PL196367B1 - Podstawione benzimidazole, ich zastosowanie jako inhibitorów PARP oraz środek leczniczy - Google Patents

Podstawione benzimidazole, ich zastosowanie jako inhibitorów PARP oraz środek leczniczy

Info

Publication number
PL196367B1
PL196367B1 PL347884A PL34788499A PL196367B1 PL 196367 B1 PL196367 B1 PL 196367B1 PL 347884 A PL347884 A PL 347884A PL 34788499 A PL34788499 A PL 34788499A PL 196367 B1 PL196367 B1 PL 196367B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
benzimidazole
general formula
treatment
carboxylic acid
Prior art date
Application number
PL347884A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347884A1 (en
Inventor
Wilfried Lubisch
Michael Kock
Thomas Höger
Sabine Schult
Roland Grandel
Reinhold MÜLLER
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999116460 external-priority patent/DE19916460B4/de
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of PL347884A1 publication Critical patent/PL347884A1/xx
Publication of PL196367B1 publication Critical patent/PL196367B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Podstawione benzimidazole o wzorze ogólnym la albo Ib w którym R 1 oznacza atom wodoru, rozgaleziona i nierozgaleziona grupe C 1-C 6-alkilowa, przy czym atom wegla grupy alkilowej moze zawierac jeszcze grupe OR 5 , w której R 5 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C 4-alkilowa, albo atom wegla w lancuchu moze zawierac równiez grupe =O albo grupe NR 8 R 9 , przy czym R 8 i R 9 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru albo grupe C 1-C 4-alkilowa, a grupa NR 8 R 9 moze oznaczac cykliczna amine o 5 do 6 atomach w pierscieniu, z tym, ze lancuchy weglowe w R 8 wzglednie R 9 albo pierscien utworzony przez grupe NR 8 R 9 moga zawierac jeszcze rodnik R 6 , który niezaleznie od rodnika R 2 moze miec znaczenia jak rodnik R 2 , a R 4 oznacza atom wodoru, rozgaleziona i nierozgaleziona grupe C 1-C 6-alkilowa, atom chloru, bromu, fluoru, grupe nitro, cyjano, NR 8 R 9 , NH-CO-R 10 , OR 8 , przy czym R 8 i R 9 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru albo grupe C 1-C 4-alkilowa, a R 10 moze ozna- czac atom wodoru lub grupe C 1-C 4-alkilowa, A oznacza nasycony 5 do 7-czlonowy pierscien heterocykliczny, który zawiera jeden albo dwa atomy azotu, przy czym dodat- kowo moze byc wbudowany jeszcze atom tlenu albo atom siarki, i który jest podstawiony przez podstawniki R 2 i R 3 , a R 2 oznacza atom wodoru, rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe C 1-C 8-alkilowa, która moze byc podstawiona jeszcze rodni- kiem R 23 , zas atom wegla lancucha moze zawierac grupe =O, (….) i nierozgaleziony C 1-C 4-alkil, grupa nitro, cyjano, i CF 3, zas R 23 oznacza grupe NR 26 R 27 , przy czym R 26 i R 27 oznaczaja atom wodoru lub grupe C 1-C 6-alkilowa, R 3 oznacza atom wodoru, rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe C 1-C 8-alkilowa przy czym atom wegla grupy R 3 moze zawie- rac jeszcze pierscien fenylowy, który ze swej strony moze byc podstawiony jeszcze przez 1, 2 albo 3 z nastepujacych podstawników: chlor, fluor, brom, jod, rozgaleziony i nierozgaleziony C 1-C 4-alkil, grupa nitro, cyjano, OR 10 i CF 3, a R 10 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-C 4-alkilowa oraz ich tautomeryczne odmiany, mozliwe enancjomeryczne i diastereoizomeryczne odmiany, jak równiez mozliwe fizjologicznie tolerowane sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych benzimidazoli, ich zastosowania jako inhibitorów enzymu polimerazy poli(ADP-rybozowej) albo PARP (EC 2.4.2.30) do wytwarzania środków leczniczych oraz środka leczniczego.
Polimeraza poli(ADP-rybozowa) (PARP) względnie nazywana również jako syntetaza poli(ADP-rybozowa) (PARS) stanowi regulujący enzym, który znajduje się w jądrach komórkowych (K. Ikai i inni, J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Uważa się, że PARP odgrywa rolę w przypadku naprawy przełamań DNA. Uszkodzenia albo przełamania nici DNA aktywują enzym PARP, który, gdy jest aktywowany, katalizuje przenoszenie ADP-rybozy z NAD. (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). Przy tym z NAD uwalniany jest amid kwasu nikotynowego. Amid kwasu nikotynowego przekształca się znowu w NAD przy zużyciu nośnika energii ATP innych enzymów. Nadmierna aktywacja PARP spowodowałaby zatem niefizjologicznie duże zużycie ATP, a to w ekstremalnym przypadku prowadzi do uszkodzeń komórek oraz do ich obumarcia.
Wiadomo, że rodniki, jak anion nadtlenkowy, NO i nadtlenek wodoru, mogą prowadzić w komórkach do uszkodzeń DNA, a zatem aktywują PARP. W szeregu stanów patologicznych obserwuje się powstawanie dużych ilości rodników i z tego wynika, że to nagromadzenie rodników prowadzi albo przyczynia się do zaobserwowanych uszkodzeń komórek względnie narządów. Należą tu na przykład stany niedokrwienia narządów, jak w przypadku udaru mózgu, zawału serca (C. Thiemermann i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) albo niedokrwienia nerek, ale również szkody spowodowane reperfuzją, jakie występują na przykład po lizie zawału serca (C. Thiemermann i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683). Wobec tego hamowanie enzymu PARP mogłoby stanowić środek prowadzący przynajmniej częściowo do zapobiegania albo złagodzenia tych szkód. Zatem inhibitory PARP mogłyby stanowić nową zasadę leczenia szeregu chorób.
Enzym PARP wpływa na naprawę szkód DNA, a zatem mógłby odgrywać rolę również w leczeniu schorzeń nowotworowych, ponieważ w kompozycji z cytostatycznie skutecznymi substancjami zaobserwowano wyższy potencjał działania przeciwko tkance nowotworowej (G. Chen i inni, Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303).
Nie ograniczającymi przykładami nowotworów są białaczka, glioblastoma, chłoniak, czerniak, rak sutka i szyjki.
Poza tym stwierdzono, że inhibitory PARP mogą wykazywać działanie immunosupresyjne (D. Weltin i inni, Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271).
Stwierdzono również, że PARP związany jest z immunologicznymi schorzeniami względnie chorobami, w których układ immunologiczny odgrywa ważną role, jak na przykład w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i wstrząsu posocznicowego, oraz że inhibitory PARP mogą wykazywać korzystny efekt na przebieg choroby (H. Kroger i inni, Infammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich i inni, Rheumatol. Int. 1995, 15,171-172;C.Szaboiinni,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998,95,38673872;S.Cuzzocreaiinni,Eur.J.Pharmacol. 1998,342,67-76).
W sensie tego wynalazku przez PARP rozumie się również izoenzymy opisanego powyżej enzymu PARP.
Poza tym inhibitor PARP 3-aminobenzamid wykazywał ochronne efekty w modelu dla wstrząsu krążeniowego (S. Cuzzocrea i inni, Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
Poza tym PARP związany jest z cukrzycą (V. Burkhart i inni, Nature Medicine, 1999, 5314-19).
Benzimidazoleopisanowielokrotnie.
Synteza 2-fenylo-benzimidazylo-4-amidów, które przy grupie amidowej zawierają jeszcze podstawiony łańcuch alkilowy, i które powinny mieć cytostatyczne działanie, przytoczono w J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819. W publikacji WO 97/04771 przedstawiono benzimidazolo-4-amidy, które hamują PARS. Jako skuteczne opisano tam zwłaszcza pochodne, które w 2. pozycji zawierają pierścień fenylowy, przy czym pierścień fenylowy może jeszcze być podstawiony przez pojedyncze podstawniki, jak nitro, metoksy i CF3. Chociaż te substancje wykazują częściowo dobre hamowanie enzymu PARP, jednak opisane tam pochodne posiadają niedogodność polegającą na tym, że są tylko nieznacznie rozpuszczalne w wodnych roztworach albo w ogóle są nierozpuszczalne, a zatemnie można ich stosować jako wodnego roztworu.
Opisano już również benzimidazole posiadające w 2. pozycji pierścień piperydyny. I tak, w J. Het. Chem. 1987, 24, 31 przedstawiono pochodne jako leki przeciwhistaminowe. W J. Het. Chem. 1995, 32, 707 i J. Het. Chem. 1989, 26, 541 opisano analogiczne związki o takim samym zastosowaniu.
PL 196 367 B1
W opisie EP 818454 wymieniono 2-piperydynylobenzimidazole jako leki przeciwhistaminowe, a w publikacji WO 9736554 jako środki przeciw zapaleniu wątroby. Pochodne przytoczono również w CA 80, 146143, Fr. 2103639 oraz w Khim. Geterotsikl. Soedin 1974, 1, 104.
Jednakże nie zbadano znaczenia podstawników przy aromatycznych grupach fenylowych we fragmencie benzimidazolu. Ponadto nie opisano jako inhibitorów PARP takich benzimidazoli, które w 2. pozycji zawierają 4- do 8-członową grupę heterocykliczną, zwłaszcza pierścień piperydyny.
W niniejszym zgłoszeniu obecnie opisano nieoczekiwane stwierdzenie, że, gdy do grupy aromatycznej benzimidazolu wprowadzi się grupę amidu kwasu karboksylowego, otrzymuje się benzimidazole stanowiące nowe i dobrze skuteczne inhibitory PARP, o ile są one podstawione w 2. pozycji przez nasyconą grupę heterocykliczną.
W szeregu terapii, jak udaru mózgu, substancje czynne stosuje się dożylnie jako roztwór do wlewu. W tym celu niezbędne są do dyspozycji substancje, tu inhibitory PARP, które wykazują wystarczającą rozpuszczalność w wodzie przy fizjologicznych wartościach pH albo przybliżonych wartościach pH wynoszących na przykład 5-8, tak żeby można wytwarzać roztwór do wlewu. Jednak wiele z opisanych inhibitorów PARP, zwłaszcza lepiej skuteczne inhibitory PARP, posiadają niedogodność polegającą na tym, że przy tych wartościach pH wykazują tylko nieznaczną rozpuszczalność w wodzie albo brak jej, a zatem nie wchodzą w rachubę do stosowania dożylnego. Takie substancje czynne można stosować tylko z substancjami pomocniczymi, które powinny umożliwiać rozpuszczalność w wodzie (porównaj publikację WO 97/04771). Ale te substancje pomocnicze, na przykład glikol polietylenowy i dimetylosulfotlenek, często powodują efekty uboczne albo nawet są nietolerowane. Dotychczas nie opisano dobrze skutecznych inhibitorów PARP o wystarczającej rozpuszczalności w wodzie.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że benzimidazole, które przy pierścieniu imidazolu posiadają pierścień piperydyny, stanowią dobrze skuteczne inhibitory i, które w wyniku wbudowania alifatycznej grupy aminowej umożliwiają tworzenie soli z kwasami, przez co są wyraźnie, lepiej rozpuszczalne w wodzie, a zatem umożliwione jest wytwarzanie roztworu do wlewu.
W niniejszym wynalazku opisano nowe pochodne benzimidazoli o wzorze ogólnym I, które wykazują korzyści w porównaniu z już opisanymi związkami i przedstawiają potężne inhibitory PARP, i jednocześnie wykazują wystarczającą rozpuszczalność w wodzie. Przy omawianiu związków o wzorze I rozumie się pod tym związki o wzorze la i Ib.
Przedmiotem omawianego wynalazku są podstawione benzimidazole o wzorze ogólnym I:
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną i nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, przy czym atom węgla grupy alkilowej może zawierać jeszcze grupę OR5, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupę
C1-C4-alkilową, albo atom węgla w łańcuchu może zawierać również grupę =O albo grupę NR8R9, przy czym R8 i R9 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, a grupa NR8R9 może oznaczać cykliczną aminę o 5 do 6 atomach w pierścieniu, z tym, że łańcuchy węglowe w R8 względnie R9 albo pierścień utworzony przez grupę NR8R9 mogą zawierać jeszcze rodnik R6, który 22 niezależnie od rodnika R2 może mieć znaczenia jak rodnik R2, a
R4 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną i nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, atom chloru, bromu, fluoru, grupę nitro, cyjano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, przy czym R8 i R9 niezależnie od siebie 10 oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, a R10 może oznaczać atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,
A oznacza nasycony 5 do 7-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera jeden albo dwa atomy azotu, przy czym dodatkowo może być wbudowany jeszcze atom tlenu albo atom siarki, i który 23 jest podstawiony przez podstawniki R2 i R3, a
PL 196 367 B1 2
R2 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C8-alkilową, która może być podstawiona jeszcze rodnikiem R23, zaś atom węgla łańcucha może zawierać grupę =O, dalej R2 może oznaczać grupę -CO-(NH)0,1-R21, COOR21 i grupę fenylową, przy czym R21 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną i nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, fenylo-C1-C4-alkilową, lub grupę fenylową, zaś każdorazowy pierścień fenylowy ze swej strony może być podstawiony jeszcze przez 1, 2 albo 3 z następujących podstawników: chlor, fluor, brom, jod, rozgałęziony i nierozgałęziony C1-C4-alkil, grupa nitro, cyjano i CF3, zaś
R23 oznacza grupę NR26R27, przy czym R26i R27 oznaczają atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, 3
R3 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną i nierozgałęzioną grupę C1-C8-alkilową, przy czym atom węgla grupy R3 może zawierać jeszcze pierścień fenylowy, który ze swej strony może być podstawiony jeszcze przez 1, 2 albo 3 z następujących podstawników: chlor, fluor, brom, jod, rozgałęziony i nierozgałęzionyC1-C4-alkil,grupanitro,cyjano, iCF3,aR10 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową oraz ich tautomeryczne odmiany, możliwe enancjomeryczne i diastereoizomeryczne odmiany, jak również możliwe fizjologicznie tolerowane sole.
1
Korzystne są związki o wzorze ogólnym I, w którym R1 oznacza atom wodoru. Korzystne są związki o wzorze ogólnym I, w którym R2 oznacza atom wodoru. Korzystne są związki o wzorze ogólnym I, w którym R4 oznacza atom wodoru.
3
Korzystne są związki o wzorze ogólnym I, w którym rodnik R3 przyłączony jest do azotu grupy A. Korzystne są związki o wzorze ogólnym I, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, grupę benzylową i fenetylową.
2 4
Szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym I, w którym R1, R2 i R4 oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza piperydynę, która w pozycji 4 przyłączona jest do benzimidazolu, a rodnik R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, grupę benzylową i fenetylową i przyłączony jest do1. pozycji pierścienia piperydyny.
10
Każdorazowe znaczenia rodników R5 do R10 znajdują się niezależnie od siebie w rodnikach R1 do R4.
9 24 25 32 33
Grupy NR8R9, NR24R25 i NR32R33 jako cykliczna amina korzystnie oznaczają piperydynę, pirolidynę, piperazynę i homopiperazynę. W przypadku piperazyny i homopiperazyny pierścień korzystnie może zawierać jeszcze grupę, jak rozgałęziony i nierozgałęziony C1-C6-alkil, C3-C7-cykloalkilo-C1-C4-alkil, CO-R7 i fenyl.
Rodnik A korzystnie oznacza piperydynę, pirolidynę, piperazynę, morfolinę albo homopiperazynę.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym I, w którym A oznacza piperazynę albo piperydynę.
Związki o wzorze I można stosować jako racematy, czyste enancjomery związków albo jako diastereoizomery. Jeżeli wymagane są czyste enancjomery związków, można je otrzymać na przykład w ten sposób, że przy użyciu odpowiedniej optycznie czynnej zasady albo kwasu ze związkami o wzorze I albo ich produktami przejściowymi przeprowadza się klasyczne rozdzielenie racematu.
Nasycone albo jednokrotnie nienasycone związki cykliczne A mogą występować jako izomery cis, izomery trans albo ich mieszaniny.
Przedmiotem wynalazku są również związki mezomeryczne albo tautomeryczne do związków o wzorze I.
Dalszym przedmiotem wynalazku są fizjologicznie tolerowane sole związków o wzorze I, które można otrzymywać przez reakcję związków o wzorze I z odpowiednim kwasem albo zasadą. Odpowiednie kwasy i zasady zestawione są na przykład w Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966,
Birkhauser Verlag, tom 10, strony 224-285. Zalicza się tu przykładowo kwas solny, cytrynowy, winowy, mlekowy, fosforowy, metanosulfonowy, octowy, mrówkowy, maleinowy, kwas fumarowy itd. względnie wodorotlenek sodu, litu i potasu oraz tris(hydroksymetylo)-aminometan (Tris).
Związki według wynalazku mogą występować w postaci proleków, przy czym pod pojęciem proleki rozumie się takie związki, które in vivoulegają metabolizmowi do związków o wzorze ogólnym I.
Typowymi prolekami są fosforany, karbaminiany aminokwasów, estry i inne.
Przedmiotem wynalazku jest również środek leczniczy zawierający substancję czynną oraz zwykłe nośniki i substancje pomocnicze, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym la lub Ib, w którym podstawniki mają wyżej określone znaczenia.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze la i Ib zaostrz znaczeniach podstawników wyżej określonych do wytwarzania środków leczniczych służących do leczenia
PL 196 367 B1 chorób, w przypadku których występują patologicznie podwyższone aktywności polimerazy poli(ADP -rybozowej)PARP.
Związkiem według wynalazku jest amid kwasu 2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego lub jego tautomeryczne odmiany, enancjomeryczne i diasteroizomeryczne odmiany, lub fizjologicznie tolerowane sole oraz amid kwasu 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego lub jego tautomeryczne odmiany, enancjomeryczne i diasteroizomeryczne odmiany, lub fizjologicznie tolerowane sole.
Związki te są stosowane zgodnie z wynalazkiem i stanowią same lub w postaci ich tautomerycznych odmian, enancjomerycznych i diasteroizomerycznych odmian, lub fizjologicznie tolerowanych soli substancję aktywną kompozycji według wynalazku.
Zgodne z wynalazkiem benzimidazole o wzorze I można wytwarzać różnymi drogami, naszkicowanymi w schemacie syntezy 1.
Schemat syntezy 1
W wyniku kondensacji aldehydu o wzorze V z fenylenodiaminami o wzorze VI otrzymuje się benzimidazol o wzorze I względnie VII, przy czym reakcję prowadzi się korzystnie w polarnych roz6
PL 196 367 B1 puszczalnikach, jak w etanolu albo dimetyloformamidzie, z dodatkiem kwasów, jak kwasu octowego, w podwyższonej temperaturze, wynoszącej z reguły 80 do 120°C. Dla reakcji korzystny jest dodatek słabego środka utleniającego, jak soli miedzi(II), które dodaje się w postaci wodnego roztworu.
Schemat syntezy 2
Jeżeli w benzimidazolu o wzorze VII R oznacza grupę NH2, w przypadku kondensacji powstają wprost zgodne z wynalazkiem związki o wzorze I. W przeciwnym razie, jeżeli R oznacza grupę O-alkilową, można ten ester poddać reakcji z amoniakiem, w ewentualnie podwyższonej temperaturze i pod zwiększonym ciśnieniem, otrzymując amid o wzorze I. Alternatywnie, ester o wzorze VII można poddać reakcji z hydrazyną w polarnych rozpuszczalnikach, jak w alkoholach, butanolu i etanolu, albo również w dimetyloformamidzie, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w 80 do 130°C, przy czym otrzymuje się hydrazyd o wzorze VII (R = NHNH2). Hydrazyd ten następnie można redukować do amidu o wzorze I w warunkach redukcyjnych, jak niklem Raney'a w alkoholach, w temperaturze orosienia.
Rodnik R1 wprowadza się do grupy benzimidazolowej związku o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, w zwykłych warunkach alkilowania. Przy tym benzimidazole o wzorze I alkiluje się za pomocą związku R1 -L, przy czym L oznacza grupę odszczepialną, przy użyciu zasady, w temperaturze wynoszącej 25 do 150°C, ale zwłaszcza w podwyższonej temperaturze, jak 60 do 130°C. Przy tym otrzymuje się nowy produkt o wzorze I, w którym R1 jest różne od atomu wodoru. Reakcję tę przeprowadza się w rozpuszczalnikach takich, jak na przykład dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, alkohole, np. etanol, ketony, np. keton metylowo-etylowy, aceton, alifatyczne etery, np. tetrahydrofuran, i węglowodory, np. toluen, przy czym można stosować również ich mieszaniny. Jako zasadę można stosować na przykład alkoholany, np. etanolan sodu i tert-butanolan potasu, węglany, np. węglan potasu, wodorki, np. wodorek sodu, i wodorotlenki, np. wodorotlenek sodu i potasu. Oprócz tego można dodawać w katalitycznych ilościach także różne etery koronowe, jak 18-korono-6. Ponadto reakcję można prowadzić w warunkach przenoszenia faz (metody - patrz R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, strona 445 i następna). Jako grupę odszczepialną L można stosować halogenki, np. brom, chlor i jod, albo również na przykład tosylany lub mesylany.
PL 196 367 B1
Schemat syntezy 3
Alternatywnie do przedstawionych w schemacie 1 aldehydów o wzorze V zamiast benzaldehydu można stosować również kwasy benzoesowe, jak o wzorze IX (patrz schemat 2) albo benzonitryle, jak o wzorze XIII (patrz schemat 3). Pochodne te wytwarza się analogicznie do wytwarzania podstawionych benzaldehydów o wzorze V. Wychodząc ze związku o wzorze IX kondensacja do związku o wzorze VII następuje w dwu etapach. Najpierw kwas benzoesowy o wzorze XI poddaje się reakcji z aniliną o wzorze VI, podobnie do sprzęgania peptydów, i tak otrzymuje się amid o wzorze XII. Przy tym reakcję prowadzi się w zwykłych warunkach, jakie opisano na przykład w Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. wydanie, E5, rozdział V, względnie w C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strona 972 i następna. Zamknięcie pierścienia do benzimidazolu przeprowadza się potem w podwyższonej temperaturze, na przykład wynoszącej 60 do 180°C, z udziałem rozpuszczalników, jak dimetyloformamidu, albo bez rozpuszczalników, z dodatkiem kwasów, jak kwasu octowego, albo wprost w samym kwasie octowym.
Reakcję fenylenodiaminy o wzorze VI z benzonitrylem o wzorze XIII prowadzi się również w zwykłych warunkach. Przy tym reakcję można prowadzić w rozpuszczalnikach, jak dimetyloformamidzie, z dodatkiem kwasów, w podwyższonej temperaturze, jak 60 do 200°C. Można wprawdzie stosować również zwykłe metody wytwarzania amidyn z benzonitryli, jakie opisano w J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427 i J. Org. Chem. 1987, 1017.
Zawarte w omawianym wynalazku podstawione benzimidazole o wzorze I stanowią inhibitory enzymu polimerazy poli(ADP-rybozowej) albo PARP (EC 2.4.2.30).
Działanie hamujące podstawionych benzimidazoli o wzorze I ustalono za pomocą znanego już w literaturze testu enzymatycznego, przy czym jako skalę działania ustalono wartość Ki. Benzimidazole o wzorze I mierzono w ten sposób na działanie hamujące enzymu polimerazy poli(ADP-rybozowej) albo PARP (EC 2.4.2.30).
Podstawione benzimidazole o wzorze ogólnym I przedstawiają inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozowej) (PARP) względnie nazywanej również syntetazą poli(ADP-rybozową) (PARS) i dlatego mogą służyć do leczenia i profilaktyki chorób połączonych ze zwiększoną aktywnością enzymatyczną tego enzymu.
Związki o wzorach I można stosować do wytwarzania środków leczniczych służących do leczenia uszkodzeń po niedokrwieniach oraz do profilaktyki w przypadku oczekiwanych niedokrwień różnych narządów.
Omawiane benzimidazole o wzorze ogólnym I można stosować do leczenia i profilaktyki chorób neurodegeneracyjnych, występujących po niedokrwieniu, urazie (uszkodzenie mózgowo-rdzeniowe), obfitych krwotokach, krwawieniu podpajęczynówkowym i udarze oraz w chorobach neurozwyrodnie8
PL 196 367 B1 niowych takich, jak demencja po licznych zawałach, choroba Alzheimera, choroba Huntingtona i padaczka, zwłaszcza uogólnione napady epileptyczne, jak np. petit mali napady toniczno-kloniczne oraz częściowe napady epileptyczne, jak padaczka skroniowa i napady złożone-częściowe oraz do leczenia i profilaktyki uszkodzeń serca po niedokrwieniu serca i uszkodzeń nerek po niedokrwieniu nerek, np. jak ostra niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek, uszkodzeń spowodowanych terapią lekami, jak np. podczas leczenia cyklosporyną albo uszkodzeń występujących w trakcie przeszczepu nerek. Dalej, związki o wzorze ogólnym I można stosować do leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego i uszkodzeń występujących w trakcie i po leczeniu litycznym (przykładowo, przy użyciu TPA, Reteplase, Streptokinazy albo mechanicznym przy użyciu lasera albo rotablatora) oraz mikrozawałów jak np. podczas i po wszczepieniu sztucznych zastawek, resekcji tętniaków i przeszczepieniu serca. Jednocześnie, omawiane benzimidazole o wzorze I mogą służyć do leczenia rewaskularyzacji krytycznie zwężonych naczyń wieńcowych, przykładowo przy PTCA albo operacjach omijających typu „bypass” i krytycznie zwężonych tętnic obwodowych, przykładowo tętnic nóg. Oprócz tego, benzimidazole o wzorze I są przydatne w chemioterapii nowotworów i ich przerzutów, oraz do leczenia chorób zapalnych i reumatycznych, jak np. reumatoidalnego zapalenia stawów. Oprócz tego, związki o wzorze I służą do leczenia cukrzycy albo do leczenia posocznicy i uszkodzenia wielonarządowego, jak np. podczas wstrząsu posocznicowego i zespołu niewydolności oddechowej typu dorosłego (ARDS, „płuco wstrząsowe”).
Zgodne z wynalazkiem preparaty środków leczniczych obok przyjętych powszechnie pomocniczych substancji leków zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związków o wzorze I.
Do zewnętrznego stosowania miejscowego, na przykład w pudrach, maściach albo aerozolach substancje czynne mogą być zawarte w zwykłych stężeniach. Z reguły substancje czynne zawarte są w ilości wynoszącej 0,001 do 1% wagowego, korzystnie 0,001 do 0,1% wagowego.
W przypadku stosowania wewnętrznego preparaty podaje się w dawkach pojedynczych. W dawce pojedynczej na kilogram masy ciała podaje się 0,1 do 100 mg. Preparat można stosować dziennie w jednej albo więcej dawek, zależnie od rodzaju i ciężkości schorzeń.
Odpowiednio do wymaganego sposobu stosowania, zgodne z wynalazkiem preparaty środków leczniczych obok substancji czynnej zawierają zwykłe nośniki i rozcieńczalniki. Do miejscowego stosowania zewnętrznego można stosować farmaceutyczno-techniczne substancje pomocnicze takie, jak etanol, izopropanol, oksyetylenowany olej rącznikowy, oksyetylenowany, uwodorniony olej rącznikowy, polikwas akrylowy, glikol polietylenowy, stearynian glikolu polietylenowego, oksyetylenowane alkohole tłuszczowe, olej parafinowy, wazelinę i lanolinę. Do stosowania wewnętrznego odpowiednie są na przykład cukier mlekowy, glikol propylenowy, etanol, skrobia, talk i poliwinylopirolidon.
Poza tym mogą być zawarte przeciwutleniacze, jak tokoferol i butylowany hydroksyanizol oraz butylowany hydroksytoluen, substancje dodatkowe poprawiające smak, środki stabilizujące, emulgujące i poślizgowe.
Substancje zawarte w preparacie obok substancji czynnej oraz substancje stosowane przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych nie budzą obawy pod względem toksykologicznym i są tolerowane przez każdorazową substancję czynną. Preparaty środków leczniczych wytwarza się w zwykły sposób, na przykład przez zmieszanie substancji czynnej z innymi powszechnie przyjętymi nośnikami i rozcieńczalnikami.
Preparaty środków leczniczych można stosować w różny sposób, na przykład doustnie, pozajelitowo, jak dożylnie przez wlew, podskórnie, śródotrzewnowo i miejscowo. Tak więc możliwe są postacie preparatów, jak tabletki, emulsje, roztwory do wlewu i do wstrzykiwań, pasty, maści, żele, kremy, pudry płynne, pudry i aerozole.
Oprócz substancji wymienionych w przykładach szczególnie korzystne są następujące związki, które można syntetyzować według wymienionych przepisów wytwarzania:
1. amid kwasu 2-(N-(O-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
2. amid kwasu 2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
3. amid kwasu 2-(N-izopropylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
4. amid kwasu 2-(N-cykloheksylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
5. amid kwasu 2-(N-(trans-4-propylocykloheks-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
6. amid kwasu 2-(N-benzylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
7. amid kwasu 2-(N-(2-fenylo)etylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
8. amid kwasu 2-(N-(2(4-fluorofenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
PL 196 367 B1
9. amid kwasu 2-(N-(2(4-chlorofenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
10. amid kwasu 2-(N-(2(4-bromofenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
11. amid kwasu 2-(N-(2(4-jodofenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
12. amid kwasu 2-(N-(2(4-nitrofenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
13. amid kwasu 2-(N-(2(4-cyjanofenylo)et-2-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
14. amid kwasu 2-(N-(2(4-(trifluorometylo)fenylo)et-1-ylo)-piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
15. amid kwasu 2-(N-(2(4-metylofenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
16. amid kwasu 2-(N-(2(4-hydroksyfenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
17. amid kwasu 2-(N-(2(4-metoksyfenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
18. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N',N'-dimetyloamino)fenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)-4-benzimidazolo-4-karboksylowego
19. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N'-acetyloamino)fenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
20. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N'-fenylosulfonyloamino)fenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
21. amid kwasu 2-(N-(2(4-(fenylosulfonylo)fenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
22. amid kwasu 2-(N-(2(4-(metoksykarbonylo)fenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksyloweao
23. amid kwasu 2-(N-acetylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
24. amid kwasu 2-(N-propylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
25. amid kwasu 2-(N-izopropylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
26. amid kwasu 2-(N-cykloheksylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
27. amid kwasu 2-(N-(trans-4-propylocykloheks-1-ylo)piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
28. amid kwasu 2-(N-(2-fenylo)et-1-ylo)piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
29. amid kwasu 2-(N-(2(4-chlorofenylo)et-1-ylo)perydyn-3-benzimidazolo-4-karboksylowego
30. amid kwasu 2-pirolidyn-3-ylo-benzimidazolo-4-karboksylowego
31. amid kwasu 2-(N-acetylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
32. amid kwasu 2-(N(O-tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
33. amid kwasu 2-(N-propylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
34. amid kwasu 2-(N-izopropylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
35. amid kwasu 2-(N-cykloheksylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
36. amid kwasu 2-(N-(trans-4-propylocykloheks-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
37. amid kwasu 2-(N-benzylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
38. amid kwasu 2-(N-(2-fenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
39. amid kwasu 2-(N-(2(4-chlorofenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
40. amid kwasu 2-(N-(2(4-nitrofenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
41. amid kwasu 2-(N-(2(4-cyjanofenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
42. amid kwasu 2-(N-(2(4-(trifluorometylo)fenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
43. amid kwasu 2-(N-(2(4-metylofenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
44. amid kwasu 2-(N-(2(4-hydroksyfenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
45. amid kwasu 2-(N-(2(4-metoksyfenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
PL 196 367 B1
46. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N',N'-dimetyloamino)fenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
47. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N'-acetyloamino)fenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
48. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N'-fenylosulfonyloamino)fenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
49. amid kwasu 2-(N-(2(4-(fenylosulfonylo)fenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
50. amid kwasu 2-(N-(2(4-(metoksykarbonylo)fenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
51. amid kwasu 2-pirolidyn-2-ylo-benzimidazolo-4-karboksylowego
52. amidkwasu2-(N-acetylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
53. amid kwasu 2-(N(O-tert-butoksykarbonylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
54. amid kwasu 2-(N-metylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
55. amidkwasu 2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
56. amidkwasu 2-(N-izopropylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
57. amid kwasu 2-(N-cykloheksylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
58. amid kwasu 2-(N-(trans-4-propylocykloheks-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
59. amid kwasu 2-(N-benzylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
60. amid kwasu 2-(N-(2-fenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
61. amid kwasu 9-(N-(2(4-fluorofenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
62. amid kwasu 2-(N-(2(4-chlorofenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
63. amid kwasu 2-(N-(2(4-bromofenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
64. amid kwasu 2-(N-(2(4-jodofenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
65. amid kwasu 2-(N-(2(4-nitrofenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
66. amid kwasu 2-(N-(2(4-cyjanofenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
67. amid kwasu 2-(N-(2(4-(trifluorometylo)fenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
68. amid kwasu 2-(N-(2(4-metylofenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
69. amid kwasu 2-(N-(2(4-hydroksyfenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
70. amid kwasu 2-(N-(2(4-metoksyfenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)-benzimidazolo-4-karboksylowego
71. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N',N'-dimetyloamino)fenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
72. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N'-acetyloamino)fenylo)et-1 -ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
73. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N'-fenylosulfonyloamino)fenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
74. amid kwasu 2-(N-(2(4-(fenylosulfonylo)fenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
75. amid kwasu 2-(N-(2(4-(metoksykarbonylo)fenylo)et-1 -ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
76. amid kwasu 2-homopiperazyn-4-ylo-benzimidazolo-4-karboksylowego
77. amidkwasu2-(N-acetylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
78. amidkwasu 2-(N(O-tert-butoksykarbonylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
79. amidkwasu2-(N-metylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
80. amidkwasu2-(N-propylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
81. amidkwasu2-(N-izopropylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
82. amidkwasu 2-(N-cykloheksylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
83. amid kwasu 2-(N-(trans-4-propylocykloheks-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
84. amidkwasu 2-(N-benzylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
85. amidkwasu 2-(N-(2-fenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
PL 196 367 B1
86. amid kwasu 2-(N-(2(4-fluorofenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
87. amid kwasu 2-(N-(2(4-chlorofenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
88. amid kwasu 2-(N-(2(4-bromofenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
89. amid kwasu 2-(N-(2(4-jodofenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
90. amid kwasu 2-(N-(2(4-nitrofenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
91. amid kwasu 2-(N-(2(4-cyjanofenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4karboksylowego
92. amid kwasu 2-(N-(2(4-(trifluorometylo)fenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
93. amid kwasu 2-(N-(2(4-metylofenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4karboksylowego
94. amid kwasu 2-(N-(2(4-hydroksyfenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
95. amid kwasu 2-(N-(2(4-metoksyfenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
96. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N',N'-dimetyloamino)fenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
97. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N'-acetyloamino)fenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
98. amid kwasu 2-(N-(2(4-(N'-fenylosulfonyloamino)fenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
99. amid kwasu 2-(N-(2(4-(fenylosulfonylo)fenylo)et-1-ylo)-homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
100. amid kwasu 2-(N-(2(4-(metoksykarbonylo)fenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
101. amid kwasu 1-metylo-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
102. amid kwasu 2-(N(O-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
103. amid kwasu 1-metylo-2-(N-metylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
104. amid kwasu 1-metylo-2-(N-izopropylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
105. amid kwasu 2-(N-benzylopiperydyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
106. amid kwasu 1-metylo-2-(N-(2-fenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
107. amid kwasu 2-(N-(2(4-chlorofenylo)et-1-ylo)piperydyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
108. amid kwasu 2-(N-acetylopiperydyn-3-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
109. amid kwasu 1-metylo-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
110. amid kwasu 2-(N-acetylopirolidyn-3-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
111. amid kwasu 2-(N(O-tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
112. amid kwasu 1-metylo-2-(N-metylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
113. amid kwasu 1-metylo-2-(N-propylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
114. amid kwasu 1-metylo-2-(N-izopropylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
115. amid kwasu 2-(N-benzylopirolidyn-3-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
116. amid kwasu 1-metylo-2-(N-(2-fenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
117. amid kwasu 2-(N-(2(4-chlorofenylo)et-1-ylo)pirolidyn-3-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
118. amid kwasu 1-metylo-2-(pirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
119. amid kwasu 2-(N-acetylopirolidyn-2-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
120. amid kwasu 1-metylo-2-piperazyn-4-ylo-benzimidazolo-4-karboksylowego
PL 196 367 B1
121. amid kwasu 2-(N-acetylopiperazyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
122. amid kwasu 2-(N(O-tert-butoksykarbonylo)piperazyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
123. amid kwasu 1-metylo-2-(N-metylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
124. amid kwasu 1-metylo-2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
125. amid kwasu 1-metylo-2-(N-izopropylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
126. amid kwasu 2-(N-benzylopiperazyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
127. amid kwasu 1-metylo-2-(N-(2-fenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
128. amid kwasu 2-(N-(2(4-chlorofenylo)et-1-ylo)piperazyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
129. amid kwasu 2-(homopiperazyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
130. amid kwasu 2-(N-acetylohomopiperazyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
131. amid kwasu 2-(N(O-tert-butoksykarbonylo)homopiperazyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
132. amid kwasu 1-metylo-2-(N-metylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
133. amid kwasu 1-metylo-2-(N-propylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
134. amid kwasu 1-metylo-2-(N-izopropylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
135. amid kwasu 2-(N-benzylohomopiperazyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
136. amid kwasu 1-metylo-2-(N-(2-fenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
137. amid kwasu 2-(N-(2(4-chlorofenylo)et-1-ylo)homopiperazyn-4-ylo)-1-metylobenzimidazolo-4-karboksylowego
138. amid kwasu 1-etylo-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
139. amid kwasu 2-(piperydyn-4-ylo)-1-izopropylobenzimidazolo-4-karboksylowego
140. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
141. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
142. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
143. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
144. amid kwasu 1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
145. amid kwasu 2-(piperydyn-4-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)-et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
146. amid kwasu 1-(2-(2-etylo-piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
147. amid kwasu 1-etylo-2-(piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
148. amid kwasu 2-(piperydyn-3-ylo)-1-izopropylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
149. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
150. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
151. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
152. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
153. amid kwasu 1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
154. amid kwasu 2-(piperydyn-3-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)-et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
155. amid kwasu 1-(2-(2-etylopiperydyn-1-ylo)et-1-ylo-2-(piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
156. amid kwasu 1-etylo-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
157. amid kwasu 1-izopropylo-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
158. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
159. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
160. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
161. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
PL 196 367 B1
162. amid kwasu 1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
163. amid kwasu 2-(pirolidyn-3-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)-et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
164. amid kwasu 1-(2-(2-etylopiperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
165. amid kwasu 1-etylo-2-(pirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
166. amid kwasu 1-izopropylo-2-(pirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
167. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
168. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
169. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
170. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
171. amid kwasu 1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
172. amid kwasu 2-(pirolidyn-2-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)-et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
173. amid kwasu 1-(2-(2-etylopiperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(pirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
174. amid kwasu 1-etylo-2-(piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
175. amid kwasu 1-izopropylo-2-(piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
176. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
177. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
178. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
179. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
180. amid kwasu 2-(piperazyn-4-ylo)-1-(2-(piperydyn-1-ylo)-et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
181. amid kwasu 2-(piperazyn-4-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)-et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
182. amid kwasu 1-(2-(2-etylo-piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
183. amid kwasu 1-etylo-2-(homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
184. amid kwasu 1-izopropylo-2-(homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
185. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
186. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
187. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(homopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
188. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
189. amid kwasu 2-(homopiperazyn-4-ylo)-1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
190. amid kwasu 2-(homopiperazyn-4-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
191. amid kwasu 1-(2-(2-etylopiperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
192. amid kwasu 1-etylo-2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
193. amid kwasu 1-izopropylo-2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
194. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
195. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
196. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
197. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(N-propyloypiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
PL 196 367 B1
198. amid kwasu 1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
199. amid kwasu 2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
200. amid kwasu 1-(2-(2-etylopiperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
201. amid kwasu 1-etylo-2-(N-propylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
202. amid kwasu 1-izopropylo-2-(N-propyloypiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
203. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
204. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
205. amid kwasu 1 -(2-(amino)et-1 -ylo)-2-(N-propylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
206. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
207. amid kwasu 1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
208. amid kwasu 2-(N-propylopiperydyn-3-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
209. amid kwasu 1-(2-(2-etylopiperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
210. amid kwasu 1-etylo-2-(N-propylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
211. amidkwasu 1-izopropylo-2-(N-propylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
212. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
213. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
214. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-3)-benzimidazolo-4-karboksylowego
215. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
216. amid kwasu 1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
217. amid kwasu 2-(N-propylopirolidyn-3-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
218. amid kwasu 1-(2-(2-etylopiperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
219. amid kwasu 1-etylo-2-(N-propylopirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
220. amid kwasu 1-izopropylo-2-(N-propylopirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
221. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
222. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
223. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
224. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
225. amid kwasu 1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
226. amid kwasu 2-(pirolidyn-2-ylo)-1-(2-(N-propylopirolidyn-1-ylo)et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
227. amid kwasu 1-(2-(2-etylopiperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylopirolidyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
228. amid kwasu 1-etylo-2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
229. amid kwasu 1-izopropylo-2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
PL 196 367 B1
230. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
231. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
232. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
233. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
234. amid kwasu 1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
235. amid kwasu 2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
236. amid kwasu 1-(2-(2-etylopiperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
237. amid kwasu 1-etylo-2-(N-propylo)homopiperazyn-4-ylo-benzimidazolo-4-karboksylowego
238. amid kwasu 1-izopropylo-2-(N-propylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
239. amid kwasu 1-(2-(hydroksy)et-1-ylo)-2-(N-propylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
240. amid kwasu 1-(2-(metoksy)et-1-ylo)-2-(N-propylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
241. amid kwasu 1-(2-(amino)et-1-ylo)-2-(N-propylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
242. amid kwasu 1-(2-(N,N-dimetyloamino)et-1-ylo)-2-(N-propylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
243. amid kwasu 1-(2-(piperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
244. amid kwasu 2-(N-propylohomopiperazyn-4-ylo)-1-(2-(pirolidyn-1-ylo)et-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
245. amid kwasu 1-(2-(2-etyloperydyn-1-ylo)et-1-ylo)-2-(N-propylohomopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
246. amid kwasu 6-chloro-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
247. amid kwasu 6-chloro-2-(piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
248. amid kwasu 6-chloro-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
249. amid kwasu 6-chloro-2-(piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
250. amid kwasu 6-chloro-2-(homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
251. amid kwasu 6-etylo-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
252. amid kwasu 6-etylo-2-(piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
253. amid kwasu 6-etylo-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
254. amid kwasu 6-etylo-2-(piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
255. amid kwasu 6-etylo-2-(homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
256. amid kwasu 6-amino-2-(piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
257. amid kwasu 6-amino-2-(piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
258. amid kwasu 6-amino-2-(pirolidyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
259. amid kwasu 6-amino-2-(piperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
260. amid kwasu 6-amino-2-(homopiperazyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
261. amid kwasu 2-(piperydyn-4-ylo)-6-(pirolidyn-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
262. amid kwasu 2-(piperydyn-3-ylo)-6-(pirolidyn-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
263. amid kwasu 2-(pirolidyn-3-ylo)-6-(pirolidyn-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
264. amid kwasu 2-(piperazyn-4-ylo)-6-pirolidyn-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
265. amid kwasu 2-(homopiperazyn-4-ylo)-6-(pirolidyn-1-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
266. amid kwasu 2-(3-metylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
267. amid kwasu 2-(3-cykloheksylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
268. amid kwasu 2-(2-cykloheksylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
269. amid kwasu 2-(3-fenylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
270. amid kwasu 2-(4-fenylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
PL 196 367 B1
271. amid kwasu 2-(2-(hydroksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
272. amid kwasu 2-(2-etoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
273. amid kwasu 2-(2-(cykloheksyloksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
274. amid kwasu 2-(2-(benzyloksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
275. amid kwasu 2-(2-(fenoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego P r zyk ł a d 1
Amid kwasu 2-piperydyn-4-ylo-benzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl
a) Anilid kwasu N-(2-amino-3-etoksykarbonylo)-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksylowego
5,5 g (24 mmole) kwasu 1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyno-4-karboksylowego i 4,3 g (24 mmole) 2,3-diaminobenzoesanu etylu razem z 6,0 g (60 mmoli) trietyloaminy i 3,2 g (24 mmole) 1-hydroksybenzotriazolu rozpuszczono w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie w temperaturze 0°C dodano 4,6 g (24 mmole) N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu i całość mieszano przez godzinę. Potem mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę octanu etylu przemyto jeszcze 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 8,4 g produktu.
b) Ester etylowy kwasu 2-(1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
8,1 g związku przejściowego 1a w 100 ml stężonego kwasu octowego utrzymywano przez 30 minut w temperaturze wrzenia przy orosieniu. Następnie całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę octanu etylu przemyto jeszcze wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz wodą, i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,6 g produktu.
c) Ester etylowy kwasu 2-piperydyn-4-ylobenzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl
3,7 g (9,9 mmola) związku przejściowego 1b dodano do 50 ml 4 M roztworu chlorowodoru w dioksanie i mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dużą ilością eteru i powstały osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano
3,2 g produktu.
d) Hydrazyd kwasu 2-piperydyn-4-ylobenzimidazolo-4-karboksylowego
2,7 g (7,8 mmola) związku przejściowego 1c i 2,7 g (54 mmole) hydrazyny w 30 ml n-butanolu utrzymywano przez 15 godzin w stanie wrzenia przy orosieniu. Następnie całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Oddzielono fazę organiczną, wysuszono ją i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,9 g produktu,
e) Amid kwasu 2-piperydyn-4-ylobenzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl
Do 0,8 g (3,1 mmola) związku przejściowego 1d w 20 ml dimetyloformamidu dodano około 2,4 g niklu Raney'a w 20 ml wody i całość ogrzewano w temperaturze 100°C przez 8 godzin. Następnie przesączono mieszaninę reakcyjną. Pozostałość rozprowadzono w etanolu i surowy produkt wytrącono przez dodanie eteru. Osad rozpuszczono w izopropanolu i dodano roztwór chlorowodoru w izopropanolu. Powstały osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,52 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): d = 1,8-2,3 (4H), 2,8-3,5 (5H), 7,2 (1H), 7,7 (1H), 7,8 (1H), 8,5 (szeroki) i 9, 2 (szeroki) ppm.
P r zyk ł a d 2
Amid kwasu 2-piperydyn-4-ylobenzimidazolo-4-karboksylowego
Przykład wytworzono analogicznie do przykładu 1.
1H-NMR (D6-DMSO): d = 1,7 (1H), 1,9-2,2 (4H), 2,75 (1H), 3,8 (1H), 7,2 (1H), 7,6 (1H), 7,8 (1H) i 9,3 (szeroki) ppm.
PL 196 367 B1
P r zyk ł a d 3
Amid kwasu 2-(N-acetylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
a) Ester metylowy kwasu 2-(N-acetylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
3,3 g (19,9 mmola) 2,3-diaminobenzoesanu metylu rozpuszczono w 100 ml metanolu i w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór 4,0 g (25,8 mmola) N-acetylopiperydyno-4-aldehydu w100 ml metanolu, Całość mieszano przez około 10 minut w temperaturze pokojowej. Potem wkroplono roztwór 5,2 g (25,8 mmola) octanu miedziowego w 100 ml wody i całość utrzymywano przez 30 minut w stanie wrzenia przy orosieniu. Po ochłodzeniu dodano ostrożnie 25 ml stężonego kwasu solnego i ogrzano całość ponownie do orosienia. Teraz wkroplono 7,15 g (29,8 mmola) siarczku sodu dziewięciowodnego, rozpuszczonego w100 ml wody i całość utrzymywano w stanie wrzenia przez 10 minut. Roztwór reakcyjny ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zdyspergowano w wodzie i przesączono. Przesącz zalkalizowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto jeszcze wodą, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,5 g produktu.
b) Hydrazyd kwasu 2-(N-acetylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
4,3 g (14,9 mmola) związku przejściowego 3a z 3,7 g (74,3 mmola) wodzianu hydrazyny w 100 ml etanolu utrzymywano przez 2,5 godziny w stanie wrzenia przy orosieniu. Następnie całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, przy czym otrzymano surowy produkt, który wprost użyto w następnym etapie reakcji.
c) Amid kwasu 2-(N-acetylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
Do mieszaniny złożonej ze 100 ml dimetyloformamidu i 50 ml wody dodano 5 g niklu Raney'a. Następnie pozostałość z etapu reakcji 3b, rozpuszczoną w wodzie, wkroplono w temperaturze pokojowej ostrożnie tak, żeby można było kontrolować obserwowane wydzielanie gazu. Potem całość ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 100°C, po czym ochłodzono ją, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozprowadzono w małej ilości chlorku metylenu i wytrącono produkt przez ostrożne dodanie eteru. Otrzymano 3, 2 g produktu.
1H NMR (D6-DMSO): d = 1,8-2,3 (4H), 2,8-3,5 (5H), 7,2 (1H), 7,7 (1H), 7,8 (1H), 8,5 (szeroki) i 9,2 (szeroki) ppm.
P r zyk ł a d 4
Amid kwasu 2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
0,25 g (1 mmol) produktu z przykładu 2, 59 mg (1 mmol) n-propanalu i 125 ml (2 mmole) kwasu octowego rozpuszczono w 25 ml etanolu. Następnie w temperaturze pokojowej dodano 64 mg (1 mmol) cyjanoborowodorku sodu i całość mieszano przez 16 godzin. Potem roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto wodą, oddzielono, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie stosując jako eluent octan etylu/metanol = 4/1. Otrzymano 0,07 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): d = 0,9 (3H), 1,5 (2H), 1,9 (2H), 2,3 (2H), 2,9 (2H), 3,3 (1H), 7,25 (1H),
7,6 (1H), 7,8 (1H), 9,3 (1H) i 12,8 (1H) ppm.
P r zyk ł a d 5
Amid kwasu 2-piperydyn-3-ylobenzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl
1,3 g (3,8 mmola) produktu z przykładu 6 rozpuszczono w 20 ml izopropanolu i dodano 50 ml izopropanolowego roztworu chlorowodorku. Całość mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,1 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): d = 1,95-2,3 (3H), 2,45 (1H), 3,2 (1H), 3,5 (1H), 3,9 (1H), 7,6 (1H) i 7,95 (2H) ppm.
P r zyk ł a d 6
Amid kwasu 2-(N-(O-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
a) Ester etylowy kwasu 2-amino-3-(N-(O-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-3-ylo)amidobenzoesowego g (17,4 mmola) kwasu N-(O-tert-butoksykarbonylo)piperydyno-3-karboksylowego i 4,8 ml (34,9 mmola) trietyloaminy rozpuszczono w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie w temperaturze -10°C wkroplono 1,7 ml (17,4 mmola) chloromrówczanu etylu, rozpuszczonego w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Całość mieszano jeszcze przez godzinę w temperaturze 0°C, po czym znowu w temperaturze -10°C dodano 2,9 g (17,4 mmola) 2,3-diaminobenzoesanu metylu i całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym
PL 196 367 B1 ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto jeszcze wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,5 g produktu.
b) Ester etylowy kwasu 2-(N-(O-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
5,4 g (14,3 mmola) produktu z 6a w 100 ml kwasu octowego utrzymywano przez 75 minut w stanie wrzenia przy orosieniu. Po ochłodzeniu całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie stosując jako eluent octan etylu/heptan = 1/1. Otrzymano 2,7 g produktu
c) Hydrazyd kwasu 2-(N-(O-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
2,3 g (6,4 mmola) produktu z 6b i 1,6 g (32 mmole) wodzianu hydrazyny w 20 ml etanolu utrzymywano przez 2,5 godziny w stanie wrzenia przy orosieniu. Po ochłodzeniu całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano wodą, przy czym otrzymano osad, który odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono. Otrzymano 1,6 g produktu.
d) Amid kwasu 2-(N-(O-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
1,6 g produktu z 6c poddano reakcji analogicznie do przepisu z 3c. Otrzymano 1,3 g produktu 1H-NMR (D6-DMSO): d = 1,4 (1H), 1,5 (1H), 2,9 (1H), 3,1 (1H), 3,9 (1H), 4,2 (1H), 7,3 (1H), 7,7 (1H), 7,8 (1H), 9,1 (szeroki) i około 13 (szeroki) ppm.
Analogicznie do przykładów 1 do 6 wytworzono substancje wymienione w następujących przykładach:
P r z y k ł a d 7
Amid kwasu 2-(N-benzylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego 1H-NMR (D6-DMSO): d = 1,6-1,8 (3H), 2,1 (2H), 2,3 (1H), 2,8 (1H), 3,2 (1H), 3,5 (2H), 7,2-7,4 (6H), 7,6 (2H), 7,8 (2H) i 9,2 (szeroki) ppm.
P r z y k ł a d 8
Amid kwasu 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl 1H-NMR (D6-DMSO): d = 2,1 (2H), 2,3 (1H), 2,5 (1H), 3,1 (3H), 3,2 (1H), 3,5 (1H), 3,7 (1H), 4,0 (2H), 7,7 (1H) i 8,0 (2H) ppm.
P r z y k ł a d 9
Amid kwasu 2-piperazyn-4-ylobenzimidazolo-4-karboksylowego 1H-NMR (D6-DMSO): d = 2,5 (4H), 3,3 (4H), 7,2 (1H), 7,6-7,7 (2H), 7,8 (1H) i 9,3 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 10
Amid kwasu 2-(N-propylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl 1H-NMR (D6-DMSO): d = 0,9 (3H), 1,5 (2H), 1,9 (2H), 2,0 (4H), 2,3 (2H), 2,9 (3H), 7,2 (1H), 7,6 (2H), 7,8 (1H) i 9,3 (szeroki) ppm.
P r z y k ł a d 11
Amid kwasu 2-(N-(3-fenyloprop-1-ylo)piperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl 1H-NMR (D6-DMSO): d = 2,0-2,5 (6H), 2,8 (2H), 3,1 (1H), 3,2-3,4 (3H), 3,7 (1H), 3,8-4,0 (2H), 7,3-7,5 (5H), 7,7 (1H) i 8,0 (2H) ppm.
P r z y k ł a d 12
Amid kwasu 2-(N-benzoilopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego 1H-NMR (CF3COOD): d = 1,9 (1H), 2,6 (1H), 3,8 (1H), 3,9-4,2 (4H), 4,3 (1H), 4,8 (1H) i 7,5-8,2 (8H) ppm.
P r z y k ł a d 13
Amid kwasu 2-(N-benzylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl 1H-NMR (D2O): d = 2,3 (2H), 2,6 (2H), 3,3 (2H), 3,8 (3H), 4,5 (2H) i 7,5-8,0 (8H) ppm.
P r z y k ł a d 14
Amid kwasu 2-(1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego x 3 HCl 1H-NMR (D6-DMSO): d = 1,4 (2H), 1,6-2,0 (6H), 2,0-2,4 (7H), 2,7-3,0 (6H), 7,2 (1H), 7,7 (2H),
7,8 (1H) i 9,4 (szeroki) ppm.
P r z y k ł a d 15
Amid kwasu 2-(N-n-pentylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego 1H-NMR (D6-DMSO): d = 0,9 (3H), 1,2-1,5 (6H), 1,7-2,1 (6H), 2,3 (2H), 2,8-3,0 (4H), 7,3 (1H), 7,6-7,8 (3H), 9,4 (1H) i 12,8 (szeroki) ppm.
PL 196 367 B1
Przykład 16
Amidkwasu 2-(N-izobut-1-ylo-piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego 1H-NMR (D6-DMSO): d = 0,9(6H), 1,8-2,1 (10H), 2,9(2H), 7,2(1H),7,6(2H), 7,8(1H), 9,2(1H) i 12,5(szeroki) ppm.
Przykład 17
Amid kwasu 2-(N-n-butylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego x HCl 1H-NMR (D6-DMSO): d = 0,9(3H), 1,3(2H), 1,7(2H), 2,2-2,4(4H), 3,0-3,2(4H), 3,4-3,6(3H),
7,5(1H), 7,8-8,0(2H), 8,0(1H), 8,7(szeroki) i 10,9(szeroki) ppm.
Przykład 18
Amid kwasu 2-(N-(3-metylo-but-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego x HCl 1H-NMR (D6-DMSO): d = 0,9(6H), 1,7(3H), 2,2-2,4(4H), 3,1(4H), 3,3(1H), 3,7(2H), 7,5(1H),
7,8-8,0(3H), 8,7(szeroki) i 10,5(szeroki) ppm.
Przykład 19
Amid kwasu 2-(1 ,4-dimetylopiperazyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl 1H-NMR (D6-DMSO): d = 2,5(3H), 2,9(3H), 3,3-3,8(5H), 3,9(1H), 5,0(1H), 7,4(1H), 7,7(1H), 7,8(1H), 7,9(1H) i 8,6 (szeroki) ppm
Przykład 20
Amidkwasu 2-piperazyn-2-ylobenzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl
Do 1,83 g (3,67 mmola) produktu z przykładu 23 w 250 ml metanolu dodano 1g10% palladu na węglu i uwodorniano stosując około 165 ml wodoru. Katalizator odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i zatężono przesącz. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml izopropanolu i do tego dodano 50 ml izopropanolowego roztworu chlorowodorku. Powstały osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i tak otrzymano 1,1 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): d = 3,2-3,7 (5H), 4,0(1H), 5,2(1H), 7,4 (1H), 7,8(1H), 7,9(1H) i 10,2 (szeroki) ppm.
Przykład 21
Amidkwasu 2-(N-izopropylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego x HCl 1H-NMR (D6-DMSO): d = 1,25(6H), 2,3(4H), 3,1 (1H), 3,4-3,6(4H), 3,7(1H), 7,5(1H), 7,7-8,0 (3H), 8,7(1H) i 10,7(szeroki) ppm.
Przykład 22
Amidkwasu 2-(4-(2-etylo-prop-1-ylo)piperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego
Przykład 23
Amidkwasu 2-(1 ,4-dibenzylopiperazyn-2-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego x 2 HCl 1H-NMR (D6-DMSO): d = 2,95-3,7 (7H), 3,8-4,9 (4H), 7,1-7,55(8H), 7,65(2H), 7,85(2H), 7,94 (1H), 8,7 (szeroki) i 12,2(szeroki) ppm.
Przykład 24
Amid kwasu 2-(N-benzylopiperydyn-4-ylo)-1-(1-benzylopiperydyn-4-ylo-karbonylo)benzimidazolo-4-karboksylowego 1H-NMR (D6-DMSO): d = 1,7(2H), 1,8-2,0(6H), 2,1(4H), 2,5-2,7 (2H), 2,8-3,0(4H), 3,5(4H), 7,2-7,5(11H), 7,7(1H), 8,6(1H), 9,5(1H) i 12,3(szeroki) ppm.
P r z y k ł a d A: Hamowanie enzymu, polimerazy poli(ADP-rybozowej) albo PARC (EC 2.4.2.30)
96-studzienkową płytkę do mikromiareczkowania (Falcon) powleczono histonem (typ II-AS, Sigma H7755). W tym celu, histon rozpuszczono w buforze węglanowym (0,05 M NaHCO3; pH 9,4) w stężeniu 50 mg/ml. Poszczególne studzienki płytki do mikromiareczkowania zawierające po 100 ml tego roztworu histonu inkubowano przez noc. Na koniec, roztwór histonu usunięto i dodano do poszczególnych studzienek po 200 ml 1%roztworu BSA (albumina surowicy bydlęcej) w buforze węglanowym, i inkubowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Potem przepłukano trzykrotnie buforem do płukania (0,05% Tween 10 w PBS). Do reakcji enzymatycznej, do każdej studzienki dodano 50 ml mieszaniny reakcyjnej (5 ml buforu reakcyjnego (1M Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM MgCl2, 10 mM DTT), 0,5 ml PARP (c= 0,22 mg/ml) 4 ml aktywowanego DNA (Sigma, D-4522, 1 mg/ml w wodzie), 40,5 ml H2O) i inkubowano wstępnie przez 10 minut z 10 ml roztworu inhibitora. Reakcję enzymatyczną rozpoczęto przez dodanie 40 ml roztworu substratu (4 ml bufora reakcyjnego (patrz wyżej) 8 ml roztworu NAD (100 mlw H2O), 28 ml H2O). Czas reakcji wynosił 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymano przez trzykrotne przepłukanie buforem do płukania (patrz wyżej)). Następnie, przeprowadzono 1-godzinną inkubację w temperaturze pokojowej ze swoistym przeciwciałem przeciwko poli20
PL 196 367 B1
-ADP-rybozie. Jako przeciwciało zastosowano przeciwciało monoklonalne przeciwko poli-ADP-rybozie „10H”(Biomol SA-276).
Przeciwciało rozpuszczono w rozcieńczeniu 1:5000 w buforze do przeciwciał (1% BSA w PBS; 0,05% Tween 20). Po trzykrotnym przepłukaniu buforem do płukania przeprowadzono godzinną inkubację z przeciwciałem wtórnym. W tym celu zastosowano przeciwciało monoklonalne przeciwko mysim IgG, sprzęgnięte z peroksydazą (Boehringer Mannheim) oraz królicze przeciwciała przeciwko króliczym IgG sprzęgnięte z peroksydazą (Sigma A-6154) w rozcieńczeniu 1:10000 w buforze do przeciwciał. Po trzykrotnym przepłukaniu buforem do płukania przeprowadzono reakcję barwną przy użyciu 100 mlna studzienkę reagenta barwnego (Sigma, gotowa mieszanina reakcyjna TMB, T-8540) przez około 15minut w temperaturze pokojowej. Reakcję barwną przerwano przez dodanie 100 ml 2 M H2SO4. Po czym natychmiast mierzono fotometrycznie (450 nm do 620 nm; laserowy czytnik płytek ELISA „Easy Reader”EAR340AT, SLT-Labinstruments, Austria). Z krzywych zahamowania w różnych stężeniach substratu można określić w zwykły sposób stałą Ki.
Przykład B: Oznaczanie rozpuszczalności w wodzie
Przeznaczony do pomiaru związek rozpuszcza się w ustalonej objętości wody i powstały roztwór nastawia na pH 5 do 6 roztworem octanu sodu tak, żeby osiągnąć doświadczalne stężenie substancji czynnej. Jeżeli mierzona substancja nie występuje jako rozpuszczalna w wodzie sól, rozpuszcza się ją w jak najmniejszej ilości dimetylosulfotlenku i następnie rozcieńcza wodą (stężenie końcowe dimetylosulfotlenku £ 1%) po czym również tu jeszcze nastawia się wartość pH. Zgodny z wynalazkiem przykład 1wykazywał tu rozpuszczalność > 0,5%.

Claims (78)

1 . Podstawione benzimidazole o wzorze ogólnym la albo Ib wktórym 1
R1 oznaczaatomwodoru,rozgałęzionąinierozgałęzionągrupęC1-C6-alkilową,przyczymatom węgla grupy alkilowej może zawierać jeszcze grupę OR5, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupę
C1-C4-alkilową, albo atom węgla w łańcuchu może zawierać również grupę =O albo grupę NR8R9, przy czymR8 iR9 niezależnieodsiebieoznaczająatomwodoru albo grupę C1-C4-alkilową, agrupaNR8R9 możeoznaczaćcyklicznąaminęo5do6atomachwpierścieniu,ztym,że łańcuchy węglowe w R8 względnieR9 albopierścieńutworzonyprzez grupę NR8R9 mogą zawierać jeszcze rodnik R6, który 22 niezależnie od rodnika R2 możemiećznaczeniajak rodnikR2,a
R4 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną i nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, atom chloru, bromu, fluoru, grupę nitro, cyjano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, przy czym R8 iR9 niezależnieodsiebie oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, a R10 może oznaczać atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,
A oznacza nasycony 5 do 7-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera jeden albo dwa atomy azotu, przy czym dodatkowo może być wbudowany jeszcze atom tlenu albo atom siarki, i który jest podstawiony przez podstawniki R2 i R3, a
R2 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C8-alkilową, która może być podstawiona jeszcze rodnikiem R23, zaś atom węgla łańcucha może zawierać grupę =O, dalej R2
21 21 21 może oznaczać grupę -CO-(NH)0,1-R21, COOR21 lub grupę fenylową, przy czym R21 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową,fenylo-C1-C4-alkilową, lub grupę fenylową, zaś każdorazowy pierścień fenylowy ze swej strony może być podstawiony jeszcze przez 1, 2 albo 3 z następujących podstawników: chlor, fluor, brom, jod, rozgałęziony i nierozgałęziony C1-C4-alkil, grupa nitro, cyjano, i CF3, zaś
PL 196 367 B1
R23 oznacza grupę NR26R27, przy czym R26 i R27 oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową,
R3 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C8-alkilową przy czym atom węgla grupy R3 może zawierać jeszcze pierścień fenylowy, który ze swej strony może być podstawiony jeszcze przez 1, 2 albo 3 z następujących podstawników: chlor, fluor, brom, jod, rozgałęziony
10 10 i nierozgałęziony C1-C4-alkil, grupa nitro, cyjano, OR10 iCF3, aR10 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową oraz ich tautomeryczne odmiany, możliwe enancjomeryczne i diastereoizomeryczne odmiany, jak również możliwe fizjologicznie tolerowane sole.
1 2 4
2. Podstawione benzimidazole według zastrz. 1, w których R1, R2 i R4 oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza piperydynę, pirolidynę, piperazynę, morfolinę albo homopiperazynę, a rodnik R3 przyłączony jest do azotu grupy A.
3. Podstawione benzimidazole według zastrz. 1 albo 2, w których A oznacza piperydynę, która przyłączona jest w pozycji 4 do benzimidazolu, a rodnik R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, benzylową oraz fenyloetylową i znajduje się w 1. pozycji pierścienia piperydyny.
4. Środek leczniczy zawierający substancję czynną oraz zwykłe nośniki i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym la lub Ib określony w zastrz. 1.
5. Środek leczniczy według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze ogólnym la lub Ib, w którym R1, R2 i R4 oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza piperydynę, pirolidynę, piperazynę, morfolinę albo homopiperazynę, a rodnik R3 przyłączony jest do azotu grupy A.
6. Środek leczniczy według zastrz. 4albo5, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze ogólnym la lub Ib, w którym A oznacza piperydynę, która przyłączona jest w pozycji 4 do benzimidazolu, a rodnik R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, benzylową oraz fenyloetylową i znajduje sięw 1. pozycji pierścienia piperydyny.
7. Zastosowanie związków o wzorze la i Ib określonych w zastrz. 1 do wytwarzania środków leczniczych służących do leczenia chorób, w przypadku których występują patologicznie podwyższone aktywności polimerazy poli(ADP-rybozowej)PARP.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym la lub Ib, w którym R1, R2 iR4 oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza piperydynę, pirolidynę, piperazynę, morfolinę albo homopiperazynę, a rodnik R3 przyłączony jest do azotu grupy A
9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym la lub Ib, w którym A oznacza piperydynę, która przyłączona jest w pozycji 4 do benzimidazolu, a rodnik R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, benzylową oraz fenyloetylową i znajduje się w 1. pozycji pierścienia piperydyny.
10. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia neurodegeneracyjnych chorób i neuronalnych uszkodzeń.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia takich neurodegeneracyjnych chorób i neuronalnych uszkodzeń, które wywołane są przez niedokrwienie, uraz albo przez obfite krwotoki.
12. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia udaru mózgu i urazu czaszkowomózgowego.
13. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i choroby Huntingtona.
14. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia albo profilaktyki uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienia.
15. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia padaczek, zwłaszcza uogólnionych napadów epileptycznych, jak na przykład petit mal i napadów toniczno-klonicznych oraz częściowo napadów epileptycznych, jak padaczki skroniowej i napadów złożonych-częściowych.
16. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia uszkodzeń nerek po niedo22
PL 196 367 B1 krwieniu nerek, uszkodzeń spowodowanych terapią lekami oraz do leczenia podczas i po przeszczepieniach nerek.
17. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia uszkodzeń serca po niedokrwieniu serca oraz uszkodzeń spowodowanych przez reperfuzję zwężonych względnie niedrożnych naczyń.
18. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia mikrozawałów.
19. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia w przypadku rewaskularyzacji krytycznie zwężonych tętnic wieńcowych.
20. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym lai Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego oraz uszkodzeń podczas i po jego lizie przy pomocy leków albo mechanicznie.
21. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia guzów oraz ich przerzutów.
22. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia posocznicy i uszkodzenia wielonarządowego.
23. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia chorób immunologicznych, jak stanów zapalnych i schorzeń reumatycznych.
24. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, albo 9, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia cukrzycy.
25. Podstawione benzimidazole według zastrz. 1 o wzorze ogólnym la w którym 1
R1 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną i nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, przy czym atom węgla grupy alkilowej może zawierać jeszcze grupę OR5, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową, albo grupę NR8R9, przy czym R8 i R9 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, a grupa NR8R9 może oznaczać cykliczną aminę o 5 do6 atomach w pierścieniu, z tym, że pierścień utworzony przez grupę NR8R9 może zawierać jeszcze rodnik R6, który
22 niezależnie od rodnika R2 może mieć znaczenia jak rodnik R2, a
R4 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną i nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, atom chloru, bromu, fluoru, grupę nitro, cyjano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, przy czym R8 i R9 niezależnie od siebie 10 oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, a R10 może oznaczać atom wodoru lub grupę C1-C4-alkiIową,
A oznacza nasycony 5 do 7-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera jeden albo dwa atomy azotu, przy czym dodatkowo może być wbudowany jeszcze atom tlenu albo atom siarki, i który 23 jest podstawiony przez podstawniki R2 i R3, a 22
R2 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową, dalej R2 może oznaczać grupę COR21 lub grupę fenylową, przy czym R21 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C4-alkilową lub fenyl, zaś każdorazowo pierścień fenylowy ze swej strony może być podstawiony jeszcze przez 1, 2 albo 3 z następujących podstawników: chlor, fluor, brom, jod, rozgałęziony i nierozgałęziony C1-C4-alkil, grupa nitro, cyjano i CF3, zaś
R3 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, przy czym atom węgla grupy R3 może zawierać jeszcze pierścień fenylowy, który ze swej strony może być podstawiony jeszcze przez 1, 2 albo 3 z następujących podstawników: chlor, fluor, brom, jod, rozgałęziony
PL 196 367 B1
10 10 i nierozgałęziony C1-C4-alkil, grupa nitro, cyjano, OR10 i CF3, a R10 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową, oraz ich tautomeryczne odmiany, możliwe enancjomeryczne i diastereoizomeryczne odmiany, jak również fizjologicznie tolerowane sole.
1 2 4
26. Związki według zastrz. 25, w których R1, R2 iR4 oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza piperydynę, pirolidynę, piperazynę, morfolinę albo homopiperazynę, a rodnik R3 przyłączony jest do azotu grupy A.
27. Związki według jednego z zastrz. 25 albo 26, w których A oznacza piperydynę, która przyłączona jest w pozycji 4 do benzimidazolu, a rodnik R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, benzylową oraz fenyloetylową i znajduje się w 1. pozycji pierścienia piperydyny.
28. Środek leczniczy zawierający substancję czynną oraz zwykłe nośniki i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym la określony w zastrz. 25.
29. Środek leczniczy według zastrz. 28, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze ogólnym la, w którym których R1, R2 iR4 oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza piperydynę, pirolidynę, piperazynę, morfolinę albo homopiperazynę, a rodnik R3 przyłączony jest do azotu grupy A.
30. Środek leczniczy według zastrz. 28, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze ogólnym la, w którym A oznacza piperydynę, która przyłączona jest w pozycji 4 do benzimidazolu, a rodnik R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, benzylową oraz fenyloetylową i znajduje się w 1. pozycji pierścienia piperydyny.
31. Zastosowanie związków o wzorze la określonych w zastrz. 25 do wytwarzania środków leczniczych służących do leczenia chorób, w przypadku których występują patologicznie podwyższone aktywności polimerazy poli(ADP-rybozowej)PARP.
32. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym la, w którym R1, R2 iR4 oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza piperydynę, pirolidynę, piperazynę, morfolinę albo homopiperazynę, a rodnik R3 przyłączony jest do azotu grupy A.
33. Zastosowanie według zastrz. 31, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym la, w którym A oznacza piperydynę, która przyłączona jest w pozycji 4 do benzimidazolu, a rodnik R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, benzylową oraz fenyloetylową i znajduje się w 1. pozycji pierścienia piperydyny.
34. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia neurodegeneracyjnych chorób i neuronalnych uszkodzeń.
35. Zastosowanie według zastrz. 34, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia takich neurodegeneracyjnych chorób i neuronalnych uszkodzeń; które wywołane są przez niedokrwienie, uraz albo przez obfite krwotoki.
36. Zastosowanie według zastrz. 34, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia udaru mózgu i urazu czaszkowo-mózgowego.
37. Zastosowanie według zastrz. 34, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i choroby Huntingtona.
38. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia albo profilaktyki uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienia.
39. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia padaczek, zwłaszcza uogólnionych napadów epileptycznych, jak na przykład petit mal i napadów toniczno-klonicznych oraz częściowo napadów epileptycznych, jak padaczki skroniowej i napadów złożonych-częściowych.
40. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia uszkodzeń nerek po niedokrwieniu nerek, uszkodzeń spowodowanych terapią lekami oraz do leczenia podczas i po przeszczepieniach nerek.
41. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia uszkodzeń serca po niedokrwieniu serca.
PL 196 367 B1
42. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia mikrozawałów.
43. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia w przypadku rewaskularyzacji krytycznie zwężonych tętnic wieńcowych.
44. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego oraz uszkodzeń podczas i po jego lizie przy pomocy leków albo mechanicznie.
45. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia guzów oraz ich przerzutów.
46. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia posocznicy i uszkodzenia wielonarządowego.
47. Zastosowanie według zastrz. 31 albo 32, albo 33, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia chorób immunologicznych, jak stanów zapalnych i schorzeń reumatycznych.
48. Podstawione benzimidazole według zastrz. 1 o wzorze ogólnym la albo Ib w którym 1
R1 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, przy czym 55 atom węgla grupy alkilowej może zawierać jeszcze grupę OR5, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową, albo grupę NR8R9, przy czym R8 i R9 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, a grupa NR8R9 może oznaczać cykliczną aminę o 5 do 6 atomach w pierścieniu, z tym, że pierścień utworzony przez grupę NR8R9 może zawierać jeszcze rodnik R6, 2 2 który niezależnie od rodnika R2 może mieć znaczenia jak rodnik R2, a
R4 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, atom chloru, bromu, fluoru, grupę nitro, cyjano, NR8R9, NH-CO-R10, OR8, przy czym R8 i R9 niezależnie od siebie 10 oznaczają atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, a R10 może oznaczać atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,
A oznacza nasycony 5 do 7-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera jeden albo dwa atomy azotu, przy czym dodatkowo może być wbudowany jeszcze atom tlenu albo atom siarki, i który 23 jest podstawiony przez podstawniki R2 i R3, a 22
R2 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, dalej R2 może oznaczać grupę COR21, COOR21 lub grupę fenylową, przy czym R21 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną i nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, fenylo-C1-C4-alkilową, i grupę fenylową, zaś każdorazowy pierścień fenylowy ze swej strony może być podstawiony jeszcze przez 1, 2 albo 3 z następujących podstawników: chlor, fluor, brom, jod, rozgałęziony i nierozgałęziony C1-C4-alkil, grupa nitro, cyjano i CF3,
R3 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę C1-C6-alkilową, przy czym atom węgla grupy R3 może zawierać jeszcze pierścień fenylowy, który ze swej strony może być podstawiony jeszcze przez 1, 2 albo 3 z następujących podstawników: chlor, fluor, brom, jod, rozgałęziony
10 10 lub nierozgałęziony C1-C4-alkil, grupa nitro, cyjano, OR10 i CF3, a R10 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową, oraz ich tautomeryczne odmiany, możliwe enancjomeryczne i diastereoizomeryczne odmiany, jak również fizjologicznie tolerowane sole.
1 2 4
49. Związki według zastrz. 48, w których R1, R2 i R4 oznaczają atom wodoru, zaśA oznacza piperydynę, pirolidynę, piperazynę, morfolinę albo homopiperazynę, a rodnik R3 przyłączony jest do azotu grupy A.
PL 196 367 B1
50. Związki według jednego z zastrz. 48 albo 49, w których A oznacza piperydynę, która przyłączona jest w pozycji 4 do benzimidazolu, a rodnik R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, benzylową oraz fenyloetylową i znajduje sięw 1. pozycji pierścienia piperydyny.
51. Środek leczniczy zawierający substancję czynną oraz zwykłe nośniki i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym la lub Ib określony w zastrz. 48.
52. Środek leczniczy według zastrz. 51, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze ogólnym la lub Ib, w którym R1, R2 i R4 oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza piperydynę, pirolidynę, piperazynę, morfolinę albo homopiperazynę, a rodnik R3 przyłączony jest do azotu grupy A.
53. Środek leczniczy według zastrz. 51, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze ogólnym la lub Ib, w którym A oznacza piperydynę, która przyłączona jest w pozycji 4 do benzimidazolu, a rod3 nik R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, benzylową oraz fenyloetylową i znajduje się w 1. pozycji pierścienia piperydyny.
54. Zastosowanie związków o wzorze la i Ib określonych w zastrz. 1 do wytwarzania środków leczniczych służących do leczenia chorób, w przypadku których występują patologicznie podwyższone aktywności polimerazy poli(ADP-rybozowej)PARP.
55. Zastosowanie według zastrz. 54, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym la lub Ib, w którym R1, R2 i R4 oznaczają atom wodoru, zaś A oznacza piperydynę, pirolidynę, piperazynę, morfolinę albo homopiperazynę, a rodnik R3 przyłączony jest do azotu grupy A.
56. Zastosowanie według zastrz. 54, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym la lub Ib, w którym A oznacza piperydynę, która przyłączona jest w pozycji 4 do benzimidazolu, a rod3 nik R3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6-alkilową, benzylową oraz fenyloetylową i znajduje się w 1. pozycji pierścienia piperydyny.
57. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia neurodegeneracyjnych chorób i neuronalnych uszkodzeń.
58. Zastosowanie według zastrz. 57, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia takich neurodegeneracyjnych chorób i neuronalnych uszkodzeń, które wywołane są przez niedokrwienie, uraz albo przez obfite krwotoki.
59. Zastosowanie według zastrz. 57, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia udaru mózgu i urazu czaszkowomózgowego.
60. Zastosowanie według zastrz. 57, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i choroby Huntingtona.
61. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia albo profilaktyki uszkodzeń spowodowanych przez niedokrwienia.
62. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia padaczek, zwłaszcza uogólnionych napadów epileptycznych, jak na przykład petit mal i napadów toniczno-klonicznych oraz częściowo napadów epileptycznych, jak padaczki skroniowej i napadów złożonych-częściowych.
63. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia uszkodzeń nerek po niedokrwieniu nerek, uszkodzeń spowodowanych terapią lekami oraz do leczenia podczas i po przeszczepieniach nerek.
64. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia uszkodzeń serca po niedokrwieniu serca.
65. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym lai Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia mikrozawałów.
66. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym lai Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia w przypadku rewaskularyzacji krytycznie zwężonych tętnic wieńcowych.
PL 196 367 B1
67. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym laiIbstosujesię do wytwarzania środków leczniczych do leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego oraz uszkodzeń podczas i po jego lizie przypomocylekówalbomechanicznie.
68. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się do wytwarzania środków leczniczych do leczenia guzów oraz ich przerzutów.
69. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje siędo wytwarzania środków leczniczych do leczenia posocznicy i uszkodzenia wielonarządowego.
70. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym lai Ibstosujesię do wytwarzania środków leczniczych doleczenia chorób immunologicznych, jak stanów zapalnych i schorzeń reumatycznych.
71. Zastosowanie według zastrz. 54 albo 55, albo 56, znamienne tym, że związki o wzorze ogólnym la i Ib stosuje się dowytwarzaniaśrodkówleczniczychdoleczeniacukrzycy.
72. Amid kwasu 2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego lub jego tautomeryczneodmiany,enancjomeryczneidiasteroizomeryczneodmiany,lubfizjologicznietolerowanesole.
73. Amid kwasu 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego lub jego tautomeryczneodmiany,enancjomeryczneidiasteroizomeryczneodmiany,lubfizjologicznietolerowanesole.
74. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmakologiczne nośniki i zaróbki, znamienna tym,że jakosubstancjęczynnązawieraamidkwasu2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego lub jego tautomeryczne odmiany, enancjomeryczne i diasteroizomeryczne odmiany, lub fizjologicznie tolerowane sole ifarmaceutyczne nośniki lub zaróbki.
75. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmakologiczne nośniki i zaróbki, znamienna tym,że jako substancję czynną zawiera amid kwasu 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego lub jego tautomeryczne odmiany, enancjomeryczne i diasteroizomeryczne odmiany, lub fizjologicznie tolerowane sole i farmaceutyczne nośniki lub zaróbki.
76. Zastosowanie według zastrz. 45, w którym związek wybrany jest spośród amidu kwasu 2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego i amidu kwasu 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego lub jego tautomerycznych odmian, enancjomerycznych i diasteroizomerycznych odmian, lub fizjologicznie tolerowanych soli.
77. Zastosowanie według zastrz. 34, w którym związek stanowi amid kwasu 2-(N-propylopiperydyn-4-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego.
78. Zastosowanie według zastrz. 34, w którym związek stanowi amid kwasu 2-(N-metylopiperydyn-3-ylo)benzimidazolo-4-karboksylowego.
PL347884A 1998-11-27 1999-11-23 Podstawione benzimidazole, ich zastosowanie jako inhibitorów PARP oraz środek leczniczy PL196367B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19854933 1998-11-27
DE1999116460 DE19916460B4 (de) 1999-04-12 1999-04-12 Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
PCT/EP1999/009004 WO2000032579A1 (de) 1998-11-27 1999-11-23 Substituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347884A1 PL347884A1 (en) 2002-04-22
PL196367B1 true PL196367B1 (pl) 2007-12-31

Family

ID=26050434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL347884A PL196367B1 (pl) 1998-11-27 1999-11-23 Podstawione benzimidazole, ich zastosowanie jako inhibitorów PARP oraz środek leczniczy

Country Status (32)

Country Link
US (2) USRE39608E1 (pl)
EP (1) EP1133477B1 (pl)
JP (1) JP3432800B2 (pl)
KR (1) KR100417779B1 (pl)
CN (1) CN1184208C (pl)
AR (1) AR021400A1 (pl)
AT (1) ATE259789T1 (pl)
AU (1) AU764216B2 (pl)
BG (1) BG65047B1 (pl)
BR (1) BR9915701A (pl)
CA (1) CA2352554C (pl)
CZ (1) CZ300148B6 (pl)
DE (1) DE59908600D1 (pl)
DK (1) DK1133477T3 (pl)
ES (1) ES2216625T3 (pl)
HK (1) HK1042084B (pl)
HR (1) HRP20010484B1 (pl)
HU (1) HUP0200749A3 (pl)
IL (2) IL143303A0 (pl)
MY (1) MY128488A (pl)
NO (1) NO20012570L (pl)
NZ (1) NZ511825A (pl)
PL (1) PL196367B1 (pl)
PT (1) PT1133477E (pl)
RU (1) RU2001117757A (pl)
SI (1) SI1133477T1 (pl)
SK (1) SK285529B6 (pl)
TR (1) TR200101498T2 (pl)
TW (1) TWI247741B (pl)
UA (1) UA61158C2 (pl)
WO (1) WO2000032579A1 (pl)
ZA (1) ZA200104118B (pl)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
IL142917A0 (en) 1998-11-03 2002-04-21 Basf Ag Substituted 2-phenylbenzimidazoles, the production thereof and their use
DE19920936A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
AU7314200A (en) * 1999-09-17 2001-04-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
EP1309594B1 (fr) * 2000-08-08 2004-12-15 Sanofi-Aventis Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2812878B1 (fr) * 2000-08-08 2002-10-11 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2816941B1 (fr) * 2000-11-23 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2816942B1 (fr) 2000-11-23 2003-05-09 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JPWO2002068407A1 (ja) * 2001-02-28 2004-06-24 山之内製薬株式会社 ベンゾイミダゾール化合物
CZ20032691A3 (en) 2001-03-12 2004-04-14 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
US20040242635A1 (en) * 2001-03-30 2004-12-02 Painter Rachel J. Encapsulated dyes in cosmetic compositions
WO2003007959A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
WO2004013333A2 (de) 2002-07-26 2004-02-12 Basf Plant Science Gmbh Revertierung der negativ-selektiven wirkung von negativen markerproteinen als selektionsverfahren
WO2004014873A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-置換キナゾリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
PL377215A1 (pl) 2002-10-17 2006-01-23 Amgen Inc. Pochodne benzimidazolu oraz ich zastosowanie w charakterze ligandów receptora waniloidowego
HU0301154D0 (en) * 2003-04-28 2003-07-28 Hideg Kalman Dr Pharmaceutical composition
EP2166100B1 (en) 2005-03-08 2012-07-18 BASF Plant Science GmbH Expression enhancing intron sequences
US20060223849A1 (en) * 2005-03-14 2006-10-05 Mjalli Adnan M Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
AU2012200399B2 (en) * 2005-04-11 2013-07-11 Abbvie Ireland Unlimited Company 1H-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent PARP inhibitors
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
US7728026B2 (en) * 2005-04-11 2010-06-01 Abbott Laboratories, Inc. 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors
CN101233121A (zh) * 2005-06-10 2008-07-30 彼帕科学公司 Parp调节剂和癌症的治疗
US7825543B2 (en) 2005-07-12 2010-11-02 Massachusetts Institute Of Technology Wireless energy transfer
KR101118710B1 (ko) 2005-07-12 2012-03-13 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 무선 비-방사성 에너지 전달
ZA200800907B (en) * 2005-07-18 2010-04-28 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
JP5227796B2 (ja) 2005-09-29 2013-07-03 アボット・ラボラトリーズ ２位においてフェニルによって置換された１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である
EP1779849A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of septic shock
JP5162465B2 (ja) * 2005-11-15 2013-03-13 アボット・ラボラトリーズ 置換１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド類は強力なｐａｒｐ阻害薬である
US20080293795A1 (en) * 2006-01-17 2008-11-27 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20080280867A1 (en) * 2006-01-17 2008-11-13 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20090029966A1 (en) * 2006-01-17 2009-01-29 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20080146638A1 (en) * 2006-01-17 2008-06-19 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
EP1976515A2 (en) * 2006-01-17 2008-10-08 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
CA2647545C (en) * 2006-04-03 2016-02-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
MX2008014004A (es) * 2006-05-02 2008-11-12 Abbott Lab 1h-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas son inhibidores de parp potentes.
JP2010504079A (ja) * 2006-06-12 2010-02-12 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド Ｐａｒｐ阻害剤を用いる疾病の治療方法
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
US20080262062A1 (en) * 2006-11-20 2008-10-23 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
CN101534836B (zh) * 2006-09-05 2011-09-28 彼帕科学公司 Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途
WO2008030883A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
EA020531B1 (ru) * 2007-04-13 2014-11-28 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АНТИКОАГУЛИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА С СОЕДИНЕНИЕМ, КОТОРОЕ ДЕЙСТВУЕТ КАК ИНГИБИТОР ФАКТОРА Ха
US8067613B2 (en) * 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
US8138168B1 (en) * 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
CA2696423A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Guidong Zhu 2-((r)-2-methylpyrrolidin-2-yl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide crystalline form 2
US7732491B2 (en) 2007-11-12 2010-06-08 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
EP2217244A4 (en) * 2007-11-12 2011-08-31 Bipar Sciences Inc TREATMENT OF NUTRITIONAL CANCER AND EGG CANCER WITH A PARP INHIBITOR ALONE OR IN COMBINATION WITH ANTITUMOROUS MEDICINES
KR101653548B1 (ko) * 2008-01-08 2016-09-02 머크 샤프 앤드 돔 리미티드 2-｛4-［（3ｓ）-피페리딘-3-일］페닐｝-2ｈ-인다졸-7-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염
MX2010008572A (es) * 2008-02-04 2010-11-30 Bipar Sciences Inc Metodos de diagnostico y tratamiento de enfermedades mediadas por poli(adp-ribosa) polimerasa.
WO2009099736A2 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Lead Therapeutics, Inc. Benzoxazole carboxamide inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
US8513433B2 (en) 2009-07-02 2013-08-20 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of PARP activity
CN102762726A (zh) 2009-11-27 2012-10-31 巴斯夫植物科学有限公司 嵌合内切核酸酶及其用途
EP2504439B1 (en) 2009-11-27 2016-03-02 BASF Plant Science Company GmbH Optimized endonucleases and uses thereof
AU2010325563B2 (en) 2009-11-27 2017-02-02 Basf Plant Science Company Gmbh Chimeric endonucleases and uses thereof
ES2523503T3 (es) * 2010-03-04 2014-11-26 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-Amidobencimidazoles sustituidos con fluoroalquilo y su uso para el aumento de la tolerancia al estrés en plantas
EP2709618A4 (en) * 2011-05-10 2014-11-05 UNIVERSITé LAVAL METHOD FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION
JP5902299B2 (ja) * 2011-07-26 2016-04-13 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ Ｐａｒｐ−１阻害剤としての３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド誘導体
EP2561759A1 (en) 2011-08-26 2013-02-27 Bayer Cropscience AG Fluoroalkyl-substituted 2-amidobenzimidazoles and their effect on plant growth
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN102617502A (zh) * 2012-03-19 2012-08-01 江苏先声药物研究有限公司 一类苯并噁唑衍生物及其医药应用
US20150216168A1 (en) * 2012-09-05 2015-08-06 Bayer Cropscience Ag Use of substituted 2-amidobenzimidazoles, 2-amidobenzoxazoles and 2-amidobenzothiazoles or salts thereof as active substances against abiotic plant stress
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
CN104230897B (zh) * 2013-06-17 2016-07-06 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN104230898B (zh) * 2013-06-17 2016-06-29 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN103396405A (zh) * 2013-08-21 2013-11-20 中国药科大学 具有parp抑制作用的苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物
CN103483322A (zh) * 2013-08-21 2014-01-01 中国药科大学 5-氟-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物、其制法及医药用途
WO2018022851A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
ES2973850T3 (es) * 2016-09-20 2024-06-24 Centre Leon Berard Derivados del benzoimidazol como agentes anticancerígenos
RU2019114863A (ru) 2016-11-02 2020-12-03 Иммуноджен, Инк. Комбинированное лечение конъюгатами антитело-лекарственное средство и ингибиторами parp
CN109232540A (zh) * 2018-06-15 2019-01-18 深圳市坤健创新药物研究院 一种取代苯并咪唑衍生物及应用
CN108997320A (zh) * 2018-08-30 2018-12-14 深圳市坤健创新药物研究院 一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用
JP2022504228A (ja) 2018-10-03 2022-01-13 テサロ， インコーポレイテッド ニラパリブ遊離塩基の結晶形態
WO2026085362A1 (en) * 2024-10-16 2026-04-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Autophagy modulators and methods of use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1354554U (pl)
US4093726A (en) * 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
EP0841924B1 (en) * 1995-08-02 2002-10-02 Newcastle University Ventures Limited Benzimidazole compounds
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6001866A (en) 1995-10-05 1999-12-14 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
ES2124167B1 (es) 1996-06-04 1999-09-16 Espanola Prod Quimicos Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.
GB9702701D0 (en) * 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010080596A (ko) 2001-08-22
TWI247741B (en) 2006-01-21
CN1184208C (zh) 2005-01-12
PT1133477E (pt) 2004-06-30
NO20012570L (no) 2001-07-13
HK1042084B (zh) 2005-09-02
EP1133477A1 (de) 2001-09-19
JP3432800B2 (ja) 2003-08-04
MY128488A (en) 2007-02-28
NO20012570D0 (no) 2001-05-25
ES2216625T3 (es) 2004-10-16
HRP20010484B1 (hr) 2010-08-31
CZ20011855A3 (cs) 2001-08-15
AU3034300A (en) 2000-06-19
BG105596A (en) 2002-02-28
KR100417779B1 (ko) 2004-02-05
DE59908600D1 (de) 2004-03-25
HRP20010484A2 (en) 2003-04-30
DK1133477T3 (da) 2004-06-21
SI1133477T1 (en) 2004-06-30
ATE259789T1 (de) 2004-03-15
BR9915701A (pt) 2001-08-14
SK285529B6 (sk) 2007-03-01
NZ511825A (en) 2003-08-29
IL143303A (en) 2006-12-10
ZA200104118B (en) 2002-05-21
HUP0200749A2 (en) 2002-08-28
BG65047B1 (bg) 2007-01-31
HUP0200749A3 (en) 2003-03-28
CA2352554C (en) 2006-10-10
HK1042084A1 (en) 2002-08-02
PL347884A1 (en) 2002-04-22
RU2001117757A (ru) 2004-02-27
US6448271B1 (en) 2002-09-10
JP2002531442A (ja) 2002-09-24
SK7142001A3 (en) 2001-12-03
USRE39608E1 (en) 2007-05-01
CZ300148B6 (cs) 2009-02-25
CA2352554A1 (en) 2000-06-08
TR200101498T2 (tr) 2001-11-21
AU764216B2 (en) 2003-08-14
WO2000032579A1 (de) 2000-06-08
CN1332731A (zh) 2002-01-23
UA61158C2 (uk) 2003-11-17
IL143303A0 (en) 2002-04-21
EP1133477B1 (de) 2004-02-18
AR021400A1 (es) 2002-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100417779B1 (ko) 치환된 벤즈이미다졸 및 ｐａｒｐ 억제제로서 그의 용도
JP4002067B2 (ja) シクロアルキル置換されたベンズイミダゾールおよびｐａｒｐ阻害剤としてのその使用
ES2234318T3 (es) 2-fenil-benzimidazoles sustituidos, su preparacion y uso.
US6696437B1 (en) Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof
HUP0203225A2 (hu) Benzodiazepinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk
US20040067949A1 (en) Substituted indoles which are parp inhibitors
CZ20011724A3 (cs) Použití derivátu 2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu pro výrobu drog
SK8842001A3 (en) Azepinoindole derivatives, the production and use thereof
US7026311B2 (en) Dibenzodiazepine derivatives, their preparation and use
DE19916460B4 (de) Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
MXPA01005197A (en) Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
MXPA01010673A (es) Benzimidazoles ciclo-alquil substituidos y su uso como inhibidores parp