu. Dodaje się DBU (1,522 g, 1,5 ml, 10 mmoli) i bromek 4-bromobenzylu (2,5 g, 10 mmoli) i mieszaninę wytrząsa się przez 70 godzin. N-4-bromobenzylo-N-alliloksykarbonylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylożywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) przemywa się 15 mL DMF (3x), THF (3x) i dichlorometanem (3x) i osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem.
P r zyk ład 29
Wytwarzanie N-4-bromobenzylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
N-4-bromobenzyl, N-alliloksykarbonylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen), wytworzoną jak w Przykładzie 28, spęcznia się w 6 mL THF, 6 mL DMSO, 3 mL 0,5n HCl. Dodaje się Pd(Ph3P)4 (347 mg, 15% wagowych) i mieszaninę wytrząsa się przez 5 minut. Dodaje się morfolinę (4,3 mL) i mieszaninę wytrząsa się przez noc. Reagenty osusza się i N-4-bromobenzylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) przemywa się DMF (2x), THF (2x), dichlorometanem (2x), 0,5% diizopropyloetyloaminą w dichlorometanie (3x), 0,5% dietyloditiokarbaminianem sodu w DMF (3x), DMF (3x), THF (3x) i dichlorometanem (3x) i osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc.
P r zyk ład 30
Wytwarzanie N-(indol-2-ylokarbonylo)-N-4-bromobenzylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
PL 195 867 B1
N-4-bromobenzylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (1,17 g, 1 mmol), wytworzoną jak w Przykładzie 29, zawiesza się w 15 ml DMF. Dodaje się kwas indolo-2-karboksylowy (483 mg, 3 mmoli) i 575,1 mg (3 mmol) chlorowodorku 1(3-dimetyloaminopropylo)-3-dietylokarbodiimidu i mieszaninę wytrząsa się przez 16 godzin. N-(indol-2-ylokarbonylo)-N-4-bromobenzylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) odprowadza się i przemywa 15 ml DMF (3x), THF/20% H2O (3x), THF (3x) i dichlorometanem (3x) i osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przykład 31
Wytwarzanie indolo-2-karboksyaldehydu.
Osuszoną N-(indol-2-ylokarbonylo)-N-4-bromobenzylo-4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) spęcznia się w 12 mL THF, wytrząsa i oziębia się w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodaje się LiAlH4 (0,62 ml, 3 eq) i mieszaninę wytrząsa się w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodaje się nasycony roztwór KHSO4 (0,5 mL) i 0,3 mL roztworu winianu potasowosodowego i mieszaninę wytrząsa się przez 30 minut ogrzewając do temperatury pokojowej. Nadmiar H2O osusza się przez dodanie suchego Na2SO4 i miesza się jeszcze przez 15 minut. Mieszaninę przesącza się pod niskim ciśnieniem azotu i przemywa się jeszcze 3 razy 8 mL dichlorometanu, a następnie odsącza się. Przesącz osusza się nad Na2SO4 i przesącza się dwukrotnie przez krótkie złoże (1 cal) żelu krzemionkowego 60 dla chromatografii kolumnowej (rozmiar cząstek 0,040-0,063 mm) i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem indolo-2-karboksaldehydu. 1H NMR (CDCl3) d 9,84(1H, s), 9,22(1H, brs), 7,75(1H, d), 7,14-7,48(4H, m); MS (El): m/z =146 [M+H+].
Przykład 32
Wytwarzanie N-(tert-butoksykarbonylo)fenyloalaninoaldehydu.
Żądany związek wytwarza się zgodnie ze sposobem według Przykładów 30 i 31, z tym, że stosuje się N-(tert-butoksykarbonylo)fenyloalaninę zamiast indolo-2-karboksyaldehydu.
Przykład 33
Wytwarzanie N-(3,4-dimetoksycynamoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) (1 g, 1 mmol) przemywa się DMF (15 mL), następnie zawiesza się w 15 mL DMF i 624,6 mg (3 mmol, 3 x nadmiar) kwasu 3,4-dimetoksycynamonowego i dodaje się 575,1 mg (3 mmoli, 3 x nadmiar) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i mieszaninę wytrząsa się przez 16 godzin. Żywicę odprowadza się i przemywa 15 mL DMF (1x), THF/20% H2O (3x), THF (3x), dichlorometanem (3x) i osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc.
Przykład 34
Wytwarzanie N-4-bromobenzylo-N-(3,4-dimetoksycynamoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
PL 195 867 B1
Osuszoną N-(3,4-dimetoksycynamoilo)-4-O-metylohydroksyloaminooksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) wytrząsa się w 15 mL toluenu przez 10 minut, następnie dodaje się 0,9 mL (6 mmoli, 6 x nadmiar) DBU i mieszaninę wytrząsa się przez 2 godziny. Dodaje się bromek p-bromobenzylu (1,5 g, 6 mmoli, 6 x nadmiar) i mieszaninę wytrząsa się przez 3 dni. Żywicę osusza się przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przykład 35
Wytwarzanie 3-4-dimetoksycynamoaldehydu.
Osuszoną N-4-bromobenzylo-N-(3,4-dimetoksycynamoilo)-4-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) spęcznia się w 12 mL suchego THF, wytrząsa się i oziębia się do temperatury 0°C przez 30 minut. Dodaje się LiAlH4 w THF (0,5 mL, 2 równoważniki) i mieszaninę wytrząsa się w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodaje się nasycony wodny roztwór KHSO4 (0,5 mL) i winian potasowo-sodowy (0,3 mL) i mieszaninę wytrząsa się przez 30 minut ogrzewając w temperaturze otoczenia. Nadmiar H2O osusza się poprzez dodanie suchego Na2SO4 i mieszając przez 15 minut. Mieszaninę przesącza się pod niskim ciśnieniem azotu, przemywa się 3 razy 8 mL dichlorometanu i przesącza się. Przesącz następnie osusza się nad Na2SO4 i przesącza przez krótkie złoże (1 cal) żelu krzemionkowego 60 dla chromatografii kolumnowej (rozmiar cząstek 0,040-0,063 mm) i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 3,4-dimetoksycynamoaldehydu. 1H NMR (CDCl3) d 9,65(1H, d), 7,40(1H, d), 7,12(1H, d), 7,06(1H, s), 6,87(1H, d), 6,60(1H, dd), 3,90(6H, s); MS (El): m/z =193 [M+H+].
Przykłady 36-43
Związki według Przykładów 36-43 otrzymuje się z pożądanego wyjściowego kwasu karboksylowego sposobami według Przykładów 33-35.
Przykład 36
Wytwarzanie aldehydu antranilowego.
1H NMR (CDCl3) d 9,88(1H, s), 7,52-7,58 (1H, d), 7,11-7,38(7H, m), 6,81(1H, t); MS (El): m/z=198 [M+H+].
Przykład 37
Wytwarzanie aldehydu 2-dibenzylowego.
1H NMR (CDCl3) d 10,18(1H, s) , 7,83(1H, d), 7,14-7,52(8H, m), 3,30(2H, t), 2,87(2H, t); MS (El): m/z=211[M+H+].
Przykład 38
Wytwarzanie aldehydu 4-metoksychinolin-2-owego.
1H NMR (CDCl3) d 10,17(1H, s), 8,27(1H, d), 8,18(1H, d), 7,78(1H, t), 7,62(1H, t), 7,38(1H, s), 4,12(3H, s); MS(EI): m/z=188 [M+H+].
Przykład 39
Wytwarzanie 3-acetamidobenzaldehydu.
1H NMR (CDCl3) d 9,98(1H, s), 7,97(1H, s), 7,86(1H, d), 7,62(1H, d), 7,48(1H, t), 2,21(3H, s). MS (El): m/z=164 [M+H+].
Przykład 40
Wytwarzanie 4-(4-N-propylofenylo)benzaldehydu.
1H NMR(CDCl3) d 10,02(1H, s), 7,92(2H, d), 7,72(2H, d), 7,53(2H, d), 7,26(2H, d), 2,65(2H, t), 1,68(2H, dt), 0,95(3H, t); MS(EI): m/z=225 [M+H+].
Przykład 41
Wytwarzanie aldehydu chinolino-3-owego.
1H NMR (CDCl3) d 10,26(1H, s), 9,38(1H, s), 8,64(1H, s), 8,20(1H, d), 7,98(1H, t), 7,89(1H, t), 7,65(1H, t); MS(EI): m/z=158 [M+H+].
Przykład 42
Wytwarzanie 3-(3,4-metylenodioksy)propionaldehydu.
PL 195 867 B1 1H NMR (CDCl3) d 9,80(1H, s), 7,60-7,74 (3H, m), 5,92(2H, s), 2,88(2H, t), 2,74(2H, t); MS (El): m/z=179 [M+H+].
P r zyk ł a d 43
Wytwarzanie aldehydu 2-fenylochinolin-4-owego.
1H NMR (CDCl3) d 10,58(1H, s), 9,00(1H, d) 8,19-8,30(4H, m), 7,82(1H, t), 7,70(1H, t), 7,477,59(3H, m); MS(EI): m/z=234 [M+H+].
P r z y k ł a d 44
Wytwarzanie 4-karboksy-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywicy (kopolimer styren-1% diwinylobenzen).
Żywicę Merrifielda (2 mmol/g, 600 mg, 1,2 mmol) spęcznia się w bezwodnym DMF (20 mL).
Dodaje się hydratu kwasu 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroksybenzoesowego (2,28 g, 10 mmol) i węglan cezu (3,26 g, 10 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 85°C przez 12 godzin łagodnie mieszając. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i 4-karboksy-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen) przemywa się DMF (5x), 20% wodnym roztworem DMF (5x), THF (5x) i dichlorometanem i osusza się przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. 1R (mikroskopowy, cm-1): 1640 (C=O); 19F NMR (nanoprobe) -144,4 ppm, -160,2 ppm.
EDS
Pomiary dyspersji promieniowania X przeprowadzono z zastosowaniem Electroscan Scanning Electron Microscope z dołączonym detektorem cyfrowym PGT. Kulki substancji mocowano na aluminiowych prętach i testowano bez powłoki przewodzącej.
Zliczenie promieniowania X netto przedstawiono po wniesieniu poprawki na tło. Nie przeprowadzano poprawek dla liczby atomowej, fluorescencji lub absorpcji.

Claims (24)

1. Sposób wytwarzania ketonu o wzorze w którym
RC i Ra oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub aromatyczną, znamienny tym, że przeprowadza się (a) reakcję N-alkilowanej polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego o wzorze w którym oznacza stały nośnik, L oznacza wiązanie lub oznacza grupę łączącą, kowalencyjnie wiążącą podstawioną grupę aminową ze stałym nośnikiem, i Ra i Rb oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub arylową, z odczynnikiem metaloorganicznym o wzorze RCM, w którym Rcoznacza alifatyczny lub arylowy anion tworzący związek metaloorganiczny i M oznacza kation metalu tworzącego związek metaloorganiczny, korzystnie Li lub MgX, gdzie X oznacza chlorowiec; i (b) uwolnienie ketonu z żywicy.
2. Sposób według zastrz. 1 , znamienny tym, że gdy M oznacza MgX, X oznacza Br lub Cl.
PL 195 867 B1
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że L oznacza grupę łączącą.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że L oznacza grupę łączącą o wzorze w którym
A oznacza wiązanie lub oznacza grupę o wzorze -X1-Z-, w którym X1 oznacza -CHR- lub -CHR-Y-CO-(CH2)n-, w których
R oznacza H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2,
Y oznacza -O-lub -NH-, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, i Z oznacza -O-lub -NH-;
R1,R1a, R2 i R2a oznaczają niezależnie -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i R3 i R4 oznaczają niezależnie -H, alkil, fenyl lub fenylpodstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród takich jak alkil, alkoksyl, atom chlorowca nitryl i -NO2;
lub jeden z R1 i R2 łącznie z jednym z R3 i R4 i atomami węgla, do których są przyłączone definiują łączącą grupę o wzorze w którym
R1' oznacza -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i
R6, R7 i R8 oznaczają grupę niezależnie wybraną spośród takich jak -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2.
5. Sposób według zastrz. 4,znamienny tym, że Rb oznacza alkil, benzyl lub podstawiony benzyl.
6. Sposób wytwarzania aldehydu o wzorze RaCHO, w którym Ra oznacza grupę alifatyczną lub arylową,znamienny tym, że przeprowadza się (a) reakcję N-alkilowanej polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego o wzorze w którym oznacza stały nośnik, L oznacza wiązanie lub oznacza grupę łączącą, kowalencyjnie wiążącą grupę aminową ze stałym nośnikiem, i Ra i Rb oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub arylową;
z czynnikiem redukującym; i, (b) uwolnienie aldehydu z żywicy.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako czynnik redukujący stosuje się wodorkowy czynnik redukujący.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że L oznacza grupę łączącą.
9. Sposób według zaostrz. 8, znamienny tym,że L oznaczagrupę łączącą o wzorze
PL 195 867 B1 w którym 1
A oznacza wiązanie lub oznacza grupę o wzorze -X1-Z-, w którym
X1 oznacza -CHR- lub -CHR-Y-CO-(CH2)n, w których
R oznacza H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2,
Y oznacza -O= lub -NH-, n oznacza liczbę całkowitą od 1do 6, i Z oznacza -O- lub -NH-;
1 1a 2 2a
R , R , R i R oznaczają niezależnie -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i R3 i R4 oznaczają niezależnie -H, alkil, fenyl, lub fenyl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród takich jak alkil, alkoksyl, atom chlorowca nitryl i -NO2 ;
lub jeden z R1 i R2 łącznie z jednym z R3 i R4 i atomami węgla, do których są przyłączone, definiują grupę łączącą o wzorze w którym
R1' oznacza -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i
R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane spośród grup takich jak -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2.
10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że Rb oznacza alkil, benzyl lub podstawiony benzyl.
11. Sposób wytwarzania N-alkilowanej polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego o wzorze w którym oznacza stały nośnik, L oznacza wiązanie lub oznacza grupę łączącą, kowalencyjnie wiążącą podstawioną grupę aminową ze stałym nośnikiem, i Ra i Rb, oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub arylową;
znamienny tym, że (a) związek kwasu karboksylowego o wzorze RaCO2H sprzęga się z polimeryczną żywicą hydroksyloaminową o wzorze z wytworzeniem polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego o wzorze O
PL 195 867 B1 (b) polimeryczną żywicę kwasu hydroksamowego poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym o wzorze RbLG, w którym LG oznacza grupę opuszczającą.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że L oznacza grupę łączącą.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że L oznacza grupę łączącą o wzorze w którym 1
A oznacza wiązanie lub oznacza grupę o wzorze -X1-Z-, wktórym X1 oznacza -CHR- lub -CHR-Y-CO-(CH2)n-, w których
R oznacza H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2,
Y oznacza -O-lub -NH-, n oznacza liczbę całkowitą od 1do 6, i
Z oznacza -O-lub -NH-;
1 1a 2 2a
R1,R1a, R2 i R2a oznaczają niezależnie -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i R3 i R4 oznaczają niezależnie -H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród takich jak alkil, alkoksyl, atom chlorowca nitryl i -NO2;
lub jeden z R1 i R2 łącznie z jednym z R3 i R4 i atomami węgla, do których są przyłączone defi-
R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane spośród grup takich jak -H, alkil, alkoksy, atom chlorowca, nitryl lub -NO2.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że Rb oznacza alkil, benzyl lub podstawiony benzyl.
15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako polimeryczną żywicę hydroksyloaminową stosuje się 4-(O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
4-[4-(O-metylohydroksyloamino)-3-metoksyfenoksy]-(N-4-metylobenzhydrylo)butyramido-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1%diwinylobenzen), 4-[4-(1 -aminoksyetylo)-2-metoksy-5-nitrofenoksy]-(N-4-metylobenzhydrylo)butyloamido-żywicę (kopolimer styren-1% diwinyiobenzen),
O-hydroksyloamino-2'-chlorotritylo-żywicę kopolimer styren-1% diwinylobenzen,
O-hydroksyloamino-tritylo-żywicę kopolimer styren-1% diwinylobenzen, kwas 5-(4-O-metylohydroksyloamino-3,5-dimetoksyfenoksy)walerianowy-żywicę kopolimer styren-1%-diwinylobenzen,
4-(O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)-2,3,5,6-tetrafluorofenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1% diwinylobenzen),
4-O-metylohydroksyloamino-3-metoksyfenoksy-żywicę kopolimer styren-1% diwinylobenzen, lub
3- hydroksy-ksantohydrolamino-żywicę kopolimer styren-1% diwinylobenzen.
16. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako polimeryczną żywicę hydroksyloaminową stosuje się
4- (O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1%-diwinylobenzen), lub
PL 195 867 B1
4-(2',4'-dimetoksyfenylo-O-metylohydroksyloamino)fenoksymetylo-żywicę (kopolimer styren-1%diwinylobenzen).
17. Sposób wytwarzania N-alkilowanej polimerycznej żywicy kwasu hydroksamowego o wzorze
O w którym oznacza stały nośnik, L oznacza wiązanie lub oznacza grupę łącząca, kowalencyjnie wiążącą podstawioną grupę aminową ze stałym nośnikiem, i Ra i Rb oznaczają niezależnie grupę alifatyczną lub arylową;
znamienny tym, że przeprowadza się (a) reakcję N-zabezpieczonej polimerycznej żywicy hydroksyloaminowej o wzorze /p
L—O—N \T, w którym P oznacza łatwo usuwalną grupę zabezpieczającą grupę aminową przed niepożądaną reakcją, z czynnikiem alkilującym o wzorze RbLG, w którym LG oznacza grupę opuszczającą, z wytworzeniem polimerycznej N-zabezpieczonej N-alkilowanej żywicy hydroksyloaminowej o wzorze /p
L—O—N \
(b) usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aminową z wytworzeniem polimerycznej N-alkilowanej żywicy hydroksyloaminowej o wzorze (c) sprzęganie polimerycznej N-alkilowanej żywicy hydroksyloaminowej z kwasem karboksylowym o wzorze RaCO2H.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że N-zabezpieczoną polimeryczną żywicę hydroksyloaminową wybiera się z grupy składającej się ze związków o wzorach
PL 195 867 B1
PL 195 867 B1 gdzie ^Foznacza stały nośnik.
19. Sposób według zastrz.
20. Sposób według zastrz
17, w którym L oznacza grupę łączącą.
19, znamienny tym, że L oznacza grupę łączącą o wzorze w którym
A oznacza wiązanie lub oznacza grupę o wzorze -X1-Z-, wktórym
X1 oznacza -CHR- lub -CHR-Y-CO-(CH2)n, w których R oznacza H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony przez -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2,
Y oznacza -O- lub -NH-, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, i Z oznacza -O-lub -NH-;
R1,R1a, R2 i R2a oznaczają niezależnie -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2; i R3 i R4 oznaczają niezależnie -H, alkil, fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród takich jak alkil, alkoksyl, atom chlorowca nitryl i -NO2;
lub jeden z R1 i R2 łącznie z jednym z R3 i R4 i atomami węgla, do których są przyłączone definiuje grupę łączącą owzorze
PL 195 867 B1
R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane spośród grup takich jak -H, alkil, alkoksyl, atom chlorowca, nitryl lub -NO2.
21. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że Rb oznacza alkil, benzyl lub podstawiony benzyl.
22. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że P oznacza alliloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, trimetylosililoetoksykarbonyl, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzylosulfonyl, p-nitrobenzylosulfonyl i 2-nitro-4-trifluorometylobenzenosulfonyl.
23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że P oznacza alliloksykarbonyl.
24. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że N-zabezpieczoną polimeryczną żywicą hydroksyloaminową jest związek o wzorze
PL97334196A 1996-12-19 1997-12-17 Sposób wytwarzania ketonów, aldehydów i sposób wytwarzania N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego PL195867B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3245396P 1996-12-19 1996-12-19
US3388196P 1996-12-24 1996-12-24
PCT/US1997/023920 WO1998029376A1 (en) 1996-12-19 1997-12-17 Process for the solid phase synthesis of aldehydes, ketones, oximes, amines and hydroxamic acid compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334196A1 PL334196A1 (en) 2000-02-14
PL195867B1 true PL195867B1 (pl) 2007-11-30

Family

ID=26708452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97334196A PL195867B1 (pl) 1996-12-19 1997-12-17 Sposób wytwarzania ketonów, aldehydów i sposób wytwarzania N-alkilowanej żywicy kwasu hydroksamowego

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0946478B1 (pl)
JP (1) JP4176153B2 (pl)
KR (3) KR100604109B1 (pl)
CN (3) CN1132807C (pl)
AP (1) AP1735A (pl)
AT (1) ATE353865T1 (pl)
AU (1) AU738430B2 (pl)
BG (1) BG64153B1 (pl)
BR (1) BR9713773A (pl)
CA (1) CA2275620A1 (pl)
CZ (1) CZ299692B6 (pl)
DE (1) DE69737360T2 (pl)
DK (1) DK0946478T3 (pl)
EA (1) EA002478B1 (pl)
ES (1) ES2280085T3 (pl)
HU (1) HUP0000313A3 (pl)
IL (2) IL130040A (pl)
NO (1) NO992896L (pl)
OA (1) OA11063A (pl)
PL (1) PL195867B1 (pl)
PT (1) PT946478E (pl)
SK (1) SK286096B6 (pl)
UA (1) UA67733C2 (pl)
WO (1) WO1998029376A1 (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133409A (en) * 1996-12-19 2000-10-17 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
US6392010B1 (en) 1996-12-19 2002-05-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and αβ-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
US6187924B1 (en) 1997-11-12 2001-02-13 Darwin Discovery, Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
WO1999025752A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Functionalized resin for the synthesis of amides and peptides
US6787308B2 (en) 1998-07-30 2004-09-07 Solexa Ltd. Arrayed biomolecules and their use in sequencing
US6951958B1 (en) 1999-08-03 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Solid phase parallel synthesis of tertiary amines
WO2001009081A1 (en) * 1999-08-03 2001-02-08 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Solid phase parallel synthesis of tertiary amines
US7985874B2 (en) * 2004-03-31 2011-07-26 Sumitomo Bakelite Company, Ltd. Polymer particle
CN100365006C (zh) * 2004-06-24 2008-01-30 华东理工大学 一种从生物质水解发酵废液中回收木糖的方法
WO2006029023A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polymeric beads for oligonucleotide synthesis
HRP20110404T1 (hr) * 2005-11-08 2011-08-31 Ambrx Ubrzivači za modifikaciju ne-prirodnih aminokiselina i polipeptida ne-prirodnih aminokiselina
WO2009096545A1 (ja) * 2008-01-30 2009-08-06 Unimatec Co., Ltd. 新規ジウレタン化合物、その製造法およびそれを含有するアクリルゴム組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9503749D0 (en) * 1995-02-24 1995-04-12 British Biotech Pharm Synthesis of hydroxamic acid derivatives
WO1997024117A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BG103501A (en) 2000-03-31
SK75499A3 (en) 2000-03-13
HK1023989A1 (en) 2000-09-29
IL155120A0 (en) 2003-10-31
CA2275620A1 (en) 1998-07-09
CZ220899A3 (cs) 1999-11-17
IL130040A (en) 2003-12-10
AP9901549A0 (en) 1999-06-30
NO992896D0 (no) 1999-06-14
UA67733C2 (uk) 2004-07-15
CN1238323C (zh) 2006-01-25
ES2280085T3 (es) 2007-09-01
EA002478B1 (ru) 2002-06-27
AU5719998A (en) 1998-07-31
KR100624995B1 (ko) 2006-09-20
EP0946478B1 (en) 2007-02-14
NO992896L (no) 1999-08-13
CN1240418A (zh) 2000-01-05
CN1132807C (zh) 2003-12-31
EA199900556A1 (ru) 2000-06-26
CZ299692B6 (cs) 2008-10-22
KR20050074660A (ko) 2005-07-18
EP0946478A1 (en) 1999-10-06
SK286096B6 (sk) 2008-03-05
EP1674484A3 (en) 2010-06-30
WO1998029376A1 (en) 1998-07-09
PL334196A1 (en) 2000-02-14
KR100604109B1 (ko) 2006-07-28
DE69737360T2 (de) 2007-10-31
ATE353865T1 (de) 2007-03-15
OA11063A (en) 2002-03-12
EP0946478A4 (en) 2004-09-08
DE69737360D1 (de) 2007-03-29
DK0946478T3 (da) 2007-05-21
IL155120A (en) 2008-06-05
CN1496999A (zh) 2004-05-19
HK1064392A1 (en) 2005-01-28
IL130040A0 (en) 2000-06-01
HUP0000313A3 (en) 2002-06-28
EP1674484A2 (en) 2006-06-28
PT946478E (pt) 2007-04-30
CN1235925C (zh) 2006-01-11
AU738430B2 (en) 2001-09-20
KR20000057690A (ko) 2000-09-25
KR20050085939A (ko) 2005-08-29
CN1500769A (zh) 2004-06-02
HUP0000313A2 (hu) 2000-06-28
BG64153B1 (bg) 2004-02-27
JP2001512419A (ja) 2001-08-21
JP4176153B2 (ja) 2008-11-05
BR9713773A (pt) 2000-03-21
AP1735A (en) 2007-05-02
KR100535170B1 (ko) 2005-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4176153B2 (ja) アルデヒド、ケトン、オキシム、アミン及びヒドロキサム酸化合物の固相合成法
US5861532A (en) Solid-phase synthesis of N-alkyl amides
US20020183558A1 (en) Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and alpha, beta-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
JP2008069163A (ja) アルデヒド、ケトン、オキシム、アミン及びヒドロキサム酸化合物の固相合成法
JP2008069163A6 (ja) アルデヒド、ケトン、オキシム、アミン及びヒドロキサム酸化合物の固相合成法
SK20142000A3 (sk) Spôsob syntézy aldehydov, ketónov, oxímov, amínov, hydroxamových kyselín a alfa, beta-nenasýtených karboxylových kyselín a aldehydov na pevnej fáze
CN114478422B (zh) 一种普瑞巴林的中间体及其制备方法
HK1092164A (en) Process for the solid phase synthesis of aldehydes, ketones, oximes, amines and hydroxamic acid componds
AU768182B2 (en) Process for the solid phase synthesis of aldehyde, ketone, oxime, amine, hydroxamic acid and alpha,beta-unsaturated carboxylic acid and aldehyde compounds
CN117658866A (zh) 一种叠氮氨基酸衍生物的合成方法
MXPA01000090A (en) PROCESS FOR THE SOLID PHASE SYNTHESIS OF ALDEHYDE, KETONE, OXIME, AMINE, HYDROXAMIC ACID AND&amp;agr;,&amp;bgr;-UNSATURATED CARBOXYLIC ACID AND ALDEHYDE COMPOUNDS
CZ20004792A3 (cs) Způsoby syntézy aldehydů, ketonů, oximů, aminů, hydroxamových kyselin a alfa, betanenasycených karboxylových kyselin a aldehydů na pevné fázi
JP2003261524A (ja) アミノ化合物類ならびにその立体選択的製造方法
HK1093722A (en) Polymeric resin compounds and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091217