PL195906B1 - Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni - Google Patents

Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni

Info

Publication number
PL195906B1
PL195906B1 PL00349607A PL34960700A PL195906B1 PL 195906 B1 PL195906 B1 PL 195906B1 PL 00349607 A PL00349607 A PL 00349607A PL 34960700 A PL34960700 A PL 34960700A PL 195906 B1 PL195906 B1 PL 195906B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
carried out
butoxycarbonyl
acid
formula
Prior art date
Application number
PL00349607A
Other languages
English (en)
Inventor
Ezio Bombardelli
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of PL195906B1 publication Critical patent/PL195906B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania taksanów o wzorze I w którym R oznacza t-butoksykarbonyl, benzoil lub reszte prostego lub rozgalezionego kwasu alifatycznego a R 1 oznacza fenyl lub prosty lub rozgaleziony alkil lub alkenyl a R 2 oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, znamienny tym, ze a) jednocze- snie zabezpiecza sie grupy hydroksylowe w pozycjach 7- i 10- 10-deacetylobakkatyny III pochodnymi trichloroacetylowymi; b) nastepnie estryfikuje sie grupe hydroksylowa w pozycji 13- przez reakcje ze zwiazkiem o wzorze (VII):…………………… 9. Zwiazek posredni o wzorze w którym R i R 1 maja znaczenie podane w zastrzezeniu 1. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania taksanów z 1-deacetylobakkatyny III i związku pośredniego.
Paclitaxel jest znanym lekiem przeciwnowotworowym o strukturze taksanu, którego przemysłowe wytwarzania jest szczególnie skomplikowane.
Paclitaxel wyizolowano po raz pierwszy przez ekstrakcję z kory pni Taxus brevifolia, a obecnie syntetyzuje się go z 10-deacetylobakkatyny III, związku pośredniego występującego w liściach różnych gatunkach taxus, zwłaszcza w Taxus baccata L., przezwyciężając tym samym trudności związane z ochroną środowiska, a mianowicie z dostępnością kory T. brevifolia.
W literaturze opisano szereg sposobów syntezy: w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki NrRe. 34,277 (ponowne wydanie patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,924,011) ujawniono semisyntezę Paclitaxelu, wychodząc z 10-deacetylobakkatyny III z grupą hydroksylową w pozycji C-7 zabezpieczoną grupą trialkilosililową, zwłaszcza trietylosililową, a w pozycji 10- grupą acetylową. W publikacji WO 98/08832, zabezpieczenie grupy C-7 hydroksylowej prowadzi się, stosując grupę trichloroacetylową. Tak zabezpieczoną pochodną bakkatyny III poddaje się reakcji z bromkiem acetylu, a następnie z odpowiednią pochodną fenyloizoseryny, otrzymując Paclitaxel, w którym następnie usuwa się grupy zabezpieczające grupy hydroksylowe w pozycjach 7i2',iaminę benzoiluje się.
W publikacji WO 93/06094, Paclitaxel wytwarza się, poddając reakcji związek typu betą-laktamu z 7-trietylosililobakkatyną III. Pożądany produkt otrzymuje się przez usunięcie grup zabezpieczających w kwaśnym środowisku.
W opisie patentowym Stany Zjednoczone Ameryki Nr 5476954, syntezę Paclitaxelu prowadzi się, wychodząc z 10-deacetylobakkatyny III, zabezpieczając grupę C-7 hydroksylową grupą 2,2,2-trichloroetoksykarbonylową (Troc) a grupę C-10 hydroksylową grupą Troc lub grupą acetylową.
Dlatego wyraźnie widać, że krytycznym etapem syntezy Paclitaxelu jest selektywna estryfikacja w pozycji C-7 grupą dającą się łatwo i selektywnie usuwać. Dotychczas za kluczowy związek pośredni uważano 7-trietylosililodeacetylbakkatynę III. Wydajność przeprowadzania 10-deacetylobakkatyny III w 7-trietylosililo-10-deacetylobakkatynę III wynosi około 85%, przy użyciu 5 do 20 moli środka sililującego. Wydajność następującego acetylowania do 7-trietylosililobakkatyny III także wynosi około 85%.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 5621121 i 5637723 ujawniono syntezę taksanów, włącznie z Paclitaxelem, przez poddanie reakcji odpowiednio zabezpieczonej bakkatyny III lub 10-deacetylobakkatyny III z kwasami oksazolidyno-5-karboksylowymi zawierającymi w pozycji 2- grupę fenylową podstawioną grupami alkoksylowymi (US 5621121) lub grupami trichlorowcoalkilowymi, zwłaszcza grupą trichlorometylową (US 5637723), i następnie odbezpieczenie przez otwarcie pierścienia oksazolidynowego.
Za grupy zabezpieczające, uważane za szczególnie odpowiednie uważa się grupy sililowe, 2,2,2-trichloroetoksy-karbonylowe lub 2-[2(trichlorometylo)propoksy]karbonylowe.
Zasadniczo te same sposoby można także stosować do wytwarzania Docetaxelu, innej znanej pochodnej taksanu szeroko stosowanej w leczeniu klinicznym.
Obecnie wynaleziono sposób wytwarzania taksanów, zwłaszcza Paclitaxelu i Docetaxelu, w którym uzyskuje się wydajność wyższą niż w znanych sposobach. Sposób według wynalazku przedstawiony na poniższym schemacie, polega na tym, że:
a) Jednocześnie zabezpiecza się grupy hydroksylowe w pozycjach 7- i 10- 10-deacetylobakkatyny III grupami trichloroacetylowymi;
b) następnie estryfikuje się grupę hydroksylową w pozycji 13- w reakcji ze związkiem o wzorze (VII):
PL 195 906 B1 w którym R oznacza t-butoksykarbonyl, benzoil lub resztę prostego lub rozgałęzionego kwasu alifatycznego a R1 oznacza fenyl lub prosty lub rozgałęziony alkil lub alkenyl;
c) usuwa się trichlorooctowe grupy zabezpieczające;
d) ewentualnie acyluje się selektywnie grupę hydroksylową w pozycji 10- w przypadku tych związków, w których R2 oznacza acetyl;
e) prowadzi się hydrolizę kwasem pierścienia oksazolidynowego.
Sposób według wynalazku różni się od sposobów znanych ze stanu techniki tym, że stosowana kolejność reakcji zapewnia prostszą drogę uzyskania produktu niż cytowane wyżej znane sposoby, i znacznie poprawia uzyskiwaną wydajność.
Etap a) zwykle prowadzi się przy użyciu bezwodnika kwasu trichlorooctowego w odpowiednich rozpuszczalnikach i w obecności zasad, takich jak pirydyna, trietyloamina i podobne.
PL 195 906 B1
Estryfikację pochodną kwasu oksazolidino-5-karboksylowego prowadzi się w obecności środka kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub inne znane reagenty, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alifatycznym, aromatycznym lub chlorowanym węglowodorze, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Otrzymany ester oksazolidynowy odbezpiecza się, usuwając 7- i 10- trichloroacetylowe grupy zabezpieczające przez traktowanie NH40H/NH4C1 w alkoholach alifatycznych, korzystnie w metanolu.
Selektywne acetylowanie grupy hydroksylowej w pozycji 10- prowadzi się bezwodnikiem octowym w obecności soli ceru III, skandu lub iterbu, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dichlorometan, octan etylu, w temperaturze od 5 do 40°C.
Traktowanie kwasem organicznym lub nieorganicznym w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, tetrahydrofuran, w temperaturze od około -2 do +2°C, daje pożądaną pochodną taksami. Szczególnie korzystnie stosuje się kwas mrówkowy w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C.
Pośrednie związki oksazolidynowe są znane lub można je wytwarzać znanymi sposobami, w reakcji estru izoseryny z 4-metoksybenzaldehydem.
Szczególnie ważny okazał się wybór aldehydu anyżowego do tworzenia oksazolidyny, gdyż kwas oksazolidynowy, w przeciwieństwie do sposobów opisanych w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 5621121, 5 637 723 (RhonePoulenc Rorer), i 5821363 (UpJohn), można łatwo krystalizować i nastawiać na stosunek izomerów 95:5, co jest niezwykle przydatne i korzystne w dalszych etapach. Co więcej, kwas oksazolidynokarboksylowy, dający się otrzymać z aldehydu anyżowego, jest szczególnie trwały podczas usuwania grup ochronnych estru trichlorooctowego i następnego etapu acetylowania. W tych warunkach, aldehyd 2,4-dimetoksybenzoesowy, stosowany jak podano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 5821363, lub chloral bądź aldehyd p-trichlorometylobenzoesowy stosowany jak podano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 5621121 i 5637723 (Rhone-Poulenc Rorer) nie są wystarczająco trwałe. Sposób według wynalazku, oprócz Paclitaxelu (R - benzoli, R1 - fenyl) i Docetaxelu (R - t-butoksykarbonyl, R1 -fenyl), dogodnie i skutecznie zapewnia także inne pochodne taksanu.
Związki o wzorze IV nigdy nie były wcześniej opisane i dlatego stanowią dalszy przedmiot wynalazku, jako związki pośrednie przydatne do syntezy pochodnych taksanu.
Wynalazek jest bardziej szczegółowo zilustrowany w następujących przykładach.
Przykład I. Wytwarzanie 7,10-bis-trichloroacetylo-10-deacetylobakkatyny III.
Do roztworu 10 g 10-deacetylobakkatyny III (18,4 mmole) w 125 ml bezwodnego chlorku metylenu i42 ml pirydyny wkroplono 4,77 ml bezwodnika kwasu trichlorooctowego (42,32 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu trzech godzin lub w każdym razie aż do zakończenia reakcji, co sprawdzano metodą TLC na żelu krzemionkowym, stosując, jako eluent mieszaninę 5:5 n-heksan/octan etylu. Po zakończeniu reakcji, dodano 5 ml metanolu, aby usunąć nadmiar bezwodnika kwasu trichlorooctowego, a następnie wodę. Fazę organiczną przemyto dokładnie HCl (0,1 M roztwór w wodzie), aby usunąć pirydynę, po czym pozostałą fazę organiczną suszono nad MgSO4 i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano jasnożółte ciało stałe (17 g), które po krystalizacji z chloroformu wykazuje następującą charakterystykę spektroskopową:
IR (KBr) 3517, 1771, 1728, 1240, 981, 819, 787, 675 cm-1 1H-NMR (200 MHz); d: 8,11 (Bz AA'), 7,58 (Bz C), 7,46 (Bz, BB'), 6,50 (s, H-10), 5,72 (m, H-H-2), 5,02 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,95 (m, H-13), 4,37 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,18 (d, J = 8 Hz, H-20b), 4,02 (d, J = 6 Hz,
H-3), 2,32 (s, 4-Ac), 2,22 (s, H-18), 1,91 (s, H-19), 1,25 i 1,11 (s, H-16, H-17).
Temperatura topnienia - 172-175°C, [a]D -36° (MeOH; C = 0,6).
P r zy k ł ad II. Wytwarzanie 13-(2-(4-metoksyfenylo)-N-benzoilo-4-fenylo-oksazolidylo-)-10-deacetylobakkatyny III.
Do 17 g 7,10-bistrichloroacetylo-1-deacetylobakkatyny III, rozpuszczonej w 250 ml bezwodnego toluene, dodano, mieszając, 12,6 g kwasu 2-(4-metoksyfenylo)-N-benzoilo-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowego i6 g DCC. Po mieszaniu przez noc wtemperaturze 40°C, mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono do suchej pozostałości. Pozostałość rozpuszczono w300 ml mieszaniny of metanol/tetrahydrofuran i dodano do niej 24 ml 2M wodnego roztworu NH3. Po odstaniu wciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do niewielkiej objętości, następnie rozcieńczono woda i całość ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt zatężono do suchej pozostałości i pozostałość tę oczyszczano na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluujac produkt mieszanina 1:1 octan etylu/eter naftowy, otrzymując 16,8 g tytułowego produktu otemperaturze topnienia 135°Ci[a]D -58° (MeOH,C = 0,5).
PL 195 906 B1
P r z y k ł a d III. Wytwarzanie 13-(2-(4-metoksyfenylo)-N-benzoilo-4-fenylooksazolidylo)-bakkatyny III.
Do roztworu 13,7 g produktu z przykładu II w 200 ml tetrahydrofuranu dodano 56 ml zawiesiny
CeCl37H2O w tetrahydrofuranie, a następnie 5,5 ml bezwodnika octowego. Po mieszaniu wciągu nocy w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono, filtrat traktowano metanolem i zatężono do niewielkiej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem; mieszaninę rozcieńczono H2O i ekstrahowano produkt octanem etylu, otrzymując 12 g (wydajność 84%) 13-(2-(4-metoksybenzylideno)-N-benzoilo-4-fenylo-oksazolidylo-)bakkatyny III o następujących właściwościach fizycznych i charakterystyce spektroskopowej:
1H-NMR: 8,07 (d, Bz), 7,60 - 7,19 (m, aromatyczny), 7,48-6,90 (AA1, BB', p-OMePh), 6,33 (s, H-10), 5,67 (d, J = 5 Hz, H-2), 5,56 (br s, H-3'), 4,93 (d, J = 8 Hz, H-5), 4,90 (br s, H-2'), 4,45 (m, H-7), 4,28 (d, J = 8 Hz, H-20a), 4,16 (d, J = 8 Hz, H-20b), 3,82 (s, OMe), 2,27 (s, Ac), 2,08 (s, OAc), 1,66 (s, H-19), 1,29-1,16 (s, H-16; H-17).
Temperatura topnienia 146°C, [a]D = -62° (MeOH, C = 0,8).
P r z y k ł a d IV. Wytwarzanie Paclitaxelu g 13-(2-(4-metoksyfenylo)-N-benzoilo-4-fenylooksazolidylo)-bakkatyny III rozpuszczono w50 ml of tetrahydrofuranu i dodano do nich w temperaturze 0°C 5 ml kwasu mrówkowego; mieszaninę reakcyjną pozostawiono, mieszając, na trzy godziny w temperaturze 0°C, po czym rozcieńczono ją wodą; zobojętniono kwas mrówkowy KHCO3 i zawiesinę parokrotnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty eterowo-octanowe przemyto wodą i zatężono do niewielkiej objętości.
Po krystalizacji z tego samego rozpuszczalnika, otrzymano 10,5 g Paclitaxelu o takich samych właściwościach fizykochemicznychi charakterystyce spektroskopowej jak opisana w literaturze.
P r z y k ł a d V. Wytwarzanie Docetaxelu g 7,10-bistrichloroacetylo-10-deacetylobakkatyny III rozpuszczono w 250 ml bezwodnego toluenu i dodano do nich, mieszając, 11,6 g kwasu 2-(4-metoksyfenylo)-N-t-butoksykarbonylo-4-fenylooksazolidyno-5-karboksylowego i 6 g DCC. Po mieszaniu w ciągu nocy w temperaturze 40°C, mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono do suchej pozostałości. Pozostałość tę rozpuszczono w 300 ml mieszaniny metanol/ tetrahydrofuran i dodano do niej 24 ml 2 M wodnego roztworu NH3. Po przechowywaniu w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do niewielkiej pozostałości, następnie rozcieńczono wodą i całość ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt zatężono do suchej pozostałości i 10 g tej pozostałości rozpuszczono w THF i dodano do niej w temperaturze 0°C 5 ml kwasu mrówkowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, mieszając, na trzy godziny w temperaturze 0°C, następnie rozcieńczono wodą, zobojętniono kwas mrówkowy za pomocą KHCO3, i zawiesinę ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i zatężono do niewielkiej objętości. Po krystalizacji z tego samego rozpuszczalnika, otrzymano 9,2 g Docetaxelu o takich samych właściwościach fizycznych i chemicznych oraz charakterystyce spektroskopowej jak opisano w literaturze.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania taksanów o wzorze I w którym R oznacza t-butoksykarbonyl, benzoil lub resztę prostego lub rozgałęzionego kwasu alifatycznego a R1 oznacza fenyl lub prosty lub rozgałęziony alkil lub alkenyl a R2 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową, znamienny tym, że a) jednocześnie zabezpiecza się grupy hydroksylowe w pozycjach 7- i 10- 10-deacetylobakkatyny III pochodnymi trichloroacetylowymi; b) następnie estryfikuje się grupę hydroksylową w pozycji 13- przez reakcję ze związkiem o wzorze (VII):
    w którym R oznacza t-butoksykarbonyl, benzoli lub resztę prostego lub rozgałęzionego kwasu alifatycznego aR1 oznacza fenyl lub prosty lub rozgałęziony alkil lub alkenyl; c) usuwa się trichlorooctowe grupy zabezpieczające; d) ewentualnie acyluje się selektywnie grupę hydroksylową w pozycji 10- e) prowadzi się hydrolizę kwasem pierścienia oksazolidynowego.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w obecności środka kondensującego i zasady.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek koridensujący stosuje się dicykloheksylokarbodiimid a jako zasadę stosuje się pirydynę
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupy tri-chloroacetoksylowe w pozycjach 7i 10- usuwa się przez traktowanie NH4OH/NH4Cl w rozpuszczalnikach organicznych.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że selektywne acetylowanie w etapie d) prowadzi się przez reakcję z bezwodnikiem octowym w obecności soli ceru III, skandu lub iterbu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap e) prowadzi się, stosując kwas organiczny lub nieorganiczny w alkoholach alifatycznych lub w tetrahydrofuranie.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się kwasem mrówkowym.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, że wytwarza się Paclitaxel (R = benzoli, R1 = acetyl) lub Docetaxel (R butoksykarbonyl, R1 = fenyl, R2 = H).
PL00349607A 1999-03-02 2000-02-23 Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni PL195906B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI000417A IT1308636B1 (it) 1999-03-02 1999-03-02 Procedimento per la preparazione di tassani da 10-desacetilbaccatinaiii.
PCT/EP2000/001471 WO2000052003A1 (en) 1999-03-02 2000-02-23 A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL195906B1 true PL195906B1 (pl) 2007-11-30

Family

ID=11382101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL00349607A PL195906B1 (pl) 1999-03-02 2000-02-23 Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6500966B1 (pl)
EP (1) EP1157018B1 (pl)
JP (1) JP2002538155A (pl)
KR (1) KR100660663B1 (pl)
CN (2) CN1295223C (pl)
AT (1) ATE231499T1 (pl)
AU (1) AU759566B2 (pl)
BR (1) BR0008633A (pl)
CA (1) CA2361187C (pl)
CZ (1) CZ301702B6 (pl)
DE (1) DE60001265T2 (pl)
DK (1) DK1157018T3 (pl)
ES (1) ES2189747T3 (pl)
HU (1) HU229346B1 (pl)
IL (2) IL145216A0 (pl)
IT (1) IT1308636B1 (pl)
NO (1) NO327909B1 (pl)
PL (1) PL195906B1 (pl)
PT (1) PT1157018E (pl)
RU (1) RU2233276C2 (pl)
SK (1) SK286880B6 (pl)
WO (1) WO2000052003A1 (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318678B1 (it) 2000-08-10 2003-08-27 Indena Spa Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii.
US6900342B2 (en) * 2002-05-10 2005-05-31 Dabur India Limited Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof
CN1303077C (zh) * 2004-01-16 2007-03-07 桂林晖昂生化药业有限责任公司 合成紫杉烷的制备工艺
EP1647552A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-19 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
EP1712552A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-18 INDENA S.p.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
ITMI20050614A1 (it) * 2005-04-12 2006-10-13 Indena Spa Processo per la purificazione della 10-deacetilbaccatina iii dalla 10-deacetil-2-debenzoil-2-pentenoilbaccatina iii
KR101009467B1 (ko) 2006-03-13 2011-01-19 주식회사 셀트리온화학연구소 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법
KR100847331B1 (ko) * 2006-12-14 2008-07-21 한미약품 주식회사 도세탁셀의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
ITMI20062479A1 (it) * 2006-12-21 2008-06-22 Indena Spa Processo per la preparazione di secotassani
JP4833126B2 (ja) * 2007-03-26 2011-12-07 Ｎｔｎ株式会社 潤滑剤劣化検出装置および検出装置付き軸受
WO2011134067A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-03 6570763 Canada Inc. Novel amino acid molecule and uses thereof
WO2016098015A1 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Khashayar Karimian New efficient methods for the synthesis of taxane derivatives such as docetaxel and their structural analogous, and a method for the preparation thereof
CN107056767B (zh) * 2015-12-04 2022-07-15 江苏恩华络康药物研发有限公司 用于制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法及中间体
CN115232092A (zh) * 2022-05-19 2022-10-25 无锡紫杉药业有限公司 一种10-乙酰多西他赛的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE34277E (en) 1988-04-06 1993-06-08 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing taxol
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5990325A (en) 1993-03-05 1999-11-23 Florida State University Process for the preparation of 9-desoxotaxol, 9-desoxobaccatin III and analogs thereof
FR2696459B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
DE69507702T2 (de) * 1994-07-26 1999-08-26 Indena S.P.A. Semisynthetisch taxal derivate mit antitumor wirkung
JP2964475B2 (ja) * 1994-11-17 1999-10-18 田辺製薬株式会社 バッカチン誘導体及びその製法
GB9512471D0 (en) * 1995-06-20 1995-08-23 Pharmacia Spa Method for the preparation of taxol and its derivatives
KR100225535B1 (ko) * 1996-08-27 1999-10-15 정지석 파클리탁셀의 제조방법
US7288665B1 (en) * 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes

Also Published As

Publication number Publication date
IL165436A0 (en) 2006-01-15
USRE40120E1 (en) 2008-02-26
HU229346B1 (en) 2013-11-28
NO20014211D0 (no) 2001-08-30
US6500966B1 (en) 2002-12-31
AU759566B2 (en) 2003-04-17
EP1157018B1 (en) 2003-01-22
KR100660663B1 (ko) 2006-12-21
RU2233276C2 (ru) 2004-07-27
CN1295223C (zh) 2007-01-17
PT1157018E (pt) 2003-06-30
HUP0302750A2 (hu) 2003-12-29
HK1065309A1 (en) 2005-02-18
CZ301702B6 (cs) 2010-06-02
DE60001265T2 (de) 2003-08-28
HUP0302750A3 (en) 2005-02-28
AU3806000A (en) 2000-09-21
IL145216A0 (en) 2002-06-30
CA2361187C (en) 2009-01-27
NO20014211L (no) 2001-08-30
CN1502614A (zh) 2004-06-09
NO327909B1 (no) 2009-10-19
CA2361187A1 (en) 2000-09-08
JP2002538155A (ja) 2002-11-12
ITMI990417A1 (it) 2000-09-02
SK286880B6 (sk) 2009-07-06
WO2000052003A1 (en) 2000-09-08
IT1308636B1 (it) 2002-01-09
ATE231499T1 (de) 2003-02-15
DE60001265D1 (de) 2003-02-27
BR0008633A (pt) 2001-12-26
EP1157018A1 (en) 2001-11-28
KR20010102444A (ko) 2001-11-15
CN1342154A (zh) 2002-03-27
DK1157018T3 (da) 2003-05-05
SK12262001A3 (sk) 2001-12-03
HK1042490A1 (en) 2002-08-16
CN1133632C (zh) 2004-01-07
IL165436A (en) 2011-12-29
CZ20013146A3 (cs) 2002-01-16
ES2189747T3 (es) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195906B1 (pl) Sposób wytwarzania taksanów i związek pośredni
US5763477A (en) Taxane derivatives from 14-β-hydroxy-10 deacetylbaccatin III
RU2275365C2 (ru) Способ получения производных таксана
CN1229364C (zh) 用于半合成紫杉醇及其类似物的中间体和方法
JP4907043B2 (ja) バッカチンｉｉｉ誘導体の調製方法
KR100846891B1 (ko) 파클리탁셀의 제조방법
WO2002012216A1 (en) An improved process for the preparation of docetaxel
EP1099696A2 (en) Preparation of oxazolidine
EP0747372A1 (en) Taxane derivatives from 14-beta-hydroxy-10 deacetybaccatin III
HK1042490B (en) A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii
HK1028046B (en) Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs
HK1065309B (en) Intermediates for the preparation of taxane derivatives