PL196773B1 - Pochodna N-alkiloksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sole oraz środek zawierający ten związek stosowany do leczenia chorób neurodegeneratywnych - Google Patents

Pochodna N-alkiloksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sole oraz środek zawierający ten związek stosowany do leczenia chorób neurodegeneratywnych

Info

Publication number
PL196773B1
PL196773B1 PL352172A PL35217200A PL196773B1 PL 196773 B1 PL196773 B1 PL 196773B1 PL 352172 A PL352172 A PL 352172A PL 35217200 A PL35217200 A PL 35217200A PL 196773 B1 PL196773 B1 PL 196773B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
thiophen
group
benzo
compound
Prior art date
Application number
PL352172A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352172A1 (en
Inventor
Satoshi Ono
Akihito Saitoh
Noboru Iwakami
Masaya Nakagawa
Sumie Yamaguchi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of PL352172A1 publication Critical patent/PL352172A1/xx
Publication of PL196773B1 publication Critical patent/PL196773B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy o przedstawionym ogólnym wzorze lub jej sól: w którym R 1 i R 2 s a takie same lub ró zne i oznaczaj a co najmniej jedn a grup e, wybran a z grupy obejmuj acej atom wodoru, atom fluorowca, grup e C 1 - 12 alkilow a, która mo ze by c podstawiona grup a hydroksylow a, grup e fenylow a, C 1 - 12 alkoksylow a, C 1 - 12 alkilotio, karbamoilow a, pirydylow a, hydroksy- low a lub karboksylow a, i grup e okso, R 3 i R 4 s a takie same lub ró zne i oznaczaj a grup e C 1 - 12 alkilow a, która mo ze by c podstawiona grup a hydroksylow a, która mo ze by c chroniona grup a acylow a, grup e C 2 - 6 alkinylow a, mono- lub di-C 1-6 alkiloaminow a lub C 1 - 6 alkoksylow a, grup e C 3 - 6 cykloalkilow a lub grup e benzylow a, która mo ze by c podstawiona atomem fluorowca lub grup a nitro lub grupa C 1 - 6 al- koksylow a, ka zdy z R 5 , R 6 , R 7 i R 8 jest taki sam lub ró zny i oznacza atom wodoru lub grup e C 1 - 12 alki- low a, pier scie n D oznacza pier scie n pirazynowy, pirydynowy, furanowy, tiofenowy, tiazolowy, imidazo- lowy, piranowy, dioksanowy, 1,3-dioksalanowy, benzenowy lub cyklopentanowy, m oznacza liczb e ca lkowit a 1 do 5, a n oznacza liczb e ca lkowit a 1 do 6. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 352172 (22) Data zgłoszenia: 09.06.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
09.06.2000, PCT/JP00/03748 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
21.12.2000, WO00/76957 PCT Gazette nr 51/00 (11) 196773 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 217/10 (2006.01) C07D 215/14 (2006.01) C07D 235/06 (2006.01) C07D 241/42 (2006.01) C07D 277/64 (2006.01) C07D 307/79 (2006.01) C07D 333/56 (2006.01) A61K 31/343 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
Pochodna N-alkiloksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sole oraz środek zawierający ten związek stosowany do leczenia chorób neurodegeneratywnych
(73) Uprawniony z patentu: TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.,Tokio,JP
(30) Pierwszeństwo:
11.06.1999,JP,11-165879 (72) Twórca(y) wynalazku:
Satoshi Ono,Toyama,JP
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Akihito Saitoh,Toyama,JP
28.07.2003 BUP 15/03 Noboru Iwakami,Toyama,JP Masaya Nakagawa,Toyama,JP Sumie Yamaguchi,Toyama,JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08 (74) Pełnomocnik:
Wydrzyńska Danuta, PATPOL Sp. z o.o.
(57) 1. Pochodna N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy o przedstawionym ogólnym wzorze lub jej sól:
w którym R1 i R2 s ą takie same lub różne i oznaczają co najmniej jedną grupę, wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-12 alkilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, grupę fenylową, C1-12 alkoksylową, C1-12 alkilotio, karbamoilową, pirydylową, hydroksylową lub karboksylową, i grupę okso, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę C1-12 alkilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, która może być chroniona grupą acylową, grupę C2-6 alkinylową, mono- lub di-C1-6 alkiloaminową lub C1-6 alkoksylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę benzylową, która może być podstawiona atomem fluorowca lub grupą nitro lub grupą C1-6 alkoksylową, każdy z R5, R6, R7 i R8 jest taki sam lub różny i oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkilową, pierścień D oznacza pierścień pirazynowy, pirydynowy, furanowy, tiofenowy, tiazolowy, imidazolowy, piranowy, dioksanowy, 1,3-dioksalanowy, benzenowy lub cyklopentanowy, m oznacza liczbę całkowitą 1 do 5, a n oznacza liczbę całkowitą 1 do 6.
PL 196 773 B1
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna N-alkiloksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sole oraz środek zawierający ten związek stosowany do leczenia chorób neurodegeneratywnych.
Demencja dzieli się na demencję naczyniowo-mózgową i demencję neurodegeneratywną a do leczenia tych chorób stosuje się różne środki, takie jak środki polepszające krążenie mózgowe, środki polepszające czynności mózgowe i tym podobne.
Pochodne 1,2-etanodiolu lub ich sole opisane w japońskim zgłoszeniu patentowym JP-A-3-232830 i JP-A-4-95070 są użyteczne jako środki polepszające czynności mózgowe, a spośród nich szczególnie korzystny jest chlorowodorek (R)-1-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-[2-(N,N-dietyloamino)etoksy]etanolu (określany tutaj jako T-588).
Wśród demencji neurodegeneratywnej, najbardziej popularna jest choroba Alzheimera (dalej określana jako AD), która charakteryzuje się pojawieniem płytki starczej, której głównym składnikiem jest białko β amyloidowe (dalej określane jako Αβ) pochodzące z β amyloidowego prekursora białka [Biochemical and Biophysical Research Communications, tom. 120, str. 885 (1984)].
Uważa się, że Ae osadza się na komórkach nerwowych lub naczyniach krwionośnych i wywołuje symptom demencji, i tak dalej [Annual Review of Cell Biology, tom. 10, strona 373 (1994)].
Dalej, donoszono, że sam Ae powoduje apoptozę komórek nerwowych w hodowli (skurczenie objętości komórkowej, śmierć komórki, przez ekspresję genu, charakteryzująca się fragmentacją DNA) [Brain Research, tom 661, strona 147 (1994), Molecular Neurobiology, tom 10, strona 19 (1995)].
Z drugiej strony, donoszono o zwiększonej ilości 4-hydroksy-2-nonenalu (dalej określanego jako HNE) w mózgu pacjentów z AD [American Journal of Pathology, tom. 150, strona 437 (1997)] oraz donoszono także, iż HNE ma swój udział w śmierci wyhodowanych komórek nerwowych wywołanej przez Ae, w wyniku pośredniego tworzenia związków będących nadtlenkami lipidów [The Journal of Neuroscience, tom 17, strona 1046 (1997)].
Donoszono również, że obumieranie komórek następuje jeśli HNE stosuje się na wyhodowane komórki nerwowe i że ta śmierć komórki jest apoptozą [The Journal of Neuroscience, tom 17, strona
5089 (1997)].
Dalej, istnieje możliwość, że HNE powstaje w wyniku stresu tlenowego w różnych chorobach neurodegeneratywnych i że HNE ma wpływ na uszkodzenie komórek nerwowych w mózgu i rdzeniu kręgowym. Na przykład, donoszono o podwyższonej ilości HNE w mózgu pacjentów z chorobą Parkinsona [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, tom 93, strona 2696 (1996)], oraz w rdzeniu kręgowym pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (Annals of Neurology, tom 44, strona 696 (1998)].
Z tych też powodów, podjęto badania środków kontrolujących neurocytotoksyczność wywołaną przez Ae i HNE w leczeniu chorób neurodegeneratywnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne i tak dalej.
Obecnie dobrze wiadomo, że czynniki neurotropowe takie jak czynnik wzrostu nerwów (NGF), wpływający na wzrost i regenerację nerwów, istnieje w żywych organizmach.
Donoszono, że czynniki neurotropowe oddziaływają nie tylko na choroby centralnego układu nerwowego, takie jak choroba Alzheimera, lecz także na choroby nerwów obwodowych, takie jak neuropatia cukrzycowa, neuropatia wywołana przez lek i tak dalej, i że podjęto próby zastosowania czynników neurotropowych w leczeniu tych chorób [Nou to Shinkei, tom 43, nr 12, strona 1101 (1991)].
Poza tym donoszono, że upośledzenie w przewodzeniu neuronalnym u zwierząt doświadczalnych ze zmiażdżonym nerwem kulszowym można poprawić przez regenerację nerwów wspomagane przez NGF [Microsurgery, tom 16, strona 547 (1995)]. Ponieważ jednak czynnik neurotropowy jest białkiem o wysokim ciężarze cząsteczkowym, istnieje jeszcze wiele nie rozwiązanych problemów technicznych, aby można było go zastosować do chorób nerwowych.
Tak więc, wynikła potrzeba otrzymania związku o niskim ciężarze cząsteczkowym, który miałby takie samo działanie jak czynnik neurotropowy.
T-588 który jest użyteczny jako czynnik poprawiający funkcjonowanie mózgu wykazuje działanie ochronne przed śmiercią komórek nerwowych wywołaną przez Ae [Society for Neuroscience, Abstracts, tom 24, nr 1, strona 228 (1998)] oraz ma także działanie wzmacniające funkcję NGF (WO96/12717) i jest użyteczny jako środek w leczeniu chorób centralnego i obwodowego układu nerwowego. Jednakże oczekuje się, że związek o niskim ciężarze cząsteczkowym będzie miał jednak
PL 196 773 B1 silniejsze działanie ochronne komórek nerwowych i działanie regenerująco-wzmacniające z silnym działaniem przeciw niedotlenianiu.
Ujawnienie wynalazku
Przeprowadzono obszerne badania, których celem było rozwiązanie wyżej wspomnianych problemów. W wyniku tych badań stwierdzono, że pochodne N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy o ogólnym wzorze [1]:
w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają co najmniej jedną grupę, wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-12 alkilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, grupę fenylową, C1-12 alkoksylową, C1-12 alkilotio, karbamoilową, pirydylową, hydroksylową lub karboksylową, i grupę okso, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę C1-12 alkilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, która może być chroniona grupą acylową, grupę C2-6 alkinylową, mono- lub di-C1-6 alkiloaminową lub C1-6 alkoksylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę benzylową, która może być podstawiona atomem fluorowca lub grupą nitro lub grupą C1-6 alkoksylową, każdy z R5, R6, R7 i R8 jest taki sam lub różny i oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkilową, pierścień D oznacza pierścień pirazynowy, pirydynowy, furanówy, tiofenowy, tiazolowy, imidazolowy, piranowy, dioksanowy, 1,3-dioksalanowy, benzenowy lub cyklopentanowy, m oznacza liczbę całkowitą 1 do 5, a n oznacza liczbę całkowitą 1 do 6, lub ich sole mają działanie anty-hypoksyczne, działanie chroniące nerw i działanie wzmacniające regenerację nerwów oraz są użyteczne jako środek w leczeniu chorób neurodegeneratywnych, co stanowi przedmiot wynalazku.
Korzystnie w pochodnej N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej soli pierścień D oznacza pierścień pirazynowy, pirydynowy, furanowy, tiofenowy, tiazolowy, imidazolowy, piranowy, dioksanowy lub 1,3-dioksalanowy; R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają co najmniej jedną grupę, wybraną z grupy obejmują cej atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-12 alkilową , która moż e być podstawiona grupą hydroksylową, grupę fenylową, C1-12 alkoksylową, C1-12 alkilotio, karbamoilową, pirydylową, hydroksylową lub karboksylową i grupę okso;
pierścień D oznacza pierścień benzenowy lub cyklopentanowy a R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową.
Przedmiotem wynalazku jest także środek do leczenia chorób neurodegeneratywnych, zawierający pochodną N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy określoną wyżej lub jej sól.
Terminy stosowane w opisie mają niżej podane znaczenia, o ile nie określono ich inaczej:
Termin „atom fluorowca” oznacza atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu, „grupa C1-12 alkilowa” oznacza grupę C1-12 alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, ter-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl i tym podobne, „grupa cykloalkilowa” oznacza grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową, „grupa C1-12 alkoksy” oznacza grupę C1-12 alkiloksy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, taką jak grupa metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, butoksy, izobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy i tym podobne, „grupa C1-12 alkilotio” oznacza grupę C1-12 alkilotio, taką jak grupa metylotio, etylotio, propylotio, izoproylotio, butylotio, izobutylotio, tert-butylotio, pentylotio, heksylotio, heptylotio, oktylotio i tym podobne, „grupa C2-6 alkinylowa” oznacza grupę, taką jak grupa etynylowa, 2-propynylowa, 2-butynylowa i tym podobne, „grupa acylowa” oznacza grupę formylową, alkilokarbonylową lub aroilową, „grupa alkiloaminowa” oznacza grupę mono- lub di-C2-6-alkiloaminową, taką jak metyloaminowa, etyloaminowa, n-propyloaminowa, izopropyloaminowa, n-butyloaminowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa, diizopropyloaminowa, di-n-butyloaminowa i tym podobne.
Sole związków o ogólnym wzorze [1] obejmują zwykle znane sole utworzone w miejsce grupy zasadowej, takiej jak grupa aminowa oraz utworzone w miejsce grupy kwasowej, takiej jak grupa hydroksylowa, grupa karboksylowa i tym podobne. Przykładami soli utworzonej w miejsce grupy zasadowej są sole kwasów mineralnych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i tym podobnych, sole organicznych kwasów karboksylowych, takich jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas aspartowy, kwas trichlorooctowy, kwas trifluorooctowy i tym podobnych, oraz sole kwasów sulfonowych, takich jak kwasu metanosulfonowego, kwasu benzenosulfonowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu mezytylenosulfonowego, kwasu naftalenosulfonowego i tym podobnych. Przykładami soli utworzonej w miejsce grupy kwasowej są sole metali alkalicznych, takich jak
PL 196 773 B1 sód, potas i tym podobnych, sole metali ziem alkalicznych, takich jak wapń, magnez i tym podobne, sole amonowe, oraz sole zasad organicznych zawierających azot. takich jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dietyloamina, dicykloheksyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-benzylo-e-fenetyloamina, 1-efenamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina i tym podobnych. Spośród wyżej wspomnianych soli, korzystne są sole dopuszczalne farmakologicznie.
Typowymi przykładami związku według wynalazku są te wymienione w Tabelach 1 do 7.
W tabelach, Me oznacza grupę metylową, Et oznacza grupę etylową, a Ph oznacza grupę fenylową.
T a b e l a 1
R3
R-CH^CH^O^CH^^
Nr R m n R3 R4
1 1-Naftyl 1 2 metyl metyl
2 2-Naftyl 1 2 metyl metyl
3 2-Naftyl 1 2 etyl etyl
4 6-Chinolil 1 2 etyl etyl
5 Benzo[b]furan-5-yl 1 2 metyl metyl
6 Benzo[b]furan-5-yl 1 2 etyl etyl
7 Benzo[b]furan-5-yl 1 2 metyl benzyl
8 1,3-Benzodioksol-5-yl 1 2 metyl metyl
9 1,3-Benzodioksol-5-yl 1 2 etyl etyl
10 2,3-Dihydro-1 H-5-indenyl 1 2 etyl etyl
11 1,4-Benzodioksan-6-yl 1 2 metyl metyl
12 2-Metylo-1,3-benzotiazol-5-yl 1 2 etyl etyl
13 Benzo[b]tiofen-4-yl 1 2 etyl etyl
14 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl metyl
15 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl etyl
16 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
17 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl propyl
18 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl izopropyl
19 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl cyklopropyl
20 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl allil
21 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl propargil
22 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl butyl
23 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl benzyl
24 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
25 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl allil
26 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl propargil
27 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl benzyl
28 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 2-hydroksyetyl 2-hydroksyetyl
29 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 propyl propyl
PL 196 773 B1
R—CH2—(CH27“O—(CH27—Nx \ 7m \ 'n xp4
Nr R m n R3 R4
30 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 izopropyl izopropyl
31 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 cyklopropyl benzyl
32 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 allil benzyl
33 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 propargil benzyl
34 Benzo[b]tiofen-5-yl 2 2 etyl etyl
35 Benzo[b]tiofen-5-yl 4 2 metyl metyl
36 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 3 etyl etyl
37 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 5 etyl etyl
38 Benzo[b]tiofen-5-yl 2 3 etyl etyl
39 Benzo[b]tiofen-6-yl 1 2 metyl metyl
40 Benzo[b]tiofen-7-yl 1 2 etyl etyl
41 2-Metylobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
42 3-Metylobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl benzyl
43 6-Metylobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
44 2-Fenylobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl metyl
45 2-Fenylobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
46 2-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
47 3-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
48 4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
49 6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
50 7-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
51 2-Chlorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
52 4-Chlorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
53 3-Bromobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
54 6-Metoksybenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl metyl
55 6-Dimetyloaminobenzo[b]tiofen-5-yl 2 2 etyl etyl
56 2-Karboksybenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
57 2-(Aminokarbonylo)benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
PL 196 773 B1
R— C H2-{c H2j- CHC H2)- n \ /m ' 'n xr4
Nr R m n R3 R4
58 1-Naftyl 1 2 etyl etyl
59 1-Naftyl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
60 2-Naftyl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
61 2-(6-metoksynaftyl) 1 2 metyl metyl
62 2-(6-metoksynaftyl) 1 2 etyl etyl
63 2-(6-metoksynaftyl) 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
64 2-Metylo-1,3-benzotiazol-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
65 Benzo[b]tiofen-4-yl 1 2 metyl metyl
66 Benzo[b]tiofen-4-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
67 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl 2-hydroksyetyl
68 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 benzyl 2-hydroksyetyl
69 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksypropyl
70 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-dimetyloaminoetyl
71 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 3-hydroksypropyl
72 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-( 1 -hydroksypropyl)
73 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 4-metoksybenzyl
74 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 4-fluorobenzyl
75 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 4-nitrobenzyl
76 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-metoksyetyl
77 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl cyklopropyl
78 Benzo[b]tiofen-6-yl 1 2 etyl etyl
79 Benzo[b]tiofen-6-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
80 Benzo[b]tiofen-6-yl 1 2 cyklopropyl benzyl
81 Benzo[b]tiofen-7-yl 1 2 metyl metyl
82 Benzo[b]tiofen-7-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
83 Benzo[b]tiofen-4-yl 2 2 metyl 2-hydroksyetyl
84 Benzo[b]tiofen-5-yl 2 2 metyl 2-hydroksyetyl
T a b e l a 4 R-CH2-(CH2)-mO-(CH^<^
Nr R m n R3 R4
1 2 3 4 5 6
85 Benzo[b]tiofen-6-yl 2 2 metyl 2-hydroksyetyl
86 Benzo[b]tiofen-5-yl 2 3 metyl 2-hydroksyetyl
PL 196 773 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5 6
87 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 3 metyl 2-hydroksyetyl
88 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 5 metyl 2-hydroksyetyl
89 3-Dimetyloaminobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
90 2-Metylobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
91 4-Chlorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl metyl
92 6-Chlorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl metyl
93 2-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
94 2-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 3 metyl 2-hydroksyetyl
95 2-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 3-hydroksypropyl
96 4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl metyl
97 4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
98 4-Fluorobenzo[b]tiofen-7-yl 1 2 metyl metyl
99 4-Fluorobenzo[b]tiofen-7-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
100 6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl benzyl
101 6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl metyl
102 6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
103 6-Fluorobenzo[b]tiofen-7-yl 1 2 etyl etyl
104 6-Fluorobenzo[b]tiofen-7-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
105 5,7-Difluorobenzo[b]tiofen-6-yl 1 2 etyl etyl
106 5,7-Difluorobenzo[b]tiofen-6-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
107 6-Hydroksybenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
108 6-Hydroksybenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
109 6-Metoksybenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
T a b e l a 5
R— C H 2—(C H 27“ O—(c H 27— N
V /m \ 'n xr4
Nr R m n R3 R4
1 2 3 4 5 6
110 6-Metoksybenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
111 6-Fluoro-7-(metylotio)benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
112 6-Fluoro-7-(metylotio)benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
113 6-Fluoro-7-(metylotio)benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
114 2-(1-Hydroksy-1-metylo)etylobenzo[b]tiofen-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
115 2-(3-Pirydyl)benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 etyl etyl
116 Benzo[b]furan-5-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
117 5-Metoksybenzo[b]furan-6-yl 1 2 etyl etyl
118 5-Metoksybenzo[b]furan-6-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
PL 196 773 B1 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5 6
119 1,4-Benzodioksan-6-yl 1 3 etyl etyl
120 2H-2,2-Dimetylochromen-6-yl 1 2 etyl etyl
121 4H-4-Chromenon-6-yl 1 2 metyl metyl
122 4H-4-Chromenon-6-yl 1 2 etyl etyl
123 4H-4-Chromenon-6-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
124 2H-2-Chromenon-6-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
125 1 H-Benzo[b]imidazol-6-yl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
126 6-Chinoksalinyl 1 2 metyl 2-hydroksyetyl
127 1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinoksalinyl 1 2 etyl etyl
T a b e l a 6 r-ch2-a-o-b-c
Nr R A B C
128 1-Naftyl -CH2- -CH2C(Me)2- -NMe2
129 2-Naftyl -CH2- -CH(Me)CH2- -NEt2
130 Benzo[b]tiofen-4-yl -CH2CH(Me)- -CH2CH2- -NMe2
131 Benzo[b]tiofen-5-yl -CH(Me)- -CH2CH2- -NEt2
132 Benzo[b]tiofen-5-yl -CH(Me)- -CH2CH2- -N(Me)CH2CH2OH
133 Benzo[b]tiofen-5-yl -CH2- -CH2CH(Me)- -NEt2
134 Benzo[b]tiofen-5-yl -CH2- -CH2CH(Me)- -N(Me)CH2CH2OH
135 Benzo[b]tiofen-5-yl -CH(Me)- -CH2CH(Me)- -NEt2
136 Benzo[b]tiofen-6-yl -C(Me)2- -CH2CH2- -NMe2
137 Benzo[b]tiofen-6-yl -C(Me)2- -CH2C(Me)2- -N(Me)CH2CH2OH
138 Benzo[b]tiofen-7-yl -CH(Me)CH2- -CH2CH2- -N(Me)CH2CH2OH
139 Benzo[b]furan-4-yl -CH2CH2- -C(Me)2CH2- -N(Me)CH2CH2OH
140 Benzo[b]furan-5-yl -CH2- -CH(Me)CH(Me)- -NMe2
141 Benzo[b]furan-6-yl -CH2- -CH2CH(Me)CH2- -NEt2
142 Benzo[b]furan-7-yl -CH2CH(Me)- -CH2CH2CH2- -N(Me)CH2CH2OH
T a b e l a 7
Nr R m n r R3 R'
1 2 3 4 5 6 7
143 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 2 metyl -COCH3
144 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 2 metyl -COC(Me)3
145 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 2 metyl -COOEt
146 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 2 metyl -COPh
147 Benzo[b]tiofen-6-yl 1 2 2 metyl -COCH2Ph
PL 196 773 B1 cd. tabeli 7
1 2 3 4 5 6 7
148 Benzo[b]tiofen-7-yl 1 2 2 metyl -COCH(NH)2CH(Me)2
149 Benzo[b]tiofen-8-yl 1 2 2 metyl -CO(3-pirydyl)
150 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 3 2 metyl -COCH3
151 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 2 3 metyl -COC(ME)3
152 Benzo[b]tiofen-5-yl 1 3 2 metyl -COOEt
153 Benzo[b]tiofen-5-yl 2 2 2 etyl -COCH3
Obecnie opisany będzie sposób wytwarzania pochodnych N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy o ogólnym wzorze [1] lub ich soli.
Pochodne N-alkoksy-N,N-dialkiloaminy o ogólnym wzorze [1] lub ich sole można wytwarzać znanymi sposobami lub odpowiednią kombinacją takich sposobów, takich jak sposoby przedstawione niżej.
Sposób wytwarzania 1
2 3 4 1 2 w których R1, R2, R3, R4, m i n są określone wyżej a X1 i X2 niezależnie oznaczają grupę usuwalną.
Jako grupę usuwalną można przytoczyć na przykład, atom fluorowca, niższą grupę alkilosulfonyloksy, grupę arylosulfonyloksy i tym podobne.
Obecnie zostaną objaśnione etapy składające się na te sposoby.
Sposób wytwarzania 1
Związek o ogólnym wzorze [2a] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [3a] w obecności zasady uzyskując związek o ogólnym wzorze [1a].
Reakcję prowadzi się dobrze znaną metodą, taką jak metoda opisana w Tetrahedron Letters, tom 38, strony 3251-3254 (1975) lub w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [I], wydany przez Chemical
Society of Japan, strony 567-611 (1977) (drukowany przez Maruzen) lub metodami analogicznymi do niej.
Jako zasadę można stosować, na przykład, wodorek sodowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, tert-butanolan potasowy i tym podobne.
PL 196 773 B1
Rozpuszczalnikami, które można stosować w tej reakcji są, na przykład, chlorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, trzeciorzędowe alkohole takie jak tert-butanol i tym podobne, wodę, i tak dalej. Te rozpuszczalniki można stosować w formie mieszanin, jeśli to pożądane.
Reakcję można prowadzić w obecności lub bez katalizatora.
Jako katalizator, stosuje się ogólnie znane czwartorzędowe amoniowe katalizatory przeniesienia fazowego, spośród których korzystne są wodorosiarczan tetra-n-butyloamoniowy, bromek tetra-n-butyloamoniowy i tym podobne.
Zarówno związek o ogólnym wzorze [3a] jak i zasadę stosuje się w co najmniej równomolowej ilości w stosunku do związku o ogólnym wzorze [2a], a korzystnie w ilości od 1 do 0 moli na mol związku [2a]. Katalizator stosuje się w ilości od 0,01 do 0,30 mola na mol związku [2a].
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -50°C do +200°C, a korzystnie od 0°C do +150°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
Sposób wytwarzania 2 (1) Związek o ogólnym wzorze [4a] lub jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [5] otrzymując związek o ogólnym wzorze [6a].
Reakcję tę prowadzi się według znanej metody opisanej w Jikken Kagaku Koza, tom 22, wydawany przez Chemical Society of Japan, na stronach 137-173 (1922, Maruzen) lub metodą analogiczną do tej.
Jako reaktywną pochodną związku o ogólnym wzorze [4a] można wymienić, na przykład, halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe, aktywowane amidy, aktywowane estry i tym podobne.
W przypadku kiedy związek [4a] stosuje się w formie wolnego kwasu, reakcję korzystnie jest prowadzić w obecności środka kondensującego.
Środki kondensujące, które można tutaj stosować obejmują, na przykład, N,N-dialkilokarbodiimidy takie jak N, N-dicykloheksylokarbodiimid i tym podobne, środki fluorowcujące takie jak chlorek tionylu i tym podobne, fluorowcowane estry alkilowe, takie jak chloromrówczan metylu i tym podobne, aktywujące środki amidujące, takie jak karbonylodiimidazol i tym podobne, oraz środki tworzące azydki, takie jak azydek difenylofosforylowy i tym podobne, i tak dalej.
Środek kondensujący stosuje się w ilości co najmniej równomolowej do związku o ogólnym wzorze [4a], a korzystnie w ilości od 1 do 5 moli na mol związku [4a].
Rozpuszczalniki, które można stosować w tej reakcji obejmują, na przykład, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, estry takie jak octan etylu i tym podobne, ketony takie jak aceton, metyloetyloketon i tym podobne, nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne, związki heteroaromatyczne, takie jak pirydyna i tym podobne, i tak dalej. Rozpuszczalniki można stosować w formie mieszanin, jeśli to pożądane.
Reakcję można prowadzić w obecności zasady.
Zasady, które można stosować obejmują, na przykład, zasady organiczne i nieorganiczne, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pirydyna, tert-butanolan potasowy, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorek sodowy i tym podobne.
Zasadę stosuje się w ilości co najmniej równomolowej w stosunku do ilości związku o ogólnym wzorze [4a], a korzystnie od 1 do 10 moli na mol związku [4a].
Związek o ogólnym wzorze [5] stosuje się w ilości co najmniej równomolowej w stosunku do związku o wzorze [4a], a korzystnie w ilości od 1 do 20 moli na mol związku [4a].
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -50°C do +200°C, a korzystnie od -30°C do +100°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
(2) Związek o ogólnym wzorze [6a] poddaje się zwykłej reakcji redukcji w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [1a].
Redukcję prowadzi się według znanej metody, takiej jak opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15 [II], wydawany przez Chemical Society of Japan, na stronach 29-244 (1977, Maruzen) lub dowolną analogiczną metodą.
Rozpuszczalniki, które można stosować w tej reakcji, obejmują, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran,
PL 196 773 B1 dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol, i tym podobne, itd. Rozpuszczalniki można stosować w formie mieszanin, jeś li to pożądane.
Jako środek redukujący można stosować, na przykład, wodorki glinowe, takie jak wodorek litowo glinowy i tym podobne, borowodorki takie jak diboran i borowodorek sodowy i tym podobne.
W przypadku gdy jako środek redukujący stosuje się borowodorek, reakcję korzystnie jest prowadzić w obecności kwasu Lewisa, takiego jak trifluorek boru w formie eteratu dietylowego i tym podobne.
Środek redukujący stosuje się w ilości co najmniej 0,5 mola, a korzystnie w ilości od 1 do 10 moli, na mol związku [6a].
Kwas Lewisa stosuje się w co najmniej równomolowej ilości w stosunku do środka redukującego, a korzystnie w ilości od 1 do 20 moli na mol środka redukującego.
Reakcję prowadzi się w temperaturze zwykle -50°C do +200°C a korzystnie 0°C do +110°C przez okres od 10 minut do 20 godzin.
Sposób wytwarzania 3
Związek o ogólnym wzorze [7a] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [5] w obecności lub nieobecności zasady, w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [1a].
Rozpuszczalniki, które można stosować w tej reakcji obejmują, na przykład, wodę, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, alkohole takie jak metanol, etanol i tym podobne, nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne i tak dalej. Te rozpuszczalniki można stosować w formie mieszanin, jeśli to pożądane.
Zasada, którą można stosować jeśli sytuacja tego wymaga, obejmuje na przykład, zasady organiczne i nieorganiczne takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pirydyna, tert-butanolan potasu, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorek sodowy i tym podobne.
Zasadę stosuje się w ilości co najmniej równomolowej w stosunku do ilości związku o ogólnym wzorze [7a], a korzystnie od 1 do 20 moli na mol związku [7a].
Jeśli to pożądane, reakcję można prowadzić w obecności katalizatora. Zwykle stosuje się katalizatory takie jak na przykład, jodek potasowy, jodek sodowy i tym podobne.
Katalizator stosuje się w ilości od 0,01 do 10 moli, a korzystnie od 0,1 do 1 mola, na mol związku o wzorze [7a].
Związek o ogólnym wzorze [5] stosuje się w ilości co najmniej równomolowej w stosunku do ilości związku o ogólnym wzorze [7a], a korzystnie od 1 do 20 moli na mol związku [7a].
Reakcję prowadzi się w temperaturze zwykle 0°C do +200°C a korzystnie 20°C do +150°C przez okres od 10 minut do 20 godzin.
Możliwe jest także użycie reagentów i zasad stosowanych w powyższych Sposobach wytwarzania 1 do 3 jako rozpuszczalników, jeśli to pożądane.
Sposób wytwarzania 4
PL 196 773 B1
Sposób wytwarzania 5
Sposób wytwarzania 6
Sposób wytwarzania 7
Sposób wytwarzania 8
Sposób wytwarzania 9
PL 196 773 B1
gdzie R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m i n mają wyżej podane znaczenia, R9 oznacza atom wodoru lub 10 11 niepodstawioną albo podstawioną grupę alkilową lub cykloalkilową, jeden z R10 i R11 oznacza atom wodoru lub podstawnik konieczny do utworzenia pierścienia w 5-cio lub 6-cio członowym pierścieniu heterocyklicznym lub pierścieniu węglowodorowym, a X1, X2, X3 i X4 niezależnie oznaczają grupę usuwalną.
Podstawnikiem koniecznym dla utworzenia pierścienia w 5- lub 6-członowym pierścieniu heterocyklicznym lub węglowodorowym jest, na przykład, atom fluorowca, niepodstawiona lub podstawiona grupa alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, alkoksy, alkilotio, alkenyloksy, aminowa, alkilosulfonylowa, arylosulfonylowa, karbamoilowa lub acylowa, niezabezpieczona lub zabezpieczona grupa aminowa, grupa hydroksylowa lub merkapto, grupa karboksylowa i grupa nitrowa. Jako grupę odchodzącą można wymienić, na przykład, atom fluorowca, niższą grupę alkilosulfonyloksy, grupę arylosulfonyloksy i tym podobną .
Poniżej zostaną wyjaśnione etapy sposobów wytwarzania.
Sposób wytwarzania 4
Związek o ogólnym wzorze [2] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [3] w obecności zasady, w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [1].
Reakcję prowadzi się znaną metodą, tak samą jak w Sposobie wytwarzania 1.
Sposób wytwarzania 5 (1) Związek o ogólnym wzorze [2] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [39] w obecnoś ci zasady, w wyniku której moż na otrzymać związek o ogólnym wzorze [6].
Reakcję prowadzi się w znany sposób, taki jak sposób opisany w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [I], wydawany przez Chemical Society of Japan, na stronach 567-611 (1977, Maruzen), lub jakimś sposobem analogicznym.
Jako zasadę stosowaną w tym sposobie można wymienić, na przykład, zasady organiczne lub nieorganiczne, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pirydyna, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan potasu, wodorotlenek sodu, metaliczny sód, diizopropyloamidek litu, n-butylolit, tert-butanolan potasu i tym podobne.
Rozpuszczalniki, które można stosować w tej reakcji obejmują, na przykład, wodę, fluorowcowane takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, wę glowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, estry takie jak octan etylu i tym podobne, ketony takie jak aceton, keton metylowoetylowy i tym podobne, nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne, trzeciorzędowe alkohole takie jak tert-butanol i tym podobne, związki heteroaromatyczne takie jak pirydyna i tym podobne i tak dalej. Te rozpuszczalniki można stosować w formie mieszanin, jeśli to pożądane.
Każdy związek o ogólnym wzorze [39] i zasadę stosuje się w co najmniej równomolowej ilości w stosunku do związku o ogólnym wzorze [2], a korzystnie w ilości od 1 do 20 moli na mol związku [2].
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze -50°C do +200°C, a korzystnie 0°C do +150°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
(2) Związek o ogólnym wzorze [6] poddaje się zwykłej reakcji redukcji, w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [1].
Tę reakcję można prowadzić znanym sposobem per se, takim samym jak w Sposobie wytwarzania 2 (2)
Sposób wytwarzania 6 (1) Związek o ogólnym wzorze [4] lub jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [5], w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [6].
Reakcję prowadzi się w znany sposób, taki sam jak w Sposobie wytwarzania 2 (1).
(2) Związek o ogólnym wzorze [6] poddaje się zwykłej reakcji redukcji, w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [1].
PL 196 773 B1
Tą reakcję można prowadzić znanym sposobem per se, takim samym jak w Sposobie wytwarzania 2 (2).
Sposób wytwarzania 7
Związek o ogólnym wzorze [7] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [5] w obecności lub nieobecności zasady, w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [1].
Tę reakcję można prowadzić znanym sposobem per se, takim samym jak w Sposobie wytwarzania 3.
Sposób wytwarzania 8
Związek o ogólnym wzorze [8] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [9] w obecności lub nieobecności zasady, w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [1].
Tę reakcję można prowadzić znanym sposobem per se, takim samym jak w Sposobie wytwarzania 3.
Sposób wytwarzania 9 (1) Związek o ogólnym wzorze [8] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [10] lub jego reaktywną pochodną, w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [11].
Reakcję prowadzi się w znany sposób, taki sam jak w Sposobie wytwarzania 2 (1).
(2) Związek o ogólnym wzorze [11] poddaje się zwykłej reakcji redukcji, w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [1].
Tę reakcję prowadzi się znanym sposobem per se, takim samym jak w Sposobie wytwarzania 2 (2).
Sposób wytwarzania 10
Związek o ogólnym wzorze [12] poddaje się reakcji konwencjonalnego zamknięcia pierścienia, w wyniku której moż na otrzymać zwią zek o ogólnym wzorze [1].
Reakcję prowadzi się w znany sposób per se, taki jak sposób opisany w „The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, na stronach 16-80 (1988, Kodansha), w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [II], wydawany przez Chemical Society of Japan, na stronach 788-796 (1977, Maruzen) i w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14 [IV], wydawany przez Chemical Society of Japan, na stronach 1879-2406 (1977, Maruzen), lub sposobem analogicznym.
Poniżej, sposób jest wyjaśniony na kilku specyficznych przykładach.
(1) W przypadkach gdy R10 oznacza grupę aminową a R11 oznacza grupę aminową, hydroksylową lub merkapto, związek o ogólnym wzorze [12] poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym lub związkiem równoważnym kwasowi karboksylowemu i w wyniku można otrzymać pochodną benzoazolową przedstawioną ogólnym wzorem [1].
Rozpuszczalniki, które można stosować w tej reakcji obejmują, na przykład, wodę, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol i tym podobne, związki heteroaromatyczne takie jak pirydyna i tym podobne i tak dalej. Te rozpuszczalniki można stosować w formie mieszanin, jeśli to pożądane.
Jako kwas karboksylowy można stosować kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas fenylooctowy i tym podobne.
Związkami równoważnymi kwasowi karboksylowemu są bezwodniki kwasowe, takie jak bezwodnik octowy i tym podobne, chlorki kwasowe takie jak chlorek acetylu, chlorooctan etylu i tym podobne, ortoestry takie jak ortomrówczan etylu i tym podobne, amidyny takie jak acetoamidyna i tym podobne, i nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne.
Kwas karboksylowy i związek równoważny kwasowi karboksylowemu stosuje się w co najmniej równomolowej ilości w stosunku do związku o ogólnym wzorze [12], a korzystnie w ilości od 1 do 20 moli na mol związku [12].
Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od -50°C do +200°C, a korzystnie 0°C do +200°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
(2) W przypadku gdy zarówno R10 jak i R11 oznaczają grupę aminową, związek o wzorze [12] poddaje się reakcji z pochodną α-karbonylokarbonylową i w wyniku można otrzymać pochodną chinoksaliny przedstawioną ogólnym wzorem [1].
Rozpuszczalniki, które można stosować w tej reakcji obejmują, na przykład, wodę, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol i tym podobne, związki heteroaromatyczne takie jak pirydyna i tym podobne i tak dalej. Te rozpuszczalniki można stosować w formie mieszanin, jeśli to pożądane.
PL 196 773 B1
Jako pochodną α-karbonylokarbonylową można wymienić glioksal, glioksalan etylu, aldehyd pirogronowy, 1-fenylo-1,2-propanodion i tym podobne.
Pochodną α-karbonylokarbonylową stosuje się w co najmniej równomolowej ilości w stosunku do związku o ogólnym wzorze [12], a korzystnie w ilości od 1 do 20 moli na mol związku [12].
Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od -50°C do +200°C, a korzystnie 0°C do +200°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
(3) W przypadku gdy R10 oznacza grupę alkilokarbonylową a R11 oznacza grupę hydroksylową lub merkapto, związek o wzorze ogólnym [12] poddaje się reakcji z estrem lub reaktywną pochodną kwasu karboksylowego w obecności zasady, i w wyniku można otrzymać pochodną chromonu lub tiochromonu przedstawioną wzorem ogólnym [1].
Rozpuszczalniki, które można stosować w tej reakcji obejmują, na przykład etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol i tym podobne, związki heteroaromatyczne takie jak pirydyna i tym podobne i tak dalej. Te rozpuszczalniki można stosować w formie mieszanin, jeśli to pożądane.
Jako estry stosowane w tej reakcji można wymienić mrówczan etylu, mrówczan metylu, octan etylu, benzoesan etylu i tym podobne.
Jako reaktywną pochodną kwasu karboksylowego stosowaną w tej reakcji można wymienić bezwodniki kwasowe, takie jak bezwodnik octowy i tym podobne, chlorki kwasowe takie jak chlorek acetylu i tym podobne, ortoestry takie jak ortomrówczan metylu i tym podobne, acetale takie jak N,N-dimetyloformamidowe acetale dimetylowe i tym podobne, i tak dalej.
Każdy ester, reaktywną pochodną kwasu karboksylowego i zasadę stosuje się co najmniej w równomolowej ilości w stosunku do związku o ogólnym wzorze [12], a korzystnie w ilości od 1 do 20 moli na mol związku [12].
Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od -50°C do +200°C, a korzystnie 0°C do +130°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
(4) W przypadku gdy R10 oznacza grupę alkilową, której pozycje β i γ są podstawione grupą karboksylową, związek o ogólnym wzorze [12] poddaje się reakcji wytwarzania pierścienia w obecności kwasu i w wyniku można otrzymać pochodną 5- lub 6-członowego pierścienia węglowodorowego o ogólnym wzorze [1].
Rozpuszczalniki, które można stosować w tej reakcji obejmują, na przykład, węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, i tak dalej. Rozpuszczalniki te można stosować w formie mieszanin, jeśli to pożądane.
Kwasy które można stosować obejmują kwasy mineralne, takie jak kwas fosforowy, kwas polifosforowy, kwas siarkowy, kwas fluorowodorowy, chlorek glinowy, chlorek cynkowy, chlorek cynowy i tym podobne, i tak dalej.
Kwas stosuje się co najmniej w równomolowej ilości w stosunku do związku o ogólnym wzorze [12], a korzystnie w ilości od 1 do 20 moli na mol związku [12].
Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od -50°C do + 200°C, a korzystnie od 0°C do +130°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
Jeśli to pożądane, stosować można także reagenty stosowane w wyżej wymienionych Sposobach wytwarzania 1-10 jako rozpuszczalnik, w zależności od ich natury.
W wyżej wspomnianych Sposobach Wytwarzania 1-10, można także stosować związki o ogólnych wzorach [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a], [5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] i [39] w formie soli, jeśli to pożądane. Jako sole można stosować takie same sole jak wspomniane w paragrafie o solach związku [1].
W przypadku, gdy związki o ogólnych wzorach [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a], [5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] i [39] mają izomer, taki jak izomer optyczny, izomer geometryczny, tautomer i tym podobne, to wszystkie te izomery można stosować w wynalazku. Poza tym, wszystkie uwodnione produkty oraz solwatowane produkty i wszystkie formy krystaliczne można także stosować w obecnym wynalazku.
W przypadkach gdy związki o ogólnych wzorach [1], [1a], [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a], [5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] i [39] mają grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę karboksylową, to te grupy hydroksylowa, aminowa i karboksylowa mogą być wcześniej zabezpieczone kon16
PL 196 773 B1 wencjonalną grupą zabezpieczającą. Taką grupę zabezpieczającą można usunąć po zakończeniu reakcji znanymi sposobami, w zależności od potrzeby.
Poza tym, pochodną N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy o ogólnym wzorze [1] i [1a] można przekształcić w inną pochodną N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy przedstawioną ogólnym wzorem [1] lub jej sól, stosując kombinację odpowiednich dobrze znanych procesów, takich jak utlenianie, redukcja, alkilowanie, fluorowcowanie, sulfonowanie, podstawienie, odwadnianie, hydroliza, i tak dalej.
Pochodną N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy o ogólnym wzorze [1] lub jej sól w ten sposób otrzymaną można wyodrębnić i oczyścić konwencjonalnymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, chromatografia kolumnowa i tak dalej.
Następnie zostaną wyjaśnione sposoby wytwarzania związków o ogólnym wzorze [2a], [4a], [7a], [2], [4], [7], [8] i [12], które są wyjściowymi materiałami do wytwarzania związków według wynalazku.
Związki o ogólnym wzorze [2a] można wytwarzać metodami znanymi per se lub stosując różne ich kombinacje. Na przykład, związek [2a] można wytwarzać w następującym Sposobie Wytwarzania A.
gdzie R1, R2 i m mają wyżej podane znaczenia, R1a oznacza taką samą grupę jak R1 z wyjątkiem grupy alkenylowej, R2a oznacza taką samą grupę jak R2 z wyjątkiem grupy alkenylowej, R12 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksy, a X5 oznacza grupę usuwalną.
Jako grupę usuwalną, na przykład, można wymienić atom fluorowca, niższą grupę alkilosulfonyloksy, grupę arylosulfonyloksy i tym podobne.
(A-1) Związek o ogólnym wzorze [13] poddaje się konwencjonalnej reakcji przedłużenia łańcucha węglowego w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [14a].
Reakcję tę można prowadzić metodą opisaną w, na przykład, Jikken Kagaku Koza, tom 22, wydawany przez Chemical Society of Japan, na stronach 54-68 (1992, Maruzen) lub analogiczną metodą. Jako specyficzne przykłady reakcji przedłużenia łańcucha węglowego można wymienić reakcję Wittiga, reakcję Wittiga-Hornera i tym podobne.
(A-2) Związek o ogólnym wzorze [14a] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji, w wyniku której można otrzymać związek o ogólnym wzorze [2a].
Tę redukcję można przeprowadzić metodą opisaną w, na przykład, Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15, [II], wydawanym przez Chemical Society of Japan, na stronach 29-244 (1977, Maruzen) lub metodą analogiczną.
(A-3) Związek o ogólnym wzorze [14a] poddaje się konwencjonalnemu katalitycznemu uwodornieniu i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [15a].
Uwodornienie można prowadzić metodą znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Kagaku Koza, tom 15, [II], wydanym przez Chemical Society of Japan, na stronach 333-448 (1977, Maruzen) lub metodą analogiczną.
(A-4) Jako alternatywny sposób, którym można także wytworzyć związek o ogólnym wzorze [15a], można wymienić sposób, w którym związek o ogólnym wzorze [13] poddaje się konwencjonalnej reakcji przedłużania łańcucha węglowego.
PL 196 773 B1
Reakcję tę można prowadzić metodą znaną per se, taką jak metoda opisana w Jikken Kagaku Koza, tom 21, wydanym przez Chemical Society of Japan, na stronach 124-133 (1992, Maruzen) lub metodą analogiczną. Jako konkretny przykład reakcji przedłużania łańcucha węglowego można wymienić reakcję Wittiga i tym podobną.
(A-5) Związek o ogólnym wzorze [16a] poddaje się konwencjonalnej reakcji cyjanowania i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [17a].
Reakcję tę można prowadzić metodą znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [III], wydanym przez Chemical Society of Japan, na stronach 1428-1484 (1997, Maruzen) lub analogiczną metodą.
(A-6) Związek o ogólnym wzorze [17a] poddaje się konwencjonalnej hydrolizie, konwencjonalnej reakcji alkoholizy dającej ester lub konwencjonalnej reakcji redukcji stosując wodorek metalu, taki jak wodorek diizobutylo glinowy lub tym podobny, i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [15a].
Reakcję tę można prowadzić metodą znaną per se, taką jak metody opisane w Jikken Kagaku Koza, tom 22, [III], wydanym przez Chemical Society of Japan, na stronach 1-83 (1992, Maruzen) i w Jikken Kagaku Koza, tom 21, wydanym przez Chemical Society of Japan, na stronach 72-97 (1992, Maruzen) lub analogicznymi metodami.
(A-7) Związek o ogólnym wzorze [15a] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [2a].
Tę redukcję można prowadzić metodą znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15, [II], wydanym przez Chemical Society of Japan, na stronach 29-244 (1997, Maruzen) lub metodą analogiczną.
Związek o ogólnym wzorze [2a] o dłuższym łańcuchu węglowym można otrzymać stosując związek o ogólnym wzorze [15a], w którym R12 oznacza atom wodoru, jako związek wyjściowy, i powtarzając reakcje oznaczone jako (A-1), (A-3) i (A-4).
Związki o ogólnych wzorach [4a] i [7a] można wytworzyć metodami znanymi per se lub stosując odpowiednią kombinację tych metod, tak jak przedstawiono niżej w Sposobie Wytwarzania B.
Sposób wytwarzania B
[4a]
2 2 13 gdzie R1, R2, X2, m i n mają wyżej podane znaczenia, R13 oznacza niższą grupę alkoksy, grupę dialkiloaminową lub cykliczną grupę aminową, a X6 i X7, niezależnie, oznaczają atom fluorowca.
Termin „cykliczna grupa aminowa” oznacza 5-, 6- lub 7-członową pierścieniową cykliczną grupę aminową, która zawiera jeden atom azotu jako heteroatom tworzący pierścień i może dodatkowo zawierać jeden lub więcej atomów tlenu lub atomów siarki, taką jak pirolidynyl, piperydynyl, morfolil, tiomorfolil i tym podobna.
(B-1) Związek o ogólnym wzorze [2a] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [18a] i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [7a].
Reakcję tę przeprowadza się metodą znaną per se, taką samą jak w Sposobie Wytwarzania 1.
(B-2) Związek o ogólnym wzorze [2] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [19a] w obecności zasady, i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [20a].
PL 196 773 B1
Reakcję tę przeprowadza się metodą znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [I], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 567-611 (1977, Maruzen), lub jakąś metodą analogiczną.
Zasada obejmuje, na przykład organiczne i nieorganiczne zasady, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, pirydyna, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, węglan potasowy, wodorek sodowy, metaliczny sód, diizopropyloamidek litu, n-butylolit, tert-butanolan potasu i tym podobne.
Rozpuszczalniki, które można stosować w tej reakcji, obejmują, na przykład, wodę, fluorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, estry takie jak octan etylu i tym podobne, ketony takie jak aceton, keton metylowoetylowy i tym podobne, nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne, trzeciorzędowe alkohole takie jak tert-butanol i tym podobne, heteroaromatyczne związki, takie jak pirydyna i tym podobne, i tak dalej. Rozpuszczalniki można stosować w formie mieszaniny, jeśli to pożądane.
Związek o ogólnym wzorze [19a] i zasadę stosuje się każdy w równomolowej ilości w stosunku do związku o wzorze [2a], a korzystnie w ilości od 1 do 20 moli na mol związku [2a].
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -50°C do +200°C, a korzystnie od 0°C do +150°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
(B-3) Związek o ogólnym wzorze [20a] poddaje się konwencjonalnej hydrolizie estru lub amidu, i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [4a].
Reakcję tę przeprowadza się metodą znaną per se, taką jak metoda opisana w „Protective Groups in Organic Chemistry” (Theodra W. Green, 1981, John Wiley & Sons, Inc.) lub według jakiejś metody analogicznej.
(B-4) Związek o ogólnym wzorze [4a] lub związek o ogólnym wzorze [20a] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji, i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [21a].
Reakcję tę przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15, [I], na stronach 26-244 (1977, Maruzen), lub jakąś metodą analogiczną.
(B-5) Związek o ogólnym wzorze [21a] traktuje się środkiem fluorowcującym lub środkiem sulfonującym w obecności lub w nieobecności zasady, i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [7a].
Rozpuszczalniki, które można stosować w tej reakcji, obejmują, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i tym podobne, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan i tym podobne, węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i tym podobne, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i tym podobne, estry takie jak octan etylu i tym podobne, nitryle takie jak acetonitryl i tym podobne, i tak dalej. Rozpuszczalniki te można stosować w formie mieszaniny, jeśli to pożądane.
Zasadami, które można stosować w zależności od potrzeby, są na przykład, organiczne i nieorganiczne zasady, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en, pirydyna, tert-butanolan potasu, węglan sodowy, węglan potasowy, wodorotlenek sodowy i tym podobne.
Jako środek fluorowcujący, na przykład, można wymienić tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu, trichlorek fosforu, pięciochlorek fosforu, chlorek tionylu i tym podobne.
Jako środek sulfonujący, na przykład, można wymienić chlorek metanosulfonylu, chlorek p-toluenosulfonylu i tym podobne.
Zarówno środek fluorowcujący jak i środek sulfonujący stosuje się co najmniej w równomolowej ilości do związku o ogólnym wzorze [21a], a korzystnie w ilości od 1 do 2 moli na mol związku [21a].
Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od -50°C do +200°C, a korzystnie od 0°C do +50°C, przez okres od 10 minut do 20 godzin.
W wyżej podanych Sposobach Wytwarzania A i B, związki o ogólnych wzorach [13], [14a], [15a], [16a], [11a], [2a], [4a], [19a], [20a] i [21a] można także stosować w formie soli, jeśli to pożądane. Jako sól można stosować takie same sole jak wspomniane w paragrafie opisującym związek o ogólnym wzorze [1].
W wyżej podanych Sposobach Wytwarzania A i B, związki o ogólnych wzorach [13], [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] i [21a] mogą mieć izomery, takie jak izomer optyczny, izomer geometryczny, tautomer i tak dalej. W takim przypadku, wszystkie te izomery można stosować
PL 196 773 B1 w obecnym wynalazku. Poza tym, ich uwodnione produkty oraz solwatowane produkty i wszystkie ich formy krystaliczne można także stosować w wynalazku.
Poza tym, niektóre związki jak [13], [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [19a], [20a] i [21a] mają grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę karboksylową. W takim przypadku, grupy te można zabezpieczyć wcześniej konwencjonalnymi grupami zabezpieczającymi i usunąć grupy zabezpieczające po zakończeniu reakcji znanymi metodami.
Związek o ogólnym wzorze [2] można wytwarzać metodą znaną jako taka lub stosując odpowiednią kombinację takich metod. Na przykład, można go wytwarzać następującym Sposobem Wytwarzania C.
gdzie R1, R2, R5, R6, R12, m i X5 mają wyżej podane znaczenia, R14 oznacza niższą grupę alkoksy,
R15 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub niższą grupę alkoksykarbonylową, R16 oznacza grupę cyjanową lub niższą grupę alkoksykarbonylową a R17 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, grupę karboksylową lub niższą grupę alkoksykarbonylową.
PL 196 773 B1 (C-1) Związek o ogólnym wzorze [13] poddaje się konwencjonalnej reakcji epoksydowania i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [22].
Tę reakcję epoksydowania przeprowadza się metodą znaną znana per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [I], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 593-607 (1977, Maruzen) lub jakąś analogiczną metodą.
(C-2) Związek o ogólnym wzorze [22] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [2].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15, [II], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 227-228 (1977, Maruzen) lub jakąś analogiczną metodą.
(C-3) Związek o ogólnym wzorze [23] poddaje się konwencjonalnej reakcji przedłużenia łańcucha węglowego i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [15a].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [II], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 1031-1032 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę. Jako specyficzny przykład reakcji przedłużania łańcucha węglowego, można wymienić reakcję Arndt-Eistert'a lub tym podobną.
(C-4) Związek o ogólnym wzorze [15b] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji lub dodaje związek metaloorganiczny i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [2].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [I], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 454-477 i 512-520 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę.
(C-5) Związek o ogólnym wzorze [15a] można przekształcić w związek o ogólnym wzorze [15] poddając go konwencjonalnej reakcji alkilacji.
Tę reakcję alkilacji przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [II], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 6371062 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę.
(C-6) Jako alternatywny sposób do tego, można wymienić sposób w którym związek [16] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [24]. Tym sposobem można otrzymać związek o ogólnym wzorze [15].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [II], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 637-1062 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę.
Można także w tej reakcji, stosując metodę znaną per se, przeprowadzić hydrolizę i dekarboksylację po zakończeniu reakcji, jeśli tego wymaga sytuacja.
(C-7) Związek o ogólnym wzorze [16] poddaje się konwencjonalnej reakcji cyjanowania i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [17].
Tę reakcję można przeprowadzić według sposobu znanego per se, takiego samego jak sposób opisany w (A-5).
(C-8) Alternatywnym sposobem do tego jest sposób, w którym związek o ogólnym wzorze [17a] poddaje się konwencjonalnej reakcji alkilacji. Tym sposobem, związek [17a] można przekształcić w zwią zek o ogólnym wzorze [17].
Tę reakcję alkilacji przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [III], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 14471448 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę.
(C-9) Związek o ogólnym wzorze [17] poddaje się zwykłej hydrolizie, alkoholizie z wytworzeniem estru lub redukcji stosując wodorek metalu, taki jak wodorek diizobutyloglinowy lub tym podobny, i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [15].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak opisana w (A-6).
(C-10) Związek o ogólnym wzorze [15], w którym R12 oznacza atom wodoru, poddaje się konwencjonalnej reakcji epoksydacji i w wyniku można wytworzyć związek o ogólnym wzorze [25].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak opisana w (C-1).
(C-11) Związek o ogólnym wzorze [25] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji lub reakcji otwarcia pierścienia stosując związek metaloorganiczny i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [2].
PL 196 773 B1
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15, [I], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 478-481 i 524529 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę.
(C-12) Związek o ogólnym wzorze [15] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji lub addycji związku metaloorganicznego i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [2].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak opisana w (C-4).
(C-13) Związek o ogólnym wzorze [15], w którym R12 oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksy można przekształcić w związek o ogólnym wzorze [27] w wyniku reakcji kondensacji ze związkiem o ogólnym wzorze [26]. W przypadku gdy R12 oznacza grupę hydroksylową związek [15] przekształca się w jego reaktywną pochodną przed reakcją kondensacji.
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15, [II], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 767-775 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę.
(C-14) Związek o ogólnym wzorze [17] poddaje się reakcji kondensacji ze związkiem o ogólnym wzorze [26] i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [27].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15, [II], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 808-811 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę.
(C-15) Związek o ogólnym wzorze [27] poddaje się zwykłej hydrolizie a następnie reakcji dekarboksylacji i w wyniku otrzymuje związek o ogólnym wzorze [28].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15, [II], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 808-818 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę.
(C-16) Alternatywnym sposobem do tego jest sposób, w którym związek o ogólnym wzorze [15], w którym R12 oznacza grupę hydroksylową , poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji lub addycji związku metaloorganicznego. Tym sposobem można otrzymać związek o ogólnym wzorze [28].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15, [II], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 656-662 i 775792 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę.
(C-17) Związek o ogólnym wzorze [17] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji lub addycji związku metaloorganicznego. Tym sposobem można otrzymać związek o ogólnym wzorze [28].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 15, [II], wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 652-656 i 808810 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś analogiczną metodę.
(C-18) Związek o ogólnym wzorze [28] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji lub addycji związku metaloorganicznego. Tym sposobem można otrzymać związek o ogólnym wzorze [2].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną per se, taką samą jak opisana w (C-4).
Związki o ogólnych wzorach [4] i [7] można wytwarzać metodami znanymi per se lub odpowiednimi ich kombinacjami. Na przykład, te związki można otrzymać niżej podanym Sposobem wytwarzania D.
PL 196 773 B1
w którym R1, R2, R5, R6, R7, R8, R13, R15, R16, R17, X2, X6, X7, m i n mają wyżej podane znaczenia, R18 oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, która jest niereaktywna w warunkach alkalicznych, a X8 oznacza atom fluorowca.
Przykładami grupy zabezpieczającej która jest nie-reaktywna w warunkach zasadowych są niższe grupy alkilowe takie jak tert-butylowa i tym podobna, niższe grupy alkenylowe takie jak allilowa i tym podobne, grupy arylo-niższe alkilowe takie jak benzylowa, p-metoksybenzylowa, 3,4-dimetoksybenzylowa, difenylometylowa, tritylowa i tym podobne, grupy heterocykliczne zawierające tlen lub zawierające siarkę, takie jak tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl i tym podobne, grupy niższe alkoksy-niższe alkilowe, takie jak metoksymetylowa, 2-(trimetylosililo)etoksymetylowa, 2-metoksy-1-metoksyetylowa i tym podobne, podstawione grupy sililowe, takie jak tert-butylodimetylosililowa, difenylometylosililowa i tym podobne.
(D-1) Związek o ogólnym wzorze [2] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [18] i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [7].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną per se, taką samą jak opisana w Sposobie Wytwarzania 1.
(D-2) Związek o ogólnym wzorze [2] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [29] i usuwa grupę zabezpieczającą. W wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [21].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną per se, taką samą jak opisana w Sposobie Wytwarzania 1 a następnie usunąć grupę zabezpieczającą.
(D-3) Związek o ogólnym wzorze [2] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [19] w obecności zasady i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [20].
PL 196 773 B1
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną per se, taką samą jak opisana w Sposobie Wytwarzania 5 (1).
(D-4) Związek o ogólnym wzorze [20] poddaje się zwykłej hydrolizie eteru lub amidu i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [4].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną per se, taką samą jak opisana w (B-3).
(D-5) Związek o ogólnym wzorze [4] lub ogólnym wzorze [20] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji lub addycji związku metaloorganicznego. Tym sposobem można otrzymać związek o ogólnym wzorze [21] lub związek o ogólnym wzorze [30].
Tę reakcję redukcji lub addycji związku metaloorganicznego przeprowadza się metodą znaną per se, taką samą jak metoda opisana w (C-12) lub (C-16).
(D-6) Związek o ogólnym wzorze [4] przekształca się w reaktywną pochodną a następnie poddaje reakcji kondensacji ze związkiem o ogólnym wzorze [26] i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [31].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak metoda opisana w (C-13).
(D-7) Związek o ogólnym wzorze [31] poddaje się konwencjonalnej hydrolizie a następnie reakcji dekarboksylacji i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [30].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak metoda opisana w (C-15).
(D-8) Związek o ogólnym wzorze [30] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji lub addycji związku metaloorganicznego i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [21].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak metoda opisana w (C-4).
(D-9) Związek o ogólnym wzorze [21] traktuje się środkiem halogenującym lub środkiem sulfonującym w obecności lub nieobecności zasady i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [7].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak w (B-5).
Związek o ogólnym wzorze [8] można wytworzyć według dobrze znanymi sposobami lub ich kombinacją, takimi jak Sposób Wytwarzania E przedstawiony niżej.
2 3 5 7 8 2 w którym R1, R2, R3, R5, R7, R8, X2, m i n mają wyż ej podane znaczenia.
(E-1) Związek o ogólnym wzorze [4] lub jego reaktywną pochodną poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [32] i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [33].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak opisana w Sposobie Wytwarzania 2 (1). (E-2) Związek o ogólnym wzorze [33] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [8].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak opisana w Sposobie Wytwarzania 2 (2). (E-3) Związek o ogólnym wzorze [7] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [32] w obecności zasady i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [8].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak opisana w Sposobie Wytwarzania 3.
Związek o ogólnym wzorze [12] można wytworzyć metodami znanymi per se, lub ich odpowiednimi kombinacjami, tak jak przedstawiono niżej w Sposobie Wytwarzania F.
PL 196 773 B1
gdzie R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, X1, X3, m i n mają wyżej podane znaczenia.
(F-1) Związek o ogólnym wzorze [34] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [39] w obecności zasady i w wyniku moż na otrzymać związek o ogólnym wzorze [35].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak opisana w Sposobie Wytwarzania 5. (F-2) Związek o ogólnym wzorze [35] poddaje się konwencjonalnej reakcji redukcji i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [12].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak opisana w Sposobie Wytwarzania 2 (2). (F-3) Związek o ogólnym wzorze [34] poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze [3] w obecności zasady i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [12].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką samą jak opisana w Sposobie Wytwarzania 1.
Alternatywnie, związek o ogólnym wzorze [12] można otrzymać innym sposobem niż powyższy, mianowicie stosując związek o ogólnym wzorze [34] jako materiał wyjściowy i stosując sposoby takie jak stosowane do wytwarzania związku o ogólnym wzorze [1] i jego materiałów wyjściowych.
Następnie, związki o ogólnych wzorach [13] i [23], które są wyjściowymi materiałami do wytworzenia wyjściowych materiałów pośrednich, można otrzymać sposobami znanymi per se lub odpowiednią ich kombinacją, takimi jak sposoby omówione niżej.
Sposób Wytwarzania G
[38] [23]
2 10 11 19 gdzie R1, R2, R10, R11 i D mają wyżej podane znaczenia, R19 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej a X9 oznacza atom fluorowca.
(G-1) Związek o ogólnym wzorze [36] poddaje się konwencjonalnej reakcji zamknięcia łańcucha i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [37].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w „Chemistry of Heterocyklic Compounds”, strony 16-80 (1988, Kodansha) i Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [IV],
PL 196 773 B1 wydany przez Chemical Society of Japan, na stronach 1879-2406 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś metodę analogiczną.
(G-2) Związek o ogólnym wzorze [37] poddaje się konwencjonalnej reakcji utleniania i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [13] lub [37].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [II], wydawany przez Chemical Society of Japan, na stronach 636-643 i 922-926 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś metodę analogiczną.
(G-3) W alternatywnym sposobie, związek o ogólnym wzorze [37] poddaje się konwencjonalnej reakcji fluorowcowania i otrzymuje związek o ogólnym wzorze [16b] a następnie związek [16b] poddaje się reakcji utleniania i otrzymuje związek o ogólnym wzorze [13].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [I], wydawany przez Chemical Society of Japan, na stronach 331-344 (1977, Maruzen) i w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [II], wydawany przez Chemical Society of Japan, na stronach 636-643 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś metodę analogiczną. (G-4) Związek o ogólnym wzorze [38] poddaje się konwencjonalnej reakcji zamknięcia łańcucha i w wyniku można otrzymać związek o ogólnym wzorze [23].
Tę reakcję przeprowadza się metodą znaną znaną per se, taką jak metoda opisana w „Chemistry of Heterocyklic Compounds”, strony 16-80 (1988, Kodansha) i Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, [IV], wydawany przez Chemical Society of Japan, na stronach 1879-2406 (1977, Maruzen) lub stosując jakąś metodę analogiczną.
Sposób zamykania łańcucha podany w Sposobie Wytwarzania G można zastosować do otrzymania związków o ogólnych wzorach [2], [2a], [15], [15a], [15b], [20], [20a], [21] i [21a].
W powyżej podanych Sposobach Wytwarzania C, D, E, F i G, związki o ogólnych wzorach [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13], [15], [15a], [15b], [16], [16a], [17], [17a], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] i [39] można także stosować w formie soli, jeśli to pożądane. Sole te są takimi samymi solami jak omówione w paragrafie o związkach o ogólnym wzorze [1].
W przypadkach w których związki o ogólnych wzorach [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13], [15], [15a], [15b], [16], [16a], [17], [17a], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] i [39] mają izomery, takie jak izomer optyczny, izomer geometryczny, tautomer i tym podobne, wszystkie te izomery można stosować w wynalazku. Poza tym, można także stosować uwodnione produkty i solwatowane produkty oraz wszystkie formy krystaliczne.
Niektóre ze związków o ogólnych wzorach [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13], [15], [15a], [15b], [16], [16a], [17], [17a], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] i [39] mogę mieć grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę karboksylową. W takich przypadkach można wcześniej zabezpieczyć tę grupę hydroksylową, aminową lub karboksylową i usunąć grupy zabezpieczające po zakończeniu reakcji stosując metodę znaną jako taką, jeśli sytuacja tego wymaga.
Związki według wynalazku można przekształcić w preparat farmaceutyczny, taki jak środek doustny (tabletka, kapsułka, proszek, granulka, bardzo drobna granulka, pigułka, zawiesina, emulsja, roztwór, syrop i tym podobne), zastrzyk, czopek, preparat do stosowania zewnętrznego (maść, plaster i tak dalej), aerozol, i tak dalej przez połączenie związku według wynalazku z różnymi farmaceutycznymi dodatkami, takimi jak zaróbka, spoiwo, środek rozdrabniający, regulator rozdrobnienia, środek zapobiegający zestalaniu-adhezji, smar, nośnik absorpcyjno-adsorpcyjny, rozpuszczalnik, wypełniacz, środek izotonizujący, środek polepszający rozpuszczanie, emulgator, środek zawiesinowy, zagęszczacz, środek powlekający, promotor absorpcyjny, promotor żelowania-koagulacji, stabilizator świetlny, środek konserwujący, środek do impregnowania przeciw wilgoci, środek stabilizujący emulsjęzawiesinę-dyspersję, barwny środek ochronny, antyutleniacz odtleniający, środek smakowy, barwnik, środek formujący, środek przeciwpieniący, środek dający sadzę, środek antystatyczny, regulator buforujący pH i tym podobne.
Wyżej wymienione środki można zastosować do preparatów stosując konwencjonalne metody.
Stałe preparaty doustne, takie jak tabletki, proszek, granulki i tak dalej można wytwarzać konwencjonalnym sposobem stosując farmaceutyczne dodatki do stałych preparatów, których przykładami są zaróbka, taka jak laktoza, sacharoza, chlorek sodowy, glukoza, skrobia, węglan wapniowy, kaolinit, krystaliczna celuloza, bezwodny drugorzędowy fosforan wapniowy, częściowo wstępnie żelowana skrobia, skrobia kukurydziana, kwas alginowy i tym podobne, spoiwo takie jak słaby syrop, roztwór
PL 196 773 B1 glukozy, roztwór skrobiowy, roztwór żelatyny, polialkohol winylowy, eter poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza, shelak, metyloceluloza, etyloceluloza, alginian sodowy, guma arabska, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, woda, etanol i tym podobne, środek rozdrabniający taki jak bezwodna skrobia, kwas alginowy, proszek agarowy, krochmal, usieciowany poliwinylo-pirolidon, usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetylo-celuloza wapniowa, sodowy glikolan skrobiowy i tym podobne, regulator rozdrabniania, taki jak alkohol stearylowy, kwas stearynowy, masło kakaowe, uwodornione oleje i tym podobne, środek zapobiegający zestalaniuadhezji taki jak krzemian glinowy, wodorofosforan wapniowy, tlenek magnezowy, talk, bezwodnik kwasu krzemowego i tym podobne, smar taki jak wosk Carnauba, lekki kwas krzemowy, krzemian glinu, krzemian magnezu, utwardzone oleje, utwardzone pochodne oleju roślinnego, olej sezamowy, bielony wosk pszczeli, tlenek tytanu, bezwodny żel glinowy, kwas stearynowy, stearynian wapniowy, stearynian magnezowy, talk, wodorofosforan wapniowy, laurylosiarczan sodowy, glikol polietylenowy i tym podobne, promotor absorpcyjny taki jak czwartorzędowe sole amoniowe, laurylosiarczan sodowy, mocznik, enzym i tym podobny, nośnik absorpcyjno-adsorpcyjny taki jak skrobia, laktoza, kaolinit, bentonit, bezwodnik kwasu krzemowego, uwodniona krzemionka, glinian-metakrzemian magnezowy, koloidalny kwas krzemowy i tym podobne, i tak dalej.
Dalej, tabletki można wytwarzać, w zależności od potrzeby, w formie tabletek powleczonych powłoką, przykładami których są tabletki z powłoką cukrową, tabletki z powłoką z żelatyny, tabletki zawierające powłokę rozpuszczalną w żołądku, tabletki powleczone filmem rozpuszczalnym w wodzie, i tak dalej.
Kapsułki można wytwarzać przez zmieszanie głównego składnika z wyżej wspomnianymi dodatkami farmaceutycznymi i tą mieszaniną napełniać twarde kapsułki żelatynowe, miękkie kapsułki, lub podobne.
Dalej, ze związku według wynalazku można wytwarzać wodne lub oleiste zawiesiny, roztwory, syropy lub eliksiry, przez mieszanie z powyżej wspomnianymi różnymi ciekłymi dodatkami dającymi preparaty i przerabiając tę mieszaninę w zwykły sposób.
Czopki można wytwarzać przez dodanie odpowiedniego promotora absorpcyjnego do glikolu polietylenowego, masła kakaowego, lanoliny, estru wyższego alkoholu, żelatyny, pół-syntetycznego glicerydu, Witepsol lub tym podobnego i mieszaninę przerabiać na preparat.
Zastrzyki można wytwarzać w konwencjonalny sposób stosując farmaceutyczne dodatki w celu otrzymania ciekłych preparatów, przykładami których są rozcieńczalniki, takie jak woda, alkohol etylowy, Macrogol, glikol propylenowy, kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas fosforowy, kwas mlekowy, mleczan sodu, kwas siarkowy, wodorotlenek sodowy i tym podobne, regulator pH i środek buforujący, takie jak cytrynian sodowy, octan sodowy, fosforan sodowy i tym podobne, stabilizator, taki jak pirofosforan sodowy, kwas etylenodiaminotetraoctowy, kwas tioglikolowy, kwas tiomlekowy i tym podobne, środek izotonizujący, taki jak chlorek sodowy, glukoza, mannitol, gliceryna i tym podobne, środek polepszający rozpuszczanie, taki jak karboksymetyloceluloza sodowa, glikol propylenowy, benzoesan sodowy, benzoesan benzylu, uretan, etanoloamina, gliceryna i tym podobne, środek przeciwbólowy taki jak glukonian wapniowy, chlorobutanol, glukoza, alkohol benzylowy i tym podobne, miejscowy środek znieczulający, i tak dalej.
Maści w formie pasty, kremu i żelu można wytwarzać przez zmieszanie związku według wynalazku z farmaceutycznymi dodatkami, włączając zasadę, takimi jak biała Vaselina, polietylen, parafina, gliceryna, pochodne celulozy, glikol polietylenowy, silikon, bentonit i tym podobne, środek ochronny, taki jak p-oksybenzoesan metylu, p-oksybenzoesan etylu, p-oksybenzoesan propylu i tym podobne, stabilizator, środek zwilżający i tak dalej, i przerabiając otrzymaną mieszaninę w preparat w konwencjonalny sposób.
W celu wytworzenia plastra, konwencjonalne podłoże można pokryć w zwykły sposób wyżej wspomnianą maścią, kremem, żelem, pastą lub tym podobnym środkiem. Jako podłoże można stosować tkaninę lub nie-tkaninę włóknistą wytworzoną z bawełny, włókna ciętego lub włókna chemicznego, filmy z plastyfikowanego polichlorku winylu, polietylenu, poliuretanu lub tym podobnych, albo stosować piankową folię.
Chociaż sposób podawania wyżej wspomnianych preparatów farmaceutycznych nie jest w szczególny sposób ograniczony, to jest dokładnie określony w zależności od formy farmaceutycznej, wieku, płci i innych warunków pacjenta oraz objawów subiektywnych pacjenta.
Dawka aktywnego składnika farmaceutycznego preparatu według wynalazku powinna być dokładnie określona zgodnie z metodą stosowania, wiekiem i płcią pacjenta, stanem pacjenta i innymi
PL 196 773 B1 warunkami. Zwykle, aktywny składnik można podawać osobom dorosłym w dawce od 0,1 do 500 mg na dzień w jednej porcji lub kilku porcjach.
Następnie zostaną opisane aktywności typowych związków według wynalazku.
Aktywność przeciw niedotlenianiu
Testowany związek (100 mg/kg) rozpuszczony w destylowanej wodzie podawano doustnie 5-6-cio tygodniowym ddY myszom (samce) (6-10 sztuk w grupie). Trzydzieści minut po podaniu, każdą mysz umieszczono w szklanym naczyniu i przez każde szklane naczynie przepuszczano mieszaninę gazową o składzie 4% tlenu i 96% azotu, z szybkością 5 litrów na minutę. Mierzono czas od rozpoczęcia przepuszczania gazu aż do śmierci zwierzęcia.
Grupie kontrolnej podawano doustnie jedynie destylowaną wodę. Aktywność przeciw niedotleniającą testowanego związku obliczono według następującego równania:
(Czas przeżycia myszy w grupie otrzymującej testowany związek)/ (czas przeżycia myszy w grupie kontrolnej)x100%
Otrzymano następujące wyniki aktywności przeciw niedotlenianiu:
Związek z przykładu 1 : 170%
Związek z przykładu 13: 160%
Związek z przykładu 16: 158%
Związek z przykładu 20: 155%
Związek z przykładu 31: 248%
Związek z przykładu 49: 173%
Związek z przykładu 53: 200%
Związek z przykładu 68: 202%
Związek z przykładu 70: 213%
Związek z przykładu 76: 194%
Związek z przykładu 101: 187%
Związek z przykładu 102: 210%
Związek z przykładu 144: 250%
Związek z przykładu 158: 179%
Wzmacniająca aktywność regeneracji nerwu
Test przeprowadzono zgodnie z opisem w Experimental Neurology, tom 140, strona 198 (1996).
SD szczury (samce, 6 tygodniowe, o wadze ciała 160-200 g) znieczulono za pomocą Pentobarbitalu. Lewy nerw kulszowy odsłonięte z górnej udowej tkanki mięśniowej i oddzielono go od otaczającej tkanki, uważając aby nie uszkodzić włókien mięśniowych. Przy pomocy igłotrzymacza ze spłaszczoną i wygładzoną powierzchnią styku, nerw kulszowy ściskano i miażdżono przez okres 90 sekund w strefie rozcią gającej się około 10 mm od części odgałęzionej i mającej szerokość 1,5 mm w części centralnej. Zmiażdżoną strefę oznakowano bieżnikiem na końcu neurolemy, a część operowaną zszyto. Jedną godzinę po zmiażdżeniu, testowany związek uwolniony w roztworze soli fizjologicznej podano wewnątrzbrzusznie w dawce 10 mg/kg. Następnie, powtórzono powyższą czynność dwukrotnie w cią gu dnia przez okres 5 dni.
Szóstego dnia po operacji, część operowaną znowu otworzono, stosując znieczulenie Pentobarbitalem, aby osłonić nerw kulszowy i szczypcami uchwycono nerw w miejscu oddalonym około 25 mm od zmiażdżonej części. Szczypce powoli poruszano w kierunku pokruszonej części aż do wystąpienia reakcji odruchowej. Zmierzono odległość pomiędzy częścią wykazującą odruch a pokruszoną częścią i tę wielkość uznano jako odległość regeneracyjną. Grupie kontrolnej podawano tylko roztwór soli.
Wielkość regeneracji nerwu kulszowego obliczono według następującego wzoru:
(Odległość regeneracyjna w grupie której podawano testowany związek)/(Odległość regeneracyjna w grupie kontrolnej)x100%
Poniżej podano otrzymane wielkości regeneracji nerwu kulszowego:
Związek z przykładu 10: 117%
Związek z przykładu 16: 115%
Związek z przykładu 27: 126%
Aktywność hamująca obumieranie komórki nerwowej wywołana przez Ae
Skuteczność hamowania obumierania hodowanej komórki nerwowej wywołana przez Ae oceniono zmodyfikowaną metodą opisaną w Brain Research, tom 639, na stronie 240 (1994).
PL 196 773 B1
Korę mózgową wyciętą z mózgu embrionu szczura Wistar (wiek embrionalny 17-19 dni) pocięto na małe kawałki a następnie traktowano trypsyną w celu uwolnienia komórek nerwowych. Komórki rozłożono na płytce do hodowli tkankowej zawierającej 48 studzienek, w ilości 1x105 komórek na jedno wgłębienie, i hodowano w atmosferze 5% dwutlenku węgla, w 37°C, w pożywce Eagle'a w modyfikacji Dulbecco, do której dodano B27 (produkt firmy GIBCO BRL) i 3,6 mg/ml glukozy.
W trakcie hodowania (12-13 dni) dodawano roztwór chlorku potasowego w takiej iloś ci, aby końcowe stężenie wynosiło 25 mmoli/litr i natychmiast potem dodano testowany związek. Dwadzieścia cztery godziny po dodaniu testowanego czynnika, Αβ (reszty aminokwasowe 25-35) rozpuszczonego w destylowanej wodzie dodano w takiej ilości, aby otrzymać końcowe stężenie 20 gmoli/irtr. Dwadzieścia cztery godziny po dodaniu Ap, pożywkę zmieniono na pożywkę przygotowaną przez dodanie testowanego związku pożywki Eagle'a w modyfikacji Dulbecco, do której dodano B27 i 3,6 mg/ml glukozy.
Aktywność hamującą testowanego środka na obumieranie hodowanych komórek nerwowych wyrażono przez aktywność hamującą zdolność do redukowania MTT jako wskaźnik. I tak, 48 godzin po zmianie pożywki, przeprowadzono próbę MTT zaproponowaną przez Mossmann'a [Journal of Immunological Methods, tom 65, strona 55 (1983)], i obliczono stopień hamowania w (%) środka na zmniejszenie wartości próby MTT wywołanej przez Ap.
Stopień hamowania =
[(Ap + wartość próby MTT dla grupy z dodanym środkiem) - (wartość próby MTT dla grupy z dodanym Ap] / [wartość próby MTT dla grupy bez dodatków - wartość próby MTT dla grupy z dodanym Ap] x 100.
Poniżej podano otrzymane stopnie hamowania dla stężenia 0,1 μM:
Związek z przykładu 68: 28%
Związek z przykładu 119: 39%
Związek z przykładu 137: 37%.
Aktywność hamująca obumieranie komórek nerwowych wywołana przez HNE
Efekt ochronny przed obumieraniem hodowanych komórek nerwowych wywołany przez HNE badano zmodyfikowaną metodą opisaną w Journal of Neuroscience, tom 17, na stronie 5089 (1997).
Korę mózgową wyciętą z mózgu embrionu szczura Wistar (wiek embrionalny 17-19 dni) pocięto na małe kawałki a następnie traktowano trypsyną w celu uwolnieniu komórek nerwowych. Komórki rozłożono na płytce do hodowli tkankowej zawierającej 48 studzienek, w ilości 1x105 komórek na jedną studzienkę, i hodowano w atmosferze 5% dwutlenku węgla, w 37°C, w pożywce Eagle'a w modyfikacji Dulbecco, do którego dodano 10%-ową płodową surowicę cielęcą i 3,6 mg/ml glukozy.
W celu zahamowania proliferacji komórek glejowych, dodano arabinozyd cytozyny w takiej ilości, aby uzyskać końcowe stężenie 10 gmoli/lrtr, od pierwszego dnia po rozpoczęciu hodowli. Gdy hodowla miała 2 dni, medium zmieniono na Dulbecco modified Eagle medium, do którego dodano 10%-ową płodową surowicę cielęcą i 3,6 mg/ml glukozy. Po 7-8 dniach hodowania, dodano testowany środek, po czym natychmiast dodano HNE w takiej ilości, aby uzyskać końcowe stężenie 25 μmoli/litr.
Aktywność hamującą testowanego środka na obumieranie hodowanych komórek nerwowych była obniżona przez aktywność hamującą zdolność do redukowania MTT jako wskaźnika. I tak, 48 godzin po dodaniu testowanego środka, przeprowadzono próbę MTT zaproponowaną przez Mossmann'a [Journal of Immunological Methods, tom 65, strona 55 (1983)], na podstawie której obliczono stopień hamowania (%) środka na zmniejszenie wartości próby MTT wywołanej przez HNE
Stopień hamowania =
[wartość próby dla grupy z dodanym (środkiem + HNE) - (wartość próby MTT dla grupy z dodanym HNE] / [wartość próby MTT dla grupy bez dodatków - wartość próby MTT dla grupy z dodanym HNE] x 100.
Poniżej podano otrzymane stopnie hamowania dla stężenia 0,1 μM:
Związek z przykładu 10: 58%
Związek z przykładu 20: 69%
Związek z przykładu 68: 57%.
Związek z przykładu 76: 49%.
Związek z przykładu 105: 31%.
Najlepsze sposoby wykorzystania wynalazku
Obecnie, wynalazek zostanie objaśniony na podstawie Przykładów i Przykładów odniesienia.
Wynalazek w żadnym przypadku nie ogranicza się do tych przykładów.
PL 196 773 B1
Wszystkie stosunki mieszanych składników w roztworach do eluowania są podane jako „stosunki objętościowe”. Jako wypełnienie stosowane w chromatografii kolumnowej używano B.W. Silica gel BW-127ZH (produkt firmy Fuji Silysia Chemicals Co.). Jako nośnik w chromatografii kolumnowej z odwróconą fazą stosowano Chromatolex-ODS, DM1020T (produkt firmy Fuji Silysia Chemicals Co.).
P r z y k ł a d 1
W mieszaninie 10 ml 50%-owego (W/V) wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 2 ml toluenu zawieszono 2,00 g 2-benzo[b]tiofen-5-yl-1-etanolu. Do zawiesiny dodano chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-N,N-dietyloaminy i 0,38 g wodorosiarczanu tetra-n-butyloamoniowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez jedną godzinę. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i toluen i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform:metanol=10:1) i otrzymano 3,10 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dietyloaminy jako oleisty produkt.
NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,55 (4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=6Hz), 7,21 (1H, dd, H=1,8Hz), 7,23 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, d, J=1Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d y 2-9
Powtórzono procedurę z Przykładu 1 i otrzymano następujące związki.
Nr 2: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dimetyloamina
IR (olej) cm-1: 2940, 2862, 1458, 1116, 1052, 701
NMR (CDCl3) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,26 (1H, d, J=5Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, d, J=1Hz),
7,78 (1H, d, J=8Hz).
Nr 3: N,N-Dimetylo-N-{2-[2-(2-naftyl)etoksy]-etylo}-amina
IR (olej) cm-1: 2941, 2862, 1458, 1116, 817, 746
NMR (CDCl3) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 3,07 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, T, J=7Hz), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (4H, m)
Nr 4: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N,N-diizopropyloamina
IR (olej) cm-1: 2965, 1362, 1111, 700
NMR (CDCl3) δ: 0,99 (12H, d, J=7Hz), 2,59 (2H, t, J=7Hz), 2,98 (2H, sept, J=7Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,42 (2H, t, J=7Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, dd, J=1,8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, d, J=1Hz), 7,79 (1H, d, J=8Hz),
Nr 5: N,N-Dietylo-N-{2-[2-(2-metylobenzo[b]tiofen-5-yl)-etoksy]etylo}amina
IR (olej) cm-1: 2968, 2865, 1114
NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,55 (4H, q, J=7Hz), 2,57 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 3,65 (2H, t, J=7Hz), 6,89 (1H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,48 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=8Hz).
Nr 6: N,N-Dietylo-N-{2-[2-(6-chinolyl)etoksy]-etylo}amina
IR (olej) cm-1: 2968, 2868, 1501, 1114, 837
NMR (CDCl3) δ: 1,00 (6H, t, J=7Hz), 2,55 (4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,07 (2H, t, J=7Hz), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,07 (2H, t, J=7Hz), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,76 (2H, t, J=7Hz), 7,37 (1H, dd, J=4 8Hz), 7,61 (1H, dd, J=1 8Hz), 7,65 (1H, d, J=1Hz), 8,03 (1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, dd, J=1, 8Hz), 8,87 (1H, dd, J=1, 4Hz).
Nr 7: N,N-Dietylo-N-{2-[2-(2-naftyl)etoksy]etylo}-amina
IR (olej) cm-1: 2966, 1109, 815, 739
NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,55 (4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,74 (2H, t, J=7Hz), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (4H, m).
Nr 8: N-[2-(2-benzo[b]furan-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dimetyloamina
IR (olej) cm-1: 2941, 2862, 2770, 1468, 1112
NMR (CDCl3) δ: 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,71 (1H, dd, J=1, 2Hz), 7,14 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7,42 (1H, d, J=9Hz), 7,44 (1H, d,
J=2Hz), 7,59 (1H, d, J=2Hz).
Nr 9: N-[2-(2-benzo[b]furan-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dietyloamina
IR (olej) cm-1: 2967, 2868, 1468, 1111
PL 196 773 B1
NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,55 (4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,70 (1H, dd, J=1 2Hz), 7,12 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7,41 (1H, d, J=9Hz), 7,42 (1H, d, J=2Hz), 7,59 (1H, d, J=2Hz).
P r z y k ł a d 10
W 20 ml octanu etylu rozpuszczono 3,10 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dietyloaminy. Do tego roztworu dodano 10 ml roztworu zawierającego 1,10 g kwasu szczawiowego w octanie etylu i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Wytrą cone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 3,10 g szczawianu N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dietyloaminy.
Temp. topnienia 70-71°C
IR (KBr) cm-1: 3447, 1112, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (6H, t, J=7Hz), 2,8-3,5 (8H, m), 3,72 (4H, brt, J=7Hz), 4,9 (2H, brs), 7,25 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d y 11-15
Powtórzono procedurę z Przykładu 10 i otrzymano następujące związki.
Nr 11: Szczawian N,N-Dietylo-N-{2-[2-(2-naftylo)etoksy]etylo}aminy.
Temp. topnienia 67-72°C
IR (KBr) cm-1: 3425, 1636, 1404, 1113
NMR (DMSO-d6) δ: 1,07 (6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,3-7,6 (3H, m), 7,78,0 (4H, m), 8,1 (2H, brs).
Nr 12: Szczawian N-[2-(2-benzo[b]furan-5-yloetoksy)-etylo]-N,N-dimetyloaminy
Temp. topnienia 101-103°C
IR (KBr) cm-1: 3418, 1470, 1112, 721
NMR (DMSO-d6) δ: 2,68 (6H, s), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 3,17 (2H, t, J=5Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 6,89 (1H, d, J=1Hz), 7,19 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,4-7,6 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=2Hz), 9,1 (2H, brs).
Nr 13: Szczawian N-[2-(2-benzo[b]furan-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dietyloaminy
Temp. topnienia 78-82°C
IR (KBr) cm-1: 3448, 1111, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 6,6 (2H, brs), 6,89 (1H, d, J=1Hz), 7,19 (1H, dd, J=1 9Hz), 7,51 (1H, d, J=9Hz), 7,51 (1H, J=2Hz), 7,94 (1H, d, J=2Hz).
Nr 14: Szczawian N,N-dietylo-N-{2-[2-(2-metylobenzo[b]tiofen-5-yloetoksy]etylo}-aminy.
Temp. topnienia: 96-98°C,
IR (KBr) cm-1: 3448, 1224, 1113, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (6H, t, J=7Hz), 2,54 (3H, s), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 7,0-8,0 (6H, m).
Nr 15: Szczawian N,N-Dietylo-N-{2-[2-(6-chinolyl)-etoksy]etylo}-aminy
Temp. topnienia: 90-92°C,
IR (KBr) cm-1: 3422, 2664, 1114, 721
NMR (DMSO-d6) δ: 1,07 (6H, t, J=7Hz), 2,9-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,55 (1H, dd, J=4, 8Hz), 7,68 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,81 (1H, d, J=1Hz), 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,38 (1H, dd, J=1, 8Hz), 8,4 (2H, brs), 8,85 (1H, dd, J=1, 4Hz).
P r z y k ł a d 16
W 12,8 ml octanu etylu rozpuszczono 2,55 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylo]-N,N-dietyloaminy. Do tego roztworu dodano 5,8 ml roztworu zawierającego 2,3 mola suchego chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 1,80 g chlorowodorku N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylo]-N,N-dietyloaminy.
Temp. topnienia: 116-117°C
IR (KBr) cm-1: 2956, 2690, 1475, 1115, 704
NMR (DMSO-d6) δ: 2,69 (6H, s), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,21 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz),
3,78 (2H, t, J=6Hz), 7,28 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 10,8 (1H, brs).
P r z y k ł a d y 17-18
Powtórzono procedurę z Przykładu 16 i otrzymano następujące związki.
Nr 17: Chlorowodorek N,N-Dimetylo-N-{2-[2-(2-naftylo)-etoksy]-etylo}aminy.
Temp. topnienia: 105-107°C,
PL 196 773 B1
IR (KBr) cm-1: 2686, 1464, 1112
NMR (DMSO-d6) δ: 2,69, (6H, s), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 3,22 (2H, t, J=5Hz), 3,76 (2H, t, J=7Hz),
3,78 (2H, t, J=5Hz), 7,3-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (4H, m), 10,4 (1H, brs).
Nr 18: Chlorowodorek N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)etylo]-N,N-diizopropyloaminy.
Temp. topnienia: 78-79°C,
IR (KBr) cm-1: 3504, 2943, 1118
NMR (DMSO-d6) δ: 1,21 (6H, d, J=7Hz), 1,25 (6H, d, J=7Hz), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,9 (8H, m), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 9,6 (1H, brs).
P r z y k ł a d 19
W 10 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 1,89 g metanosulfonianu 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylu. Do tego roztworu dodano 0,99 g N-benzylo-N-metyloaminy i 1,74 g węglanu potasowego, i otrzymaną mieszaninę mieszano w 80°C przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną kolejno przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 10:1) i otrzymano 2,03 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-benzylo-N-metyloaminy w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 2941, 2862, 1678, 1113, 700
NMR (CDCl3) δ: 2,24 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,53 (2H, s), 3,66 (2H, t, J=6Hz), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 7,1-7,5 (8H, m), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 20
W 20 ml octanu etylu rozpuszczono 2,03 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-benzyloN-metyloaminy. Po dodaniu 10 ml roztworu 0,65 g kwasu szczawiowego w octanie etylu do tego roztworu otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 1,98 g szczawianu N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-benzylo-N-metyloaminy.
Temp. topnienia 136-137°C,
IR (KBr) cm-1: 3446, 1404, 1118
NMR (DMSO-d6) δ: 2,49 (3H, s), 2,8-3,1 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4,02 (2H, s), 5,0 (2H, brs),
7,2-8,0 (10H, m)
P r z y k ł a d 21
W 3 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 1,00 g metanosulfonianu 2-[2-(1,3-benzodioksol5-yl)etoksy]etylu. Do tego roztworu dodano 2,54 g dietyloaminy. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 100°C przez 2 godziny w ampułce. Po ochł odzeniu, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody i octanu etylu, ustalono pH na 1.0 za pomocą 2 mol/l kwasu chlorowodorowego i warstwę wodną oddzielono. Do warstwy wodnej dodano octan etylu, pH ustalono na 9,6 za pomocą węglanu sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol =20:1 do 10:1) i otrzymano 0,75 g N-{2-[2-(1,3-benzodiokso-5-ylo)etoksy]etylo}-N,N-dietyloaminy jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 2968, 1490, 1247, 1112, 1042
NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, t, J=7Hz), 2,52 (4H, q, J=7Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 2,76 (2H, t, J=7Hz), 3,52 (2H, t, J=6Hz), 3,60 (2H, t, J=7Hz), 5,91 (2H, s), 6,70 (3H, brs)
P r z y k ł a d 22
Powtórzono procedurę z Przykładu 21 i otrzymano następujące związki.
Nr 22 : N-{2-[2-(1,3-benzodioksol-5-ylo)etoksy]etylo-N,N-dimetyloamina
IR (olej) cm-1: 2864, 2771, 1490, 1247, 1115, 1041
NMR (CDCl3) δ: 2,26 (6H, s), 2,49 (2H, t, J=6Hz), 2,81 (2H, t, J=7Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3,61 (2H, t, J=7Hz), 5,91 (2H, s), 6,71 (3H, s).
P r z y k ł a d 25
W 3,8 ml octanu etylu rozpuszczono 0,75 g N-{2-[2-(1,3-benzodioksol-5-ylo)etoksy]etylo}-N,N-dietyloaminy. Do tego roztworu dodano 1,6 ml 2,3 mol/l roztworu bezwodnego chlorowodoru w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę i w 5°C przez jedną
PL 196 773 B1 godzinę. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono otrzymując 0,67 g N-{2-[2-(1,3-benzodioksol-5-ylo)etoksy]etylo}-N,N-dietyloaminy.
Temp. top. 83-84°C,
IR (KBr) cm-1: 3434, 1490, 1248
NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, t, J=7Hz), 2,74 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,3 (6H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 5,95 (2H, s), 6,7-6,9 (3H, m), 10,5 (1H, brs).
P r z y k ł a d y 26-27
Powtórzono przykład 25 i otrzymano następujące związki.
Nr 26: Chlorowodorek N,N-Dimetylo-N-{2-[2-(2-fenylo-benzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}aminy
Temp. top. 170-172°C,
IR (KBr) cm-1: 3406, 118, 758
NMR (CDCl3) δ: 2,67 (3H, s), 2,72 (3H, s), 2,8-3,4 (4H, m), 3,6-4,1 (4H, m), 7,0-8,0 (9H, m), 12,4 (1H, brs)
Nr 27: Chlorowodorek N,N-dietylo-N-{2-[2-(2-fenylo-benzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}aminy
Temp. top. 131-138°C,
IR (KBr) cm-1: 2651, 1450, 1114, 758
NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J=7Hz), 2,7-3,4 (8H, m), 3,6-4,2 (4H, m), 7,0-8,0 (9H, m), 11,9 (1H, brs)
P r z y k ł a d 28
W 2 ml octanu etylu rozpuszczono 0,66 g N-{2-[2-(1,3-benzodioksol-5-ylo)etoksy]etylo}-N,N-dietyloaminy. Do roztworu dodano 1 ml roztworu 0,25 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml eteru diizopropylowego. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono, otrzymując 0,76 g szczawianu N-{2-[2-(1,3-benzodioksol-5-ylo)etoksy]etylo}-N-N-dietyloaminy.
Temp. top. 109-112°C,
IR (KBr) cm-1: 3432, 1490, 1248,
NMR (DMSO-d6) δ: 2,69 (6H, s), 2,75 (2H, t, J=4Hz), 3,16 (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,7 (4H, m) 5,96 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 7,4 (2H, brs).
P r z y k ł a d 29 (1) W 10 ml chlorku metylenu rozpuszczono 1,00 g kwasu 2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]octowego. Roztwór oziębiono do 5°C, dodano do niego 0,55 g chlorku oksalilu i 0,1 ml N,N-dimetyloformamidu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono na 1,0 za pomocą 2 mol/l kwasu chlorowodorowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w ten sposób 1,24 g N,N-dietylo-2-]-2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]acetamidu jako oleisty produkt.
NMR (CDCl3) δ: 1,10 (6H, t, J=7Hz), 3,0-3,6 (6H, m), 3,81 (2H, t, J=7Hz), 4,14 (2H, s), 7,24 (1H, d, J=5Hz), 7,37 (1H, d, J=5Hz), 7,51 (1H, d, J=10Hz), 7,69 (1H, d, J=7Hz)
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób jak powyższy.
N,N-Dimetylo-2-(2-benzo[b]tiofen-7-yloetoksy)acetamid
NMR (CDCl3) δ: 2,83 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,22 (2H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, s),
7,2-7,5 (4H, m), 7,41 (1H, dd, J=2 7Hz) (2) W 20 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,24 g N,N-dietylo-2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]acetamidu. Roztwór oziębiono do 5°C i do niego wkroplono 7,86 ml 1 mol/l roztworu kompleksu boran-tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu otrzymanej mieszaniny w temperaturze toczenia przez 2 godziny, wkroplono 4,00 ml 2 mol/litr kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, ustalono pH na 13 za pomocą 5 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent: chloroform:metanol=30:1 do 10:1) i otrzymano 0,90 g N,N-dietylo-N-{2-[2-(6-fluorobenzo-[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}aminy jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 2968, 2870, 1458, 1256, 1114
PL 196 773 B1
NMR (CDCl3) δ: 1,00 (6H, t, J=7Hz), 2,55 (4H, q, J=7Hz), 2,67 (2H, t, J=6Hz), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,23 (1H, d, J=5Hz), 7,36 (1H, d, J=5Hz), 7,51 (1H, d, J=10Hz), 7,66 (1H, d, J=7Hz).
P r z y k ł a d 30
Przykład 29(2) powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 30: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-7-yloetoksy)etylo]-N,N-dimetyloamina
IR (olej) cm-1: 2863, 1459, 1117, 794
NMR (CDCl3) δ: 2,25 (6H, s), 2,56 (2H, t, J=6Hz), 3,20 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (2H, t, J=6Hz), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 7,0-7,6 (4H, m), 7,78 (1H, d, J=7Hz)
P r z y k ł a d 31
W 2,5 ml octanu etylu rozpuszczono 0,90 g N,N-dietylo-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}aminy, do którego dodano 2 ml roztworu 0,27 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml eteru diizopropylowego i otrzymany krystaliczny, wytrącony produkt odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono. W ten sposób otrzymano 0,83 g szczawianu N,N-dietylo-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}aminy.
Temp. topnienia: 54-62°C,
IR (KBr) cm-1: 3446, 1457, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 7,39 (1H, d, J=6Hz), 7,73 (1H, d, J=10Hz), 7,78 (1H, d, J=6Hz), 7,90 (1H, d, J=5Hz), 8,2 (2H, brs).
P r z y k ł a d 32
W 2,5 ml octanu etylu rozpuszczono 0,49 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etylo]-N,N-dimetyloaminy, do której dodano 0,73 ml 3,5 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,44 g chlorowodorku N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etylo]-N,N-dimetyloaminy.
Temp. topnienia 130-132°C,
IR (KBr) cm-1: 2471, 1477, 1123, 713
NMR (DMSO-d6) δ: 2,68 (6H, s), 3,0-3,6 (4H, m), 3,6-4,0 (4H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 10,4 (1H, brs).
P r z y k ł a d 33
W 30 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 6,00 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etylo]-N,N-dietyloaminy. Roztwór oziębiono do -60°C i wkroplono 10,6 ml 1,57 ml/l roztworu n-butylolitu w heksanie. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze jak wyżej przez jedną godzinę a następnie wpuszczono do niej suchy gazowy ditlenek węgla, w wyniku czego temperatura wzrosła do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Po dodaniu wody do mieszaniny, pH ustalono na 7 dodając 2 ml/l kwas chlorowodorowy i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej z odwróceniem fazy (eluent:woda:metanol=7:3) i przesączono razem z octanem etylu. W ten sposób otrzymano 3,66 g kwasu 5-{2-[2-(dietyloamino)-etoksy]etylo}-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego jako krystaliczny produkt.
IR (KBr) cm-1: 3421, 1616, 1333, 1102
NMR (CDCl3) δ: 1,13 (6H, t, J=7Hz), 2,6-3,3 (4H, m), 2,96 (4H, q, J=7Hz), 3,5-4,0 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=7Hz), 7,55 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=7Hz), 7,71 (1H, s), 9,8 (1H, s).
P r z y k ł a d 34
W 20 ml etanolu rozpuszczono 1,90 g kwasu 5-{2-[2-(dietyloamino)etoksy]etylo}-benzo-[b]tiofeno-2-karboksylowego, do którego dodano 5,6 ml 1,38 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w etanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny i rozcieńczono 20 ml octanu etylu. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 1,51 g chlorowodorku kwasu 5-{2-[2-(dietyloamino)etoksy]etylo}-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego.
Temp. topnienia: 148-150°C
IR (KBr) cm-1: 2949, 1706, 1141, 898, 815
NMR (DMSO-d6) δ: 1,13 (6H, t, J=7Hz), 2,8-3,8 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,43 (1H, d, J=8Hz),
7,89 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8Hz), 8,07 (1H, s), 10,6 (1H, brs), 13,4 (1H, brs)
PL 196 773 B1
P r z y k ł a d 35
W 30 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 2,18 g kwasu 5-{2-[2-dietyloamino)etoksy]etylo}benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego, do którego dodano 1,98 g N,N'-karbonylodiimidazolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Następnie, 50 ml 25%-owego wodnego amoniaku dodano do tej mieszaniny i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Po dodaniu octanu etylu do mieszaniny, oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 5:1 potem chloroform:metanol:amoniak = 100:10:1). W ten sposób otrzymano 2,00 g 5-{2-[2-dietyloamino)etoksy]etylo}benzo[b]tiofeno-2-karboksamidu jako bezbarwny krystaliczny produkt.
Temp. topnienia: 82-84°C
IR (KBr) cm-1: 3362, 1646, 1608, 1112, 894, 810
NMR (CDCl3) δ: 1,00 (6H, t, J=7Hz), 2,56 (4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 6,2 (2H, brs), 7,31 (1H, dd, J=1 8Hz), 7,67 (1H, d, J=1Hz), 7,74 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 36
W mieszaninie 1 ml toluenu i 3,5 ml 50% (w/v) wodnego roztworu wodorotlenku sodowego zawieszono 0,70 g 2-(1-naftylo)-1-etanolu, do której dodano 1,00 g chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-N,N-dietyloaminy i 0,14 g wodorosiarczanu tetra-n-butyloamoniowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2,5 godziny. Następnie dodano wodę i toluen do mieszaniny reakcyjnej i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 10:1). W ten sposób otrzymano 1,06 g N,N-dietylo-N-[2-[2-(1-naftylo)etoksy]etylo}aminy jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 2968, 2871, 1114, 797
NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, t, J=7Hz), 2,56 (4H, q, J=7Hz), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 7,4-7,6 (4H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,0-8,1 (1H, m).
P r z y k ł a d y 37-48
Przykład 1 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 37: N,N-Dietylo-N-{2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}amina
IR (olej) cm-1: 2968, 2869, 1469, 1245, 1082
NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,55 (4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s,), 7,25 (2H, d, J=7Hz), 7,33 (1H, s), 7,59 (1H, s).
Nr 38: N-{2-[2-(4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-etoksy]etylo}-N,N-dimetyloamina
IR (olej) cm-1: 2963, 1464, 1116
NMR (CDCl3) δ: 2,25 (6H, s), 2,49 (2H, t, J=6Hz), 3,14 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,15 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,47 (1H, d, J=5Hz)
Nr 39: N,N-Dimetylo-N-{2-[2-(1-naftylo)etoksy}etylo}-amina
IR (olej) cm-1: 2952, 1116, 777
NMR (CDCl3) δ: 2,26 (6H, s), 2,51 (2H, t, J=6Hz), 3,39 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
Nr 40: N,N-Dimetylo-N-{2-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etylo}amina
IR (olej) cm-1: 1467, 1114, 1045
NMR (CDCl3) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 3,87 (3H, s), 7,20 (2H, s), 7,28 (1H, s), 7,59 (1H, s).
Nr 41: N,N-Dimetylo-N-{2-[2-(6-metoksy-2-naftylo)etoksy}etylo}-amina
IR (olej) cm-1: 1608, 1265, 1118
NMR (CDCl3) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,72 (2H, t, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 7,0-7,4 (3H, m), 7,6-7,8 (3H, m)
Nr 42: N-{2-[2-(4-Chlorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-etylo}-N,N-dimetyloamina
IR (olej) cm-1: 2939, 2962, 1116
NMR (CDCl3) δ: 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 3,17 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,49 (2H, s), 7,69 (1H, d, J=8Hz).
PL 196 773 B1
Nr 43: N-{2-[2-(4-Fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)etoksy]etylo}-N,N-dimetyloamina
IR (olej) cm-1: 2864, 1445, 1117
NMR (CDCl3) δ: 2,25 (6H, s), 2,49 (2H, t, J=6Hz), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,0-7,7 (4H, m).
Nr 44: N-{2-[2-(6-Chlorobenzo[b]tiofen-7-ylo)etoksy]etylo}-N,N-dimetyloamina
IR (olej) cm-1: 2862, 1436, 1116
NMR (CDCl3) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 3,14 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,64 (2H, t, J=7Hz), 7,24 (1H, d, J=5Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,71 (1H, s), 7,86 (1H, s).
Nr 45: N,N-Dietylo-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)etoksy]etylo)amina
IR (olej) cm-1: 2967, 1470, 1236, 1114
NMR (CDCl3) δ: 0,99 (6H, t, J=7Hz), 2,53 (4H, q, J=7Hz), 2,62 (2H, t, J=6Hz), 3,19 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,76 (2H, t, J=7Hz), 7,09 (1H, t, J=9Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,38 (1H, d, J=5Hz), 7,62 (1H, dd, J=5 9Hz).
Nr 46: N-{2-[2-(5,7-Difluorobenzo[b]tiofen-6-ylo)-etoksy]etylo}-N,N-dietyloamina
IR (olej) cm-1: 2968, 1404, 1115, 1092
NMR (CDCl3) δ: 0,98 (6H, t, J=7Hz), 2,53 (4H, q, J=7Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 3,08 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 7,23 (1H, d, J=2Hz), 7,33 (1H, d, J=2Hz), 7,48 (1H, d, J=5Hz).
Nr 47: N,N-Dietylo-N-{2-[2-(5-metoksybenzo[b]furan-6-ylo)etoksy]etylo}amina
IR (olej) cm-1: 2967, 1465, 1206, 1112
NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, t, J=7Hz), 2,57 (4H, q, J=7Hz), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=7Hz), 3,67 (2H, t, J=6Hz), 3,86 (3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,5-7,7 (1H, m).
Nr 48: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-ylo-1-metyloetoksy)-etylo]-N,N-dietyloamina
IR (olej) cm-1: 2968, 2930, 1090
NMR (CDCl3) δ: 0,98 (6H, t, J=7Hz), 1,15 (3H, d, J=6Hz), 2,52 (4H, q, J=7Hz), 2,60 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (2H, dd, J=6, 14Hz), 3,4-3,8 (1H, m), 3,56 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 49
W 2,5 ml octanu etylu rozpuszczono 1,06 g N,N-dietylo-N-{2-[2-(1-naftylo)etoksy]etylo}aminy, do której dodano 3,0 ml roztworu 0,35 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Po odsączeniu wytworzonych kryształów i ich przemyciu octanem etylu i wysuszeniu otrzymano 1,01 g szczawianu N,N-dietylo-N-{2-[2-(1-naftylo)etoksy]etylo}aminy
Temp. topnienia: 88-92°C,
IR (KBr) cm-1: 3418, 1403, 1113, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (6H, t, J=7Hz), 3,02 (4H, q, J=7Hz), 3,16 (2H, t, J=5 Hz), 3,33 (2H, t, J=6Hz), 3,72 (4H, t, J=6Hz), 6,4 (2H, brs), 7,4-7,6 (4H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
P r z y k ł a d y 50-51
Przykład 49 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 50: Szczawian N,N-dietylo-N-{2-[2-(6-metoksybenzo[b]-tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}aminy
Temp. topnienia: 80-83°C
IR (KBr) cm-1: 3424, 2940, 1468, 1245, 1112, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (6H, t, J=7Hz), 2,9-3,2 (8H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,86 (3H, s), 6,9 (2H, brs), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,51 (1H, d, J=5Hz), 7,58 (1H, s), 7,66 (1H, s).
Nr 51: Szczawian N-{2-[2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-etylo}-N,N-dimetyloaminy
Temp. topnienia: 118-121°C,
IR (KBr) cm-1: 3434, 1464, 1116
NMR (DMSO-d6) δ: 2,67 (6H, s), 3,09 (2H, t, J=7Hz), 3,16 (2H, t, J=6Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 7,1 (2H, brs), 7,11 (1H, d, J=7Hz), 7,31 (1H, dd, J=4, 7Hz), 7,53 (1H, d, J=6Hz), 7,86 (1H, d, J=6Hz)
P r z y k ł a d 52
W 4,4 ml octanu etylu rozpuszczono 0,87 g N,N-dimetylo-N-{2-[2-(1-naftylo)etoksy]etylo}aminy do którego dodano 1,3 ml 3,5 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Wytworzone kryształy odsączono,
PL 196 773 B1 przemyto octanem etylu i wysuszono otrzymując 0,77 g chlorowodorku N,N-dimetylo-N-{2-[2-(1-naftylo)etoksy]etylo}aminy
Temp. topnienia: 183-184°C
IR (KBr) cm-1: 2628, 1478, 1401, 1128
NMR (CDCl3) δ: 2,59 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,9-3,3 (2H, m), 3,35 (2H, t, J=6Hz), 3,7-4,0 (4H, m),
7,3-8,2 (7H, m), 3,35 (2H, t, J=6Hz), 3,7-4,0 (4H, m), 7,3-8,2 (7H, m), 12,5 (1H, brs).
P r z y k ł a d y 53-61
Przykład 52 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 53: Chlorowodorek N,N-dimetylo-N-{2-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}aminy
Temp. topnienia: 128- 132°C,
IR (KBr) cm-1: 2964, 1470, 1119
NMR (CDCl3) δ: 2,71 (6H, s), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,73 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 3,89 (3H, s), 7,22 (2H, s), 7,30 (1H, s), 7,57 (1H, s), 12,2 (1H, brs).
Nr 54: Chlorowodorek N,N-dimetylo-N-{2-[2-(6-metoksy-2-naftylo)etoksy]etylo}aminy
Temp. topnienia: 125- 128°C,
IR (KBr) cm-1: 3314, 1114, 1024
NMR (CDCl3) δ: 2,64 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 3,92 (3H, s), 7,0-7,4 (3H, m), 7,5-7,8 (3H, m),12,6 (1H, brs).
Nr 55: Chlorowodorek N-{2-[2-(4-chlorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}-N,N-dimetyloaminy
Temp. topnienia: 92-95°C
IR (KBr) cm-1: 3418, 1471, 1417
NMR (CDCl3) δ: 2,71 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,16 (2H, t, J=6Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,78 (2H, t, J=6Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, s), 7,71 (1H, d, J=8Hz), 12,6 (1H, brs)
Nr 56: Chlorowodorek N-{2-[2-(4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-etylo}-N,N-dimetyloaminy
Temp. topnienia: 67-69°C,
IR (KBr) cm-1: 1117, 910, 704
NMR (CDCl3) δ: 2,68 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,8-3,3 (4H, m), 3,76 (2H, t, J=6Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 7,0-7,7 (4H, m), 12,6 (1H, brs).
Nr 57: Chlorowodorek N-{2-[2-(6-Chlorobenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etylo}-N,N-dimetyloaminy
Temp. topnienia: 105-108°C,
IR (KBr) cm-1: 2606, 1434, 1110
NMR (CDCl3) δ: 2,71 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 7,0-7,6 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,87 (1H, s), 12,6 (1H, brs).
Nr 58: Chlorowodorek N,N-dietylo-N-{2-[2-(6-fluoro-benzo-[b]tiofen-7-ylo)etoksy]etylo}aminy
Temp. topnienia: 71-73,5°C,
IR (KBr) cm-1: 3422, 2650, 1469, 1234, 1114
NMR (CDCl3) δ: 1,24 (6H, t, J=7Hz), 2,9-3,2 (8H, m), 3,85 (4H, t, J=6Hz), 7,11 (1H, t, J=8Hz), 7,30 (1H, d, J=5Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, dd, J=5 8Hz), 12,0 (1H, brs).
Nr 59: Chlorowodorek N-{2-[2-(5,7-difluorobenzo[b]-tiofen-6-ylo)etoksy]-etylo}-N,N-dietyloaminy
Temp. topnienia: 98-100°C
IR (KBr) cm-1: 3422, 2937, 2654, 1404, 1112
NMR (CDCl3) δ: 1,29 (6H, t, J=7Hz), 2,9-3,1 (8H, m), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 3,92 (2H, t, J=7Hz), 7,28 (1H, d, J=2Hz), 7,36 (1H, d, J=2Hz), 7,51 (1H, d, J=5Hz), 12,1 (1H, brs)
Nr 60: Chlorowodorek N,N-dietylo-N-{2-[2-(5-metoksy-benzo[b]furan-6-ylo)etoksy]etylo}aminy
Temp. topnienia: 90-92°C,
IR (KBr) cm-1: 2939, 2659, 1470, 1108
NMR (CDCl3) δ: 1,28 (6H, t, J=5Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,71 (2H, t, J=6Hz), 3,8-4,0 (2H, m), 3,87 (3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=2, 7Hz).
Nr 61: Chlorowodorek N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-1-metyloetoksy)-etylo]-N,N-dietyloaminy
Temp. topnienia: 84,5-87°C,
IR (KBr) cm-1: 3419, 2972, 2648, 1104
NMR (CDCl3) δ: 1,0-1,4 (6H, m), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 2,8-2,9 (2H, m), 2,87 (2H, d, J=7Hz), 3,03,1 (4H, m), 3,6-4,1 (3H, m), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,45 (1H, d, J=5Hz), 7,62 (1H,
s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 12,0 (1H, brs).
PL 196 773 B1
P r z y k ł a d 62
W 8 ml N,N-dimetyloformamidzie rozpuszczono 0,80 g metanosulfonianu 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etylu, do którego dodano 0,73 ml dipropyloaminy i 0,74 g węglanu potasowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 80°C przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody i octanu etylu i warstwę organiczną oddzielono. Teraz warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 10:1). W ten sposób otrzymano 0,60 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dipropyloaminy jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 2965, 1459, 1114, 700
NMR (CDCl3) δ: 0,85 (6H, t, J=7Hz), 1,43 (4H, sekstet, J=7Hz), 2,41 (4H, t, J=7Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d y 63-66
Przykład 62 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 63: 2-{[2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-(metylo)amino}-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3422, 2863, 1113, 1044
NMR (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 2,55 (2H, t, J=5Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,95 (1H, brs), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3,55 (2H, t, J=5Hz), 3,61 (2H, t, J=7Hz),7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, d, J=5Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
Nr 64: 2-{[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-1-metyloetylo]-(metylo)amino}-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3423, 2943, 2863, 1109
NMR (CDCl3) δ: 0,95 (3H, d, J=7Hz), 2,26 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=5Hz), 2,7-3,0 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,33 (2H, t, J=5Hz), 3,50 (2H, t, J=5Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=8Hz).
Nr 65: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-metylo-N-(2-propynylo)amina
IR (olej) cm-1: 3292, 2861, 1113, 1050, 755, 703
NMR (CDCl3) δ: 2,21 (1H, t, J=2Hz), 2,34 (3H, s), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,39 (2H, d, J=2Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, d, J=1Hz), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
Nr 66: 2-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-(2-hydroksyetylo)amino}-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3394, 2866, 1670, 1108, 1050, 756, 703
NMR (CDCl3) δ: 2,6 (2H, brs), 2,70 (4H, t, J=5Hz), 2,76 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,51 (2H, t, J=6Hz), 3,54 (4H, t, J=5Hz), 3,73 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 67
W 1 ml octanu etylu rozpuszczono 0,60 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dipropyloaminy, do którego dodano 2 ml roztworu 0,18 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,56 g szczawianu N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dipropyloaminy.
Temp. topnienia: 93-98°C
IR (KBr) cm-1: 2968, 2631, 1637, 1114, 720
NMR (CDCl3) δ: 0,84 (6H, t, J=7Hz), 1,4-1,9 (4H, m), 2,95 (2H, t, J=8Hz), 2,98 (4H, t, J=6Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,6-4,0 (4H, m), 4,4 (2H, brs), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d y 68-69
Przykład 67 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 68: Szczawian 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylo](metylo)amino}-1-etanolu
Temp. topnienia: 77-81°C,
IR (KBr) cm-1: 3394, 2867, 1113, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 2,88 (3H, s), 2,8-3,7 (6H, m), 3,4-4,0 (6H, m), 5,13 (2H, brs), 7,26 (1H, d,
J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8Hz).
Nr 69: Szczawian 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-1-metyloetylo](metylo)amino}-1-etanolu
Temp. topnienia: 72-74°C,
IR (KBr) cm-1: 3398, 1106, 720
PL 196 773 B1
NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, d, J=5Hz), 2,64 (3H, s), 2,8-3,3 (5H, m), 3,4-3,9 (6H, m), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (1H, d, J=6Hz), 7,72 (1H, d, J=6Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 70
W 2,9 ml octanu etylu rozpuszczono 0,58 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-metylo-N-(2-propynylo)aminy, do którego dodano 0,97 ml 3,5 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę a następnie w 5°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml eteru diizopropylowego. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono, otrzymując 0,3 g chlorowodorku N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)etylo]-N-metylo-N-(2-propynylo)aminy.
Temp. topnienia: 101-102°C
IR (KBr) cm-1: 3173, 2409, 1132, 714
NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (1H, t, J=2Hz), 2,73 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,2-3,5 (2H, m), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,9 (2H, m), 4,03 (2H, d, J=2Hz), 7,28 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 11,4 (1H, brs).
P r z y k ł a d 71
Przykład 70 powtórzono i otrzymano następujący związek.
Nr 71: Chlorowodorek 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)etylo](2-hydroksyetylo)amino}-1-etanolu
IR (olej) cm-1: 3284, 2876, 1115, 705
NMR (CDCl3) δ: 1,7 (2H, brs), 2,9-3,5 (8H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,7 (1H, brs), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,45 (1H, d, J=5Hz), 7,63 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 72
W 6 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 0,80 g 5-[2-(3-chloropropyloksy)etylo]benzo[b]tiofenu, do którego dodano 0,51 ml 2-(metyloamino)etanolu i 0,87 g węglanu potasowego. Mieszaninę mieszano w 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę dodano do mieszaniny wody i octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 10:1). Otrzymano 0,59 g 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)propylo]-(metyloamino]-1-etanolu jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 3408, 2945, 2859, 1111
NMR (CDCl3) δ: 1,72 (2H, qn, J=7Hz), 2,21 (3H, s), 2,45 (2H, t, J=7Hz), 2,47 (2H, t, J=6Hz),
2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,49 (2H, t, J=6Hz), 3,60 (2H, t, J=7Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d y 73-75
Przykład 72 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 73: 2-{[5-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)pentylo]-(metylo)amino-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3422, 2938, 2860, 1112
NMR (CDCl3) δ: 1,3-1,7 (6H, m), 2,22 (3H, s), 2,38 (2H, t, J=6Hz), 2,50 (2H, t, J=5Hz), 2,82 (1H, s), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,44 (2H, t, J=6Hz), 3,57 (2H, t, J=5Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
Nr 74: 2-(Metylo-{2-[2-[(6-chinoksalinyl)etoksy]etylo}-amino)-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3405, 2866, 1113, 1027
NMR (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 3,14 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (4H, t, J=6Hz), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 7,69 (1H, d, J=9Hz), 7,99 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=9Hz), 8,81 (2H, s).
Nr 75: 2-[{2-[2-(1H-Benzo[d]imidazol-5-ylo)etoksy]-etylo}-(metylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3180, 1458, 1113, 1041
NMR (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=6Hz), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 3,33,8 (6H, m), 7,08 (1H, d, J=8Hz), 7,51 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 8,00 (1H, s).
P r z y k ł a d 76
W 2 ml octanu etylu rozpuszczono 0,59 g 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)propylo](metyloamino]-1-etanolu, do którego dodano 2 ml roztworu 0,18 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5 ml eteru diizopropylowego. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,59 g szczawianu 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)propylo]-(metyloamino]-1-etanolu.
Temp. topnienia: 83-85°C,
PL 196 773 B1
IR (KBr) cm-1: 3368, 2866, 1109, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,8-2,0 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,05 (2H, t, J=6Hz), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,6-3,8 (4H, m), 5,5 (2H, brs), 7,25 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 77
Przykład 76 powtórzono i otrzymano następujący związek.
Nr 77: Szczawian 2-{[5-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-pentylo]-(metylo)amino}-1-etanolu
Temp. topnienia: 78,5-80,5°C
IR (KBr) cm-1: 3422, 2937, 2861, 1116, 705
NMR (DMSO-d6) δ: 1,2-1,6 (6H, m), 2,72 (3H, s), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,08 (2H, t, J=6Hz), 3,40 (2H, t, J=6Hz), 3,62 (2H, t, J=7Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,24 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8Hz)
P r z y k ł a d 78
W 3 ml etanolu rozpuszczono 0,23 g 2-(metylo-{2-[2-(6-chinoksalinyl)etoksy]etylo}amino)-1-etanolu, do którego dodano 0,8 ml 3,8 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,67 g trichlorowodorku 2-(metylo-{2-[2-(6-chinoksalinylo)-etoksy]etylo}amino)-1-etanolu jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 3384, 1522, 1113, 1042
NMR (DMSO-d6) δ: 2,6-4,2 (12H, m), 2,77 (3H, d, J=5Hz), 7,85 (1H, d, J=9Hz), 8,02 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=9Hz), 8,96 (2H, s), 10,5 (1H, brs)
P r z y k ł a d 79
Przykład 70 powtórzono i otrzymano następujący związek.
Nr 79: Trichlorowodorek 2-[{2-[2-(1-benzo[d]imidazol-5-ylo)etoksy]etylo}-(metylo)amino]-1-etanolu
IR (olej) cm-1: 3347, 1449, 1376, 1112
NMR (DMSO-d6) δ: 2,2-4,2 (12H, m), 2,75 (3H, s), 7,50 (1H, d, J=9Hz), 7,76 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=9Hz), 9,0 (1H, brs), 9,62 (1H, s), 10,3 (1H, brs).
P r z y k ł a d 80
W 10 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 1,00 g metanosulfonianu 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-1-metyloetylu, do którego dodano 3,3 ml dietyloaminy. Mieszaninę w ten sposób otrzymaną mieszano w ampułce w 100°C przez 15 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody i octanu etylu, pH ustalono na 2,0 dodając 6 mol/l kwas chlorowodorowy i wodną warstwę oddzielono. Do warstwy wodnej dodano octan etylu, pH ustalono na 9,5 dodając 5 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Następnie, warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 20:1 do 10:1). W ten sposób otrzymano 0,63 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-1-metyloetylo]-N,N-dietyloaminy jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 2967, 2867, 1111
NMR (CDCl3) δ: 1,00 (3H, d, J=6Hz), 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,51 (4H, q, J=7Hz), 2,8-2,9 (2H, m),
2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,34 (1H, d, J=7Hz), 3,50 (1H, d, J=5Hz), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 81
W 6 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 0,80 g 5-[2-(3-chloropropyloksy)etylo]benzo[b]-tiofenu, do którego dodano 32 ml dietyloaminy. Mieszaninę mieszano w ampułce w 100°C przez 10 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody i octanu etylu, ustalono pH dodając 6 mol/l kwasu chlorowodorowego i wodną warstwę oddzielono. Do warstwy wodnej dodano octan etylu, pH ustalono na 10,0 dodając 5 mol/l wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent: chloroform:metanol 10:1 do 4:1). W ten sposób otrzymano 0,48 g N-[-[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-propylo]-N,N-dietyloaminy jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 2967, 2864, 2800, 1112
PL 196 773 B1
NMR (CDCl3) δ: 0,99 (6H, t, J=7Hz), 1,70 (2H, qn, J=7Hz), 2,49 (4H, q, J=7Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,48 (2H, t, J=7Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 82
Przykład 81 Powtórzono i otrzymano następujący związek.
Nr 82: N-[5-(2-Benzo[b]tiofen-5-yletoksy)pentylo]-N,N-dietyloamina
IR (olej) cm-1: 2967, 2935, 2860, 1113
NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 1,3-1,7 (6H, m), 2,43 (2H, q, J=7Hz), 2,51 (2H, q, J=7Hz),
2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 83
W 2 ml octanu etylu rozpuszczono 0,46 g N-[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)propylo]-N,N-dietyloaminy do której dodano 2,5 ml roztworu 0,15 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,47 g szczawianu N-[3-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)propylo]-N,N-dietyloaminy.
Temperatura topnienia: 87,5-89°C
IR (KBr) cm-1: 2938, 2648, 1112, 706
NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (6H, t, J=7Hz), 1,7-2,0 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,01 (4H, q, J=7Hz), 3,46 (2H, t, J=7Hz), 3,65 (2H, t, J=7Hz), 4,6 (2H, brs), 7,25 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 84
W 3,0 ml octanu etylu rozpuszczono 0,62 g N-[5-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)pentylo]-N,N-dietyloaminy, do której dodano 1,1 ml 3,6 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5 ml eteru diizopropylowego i mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,55 g chlorowodorku N-[5-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)pentylo]-N,N-dietyloaminy.
Temperatura topnienia: 138,5-140°C
IR (KBr) cm-1: 2933, 2594, 2503, 1104
NMR (DMSO-d6) δ: 1,18 (6H, t, J=7Hz), 1,3-1,6 (6H, m), 2,9-3,1 (8H, m), 3,40 (2H, t, J=7Hz), 3,63 (2H, t, J=7Hz), 7,25 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 10,2 (1H, brs)
P r z y k ł a d 85 (1) W 10 ml chlorku metylenu rozpuszczono 1,20 g kwasu 2-(2-benzo[b]tiofen-7-yloetoksy)-octowego. Roztwór oziębiono do 5°C i dodano do niego 0,49 ml chlorku oksalilu i 0,1 ml N,N-dimetyloformamidu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do 5°C, dodano 2,6 ml dietyloaminy i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono na 1,0 za pomocą 2 mol/l kwasu chlorowodorowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 1,36 g 2-(2-benzo[b]tiofen-7-yloetoksy)-N,N-dietyloacetamidu jako oleisty produkt.
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak powyżej.
• N-Benzylo-2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-yloetoksy)]-N-metyloacetamid
NMR (CDCl3) δ: 2,80 (1,5H, s), 2,87 (1,5H, s), 3,08 (2H, t, J=7Hz), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 4,21 (2H, s), 4,40 (1H, s), 4,55 (1H, s), 7,0-7,8 (9H, m) • 2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-N,N-dimetyloacetamid, który jest związkiem wyjściowym do wytwarzania związku określonego w Przykładzie 87 • 2-(2-benzo[b]tiofen-4-yloetoksy)-N,N-dietyloacetamid
NMR (CDCl3) δ: 1,07 (6H, t, J=7Hz), 3,0-3,6 (6H, m), 3,85 (2H, t, J=7Hz), 4,13 (2H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,46 (2H, s), 7,75 (1H, dd, J=2, 6Hz) • 2-(2-benzo[b]tiofen-6-yloetoksy)-N,N-dietyloacetamid
NMR (CDCl3) δ: 1,09 (6H, t, J=7Hz), 3,0-3,6 (6H, m), 3,81 (2H, t, J=7Hz), 4,13 (2H, s), 7,1-7,3 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=6Hz), 7,73 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=8Hz)
PL 196 773 B1 • 2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-N-etylo-N-metyloacetamid
NMR (CDCl3) δ: 1,07 (3H, t, J=7Hz), 2,82 (1,5H, s), 2,88 (1,5H, s), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,6 (2H, m), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 4,13 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
• 2-(3-Benzo[b]tiofen-5-ylpropoksy)-N,N-dietyloacetamid
NMR (CDCl3) δ: 0,9-1,5 (6H, m), 1,8-2,2 (2H, m), 2,6-3,0 (2H, m), 3,1-3,8 (2H, m), 3,52 (4H, q, J=6Hz), 4,13 (2H, s), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
• 2-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksyn-6-yl)etoksy]-N,N-dietyloacetamid
NMR (CDCl3) δ: 1,13 (6H, t, J=7Hz), 2,83 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,6 (4H, m), 3,70 (4H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, s), 4,23 (4H, s), 6,6-6,9 (3H, m) • 2-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)etoksy]-N,N-dietyloacetamid
NMR (CDCl3) δ: 1,12 (6H, t, J=7Hz), 2,04 (2H, qn, J=7Hz), 2,7-3,0 (6H, m), 3,1-3,5 (4H, m), 3,73 (2H, t, J=7Hz), 4,13 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=8Hz), 7,09 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=8Hz) • 2-(2-Benzo[b]tiofen-4-yletoksy)-N,N-dimetyloacetamid
NMR (CDCl3) δ: 2,80 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,29 (2H, t, J=7Hz), 3,85 (2H, t, J=7Hz), 4,13 (2H, s), 7,1-7,4 (2H, m), 7,46 (2H, s), 7,7-7,9 (1H, m) • N1-[2-(Dimetyloamino)etylo]-N1-metylo-2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)acetamid
IR (olej) cm-1: 3504, 2940, 2861 2821, 2770, 1651, 1104, 703
NMR (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), 2,2-2,6 (2H, m), 2,23 (6H, s), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,6 (2H, m), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 4,14 (2H, s), 7,21 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,26 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz) • N1- (2-Hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(2-metylo-1,3-benzotiazol-5-yl)etoksy]-acetamid
IR (olej) cm-1: 3396, 2930, 1638, 1106
NMR (CDCl3) δ: 1,30 (1H, t, J=7Hz), 2,81 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,2-4,0 (4H, m), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 4,0-4,4 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,71 (1H, d, J=8Hz), 7,80 (1H, s) (2) W 14 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,36 g 2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)-N,N-dietyloacetamidu. Roztwór ochłodzono do 5°C i wkroplono do niego 14 ml 1 mol/l roztworu kompleksu borantetrahydrofuran w tetrahydrofuranie. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc a następnie wkroplono 5,00 ml 6 mol/l kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, dodano wodę i octan etylu+, ustalono pH = 9 za pomocą 5 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Następnie warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 10:1) i otrzymano 1,10 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etylo]-N,N-dietyloaminy jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 2968, 1458, 1116, 794
NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,55 (4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,18 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,83 (2H, t, J=7Hz), 7,0-7,6 (4H, m), 7,68 (1H, dd, J=1, 7Hz)
P r z y k ł a d y 86-90 i 92-96
Przykład 85 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 86: N-Benzylo-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etylo}-N-metyloamina
IR (olej) cm-1: 2929, 1458, 1257, 1116, 747
NMR (CDCl3) δ: 2,43 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=5Hz), 3,04 (2H, J=7Hz), 3,76 (2H, t, J=7Hz), 3,82 (2H, t, J=5Hz), 3,87 (2H, s), 7,21 (2H, d, J=6Hz), 7,34 (5H, s), 7,50 (1H, d, J=10Hz), 7,66 (1H, d, J=7Hz).
Nr 87: N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]etylo}-N,N-dimetyloamina
IR (olej) cm-1: 2942, 2864, 2819, 2771, 1458, 1116
NMR (CDCl3) δ: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 3,04 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,24 (1H, d, J=5Hz), 7,36 (1H, d, J=5Hz), 7,51 (1H, d, J=10Hz), 7,67 (1H, d, J=7Hz)
Nr 88: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)etylo]-N,N-dietyloamina
IR (olej) cm-1: 2968, 2869, 1114, 759
NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,55 (4H, q, J=7Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 3,24 (2H, t,
J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,45 (2H, s), 7,74 (1H, dd, J=2, 7Hz).
Nr 89: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-6-yletoksy)etylo]-N,N-dietyloamina
PL 196 773 B1
IR (olej) cm-1: 2968, 2868, 1113, 818
NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,55 (4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,36 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=1Hz), 7,73 (1H, d, J=8Hz).
Nr 90: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etylo]-N-etylo-N-metyloamina
IR (olej) cm-1: 2969, 2864, 1115, 1052, 702
NMR (CDCl3) δ: 1,04 (3H, t, J=7Hz), 2,25 (3H, s), 2,45 (2H, q, J=7Hz), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz)
Nr 92: N-{2-[2-(2-Dihydro-1,4-benzodioksyn-6-yl)etoksy]etylo}-N,N-dietyloamina
IR (olej) cm-1: 2871, 1509, 1286, 1070
NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, t, J=7Hz), 2,56 (2H, q, J=7Hz), 2,64 (4H, t, J=7Hz), 2,73 (2H, q, J=7Hz), 3,52 (4H, t, J=7Hz), 4,23 (4H, s), 6,73 (3H, s).
Nr 93: N-{2-[2-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)-etoksy]-etylo}-N,N-dietyloamina
IR (olej) cm-1: 2966, 1114, 819, 754
NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, t, J=7Hz), 2,05 (2H, qn, J=7Hz), 2,57 (4H, q, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (6H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,64 (2H, t, J=7Hz), 6,98 (1H, d, J=8Hz), 7,10 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=8Hz)
Nr 94: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yloetoksy)etylo]-N,N-dimetyloamina
IR (olej) cm-1: 2942, 1458, 1116, 760
NMR (CDCl3) δ: 2,25 (6H, s), 2,49 (2H, t, J=6Hz), 3,26 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,76 (2H, t, J=7Hz), 7,0-7,7 (4H, m), 7,74 (1H, dd, J=2, 6Hz)
Nr 95: N1-2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etylo]-N1,N2,N2-trimetylo-1,2-etanodiamina
IR (olej) cm-1: 3361, 2941, 2858, 2815, 2758, 1463, 1113, 701
NMR (CDCl3) δ: 2,22 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,3-2,7 (4H, m), 2,61 (2H, t, J=5Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz)
Nr 96: 2-(metylo{2-[2-(2-metylo-1,3-benzotiazol-5-yl)-etoksy]etylo}amino)-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3387, 2942, 2864, 1459, 1114, 1043, 754
NMR (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 2,81 (3H, s), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6 (4H, m), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,71 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, s).
P r z y k ł a d 97
W 10 ml octanu etylu rozpuszczono 1,10 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etylo]-N,N-dietyloaminy do której dodano 10 ml roztworu 0,39 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 1,14 g szczawianu N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-yletoksy)etylo]-N,N-dietyloaminy.
Temp. topnienia: 75-76°C
Ir (KBr) cm-1: 3422, 2652, 1399, 1114, 798, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (6H, t, J=7Hz), 2,99 (4H, q, J=7Hz), 3,0-3,3 (4H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 7,2-7,9 (5H, m), 8,2 (2H, brs)
P r z y k ł a d y 98-103
Przykład 98 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 98: Szczawian N-benzylo-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]-tiofen-5-yl)etoksy]etylo}-N-metyloaminy
Temp. topnienia 96-98°C
Ir (KBr) cm-1: 3445, 2938, 2636, 1456, 1118
NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 3,5-3,9 (4H, m), 4,05 (2H, s), 7,36 (1H, d, J=5Hz), 7,38 (5H, s), 7,69 (1H, d, J=5Hz), 7,85 (1H, d, J=10Hz), 7,89 (1H, d, J=3Hz), 9,0 (2H, brs)
Nr 99: Szczawian N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etylo}-N,N-dimetyloaminy
Temp. topnienia 120-126°C
Ir (KBr) cm-1: 2956, 2679, 1123, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 2,69 (6H, s), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,18 (2H, t, J=5Hz), 3,71 (4H, t, J=7Hz),
7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,71 (1H, d, J=5Hz), 7,87 (1H, d, J=11Hz), 7,90 (1H, d, J=4Hz), 9.1 (2H, brs)
Nr 100: Szczawian N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)-etylo]-N,N-dietyloaminy
Temp. topnienia 79-82°C,
Ir (KBr) cm-1: 3431, 1405, 1112, 720
PL 196 773 B1
NMR (DMSO-d6) δ: 1,09 (6H, t, J=7Hz), 2,99 (4H, q, J=7Hz), 3,19 (2H, t, J=7Hz), 3,7-3,8 (6H, m), 4,4 (2H, brs), 7,2-7,3 (2H, m), 7,5-7,9 (3H, m)
Nr 101: Szczawian N-[2-(2-benzo[b]tiofen-6-yloetoksy)-etylo]-N,N-dietyloaminy
Temp. topnienia 53-58°C
Ir (KBr) cm-1: 2945, 2656, 1634, 1112, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (6H, t, J=7Hz), 2,9-3,3 (8H, m), 3,77 (4H, brt, J=6Hz), 6,1 (2H, brs),
7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, d, J=5Hz), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 7,85 (1H, s).
Nr 102: Szczawian N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etylo]-N-etylo-N-metyloaminy
Temp. topnienia 102-104°C
Ir (KBr) cm-1: 2944, 2664, 1635, 1404, 1114, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, t, J=7Hz), 2,64 (3H, s), 2,8-3,3 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 7,28 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 9,3 (2H, brs).
Nr 103: Szczawian N-[2-(3-benzo[b]tiofen-5-ylpropylo)-etylo]-N,N-dietyloaminy
Temp. topnienia 58-60°C,
Ir (KBr) cm-1: 3446, 2943, 2650, 1114
NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (6H, t, J=7Hz), 1,6-2,1 (2H, m), 2,75 (2H, t, J=8Hz), 3,08 (4H, t, J=7Hz), 3,22 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, t, J=6Hz), 3,69 (2H, t, J=4Hz), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (2H, brs), 7,69 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 104
W 1,9 ml octanu etylu rozpuszczono 0,38 g N-{2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-yloetoksy]etylo}-N,N-dietyloaminy, do którego dodano 0,51 ml 3,5 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę a nastę pnie w 5°C przez jedną godzinę. Powstałe kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono. W ten sposób otrzymano chlorowodorek N-{2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo-etoksy]etylo}-N,N-dietyloaminy.
Temp. topnienia 120-123°C
Ir (KBr) cm-1: 3447, 2940, 1508, 1286, 1068
NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, t, J=7Hz), 2,70 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2 (6H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=7Hz), 3,73 (2H, t, J=5Hz), 4,19 (4H, s), 6,71 (3H, s), 10,2 (1H, brs).
P r z y k ł a d y 105-107
Przykład 103 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 105: Chlorowodorek N-{2-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-etoksy]etylo}-N,N-dietyloaminy
Temp. topnienia 104-105°C
Ir (KBr) cm-1: 2935, 2659, 1111, 1034, 818
NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (6H, t, J=7Hz), 1,8-2,2 (2H, m), 2,7-3,9 (16H, m), 6,97 (1H, d, J=8Hz), 7,10 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=8Hz), 10,4 (1H, brs)
Nr 106: Chlorowodorek N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)-etylo]-N,N-dimetyloaminy
Temp. topnienia 165-167°C
Ir (KBr) cm-1: 2628, 1413, 1126, 768
NMR (DMSO-d6) δ: 2, 68 (5H, s), 3,0-3,6 (4H, m), 3,6-4,0 (4H, m), 7,2-7,5 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=6Hz), 7,77 (1H, d, J=6Hz), 7,87 (1H, d, J=6Hz), 10,5 (1H, brs)
Nr 107: Dichlorowodorek N1-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etylo]-N1,N2,N2-trimetylo-1,2etanodiaminy
Temp. topnienia 228-230°C
Ir (KBr) cm-1: 3446, 2633, 2468, 1473, 1119, 702
NMR (DMSO-d5) δ: 2,79 (3H, s), 2,8-4,1 (12H, m), 3,38 (6H, s), 7,30 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,40 (1H, d, J=6Hz), 7,73 (1H, d, J=6Hz), 7,77 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 108 (1) W 8 ml chlorku metylenu rozpuszczono 0,80 g kwasu 2-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]octowego, do którego dodano 1,38 ml trietyloaminy i 0,22 g imidazolu. Mieszaninę ochłodzono do 5°C, do której wkroplono mieszaninę 0,24 ml chlorku tiontylu i 8 ml chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze jak wyżej przez jedną godzinę. Następnie mieszaninę oziębiono do -60°C i dodano 0,47 ml trietyloaminy i 0,31 ml 2-(metyloamino)-etanolu i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze, jak wyżej, przez jedną godzinę a potem w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono na 1 za pomocą 6 mol/l kwasu chlorowodorowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto
PL 196 773 B1 nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 0,93 g N1-(2-hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(6-metoksybenzo[b]-tiofen-5-ylo)etoksy]acetamid jako oleisty produkt.
NMR (CDCl3) δ: 2,94 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,77 (4H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 4,1-4,2 (2H, m), 7,21 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,60 (1H, s).
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- N1- (2-Hydroksyetylo)-N-metylo-2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-acetamid
IR (olej) cm-1: 1659, 1644, 1456, 1107
NMR (CDCl3) δ: 2,94 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,9 (7H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 7,1-7,8 (4H, m)
- N1-(2-Hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(2-metylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-acetamid, który jest związkiem wyjściowym do wytwarzania związku określonego w Przykładzie 110.
- N1-Etylo-N1-(2-hydroksyetylo)-(2-benzo[b]-tiofen-5-ylo)-etoksy]-acetamid
NMR (CDCl3) δ: 1,09 (3H, t, J=7Hz), 3,09 (2H, q, J=7Hz), 3,30 (2H, t, J=7Hz), 3,46 (2H, t, J=7Hz), 3,81 (4H, t, J=7Hz), 4,17 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
- N1-Benzylo-N1-(2-hydroksyetylo)-2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)acetamid
NMR (CDCl3) δ: 2,9-3,1 (2H, m), 3,3-3,9 (6H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 7,1-7,3 (7H, m), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,64 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8Hz)
- N1-(2-hydroksyetylo)-N1-metylo-2-(3-benzo[b]tiofen-5-ylo)propoksy]-acetamid
NMR (CDCl3) δ: 1,99 (2H, qn, J=7Hz), 2,5-3,2 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,55 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,9 (2H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=6Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
(2) W 8 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,93 g N1-(2-hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(6-metoksybenzo[b]-tiofen-5-ylo)etoksy]acetamidu. Roztwór ochłodzono do 5°C i wkroplono do niego 6 ml 1 mol/l roztworu kompleksu boran-tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie. Po mieszaniu mieszaniny w temperaturze otoczenia przez noc wkroplono 1,5 ml 6 mol/l kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, ustalono pH = 9,5 za pomocą 5 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i organiczną warstwę oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 10:1 do 5:1). W ten sposób otrzymano 0,67 g 2-[{2-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-etylo}(metylo)amino]-1-etanolu w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 3423, 2940, 2865, 1468, 1045
NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (4H, t, J=5Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 3,88 (3H, s), 7,23 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,60 (1H, s).
P r z y k ł a d y 109-113
Przykład 108 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 109: 2-[{2-[2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-yl)etoksy]-etylo}(metylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3422, 2868, 1457, 1113
NMR (CDCl3) δ: 2,29 (3H, s), 2,4-2,8 (5H, m), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,9 (6H, m), 7,2-7,8 (4H, m)
Nr 110: 2-(Metylo{2-[2-(2-metylobenzo[b]tiofen-5-yl)-etoksy]etylo]amino)-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3398, 2862, 1113, 1040
NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 2,70 (2H, t, J=6Hz), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,91 (1H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,48 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=8Hz).
Nr 111: 2-[[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etylo]-(etylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3409, 2921, 2864, 1112
NMR (CDCl3) δ: 1,02 (3H, t, J=7Hz), 2,5-2,8 (6H, m), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,53 (4H, t, J=6Hz),
3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Nr 112: 2-[[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yletoksy)etylo]-(benzylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3448, 2863, 1111, 1051, 700
PL 196 773 B1
NMR (CDCl3) δ: 2,67 (2H, t, J=5Hz), 2,73 (2H, t, J=5Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,50 (2H, t, J=5Hz), 3,53 (2H, t, J=5H), 3,6-3,7 (4H, m), 7,2-7,3 (7H, m), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Nr 113: 2-[[2-(3-Benzo[b]tiofen-5-ylpropylo)etylo]-(metylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3422, 2942, 2861, 1115
NMR (CDCl3) δ: 1,94 (2H, qn, J=7Hz), 2,35 (3H, s), 2,60 (2H, t, J=6Hz), 2,66 (2H, t, J=6Hz), 2,82 (2H, t, J=7Hz), 3,46 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3,58 (2H, t, J=7Hz), 7,19 (1H, d, J=8Hz),
7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 114
W 1 ml octanu etylu rozpuszczono 0,59 g 2-[{2-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-etylo}(metylo)amino]-1-etanolu, do którego dodano 2 ml roztworu 0,17 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,60 g szczawianu 2-[{2-[2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)-etoksy]-etylo}(metylo)amino]-1-etanolu.
Temp. topnienia 82,5-85°C.
IR (KBr) cm-1: 3366, 1469, 1244, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 2,71 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=7Hz), 3,07 (2H, t, J=6Hz), 3,23 (2H, t, J=6Hz),
3.65 (6H, t, J=7Hz), 3,86 (3H, s), 6,2 (2H, brs), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,51 (1H, d, J=5Hz), 7,56 (1H, s),
7.66 (1H, s).
P r z y k ł a d y 115-119
Przykład 114 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 115: Szczawian 2-[{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanolu
Temp. topnienia 96-99°C,
IR (KBr) cm-1: 3284, 1460, 1404, 1127
NMR (DMSO-d6) δ: 2,4-3,4 (10H, m), 3,6-4,0 (6H, m), 5,8 (2H, brs), 7,4-8,0 (4H, m).
Nr 116: Szczawian 2-(metylo{2[[2-(2-metylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}amino)1-etanolu
Temp. topnienia 73-75°C
IR (KBr) cm-1: 3274, 2928, 1404, 1115
NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 (3H, s), 2,6-3,4 (6H, m), 2,70 (3H, s), 3,4-3,9 (6H, m), 6,0 (2H, brs), 7,06 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=8Hz).
Nr 117: Szczawian 2-[[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-etylo](etylo)amino]-1-etanolu
Temp. topnienia 53-56°C,
IR (KBr) cm-1: 3365, 1636, 1120, 720
NMR (CDCl3) δ: 1,13 (3H, t, J=7Hz), 2,9-3,4 (8H, m), 3,70 (6H, t, J=7Hz), 7,16 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 8,1 (2H, brs).
Nr 118: Szczawian 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yletoksy)-etylo](benzylo)amino]-1-etanolu
Temp. topnienia 104-105,5°C,
IR (KBr) cm-1: 3365, 1119, 720, 700
NMR (CDCl3) δ: 3,00 (4H, t, J=6Hz), 3,3-3,4 (2H, m), 3,78 (6H, t, J=6Hz), 4,21 (2H, s), 7,1-7,3 (7H, m), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 8,6 (2H, brs).
Nr 119: Szczawian 2-[[2-(3-Benzo[b]tiofen-5-ylopropylo)etylo](metylo)amino]-1-etanolu
Temp. topnienia 67-69°C
Ir (KBr) cm-1: 3382, 2945, 2867, 1112
NMR (CDCl3) δ: 1,8-1,9 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 2,79 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=5Hz), 3,23 (2H, t, J=5Hz), 3,45 (2H, t, J=6Hz), 3,7-3,8 (4H, m), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,69 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,90 (1H, d, J=8Hz)
P r z y k ł a d 120 (1) W 8 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 0,76 g 2-benzo[b]tiofen-6-ylo-1-etanolu, do którego dodano, w temperaturze lodu, 1,25 g tert-butanolu potasowego i 2,67 g N1-metylo-N1-[2-(trityloksy)etylo]-2-chloroacetamidu. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze jak wyżej przez 30 minut, a następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i wodę i warstwę organiczną oddzielono. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:n-heksan:octan etylu = 5:1 do 3:1). W ten sposób otrzymano 2,07 g N1-metylo-N1-[2-(trityloksy)etylo]-2-(2-benzo[b]tiofen-6-yletoksy)acetamidu jako oleisty produkt.
Ir (olej) cm-1: 2935, 1659, 759, 707
PL 196 773 B1
NMR (CDCl3) δ: 2,80 (3/2H, s), 2,98 (3/2H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,76 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,1-7,5 (18H, m), 7,6-7,8 (2H, m).
W taki sam sposób jak powyższy otrzymano następujące związki.
- N1-Metylo-N1-[2-(trityloksy)etylo]-2-(2-benzo[b]-tiofen-4-yletoksy)acetamid
Ir (olej) cm-1: 3006, 1654, 758, 707
NMR (CDCl3) δ: 2,80 (3/2H, s), 2,94 (3/2H, s), 3,2-3,3 (4H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,7-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 7,1-7,4 (21H, m), 7,6-7,8 (2H, m).
- N1-Metylo-N1-[2-(trityloksy)etylo]-2-[2-(5-metoksy-benzo[b]furan-6-ylo)etoksy)acetamid
Ir (olej) cm-1: 2933, 1650, 1464, 1109
NMR (CDCl3) δ: 2,8-3,9 (8H, m), 3,04 (3/2H, s), 3,82 (3H, s), 3,84 (3/2H, s), 4,1-4,4 (2H, m), 6,6-6,8 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,1-7,7 (17H, m).
(2) W 20 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 2,07 g N1-metylo-N1-[2-(trityloksy)etylo]-2-(2-benzo[b]-tiofen-4-yl-etoksy)acetamidu. Roztwór oziębiono do 5°C i wkroplono do niego 7,5 ml 1 mol/l roztworu kompleksu boran-tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie. Po całonocnym mieszaniu w temperaturze otoczenia wkroplono 1,9 ml 6 mol/l kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez jedną godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, ustalono pH=10 dodając 5 mol/l wodny roztwór wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodny roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 30:1 do 20:1) otrzymując 0,54 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-6-yletoksy)etylo](metylo)amino]-1-etanolu jako oleisty produkt.
Ir (olej) cm-1: 3408, 2864, 1113, 1041
NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,56 (2H, t, J=5Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (4H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,7-7,8 (2H, m).
P r z y k ł a d y 121-122.
Przykład 120(2) powtórzono otrzymując następujące związki.
Nr 121: 2-[[2-(2-Benzo[b]tiofen-4-yletoksy)etylo]-(metylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3408, 2868, 1113, 760
NMR (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 2,56 (2H, t, J=6Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 3,24 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,75 (2H, t, J=7Hz), 7,25 (2H, dd, J=2, 5Hz), 7,46 (2H, s), 7,76 (1H, dd, J=2, 7Hz)
Nr 122: 2-[{2-[2-(5-Metoksybenzo[b]furan-6-ylo)etoksy]-etylo}(metylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 2943, 2864, 1464, 1111
NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=6Hz), 2,65 (2H, t, J=5Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,43,8 (6H, m), 3,85 (3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=2Hz), 7,2-7,4 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J=2, 8Hz)
P r z y k ł a d 123
W 4,25 ml octanu etylu rozpuszczono 0,85 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)etylo]-(metylo)amino]-1-etanolu, do którego dodano 1,1 ml 3,6 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę a następnie w 5° przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml eteru diizopropylowego i wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono. W ten sposób otrzymano 0,81 g chlorowodorku 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-4-yletoksy)-etylo](metylo)amino]-1-etanolu.
IR (KBr) cm-1: 3232, 1116, 760
NMR (CDCl3) δ: 2,64 (3/2H, s), 2,69 (3/2H, s), 2,8-3,0 (2H, m), 3,22 (4H, t, J=6Hz), 3,7-3,9 (6H, m), 7,24 (1H, dd, J=2, 7Hz), 7,29 (1H, t, J=7Hz), 7,45 (2H, s), 7,75 (1H, dd, J=2, 7Hz), 11,2 (1H, brs).
P r z y k ł a d 124
W mieszaninie 0,21 ml 6 mol/l kwasu chlorowodorowego i 1 ml wody rozpuszczono 0,37 g 2-[{2-[2-(5-metoksybenzo[b]furan-6-ylo)etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanolu. Otrzymany roztwór zmrożono i wodę oddestylowano z niego pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 0,40 g chlorowodorku 2-[{2-[2-(5-metoksybenzo[b]-furan-6-ylo)-etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanolu jako olej.
IR (olej) cm-1: 3358, 1468, 1428, 1130
NMR (CDCl3) δ: 2,6-2,9 (3H, m), 2,97 (2H, t, J=6Hz), 3,0-3,7 (6H, m), 3,71 (2H, t, J=6Hz), 3,84,0 (3H, m), 3,86 (3H, s), 6,6-6,8 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J=2, 8Hz), 11,2 (1H, brs).
PL 196 773 B1
P r z y k ł a d 125 (1) W mieszaninie 4,8 ml tert-butanolu i 1,2 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 0,60 g 2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-1-etanolu, do których dodano, w temperaturze lodu, 0,45 g tertbutanolanu potasowego i 1,81 g N1-metylo-N1-[2-(trityloksy)etylo]-2-chloroacetamidu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej octan etylu i wodę i warstwę organiczną oddzielono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 6 ml etanolu, 0,6 ml wody i 0,29 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie octan etylu i wodę i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 50:1 do 30:1). W ten sposób otrzymano 0,74 g N1-(2-hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-acetamidu w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 3405, 2936, 1647, 1106
NMR (CDCl3) δ: 2,93 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,79 (4H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 6,65 (1H, d, J=3Hz), 7,1-7,3 (1H, m), 7,4-7,8 (2H, m).
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak powyższy.
- N1-(2-Hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(6-fluorobenzo[b]-tiofen-7-ylo)etoksy]acetamid
IR (olej) cm-1: 3397, 1646, 1470, 1106
NMR (CDCl3) δ: 2,88 (3H, s), 3,24 (2H, t, J=7Hz), 3,46 (2H, t, J=5Hz), 3,6-3,8 (2H, m), 3,87 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J=9, 19Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,64 (1H, dd, J=5, 9Hz).
- N1-(2-Hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-ylo)etoksy]acetamid
IR (olej) cm-1: 3405, 2937, 2878, 1638, 1107
NMR (CDCl3) δ: 2,96 (3H, s), 3,12 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 3,78 (4H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,34 (1H, d, J=3Hz), 7,49 (1H, d, J=5Hz)
- N1-(2-Hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-benzo[b]tiofen-7-ylo)etoksy]acetamid
IR (olej) cm-1: 3396, 2932, 1654, 1459, 1105, 703
NMR (CDCl3) δ: 2,86 (3H, s), 3,1-4,1 (5H, m), 3,22 (2H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, d, J=6Hz), 7,1-7,6 (4H, m), 7,70 (1H, dd, J=2, 7Hz)
- N1-(2-Hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(1-naftylo)etoksy]acetamid
NMR (CDCl3) δ: 2,85 (3H, s), 3,2-3,6 (4H, m), 3,6-4,0 (2H, m), 3,87 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 7,2-7,6 (4H, m), 7,6-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
- N1-(2-Hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(6-fluoro-7-hydroksybenzo[b]-tiofen-5-ylo)etoksy]acetamid
NMR (CDCl3) δ: 2,8-3,2 (2H, m), 2,88 (3H, s), 3,2-4,0 (6H, m), 4,0-4,6 (2H, m), 6,9-7,6 (3H, m).
- N1-(2-Hydroksyetylo)-N1-metylo-2-{2-[6-fluoro-7-(metylotio)benzo[b]-tiofen-5-ylo)etoksy]acetamid
IR (olej) cm-1: 3405, 2927, 1643, 1427, 1259, 1107
NMR (CDCl3) δ: 2,53 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,08 (2H, t, J=7Hz), 3,2-4,0 (4H, m), 3,81 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J=2, 5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, d, J=7Hz).
- N1-(2-Hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(6-fluoro-7-metoksybenzo[b]-tiofen-5-ylo)etoksy]acetamid
IR (olej) cm-1: 3404, 2935, 1654, 1465, 1358, 1108
NMR (CDCl3) δ: 2,95 (3H, s), 3,07 (2H, t, J=7Hz), 3,2-4,1 (4H, m), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 4,11 (3H, d, J=2Hz), 4,1-4,4 (2H, m), 7,22 (1H, d, J=5Hz), 7,30 (1H, d, J=5Hz), 7,39 (1H, d, J=6Hz).
- N1-(2-Hydroksyetylo)-N-metylo-2-[2-(6-fluoro-7-metylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]acetamid
IR (olej) cm-1: 3399, 2934, 1654, 1458, 1107
NMR (CDCl3) δ: 2,16 (3H, s), 2,45 (3H, d, J=2Hz), 2,8-3,2 (4H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,80 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=5Hz), 7,36 (1H, d, J=5Hz), 7,53 (1H, d, J=6Hz).
- N1-(2-Hydroksyetylo)-N1-metylo-2-(2-benzo[b]-furan-5-yloetoksy)acetamid
IR (olej) cm-1: 3397, 2935, 1648, 1469, 1108, 1030
NMR (CDCl3) δ: 2,91 (3H, s), 2,6-3,2 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 3,2-3,6 (2H, m), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 3,78 (2H, t, J=7Hz), 4,1-4,3 (2H, m), 6,71 (1H, d, J=2Hz), 7,13 (1H, dd, 2, 8Hz), 7,32 (1H, d, J=8Hz), 7,45 (1H, d, J=2Hz), 7,59 (1H, d, J=2Hz) (2) W 7 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,70 g N1-(2-hydroksyetylo)-N1-metylo-2-[2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]acetamidu. Roztwór oziębiono do 5°C, do którego wkroplono 6,7 ml 1 mol/l roztworu kompleksu boran-tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie. Otrzymaną mieszaninę mie48
PL 196 773 B1 szano w temperaturze otoczenia przez noc, potem wkroplono 1,5 ml 6 ml/l kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez jedną godzinę. Po ochłodzeniu dodano do mieszaniny reakcyjnej wodę i octan etylu, ustalono pH =10,5 dodając 5 moli/l wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Następnie, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 10:1 do 5:1) i otrzymano 0,58 g 2-[{2-[2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanol jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 3422, 2864, 1579, 1451, 1113
NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,65 (1H, d, J=2Hz), 7,1-7,4 (1H, m), 7,4-7,9 (2H, m).
P r z y k ł a d y 126-134
Przykład 125(2) powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 126: 2-[{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3420, 2868, 1469, 1235
NMR (CDCl3) δ: 2,27 (3H, s), 2,53 (2H, t, J=6Hz), 2,62 (2H, t, J=6Hz), 3,19 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,77 (2H, t, J=7Hz), 7,10 (1H, dd, J=9, 10Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,63 (1H, dd, J=5, 9Hz).
Nr 127: 2-[{2-[2-(5,7-Difluorobenzo[b]tiofen-6-ylo)etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3394, 2868, 1114
NMR (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,54 (2H, t, J=5Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 3,09 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=5Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 7,25 (1H, d, J=5Hz), 7,34 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (1H, d, J=5Hz).
Nr 128: 2-{[2-(2-Benzo[b]tiofen-7-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3413, 2865, 1460, 1116, 796, 702
NMR (CDCl3) δ: 2,28 (3H, s), 2,54 (2H, t, J=6Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,8 (1H, brs), 3,18 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (4H, t, J=6Hz), 3,82 (2H, t, J=7Hz), 7,1-7,5 (4H, m), 7,69 (1H, dd, J=2, 7Hz).
Nr 129: 2-(Metylo{2-[2-(1-naftylo)etoksy]etylo}amino)-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3420, 2868, 1113, 778
NMR (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 2,56 (2H, t, J=6Hz), 2,62 (2H, t, J=6Hz), 3,4-3,9 (8H, m), 7,2-7,9 (4H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,0-8,2 (1H, m).
Nr 130: 6-Fluoro-5-(2-{2-[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]etoksy}etylo)benzo[b]tiofen-7-ol
NMR (CDCl3) δ: 2,37 (3H, s), 2,5-2,9 (4H, m), 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,8 (6H, m), 7,11 (1H, d, J=6Hz), 7,16 (1H, d, J=5Hz), 7,32 (1H, d, J=5Hz).
Nr 131: 2-[(2-{2-[6-Fluoro-7-(metylotio)benzo[b]tiofen-5-ylo]etoksy}etylo)(metylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3422, 2868, 1427, 1114, 1040, 755
NMR (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,4-2,9 (4H, m), 3,04 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,8 (2H, m), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,29 (1H, dd, J=2, 6Hz), 7,41 (1H, d, J=6Hz), 7,63 (1H, d, J=6Hz).
Nr 132: 2-[{2-[2-(6-Fluoro-7-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3408, 2867, 1464, 1114, 1041
NMR (CDCl3) δ: 2,30 (3H, s), 2,4-2,9 (4H, m), 3,03 (2H, dt, J=1, 7Hz), 3,3-3,8 (2H, m), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 4,11 (3H, d, J=2Hz), 7,22 (1H, d, J=5Hz), 7,35 (1H, d, J=5Hz), 7,36 (1H, d, J=7Hz).
Nr 133: 2-[{2-[2-(6-Fluoro-7-metylobenzo[b]tiofen-5-ylo)-etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3397, 2868, 1458, 1115,1044
NMR (CDCl3) δ: 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, d, J=2Hz), 2,5-2,8 (4H, m), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=5Hz), 3,67 (2H, t, J=5Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,25 (1H, d, J=5Hz), 7,36 (1H, d, J=5Hz), 7,51 (1H, d, J=7Hz).
Nr 134: 2-{[2-(2-Benzo[b]furan-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3422, 2865, 1467, 1110, 1031
NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,4-3,2 (1H, m), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,71 (1H, d, J=2Hz), 7,13 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7,31 (1H, d, J=9Hz), 7,44 (1H, d, J=2Hz), 7,59 (1H, d, J=2Hz).
PL 196 773 B1
P r z y k ł a d 135
W 1 ml octanu etylu rozpuszczono 0,58 g 2-[{2-[2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanolu, do którego dodano 1 ml roztworu 0,18 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,61 g szczawianu 2-[{2-[2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanolu.
Temp. topnienia: 77-80°C,
IR (KBr) cm-1: 3393, 1579, 1450, 1113
NMR (CDCl3) δ: 2,79 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=7Hz), 3,11 (2H, t, J=5Hz), 3,31 (2H, t, J=5Hz), 3,63,9 (6H, m), 6,66 (1H, d, J=2Hz), 6,8 (2H, brs), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 7,43 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 136
W 2,9 ml octanu etylu rozpuszczono 0,48 g 2-[{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanolu, do którego dodano 0,57 ml 3,6 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę i następnie mieszaninę rozcieńczono 5 ml eteru diizopropylowego i mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,45 g chlorowodorku 2-[{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)etoksy]etylo}-(metylo)amino]-1-etanolu.
Temp. topnienia: 69-72°C
IR (KBr) cm-1: 3253, 1469, 1116, 811
NMR (CDCl3) δ: 2,71 (3H, s), 3,1-3,2 (2H, m), 3,19 (2H, t, J=7Hz), 3,26 (2H, t, J=6Hz), 3,85 (6H, t, J=7Hz), 4,7 (1H, brs), 7,10 (1H, dd, J=9, 10Hz), 7,30 (1H, d, J=5Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, dd, J=5, 9Hz).
P r z y k ł a d y 137-138
Przykład 136 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 137: Chlorowodorek 2-[{2-[2-(5,7-Difluorobenzo[b]-tiofen-6-ylo)-etoksy]etylo}(metylo)amino]-1-etanolu
Temp. topnienia: 95,5-97,5°C
IR (olej) cm-1: 3272, 1405, 1129, 1093
NMR (CDCl3) δ: 2,81 (3H, s), 3,0-3,4 (6H, m), 3,75 (2H,t, J=6Hz), 3,8-4,0 (4H, m), 4,6 (1H, brs),
7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,36 (1H, d, J=2Hz), 7,51 (1H, d, J=5Hz)
Nr 138: Chlorowodorek 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-7-ylo-etoksy)etylo]-(metylo)-amino}-1-etanolu
Temp. topnienia 74-76°C
IR (KBr) cm-1: 3383, 1459, 1106, 798, 707
NMR (CDCl3) δ: 2,67 (3H, s), 2,8-3,5 (6H, m), 3,5-4,1 (6H, m), 4,8 (1H, brs), 7,1-7,6 (4H, m), 7,71 (1H, d, J=7Hz)
P r z y k ł a d 139 (1) W 2,4 ml acetonu zawieszono 0,38 g mrówczanu sodowego, do którego dodano 0,37 ml chlorku piwaloilu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie, dodano 4 ml schłodzonego lodem roztworu 0,50 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-amino}-1-propanolu w acetonie i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Do tej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, pH ustalono na 8,5 dodając 2 mol/l wodny roztwór wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform). W ten sposób otrzymano 0,46 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(2-hydroksy-1-metyloetylo)formamidu w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 3423, 2935, 2870, 1655, 1421, 1110, 703
NMR (CDCl3) δ: 1,05 (3H, d, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,1-4,4 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,26 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 8,11 (1H, s).
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak wyżej.
- N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(hydroksypropylo)formamid
IR (olej) cm-1: 3405, 2867, 1655, 1115
NMR (CDCl3) δ: 1,0-1,2 (3H, m), 3,0-3,1 (4H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,6-3,8 (5H,
m), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz),
8,04 (1/2H, s), 8,12 (1/2H, s).
PL 196 773 B1
- N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(3-hydroksypropylo)formamid
IR (olej) cm-1: 3421, 2938, 2868, 1652, 1436, 1117, 704
NMR (CDCl3) δ: 1,5-1,9 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,2-3,9 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 8,09 (1H, s).
- N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(2-metoksyetylo)formamid
IR (olej) cm-1: 3504, 2931, 2867, 1668, 1436, 1117, 704
NMR (CDCl3) δ: 2,96 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,38 (10H, m), 3,47 (3H, s), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,26 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d,J=5Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 7,99 (1/2H, s), 8,07 (1/2H, s).
(2) W 4,3 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,43 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(2-hydroksy-1-metyloetylo)formamidu. Do roztworu w ten sposób otrzymanego wkroplono, po ochłodzeniu lodem, 5,60 ml 1 mol/l roztworu kompleksu boran-tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zakwaszono dodając 1,9 ml 6 mol/l kwasu chlorowodorowego i ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę . Po ochł odzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury otoczenia dodano wod ę i octan etylu, ustalono pH=9,5 dodając 2 mol/l wodny roztwór wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Teraz, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany oleisty produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 30:1) i otrzymano 0,20 g 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-(metylo)amino]-1-propanolu w postaci oleistego produktu o jasnożółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3422, 2937, 2862, 1113, 703
NMR (CDCl3) δ: 0,83 (3H, d, J=7Hz), 2,26 (3H, s), 2,3-3,2 (5H, m), 3,2-3,8 (6H, m), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d y 140-142
Przykład 139(2) powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 140: 1-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino]-2-propanol
IR (olej) cm-1: 3448, 2864, 1114, 1051
NMR (CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J=6Hz), 2,31 (3H, s), 2,60 (2H, t, J=5Hz), 2,71 (2H, d, J=7Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,53 (2H, t, J=5Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Nr 141: 3-[[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-(metylo)amino]-1-propanol
IR (olej) cm-1: 3397, 2922, 1115, 1049, 755
NMR (CDCl3) δ: 1,62 (2H, qn, J=6Hz), 2,25 (3H, s), 2,56 (4H, t, J=6Hz), 2,98 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=6Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 4,5 (1H, brs), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, d, J=5Hz), 7,38 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=8Hz).
Nr 142: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamina
IR (olej) cm-1: 2937, 2886, 1117, 1052, 702
NMR (CDCl3) δ: 2,31 (3H, s), 2,5-2,8 (4H, m), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,32 (3H, s), 3,45 (2H, t, J=5Hz), 3,57 (2H, t, J=5Hz), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 143
W 0,9 ml octanu etylu rozpuszczono 0,18 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-(metylo}amino]-1-propanolu, do którego dodano 2 ml roztworu 0,055 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Następnie, 1 ml acetonu dodano i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3,5 godziny. Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,23 g szczawianu 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylo](metylo)amino]-1-propanolu.
Temp. topnienia: 97-99°C
IR (KBr) cm-1: 3354, 1114, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, d, J=6Hz), 2,64 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,9 (9H, m), 7,26 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d y 144-145
Przykład 143 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 144: Szczawian 1-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylo](metylo)amino]-2-propanolu.
Temp. topnienia: 64,5-66°C,
IR (KBr) cm-1: 3396, 1112, 720
PL 196 773 B1
NMR (DMSO-d6) δ: 1,01 (3H, d, J=6Hz), 2,69 (3H, s), 2,91 (2H, d, J=6Hz), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 3,21 (2H, 2H, t, J=7Hz), 3,71 (4H, t, J=7Hz), 3,8-4,0 (1H, m), 6,9 (2H, brs) 7,27 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7, 91 (1H, d, J=8Hz)
Nr 145: Szczawian 3-{[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-propanolu
Temp. topnienia: 93-95°C
IR (KBr) cm-1: 3410, 2952, 1112, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 1,5-2,0 (2H, m), 2,67 (3H, s), 2,95 (4H, t, J=7Hz), 3,19 (2H, t, J=5Hz), 3,43 (2H, t, J=6Hz), 3,6-4,0 (4H, m), 7,27 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 146
W 3 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 0,60 g N-[2-(2-(benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(2-propynylo)aminy i dodano 0,40 g, bromku benzylu oraz 0,35 g węglanu potasowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 10:1 do 7:1) i otrzymano 0,67 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-benzylo-N-(2-propynylo)aminy w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 3292, 2863, 1112, 700
NMR (CDCl3) δ: 2,22 (1H, t, J=2Hz), 2,77 (2H, t, J=6Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,36 (2H, d, J=2Hz), 3,59 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, s), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 7,0-7,6 (3H, m), 7,29 (5H, s), 7,66 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8Hz)
P r z y k ł a d y 147-153
Przykład 146 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 147: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(4-metoksybenzylo)-N-metyloamina
IR (olej) cm-1: 3422, 2938, 2863, 1511, 1246, 1112, 1036, 704
NMR (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,47 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,69 (2H, t, J=7Hz), 3,79 (3H, s), 6,82 (2H, d, J=9Hz), 7,1-7,3 (1H, m), 7,20 (2H, d, J=9Hz), 7,25 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
Nr 148: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(4-fluorobenzylo)-N-metyloamina
IR (olej) cm-1: 3398, 2940, 2864, 1508, 1221, 1113, 703
NMR (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,48 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,8-7,3 (5H, m), 7,19 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s),
7,77 (1H, d, J=8Hz).
Nr 149: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-metylo-N-(4-nitrobenzylo)amina
IR (olej) cm-1: 3422, 2942, 2864, 1519, 1345, 1111, 703
NMR (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,58 (2H, s), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (2H, d, J=9Hz), 7,41 (1H, d, J=6Hz), 7,65 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=8Hz), 8,11(2H, d, J=9Hz)
Nr 150: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(cyklopropylo)-N-metyloamina
IR (olej) cm-1: 2861, 1116, 700
NMR (CDCl3) δ: 0,3-0,6 (4H, m), 1,5-1,9 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,60 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=8Hz).
Nr 151: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-etylo-N-(2-propynylo)amina
IR (olej) cm-1: 3293, 2862, 1112, 701
NMR (CDCl3) δ: 1,05 (3H, t, J=7Hz), 2,16 (1H, t, J=2Hz), 2,58 (2H, q, J=7Hz), 2,71 (2H, t, J=7Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,44 (2H, d, J=2Hz), 3,57 (2H, t, J=7Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, d, J=5Hz), 7,38 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
Nr 152: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-cyklopropylo-N-etyloamina
IR (olej) cm-1: 2861, 1114, 700
NMR (CDCl3) δ: 0,4-0,5 (4H, m), 1,05 (3H, t, J=7Hz), 1,6-1,9 (1H, m), 2,70 (3H, q, J=7Hz), 2,81 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=8Hz).
Nr 153: N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-benzylo-N-cyklopropyloamina
IR (olej) cm-1: 2922, 2861, 1458, 1114, 755, 699
PL 196 773 B1
NMR (CDCl3) δ: 0,4-0,5 (4H, m), 1,7-1,9 (1H, m), 2,75 (2H, t, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (2H, t, J=6Hz), 3,65 (2H, t, J=7Hz), 3,79 (2H, s), 7,1-7,3 (7H, m), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s),
7.77 (2H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 154
W 1 ml octanu etylu rozpuszczono 0,67 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-benzylo-N-(2-propynylo)aminy i dodano 2,3 ml roztworu 0,26 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,63 g szczawianu N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylo]-N-benzylo-N-(2-propynylo)aminy.
Temp. topnienia: 107-108°C
IR (KBr) cm-1: 3134, 1717, 1645, 700
NMR (DMSO-d6) δ: 2,71 (2H, t, J=6Hz), 2,91 (2H, t, J=6Hz), 3,22 (1H, s), 3,35 (2H, s), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,22 (1H, s), 3,35 (2H, s), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,64 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, s), 7,0-7,5 (2H, m), 7,29 (5H, s), 7,70 (1H, d, J=5Hz), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 9,2 (2H, brs)
P r z y k ł a d y 155-157
Przykład 154 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 155: Szczawian N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)-etylo]-N-(4-metoksybenzylo)-N-metyloaminy.
Temp. topnienia: 78,5-81°C
IR (KBr) cm-1: 3424, 2935, 1114, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 2,51 (3H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 7,1-7,5 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=8Hz), 7,36 (1H, d, J=6Hz), 7,71 (1H, d, J=6Hz), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=8Hz)
Nr 156: Szczawian N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)etylo]-N-(4-fluorobenzylo)-N-metyloaminy.
Temp. topnienia: 149-150,5°C
IR (KBr) cm-1: 3427, 2939, 1226, 1118, 720
NMR (DMSO-d6) δ: 2,49, (3H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,02 (2H, s), 7,1-7,5 (5H, m), 7,31 (1H, d, J=6Hz), 7,71 (1H, d, J=6Hz), 7,75 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8Hz).
Nr 157: Szczawian N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)-etylo]-N-metylo-N-(4-nitrobenzylo)-aminy.
Temp. topnienia: 112-114°C
IR (KBr) cm-1: 3426, 2863, 1522, 1349, 1120, 707
NMR (DMSO-d6) δ: 2,39 (3H, s), 2,9-3,0 (4H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 3,96 (2H, s), 7,27 (1H, d, J=8Hz), 7,35 (1H, d, J=6Hz), 7,59 (2H, d, J=9Hz), 7,70 (1H, d, J=6Hz), 7,74 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 8,19 (2H, d, J=9Hz).
P r z y k ł a d 158
W 2,2 ml octanu etylu rozpuszczono 0,44 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylo]-N-cyklopropylo-N-metyloaminy, do której dodano 0,60 ml 3,5 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5 ml eteru diizopropylowego i mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,31 g chlorowodorku N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylo]-N-cyklopropylo-N-metyloaminy.
Temp. topnienia: 67-70°C
IR (olej) cm-1: 3418, 2628, 1111, 706
NMR (CDCl3) δ: 0,5-0,9 (2H, m), 1,3-1,6 (2H, m), 2,0-2,6 (1H, m), 2,70 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,27 (2H, brs), 3,6-4,2 (2H, m), 3,78 (2H, t, J=7Hz), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 12,0 (1H, brs).
P r z y k ł a d 159
Przykład 158 powtórzono i otrzymano następujący związek.
Nr 159: Chlorowodorek N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)-etylo]-N-etylo-N-(2-propynylo)aminy.
Temp. topnienia: 115-123°C
IR (olej) cm-1: 3174, 2420, 1465, 1118, 709
NMR (CDCl3) δ: 1,33 (3H, t, J=7Hz), 2,55 (1H, t, J=3Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 2,8-3,4 (4H, m),
3.78 (2H, t, J=7Hz), 3,7-4,4 (4H, m), 7,22 (1H, d, J=5Hz), 7,69 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 12,8 (1H, brs).
PL 196 773 B1
P r z y k ł a d 160
W 3,0 ml toluenu zawieszono 0,44 g wodorku sodowego (zawiesina 60%-owa w oleju mineralnym) do którego wkroplono, oziębioną w lodzie, mieszaninę 0,93 g 1-(5-{2-[2-(dimetylo-amino)etoksy]]etylo}-2-hydroksyfenylo)-1-etanonu, 6,0 ml toluenu i 9,0 ml mrówczanu etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Następnie, lodowatą wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej, ustalono pH=11 za pomocą bezwodnego węglanu potasowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu a następnie wodną warstwę wysolono i dalej ekstrahowano jeden raz octanem etylu i cztery razy chloroformem. Warstwy organiczne zebrano razem i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 13 ml kwasu octowego, dodano 6,5 ml 12 mol/l wodnego kwasu chlorowodorowego i otrzymaną mieszaninę mieszano w 60°C przez 15 minut. Po ochłodzeniu, dodano chloroform i wodę, pH ustalono na 7,0 dodając bezwodny węglan potasowy i warstwę organiczną oddzielono. Tę warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 501 do 5:1) otrzymując 6-{2-[2-(dimetyloamino)etoksy]-etylo}-4H-chromen-4-on w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 1694, 1619, 1483, 1116
NMR (CDCl3) δ: 2,24 (6H, s), 2,48 (2H, t, J=6Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 6,32 (1H, d, J=6Hz), 7,37 (1H, d, J=8Hz), 7,57 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,83 (1H, d, J=6Hz), 8,03 (1H, d, J=2Hz).
P r z y k ł a d 161
Przykład 160 powtórzono i otrzymano następujący związek.
Nr 161: 6-{2-[2-(dietyloamino)etoksy]-etylo}-4H-chromen-4-on
IR (olej) cm-1: 3422, 2972, 1655, 1619
NMR (CDCl3) δ: 1,08 (6H, t, J=7Hz), 2,6-3,1 (8H, m), 3,5-4,0 (4H, m), 6,33 (1H, d, J=6Hz), 7,31 (1H, d, J=7Hz), 7,58 (1H, dd, J=2, 7Hz), 7,84 (1H, d, J=7Hz), 8,04 (1H, d,J=2Hz).
P r z y k ł a d 162
W 5 ml octanu etylu rozpuszczono 0,46 g 6-{2-[2-(dimetyloamino)etoksy]-etylo}-4H-chromen-4-onu do którego dodano 0,8 ml 3,6 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,45 g chlorowodorku 6-{2-[2-(dimetyloamino)-etoksy]-etylo}-4H-chromen-4-onu.
Temp. topnienia: 154-156°C
IR (KBr) cm-1: 1653, 1619, 1483, 1324
NMR (CDCl3) δ: 2,73 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6Hz), 3,1-3,3 (2H, m), 3,75 (2H, t, J=6Hz), 3,9-4,1 (2H, m), 6,33 (1H, d, J=6Hz), 7,41 (1H, d, J=9Hz), 7,57 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7,86 (1H, d, J=6Hz), 8,03 (1H, d, J=2Hz), 12,0 (1H, brs).
P r z y k ł a d 163
Przykład 162 powtórzono i otrzymano następujący związek.
Nr 163: Chlorowodorek 6-{2-[2-(dietyloamino)etoksy]-etylo}-4H-chromen-4-onu
Temp. topnienia: 173-176°C
IR (KBr) cm-1: 1660, 1619, 1481, 1113
NMR (CDCl3) δ: 1,32 (6H, t, J=7Hz), 2,8-3,4 (8H, m), 3,75 (2H, t, J=6Hz), 3,8-4,1 (2H, m), 6,33 (1H, d, J=6Hz), 7,42 (1H, d, J=8Hz), 7,56 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,86 (1H, d, J=6Hz), 8,01 (1H, d, J=2Hz).
P r z y k ł a d 164
W 10 ml chlorku metylenu rozpuszczono 1,00 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-etanolu. Roztwór w ten sposób otrzymany ochłodzono do 5°C i dodano 0,32 ml pirydyny, 0,37 ml bezwodnika octowego i 0,04 g N,N-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Po dodaniu wody do tej mieszaniny, pH ustalono na 7,5 dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 100:1 do
PL 196 773 B1
50:1) i otrzymano 1,14 g octanu 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylo](metylo)amino}etylu jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 2945, 2858, 1738, 1238, 1115
NMR (CDCl3) δ: 2,05 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,68 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 4,14 (2H, t, J=6Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 165
W 2 ml octanu etylu rozpuszczono 1,14 g octanu 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}etylu do którego dodano 3 ml roztworu 0,32 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 1,15 g szczawianu octanu 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}etylu
Temp. topnienia: 98-100,5°C
IR (KBr) cm-1: 3446, 1743, 1229, 1114
NMR (DMSO-d6) δ: 2,01 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3,0-3,2 (4H, m), 3,70 (4H, t, J=6Hz), 4,20 (2H, t, J=5Hz), 6,25 (2H, brs), 7,27 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J=5Hz), 7,73 (1H, d, J=5Hz), 7,76 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 166
W 5 ml chlorku metylenu rozpuszczono 0,50 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-etanolu. Roztwór w ten sposób otrzymany oziębiono do -60°C i dodano do niego 0,37 ml trietyloaminy oraz 0,31 ml chlorku piwaloilu. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze jak wyżej przez 30 minut a następnie w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono na 9,0 za pomocą 1 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 100:1 do 50:1) i otrzymano 0,54 g piwalanu 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}etylu jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 2958, 2868, 1726, 1156
NMR (CDCl3) δ: 1,19 (9H, s), 2,33 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,69 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, t, J=6Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d y 167-168
Przykład 166 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 167: Węglan 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)-etylo](metylo)amino}etylu
IR (olej) cm-1: 2943, 2862, 1744, 1260, 1115, 1015, 702
NMR (CDCl3) δ: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 2,33 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 2,71 (2H, t, J=6Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 4,19 (2H, t, J=6Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Nr 168: Benzoesan 2-{[2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylo](metylo)amino}etylu
IR (olej) cm-1: 1718, 1274, 1114, 711
NMR (CDCl3) δ: 2,39 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=6Hz), 2,84 (2H, t, J=6Hz), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,58 (2H, t, J=6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 4,41 (2H, t, J=6Hz), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=3Hz), 7,39 (1H, d, J=3Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8Hz), 8,04 (2H, dd, J=2, 9Hz).
P r z y k ł a d 169
W 3,2 ml octanu etylu rozpuszczono 0,54 g piwalanu 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}etylu do którego dodano 0,53 ml 3,6 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5 ml eteru diizopropylowego i mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,46 g chlorowodorku piwalanu 2-{[2-(2-benzo-[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}etylu.
Temp. topnienia: 118-119°C
IR (KBr) cm-1: 2970, 1722, 1154, 1108
PL 196 773 B1
NMR (CDCl3) δ: 1,19 (9H, s), 2,67 (3/2H, s), 2,73 (3/2H, s), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,06 (2H, t, J=5Hz), 3,24 (2H, t, J=4Hz), 3,77 (2H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, t, J=4Hz), 4,39 (2H, t, J=5Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 12,9 (1H, brs).
P r z y k ł a d y 170-171
Przykład 169 powtórzono i otrzymano następujące związki.
Nr 170: Chlorowodorek węglanu 2-{[2-(2-benzo[b]-tiofen-5-yloetoksy)-etylo](metylo)amino}etylu
Temp. topnienia: 73,5-76°C
IR (KBr) cm-1: 1747, 1253, 1114, 1011, 702
NMR (CDCl3) δ: 1,31 (3H, t, J=7Hz), 2,71 (3/2H, s), 2,76 (3/2H, s), 2,99 (2H, t, J=6Hz), 3,2-3,4 (4H, m), 3,77 (2H, t, J=6Hz), 3,94 (2H, t, J=5Hz), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 4,43 (2H, t, J=5Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=8Hz), 12,9 (1H, brs)
Nr 171: Chlorowodorek benzoesanu 2-{[2-(2-benzo[b]-tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}etylu
Temp. topnienia: 97-98°C
IR (KBr) cm-1: 1719, 1266, 1115, 719
NMR (CDCl3) δ: 2,75 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,2-3,4 (4H, m), 3,76 (2H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, t, J=4Hz), 4,63 (2H, t, J=5Hz), 7,1-7,6 (6H, m), 7,64 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 8,03 (2H, d, J=8Hz), 13,0 (1H, brs)
P r z y k ł a d 172 (1) W 4,80 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 4,80 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-etanolu. Do roztworu kolejno dodano 1,40 g imidazolu i 3,10 g t-butylodimetylochlorosilanu. Mieszaninę w ten sposób otrzymaną mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Następnie wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono na 10 dodając nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 50:1 do 40:1) i otrzymano 6,21 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-({[1-(tertbutylo)-1,1-dimetylosilil]-oksy}-etylo)-N-metyloaminy jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 2952, 2856, 1112, 835
NMR (CDCl3) δ: 0,05 (6H, s), 0,89 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=7Hz), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (4H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
(2) W 20 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 2,00 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-({[1-(tert-butylo)-1,1-dimetylosilil]oksy-etylo}-N-metyloaminy. Roztwór oziębiono do -60°C i wkroplono do niego 4,8 ml 1,6 mol/l roztworu N=n-butylolitu w heksanie. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze jak wyżej przez 30 minut. Następnie, 7,5 ml acetonu dodano, temperaturę podniesiono do temperatury otoczenia i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody i octanu etylu i warstwę organiczną oddzielono. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 100:1 do 20:1) i otrzymano 2,38 g 2-[5-(2-{2-[({[1-(tert-butylo)-1,1-dimetylosilil]oksy}-etylo)(metylo)-amino]etoksy}-etylo)-benzo[b]tiofen-2-ylo]-2-propanolu jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 3397, 2929, 2857, 1107
NMR (CDCl3) δ: 0,05 (6H, s), 0,89 (9H, s), 1,72 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,57 (2H, t, J=6Hz), 2,64 (2H, t, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (2H, t, J=7Hz), 3,71 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8Hz).
(3) W 14 ml 90%-owego metanolu rozpuszczono 1,38 g 2-[5-(2-{2-[({[1-(tert-butylo)-1,1-dimetylosilil]oksy}-etylo)-(metylo)amino]etoksy}etylo)benzo[b]tiofen-2-ylo]-2-propanolu, do którego dodano 0,39 g fluorku potasowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny a następnie dodano wodę i octan etylu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 50:1 do 10:1) i otrzymano 0,65 g 2-[5-(2-{2-[(2-hydroksyetylo)-(metylo)amino]etoksy}etylo)benzo[b]tiofeno]-2-propanolu jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 3386, 2932, 2867, 1112
PL 196 773 B1
NMR (CDCl3) δ: 1,71 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,55 (2H, t, J=5Hz), 2,63 (2H, t, J=6Hz), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3,55 (2H, t, J=5Hz), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 7,12 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8Hz), 7,54 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 173
W 1 ml octanu etylu rozpuszczono 0,50 g 2-[5-(2-{2-[(2-hydroksyetylo)-(metylo)amino]etoksy}etylo)benzo[b]tiofeno]-2-propanolu, do którego dodano 2 ml roztworu 0,13 g kwasu szczawiowego w octanie etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Po mieszaniu mieszaniny przez dwie dodatkowe 2 godziny, otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymując 0,41 g szczawianu 2-[5-(2-{2-[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]etoksy}etylo)benzo[b]tiofeno]-2-propanolu.
Temp. topnienia: 62,5-65,5°C,
IR (KBr) cm-1: 3374, 2973, 1111
NMR (DMSO-d6) δ: 1,56 (6H, s), 2,70 (3H, s), 2,92 (2H, t, J=7Hz), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 3,22 (2H, t, J=7Hz), 3,68 (6H, t, J=7Hz), 4,6 (2H, brs), 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,59 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d 174 (1) W 30 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 4,75 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N,N-dietyloaminy. Roztwór oziębiono do -60°C, i wkroplono do niego 16,4 ml 1,57 mol/l roztworu n-butylolitu w heksanie, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze, jak wyżej, przez 30 minut. Następnie, 4,3 ml boranu triizopropylowego dodano. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z wodą, ustalono pH 8 za pomocą kwasu octowego i mieszano w temperaturze otoczenia. Do mieszaniny dodano eter dietylowy i 1 mol/l wodny roztwór wodorotlenku sodowego po czym wodną warstwę oddzielono, pH=9 wodnej warstwy ustalono stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 2,13 g kwasu 5-{2-[2-(dietyloamino)etoksy]etylo}benzo[b]tiofeno-2-borowego.
(2) W mieszaninie 8 ml dimetoksyetanu i 9 ml wody rozpuszczono 1,63 g kwasu 5-{2-[2-dietyloamino)etoksy]etylo}-benzo[b]tiofeno-2-borowego, do którego dodano 0,81 g węglanu sodowego, 9 mg dichloro bis(trifenylofosfino) palladu (II) i 0,44 ml 3-bromopirydyny. Mieszaninę, w ten sposób otrzymaną, ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny w atmosferze azotu. Następnie, wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:chloroform:metanol = 10:1) i otrzymano 0,41 g N,N-dietylo-N-(2-{2-[2-(3-pirydylo)-benzo[b]tiofen-5-ylo]etoksy}etylo)-aminy.
IR (olej) cm-1: 2968, 2868, 1113, 803, 754
NMR (CDCl3) δ: 1,02 (6H, t, J=7Hz), 2,57 (4H, q, J=7Hz), 2,67 (2H, t, J=6Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,57 (2H, t, J=6Hz), 3,72 (2H, t, J=7Hz), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,35 (1H, dd, J=8Hz), 7,55 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=8Hz), 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,57 (1H, dd, J=2, 5Hz), 8,98 (1H, d, J=2Hz).
P r z y k ł a d 175
W 1 ml octanu etylu rozpuszczono 0,41 g N,N-dietylo-N-(2-{2-[2-(3-pirydylo)benzo[b]tiofen-5-ylo]etoksy}etylo)-aminy, do której dodano 2 ml roztworu 0,10 g kwasu szczawiowego w octanie etylu i etanolu. Mieszaninę w ten sposób otrzymaną mieszano w temperaturze otoczenia. Otrzymane kryształy zebrane przez odsączenie, przemyto etanolem i wysuszono, otrzymując 0,32 g szczawianu N,N-dietylo-N-(2-{2-[2-(3-pirydylo)benzo[b]tiofen-5-ylo]-etoksy}-etylo)-aminy.
Temp. topnienia: 131-133°C
IR (KBr) cm-1: 2949, 1113, 804, 720, 702
NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (6H, t, J=7Hz), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0 (2H, brs), 7,31 (1H, d, J=8Hz), 7,52 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,75 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=8Hz), 7,95 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 8,58 (1H, dd, J=1, 5Hz), 9,01 (1H, d, J=1Hz).
P r z y k ł a d 176
W 20 ml etanolu rozpuszczono 12,69 g 2-{[2-(2-benzo-[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-etanolu. Następnie, 5,01 g kwasu fumarowego dodano do tego roztworu i ogrzewano. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, 100 ml acetonu oraz 100 ml eteru dietyloPL 196 773 B1 wego dodano do pozostałości i mieszaninę w ten sposób otrzymaną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Po mieszaniu mieszaniny w 5°C przez dodatkową 1 godzinę, otrzymane kryształy zebrane przez odsączenie, przemyto mieszaniną 1:1 eteru dietylowego i acetonu. Po wysuszeniu otrzymano 15,03 g fumaranu 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-etanolu.
Temp. topnienia: 86-88°C,
IR (KBr) cm-1: 3400, 1684, 984, 647
NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=6Hz), 2,85 (2H, t, J=6Hz), 2,92 (2H, t, J=6Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 3,60 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 7,75 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 1 (1) W 28 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 5,60 g 2-benzo[b]tiofen-5-yl-1-etanolu, do którego dodano 4,23 g tert-butanolanu potasowego i 6,09 g 1-chloroacetylopiperydyny w temperaturze lodu. Mieszaninę w ten sposób utworzoną mieszano w tej samej temperaturze jak wyżej przez 30 minut, a następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu i wody, ustalono pH=2 za pomocą 2 mol/l kwasu chlorowodorowego i organiczną warstwę oddzielono. Następnie, warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:n-heksan:octan etylu = 5:1 do 2:1) i otrzymano 8,50 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-1-piperydyno-1-etanonu jako oleisty produkt.
IR (KBr) cm-1: 2935, 1652, 1444, 1255, 1118
NMR (CDCl3) δ: 1,2-1,8 (6H, m), 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,8 (4H, m), 3,81 (2H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, s), 7,1-7,6 (3H, m), 7,7-8,0 (2H, m)
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej.
- 2-[2-(1,3-Benzodioksol-5-ylo)etoksy]-1-piperydyno-1-etanon
- 2-[2-(2-Fenylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-1-piperydyno-1-etanon
- 2-[2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-1-piperydyno-1-etanon
- 2-(2-Benzo[b]tiofen-7-yloetoksy-)-1-piperydyno-1-etanon (2) W mieszaninie 58 ml etanolu i 6 ml wody rozpuszczono 6,40 g 2-(2-benzo[b]tiofen-7-yloetoksy)-1-piperydyno-1-etanonu, do którego dodano 1,27 g wodorotlenku sodowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny, osadzony materiał zebrano przez odsączenie. Następnie, ten materiał dodano do mieszaniny octanu etylu i wody, ustalono pH=1,5 dodając 2 mol/l kwas chlorowodorowy i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3,72 g kwasu 2-(2-benzo[b]tiofen-5-ylo-etoksy)octowego jako bezbarwny krystaliczny produkt.
IR (KBR) cm-1: 2955, 1763, 1221, 1128
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak opisano wyżej.
- kwas 2-[2-(1,3-benzodioksol-5-ylo)etoksy]octowy
NMR (CDCl3) δ: 2,86 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m)
- kwas 2-[2-(2-fenylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]octowy
- kwas 2-[2-( 6-fluorobenzo[b]tiofen-5-yloetoksy]octowy
NMR (CDCl3) 6: 3,09 (2H, t, J=7Hz), 3,85 (2H, t, J= 7Hz), 4,14 (2H, s), 7,1-7,9 (4H, m)
- kwas 2-(2-benzo[b]tiofen-7-yloetoksy)-octowy
NMR (CDCl3) δ: 3,24 (2H, t, J=7Hz), 3,96 (2H, t, J=7Hz), 4, 12 (2H, s), 6, 9-7, 9 (6H, m)
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 2 (1) W 27 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 2,70 g kwasu 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)octowego. Następnie, chłodząc lodem, dodano 0,65 g borowodorku sodowego do roztworu i mieszano w tej samej temperaturze jak wyżej przez 10 minut. Potem, chłodząc lodem dodano 3,24 g kompleksu trifluorku borowego z eterem dietylowym do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 20 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze, jak wyżej, przez 30 minut, a następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody, ustalono pH=1,0 dodając 2 mol/l kwasu chlorowodorowego i warstwę organiczną oddzielono. Tę warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod
PL 196 773 B1 zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:n-heksan:octan etylu = 3:1 do 2:1) i otrzymano 2,34 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-1-etanolu w postaci oleistego produktu.
IR (KBr) cm-1: 3422, 2864, 1119, 1051
NMR (CDCl3) δ: 1,8-2,3 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=7Hz), 3,4-4,0 (6H, m), 7,1-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (2H, m)
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- 2-[2-(1,3-Benzodioksol-5-ylo)etoksy]-1-etanol
NMR (CDCl3) δ: 2,82 (2H, t, J=7Hz), 3,4-4,3 (7H, m), 5,92 (2H, s), 6,7-6,9 (3H, m)
- 2-[2-(2-Fenylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-1-etanol
NMR (CDCl3) δ: 1,90 (1H, s), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,5-4,0 (6H, m), 7,1-7,9 (9H, m) (2) W 20 ml chlorku metylenu rozpuszczono 2,10 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-1-etanolu.
Chłodząc lodem, 1,63 g chlorku metanosulfonylu i 1,47 g pirydyny dodano do otrzymanego wyżej roztworu i mieszaninę w ten sposób utworzoną mieszano w tej samej temperaturze jak wyżej przez 30 minut a następnie w temperaturze otoczenia przez 12 godzin. Następnie, chlorek metylenu i wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej, ustalono pH=2 za pomocą 2 mol/l kwasu chlorowodorowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:n-heksan:octan etylu = 4:1 do 2:1) otrzymując 2,50 g metanosulfonianu 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-etylu.
IR (KBr) cm-1: 1347, 1170, 1127
NMR (CDCl3) δ: 2,86 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,5-4,0 (4H, m), 4,2-4,5 (2H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (2H, m)
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- metanosulfonian 2-[2-(1,3-benzodioksol-5-ylo)etoksy]etylu
NMR (CDCl3) δ: 2,7-3,0 (5H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 4,3-4,4 (2H, m), 5,92 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m)
- metanosulfonian 2-[2-(2-fenylobenzo[b]tiofen-5-ylo)-etoksy]etylu P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3 (1)
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak w Przykładzie Odniesienia 1 (1).
- 2-[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioksin-6-ylo)etoksy]-1-piperazyno-1-etanon
NMR (CDCl3) δ: 1,2-1,9 (6H, m), 2,81 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,7 (4H, m), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 6,67,0 (3H, m)
- 2-[2-(2,3-Dihydro-1H-5-indenyl)etoksy]-1-piperazyno-1-etanon - 2-[2-(Metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-1-piperazyno-1-etanon - 2-[2-(2-Metylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-1-piperazyno-1-etanon - 2-(3-Benzo[b]tiofen-5-ylopropoksy)-1-piperazyno-1-etanon
- 2-[2-(2-Metylo-1,3-benzotiazol-5-ylo]etoksy]-1-piperazyno-1-etanon P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3 (2)
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak w Przykładzie Odniesienia 1 (2).
- kwas 2-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-6-ylo)etoksy)-octowy
NMR (CDCl3) δ: 2,83 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, s), 4,24 (4H, s), 6,6-7,2 (3H, m)
- kwas 2-(2-benzo[b]tiofen-6-yloetoksy)octowy
NMR (CDCl3) δ: 3,05 (2H, t, J=7Hz), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, s), 7,1-7,5 (3H, m), 7,6-7,9 (2H, m), 9,23 (1H, s)
- kwas 2-[2-(2,3-Dihydro-1H-5-indenylo)etoksy]-octowy
NMR (CDCl3) δ: 1,8-2,3 (2H, m), 2,7-3,1 (6H, m), 3,78 (2H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, s), 6,8-7,8 (4H, m)
- kwas 2-[2-(6-(metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-octowy
IR (KBr) cm-1: 1732, 1250, 1130, 1042, 752
NMR (CDCl3) δ: 3,06 (2H, t, J=7Hz), 3,83 (2H, t, J=7Hz), 3,89 (3H, s), 4,11 (2H, s), 7,19 (1H, d, J=5Hz), 7,26 (1H, d, J=5Hz), 7,32 (1H, s), 7,59 (1H, s)
- kwas 2-[2-(2-metylobenzo[b]tiofen-5-ylo)etoksy]-octowy
- kwas 2-(3-benzo[b]tiofen-5-ylopropoksy)-octowy
NMR (CDCl3) δ: 1,8-2,3 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, s), 7,17 (1H,
d), J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,63 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz)
- kwas 2-(2-benzo[b]tiofen-4-yloetoksy)-octowy
PL 196 773 B1
NMR (CDCl3) δ: 3,30 (2H, t, J=7Hz), 3,87 (2H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, s), 7,1-8,0 (5H, m)
- kwas 2-[2-(2-metylo-1,3-benzotiazol-5-ylo)etoksy]-octowy
IR (KBr) cm-1: 2916, 2867, 1716, 1428, 1220, 1136, 928
NMR (DMSO-d6) δ: 2,78 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, t, J=7Hz), 4,02 (2H, s), 7,29 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 7,91 (1H, d, J=8Hz), 12,5 (1H, brs)
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 4
W mieszaninie 4 ml toluenu i 8 ml 50% (W/V) wodnego roztworu wodorotlenku sodowego zawieszono 2,0 g 2-benzo[b]tiofen-5-ylo-1-etanolu, do którego dodano 4,4 ml 1-bromo-3-chloropropanu
0,11 wodorosiarczanu tetra-n-butyloamoniowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny a następnie mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody i toluenu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:n-heksan:octan etylu = 10:1 do 5:1) i otrzymano 1,85 g 5-[2-(3-chloropropyloksy)etylo]benzo[b]tiofenu w postaci oleistego produktu.
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- 5-{2-[(5-chloropentyl)oksy)etylo}benzo[b]tiofen
NMR (CDCl3) δ: 1,2-2,1 (6H, m), 2,99 (2H, t, J=7Hz), 3,1-3,8 (4H, m), 3,68 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (2H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 5 (1) W 20 ml wody rozpuszczono 1,50 g 2-[(3,4-diaminofenetyl)oksy]-1-etanolu. Po ustaleniu pH roztworu na 6,5 za pomocą wodorowęglanu sodowego, 2,22 g wodorosiarczynu sodowego glioksalu dodano w 60°C i mieszaninę w ten sposób otrzymaną mieszano w tej samej temperaturze jak wyżej przez 30 minut. Następnie, octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono na 10 dodając mol/l wodny roztwór wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,73 g 2-[2-(6-chinoksalinyl)etoksy]-1-etanolu w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 3384, 2868, 1119, 1052
NMR (CDCl3) δ: 2,18 (1H, brs), 3,15 (2H, t, J=7Hz), 3,4-4,1 (4H, m), 3,85 (2H, t, J=7Hz), 7,68 (1H, d, J=9Hz), 7,94 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=9Hz), 8,80 (2H, s) (2) W 10 ml benzenu rozpuszczono 0,73 g 2-[2-(6-chinoksalinyl)etoksy]-1-etanolu, do którego dodano 0,32 ml chlorku tionylu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Rozpuszczalnik oddestylowano a otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie i otrzymano 0,37 g chlorowodorku 6-[2-(2-chloroetoksy)etylo]chinoksaliny.
NMR (CDCl3) δ: 3,25 (2H, t, J=6Hz), 3,61 (2H, t, J=6Hz), 3,74 (2H, t, J=6Hz), 3,90 (2H, t, J=6Hz), 8,05 (1H, dd, J=2, 8Hz), 8,45 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=8Hz), 9,15 (2H, dd, J=2, 8Hz), 11,2 (1H, br s).
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 6 (1) W 10 ml monometylowego eteru glikolu etylenowego rozpuszczono 1,2 g dichlorowodorku 2-[(3,4-diaminofenetyl)oksy]-1-etanolu, do którego dodano 0,93 g octanu formamidyny. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, wodę i chlorek metylenu dodano do pozostałości, pH ustalono 9 dodając 2 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wysolono i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone razem warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 10:1) i otrzymano 0,52 g 2-[2-(1H-benzo[d]imidazol-5-yl)etoksy]-1-etanolu w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 3198, 2866, 1117, 1049
NMR (CDCl3) δ: 3,02 (2H, t, J=7Hz), 3,4-3,9 (6H, m), 7,12 (1H, d, J=9Hz), 7,49 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=9Hz), 7,98 (1H, s) (2) W mieszaninie 10 ml benzenu i 5 ml chloroformu rozpuszczono 0,52 g 2-[2-(2H-benzo[b]imidazol-5-ylo)etoksy]-1-etanolu, do którego dodano 0,22 ml chlorku tionylu. Mieszaninę w ten sposób otrzymaną ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Potem rozpuszczalnik oddestylowano i otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie, otrzymując 0,56 g chlorowodorku 5-[2-(2-chloroetoksy)etylo]-1H-benzo[d]imidazolu.
IR (KBr) cm-1: 3406, 2933, 1448, 1115
PL 196 773 B1
NMR (DMSO-d6) δ: 3,03 (2H, t, J=6Hz), 3,5-3,9 (6H, m), 7,48 (1H, d, J=8Hz), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz), 9,57 (1H, s).
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 7
W 15 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 3,00 g metanosulfonianu 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylu, do którego dodano 1,40 ml propargiloaminy i 2,76 g węglanu potasowego. Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody i octanu etylu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 30:1 do 20:1) i otrzymano 1,63 g N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(2-propynylo)aminy w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 3292, 2863, 1112, 756, 703
NMR (CDCl3) δ: 2,20 (1H, t, J=2Hz), 2,85 (2H, t, J=5Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,40 (2H, d, J=2Hz), 3,59 (2H, t, J=5Hz), 3,72 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=9Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=9Hz).
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-cyklopropyloamina
IR (olej) cm-1: 2938, 2861, 1438, 1115, 755, 701
NMR (CDCl3) δ: 0,3-0,4 (4H, m), 1,9-2,2 (1H, m), 2,83 (2H, t, J=5Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, t, J=5Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
- 1-{[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]amino}-2-propanol
IR (olej) cm-1: 3314, 2864, 1109, 755
NMR (CDCl3) δ: 1,10 (3H, d, J=6Hz), 2,28 (1H, d, J=3Hz), 2,32 (1H, s), 2,43 (1H, s), 2,57 (1H, d, J=3Hz), 2,74 (2H, t, J=5Hz), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8 (1H, m), 3,55 (2H, t, J=5Hz), 3,72 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
- 3-{[2-(2-Benzo[b[tiofen-5-yloetoksy)etylo]amino}-1-propanol
IR (olej) cm-1: 3302, 2932, 2861, 1437, 1099, 703
NMR (CDCl3) δ: 1,60 (2H, qn, J=5Hz), 2,74 (2H, t, J=5Hz), 2,80 (2H, t, J=5Hz), 2,99 (2H, t, J=5Hz), 3,55 (2H, t, J=5Hz), 3,71 (2H, t, J=5Hz), 3,77 (2H, t, J=5Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 8
W 10 ml chlorku metylenu rozpuszczono 1,0 g kwasu 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)octowego. W temperaturze lodu, 0,41 ml chlorku oksalilu i 0,1 ml N,N-dimetyloformamidu dodano do powyższego roztworu i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Po oziębieniu mieszaniny do -50°C, 0,41 ml DL-alaninolu i 1,77 ml trietyloaminy wkroplono i mieszaninę w ten sposób otrzymaną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej lodowatą wodę, pH ustalono na 1 dodając 6 mol/l kwas chlorowodorowy i warstwę organiczną oddzielono. Po przemyciu warstwy organicznej nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w ten sposób otrzymaną rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i po oziębieniu lodem wkroplono do niej 16,9 ml 1 mol/l roztworu kompleksu borantetrahydrofuran w tetrahydrofuranie. Mieszaninę w ten sposób otrzymaną mieszano w temperaturze otoczenia przez 13 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zakwaszono, dodając 5,6 ml 6 mol/l kwasu chlorowodorowego i ogrzewano do wrzenia przez jedną godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, wodę i octan etylu dodano do pozostałości i warstwę wodną oddzielono. Do warstwy wodnej dodano octan etylu, ustalono pH = 9,5 dodając 50%-owy wodny roztwór wodorotlenku sodowego i warstwę organiczną oddzielono. Otrzymaną w ten sposób warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem oleistą pozostałość, w ten sposób otrzymaną, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 40:1 do 30:1) i uzyskano 0,80 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]amino}-1-propanolu w postaci oleistego produktu o jasno-żółtej barwie.
IR (olej) cm-1: 3301, 2864, 1438, 1113, 702
PL 196 773 B1
NMR (CDCl3) δ: 0,98 (3H, d, J=6Hz), 2,2 (2H, brs), 2,5-3,4 (5H, m), 3,50 (2H, d, J=5Hz), 3,59 (2H, d), J=5Hz), 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-metyloamina
IR (olej) cm-1: 3328, 2864, 1438, 1099, 732
NMR (CDCl3) δ: 2,41 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=5Hz), 3,01 (2H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, t, J=5Hz), 3,72 (2H, t, J=7Hz), 7,21 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=6Hz), 7,42 (1H, d, J=6Hz), 7,66
IR (olej) cm-1: 3328, 2864, 1438, 1099, 732
NMR (CDCl3) δ: (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
- N-[2-(2-Benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo]-N-(2-metoksy-etylo)amina
IR (olej) cm-1: 2924, 2864, 1111, 704
NMR (CDCl3) δ: 1,9 (1H, brs), 2,6-2,9 (4H, m), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,33 (3H, s), 3,44 (2H, t, J=5Hz), 3,58 (2H, t, J=5Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8Hz)
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 9 (1) W 50 ml chlorku metylenu rozpuszczono 5,00 g kwasu 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)octowego. Do otrzymanego roztworu dodano, w temperaturze lodu, 2,2 ml chlorku oksalilu i 0,1 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę w ten sposób utworzoną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 5 ml tetrahydrofuranu i otrzymany roztwór wkroplono do tetrahydrofuranowego roztworu soli sodowej malonianu di-tert-butylowego, który otrzymano z 1,01 g wodorku sodowego i 5,70 ml malonianu di-tertbutylowego, w temperaturze lodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze, jak wyżej, przez 30 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny złożonej z lodowatej wody i octanu etylowego, pH ustalono na 1,0 dodając 2 mol/l kwas chlorowodorowy i warstwę organiczną oddzielono. Tę warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ogrzewano do wrzenia razem z 20 ml chlorku metylenu i 10 ml kwasu trifluorooctowego. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość ogrzewano w celu dekarbonizacji. Po dodaniu wody i octanu etylu do mieszaniny reakcyjnej organiczną warstwę oddzielono i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, kolejno, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: n-heksan:octan etylu = 7:1 do 5:1) i otrzymano 3,67 g 1-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-acetonu.
NMR (CDCl3) δ: 2,11 (3H, s), 3,06 (2H, t, J=7Hz), 3,76 (2H, t, J=7Hz), 4,03 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 7,68 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8Hz).
(2) W 13 ml etanolu rozpuszczono 2,60 g 1-(2-benzo[b]-tiofen-5-yloetoksy)-acetonu, do którego dodano 0,13 g borowodorku sodowego w temperaturze lodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę . Nastę pnie, 1,7 ml 2 mol/l kwasu chlorowodorowego dodano w temperaturze lodu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Po dodaniu wody i octanu etylu do mieszaniny reakcyjnej, organiczną warstwę oddzielono, przemyto ją nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w 26 ml chlorku metylenu. Chłodząc lodem dodano 1,0 ml chlorku metanosulfonylu i 1,8 ml trietyloaminy i otrzymaną w ten sposób mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, warstwę organiczną oddzielono, przemyto ją wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:n-heksan:octan etylu = 10:1 do 3:1), otrzymując metanosulfonian 2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)-1-metyloetylu.
IR (KBr) cm-1: 1332, 1175, 923, 904
NMR (CDCl3) δ: 1,36 (3H, d, J=7Hz), 2,80 (3H, s), 3,00 (2H, t, J=7Hz), 3,56 (2H, d, J=2Hz), 3,76 (2H, t, J=7Hz), 4,83 (1H, dq, J=2, 7Hz), 7,20 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,43 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8Hz).
PL 196 773 B1
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 10 (1) W 30 ml chlorku metylenu rozpuszczono 5,9 g octanu 2-(4-metoksyfenylo)etylu. Oziębiając lodem, 3,8 ml chlorku acetylu i 7,2 g chlorku glinowego dodano do powyższego roztworu i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze, jak wyżej, przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody i organiczną warstwę oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 7,1 g oleistego, surowego produktu octan 2-(3-acetylo-4-metoksyfenylo)etylu.
NMR (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,89 (2H, t, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, t, J=7Hz), 6,91 (1H, d, J=9Hz), 7,33 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7,60 (1H, d, J=2Hz).
(2) W 2,0 ml etanolu rozpuszczono 1,00 g octanu 2-(3-acetylo-4-metoksyfenylo)etylu, do którego kolejno dodano 1,0 ml wody i 1,7 ml 5,0 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymaną w ten sposób mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, dodano do niej wodę i octan etylu i warstwę organiczną oddzielono. Następnie, organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,80 g 2-(3-acetylo-4-metoksyfenylo)etanolu w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 1668, 1496, 1253, 1024
NMR (CDCl3) δ: 1,5 (1H, brs), 2,61 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=7Hz), 3,79 (2H, t, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 7,35 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7,59 (1H, d, J=2Hz).
(3) W mieszaninie 1,0 ml toluenu i 5,0 ml 50%-owego (w/v) wodnego roztworu wodorotlenku sodowego rozpuszczono 0,80 g 2-(3-acetylo-4-metoksyfenylo)etanolu, do którego kolejno dodano 0,28 g wodorosiarczanu tetra-n-butyloamoniowego i 0,90 g chlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-dietyloaminy. Otrzymaną w ten sposób mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 20 minut a następnie wlano ją do mieszaniny wody i toluenu i organiczną warstwę oddzielono. Po przemyciu tej organicznej warstwy nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:chloroform:metanol = 50:1 do 10:1) i otrzymano 1,20 g 1-[5-{2-(2-(dietyloamino)etoksy]etylo}-2-metoksyfenylo]-1-etanonu w formie oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 2967, 1676, 1498, 1252, 1114
NMR (CDCl3) δ: 1,01 (6H, t, J=7Hz), 2,56 (4H, q, J=7Hz), 2,60 (3H, s), 2,5-2,8 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=7Hz), 3,52 (2H, t, J=7Hz), 3,79 (2H, t, J=8Hz), 3,89 (3H, s), 6,7-7,0 (1H, m), 7,2-7,5 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=2Hz).
(4) W 5,0 ml octanu etylu rozpuszczono 1,20 g (5-{2-[2-(dietyloamino)etoksy]etylo}-2-metoksyfenylo)-1-etanonu, do którego dodano 1,1 ml 3,7 mol/l roztworu suchego chlorowodoru w octanie etylu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 6,0 ml chlorku metylenu, do którego sukcesywnie dodano, chłodząc lodem, 1,60 g chlorku glinowego i 0,70 g jodku sodowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie, dodano wodę i chloroform do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono na 8,0 za pomocą 1 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 1,10 g 1-(5-{2-[2-(dietyloamino)etoksy]etylo}-2-hydroksyfenylo)-1-etanonu w formie oleistego produktu.
NMR (CDCl3) δ: 1,06 (3H, t, J=7Hz), 1,09 (3H, t, J=8Hz), 2,4-3,0 (8H, m), 2,63 (3H, s), 3,5-3,9 (4H, m), 6,7-7,5 (2H, m), 7,57 (1H, s), 12,15 (1H, s)
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- 1-(5-{2-[2-Dimetyloaminoetoksy]etylo}-2-hydroksyfenylo)-1-etanon
IR (olej) cm-1: 1642, 1488, 1297, 1116
NMR (CDCl3) δ: 2,26 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz), 2,62 (3H, s), 2,85 (2H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, t, J=6Hz), 3,63 (2H, t, J=7Hz), 6,90 (1H, d, J=9Hz), 7,35 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7,59 (1H, d, J=2Hz), 12,11 (1H, brs).
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 11
W 59 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 11,8 g 2,4-difluoro-3-metoksybenzoesanu metylu, do którego dodano 23,0 g węglanu potasowego i 9,33 g wodorosiarczku sodowego (n-wodzianu) (czystość 70%). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 2 godziny. Następnie dodano 25 ml acetalu dietylowego bromoacetaldehydu w tej samej temperaturze jak wyżej i mieszano w tej temperaturze
PL 196 773 B1 przez 3 godziny. Po dodaniu wody i octanu etylu do mieszaniny reakcyjnej organiczną warstwę oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:heksan-octan etylu:5:1) i otrzymano 4-[(2,2-dietoksyetylo)sulfanylo]-2-fluoro-3-metoksybenzoesan metylu w formie oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 2977, 1729, 1599, 1421, 1303, 1124, 1059, 910
NMR (CDCl3) δ: 1,21 (6H, t, J=7Hz), 3,16 (2H, d, J=6Hz), 3,3-4,0 (4H, m), 3,92 (2H, s), 3,96 (3H, d, J=1Hz), 4,71 (1H, t, J=6Hz), 7,05 (1H, dd, J=1, 9Hz), 7,60 (1H, dd, J=7, 9Hz).
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- 4-[(2,2-dietoksyetylo)sulfanylo]-2-fluoro-3-(metylo-sulfanylo)-benzoesan metylu
IR (olej) cm-1: 2976, 1719, 1590, 1432, 1391, 1290, 1112, 1058, 905, 774
NMR (CDCl3) δ: 1,23 (6H, t, J=7Hz), 2,42 (3H, s), 3,18 (2H, d, J=5Hz), 3,4-4,0 (4H, M), 3,92 (3H, s), 4,74 (1H, t, J=5Hz), 7,07 (1H, d, J=9Hz), 7,82 (1H, dd, J=7, 9Hz)
- 4-[(2,2-dietoksyetylo)sulfanylo]-2-fluoro-3-metylo-benzoesan metylu
- 2-chloro-4-[(2,2-dimetoksyetylo)sulfanylo]-benzoesan metylu
- 4-[(2,2-dietoksyetylo)sulfanylo]-2-fluorobenzoesan metylu
- 2-[(2,2-dietoksyetylo)sulfanylo]-4-fluorobenzoesan metylu
- 2-[(2,2-dietoksyetylo)sulfanylo]-6-fluorobenzoesan metylu
IR (olej) cm-1: 1736, 1278, 1108, 1058 (2) W 190 ml toluenu rozpuszczono 19,0 g 4-[(2,2-dietoksyetylo)sulfanylo]-2-fluoro-3-metoksybenzoesanu metylu, do którego dodano 19 ml 85%-owego kwasu fosforowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny w celu odwodnienia azeotropowego. Następnie wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej, nie-rozpuszczalny materiał odsączono i organiczną warstwę oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:heksan:octan etylu = 5:1) i otrzymano 5,95 g 6-fluoro-7-metoksybenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu.
NMR (CDCl3) δ: 3,97 (3H, s), 4,15 (3H, d, J=2Hz), 7,33 (1H, d, J=5Hz), 7,45 (1H, d, J=5Hz), 8,09 (1H, d, J=5Hz).
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej.
- 6-Fluoro-7-(metylotio)benzo[b]tiofeno-5-karboksylan metylu
NMR (CDCl3) δ: 2,56 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,38 (1H, d, J=5Hz), 7,50 (1H, d, J=5Hz), 8,34 (1H, d, J=6Hz)
- 6-Fluoro-7-(metylbenzo[b]tiofeno-5-karboksylan metylu
- 4-Chlorobenzo[b]tiofeno-5-karboksylan metylu
- 6-Chlorobenzo[b]tiofeno-5-karboksylan metylu
- 4-Fluorobenzo[b]tiofeno-5-karboksylan metylu
IR (KBr) cm-1: 1711, 1290, 1199, 1127, 740
- 6-Fluorobenzo[b]tiofeno-5-karboksylan metylu
- 4-Fluorobenzo[b]tiofeno-7-karboksylan metylu
- 6-Fluorobenzo[b]tiofeno-7-karboksylan metylu
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 12
W 35 ml N,N-dimetyloformamidu rozpuszczono 7,00 g 6-fluorobenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu, do którego dodano 7,1 ml 28%-owego roztworu metanolowego metanolu sodowego. Mieszaninę mieszano w 80°C przez 4 godziny. Wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej, warstwę organiczną oddzielono, przemyto ją kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:heksan:octan etylu = 20:1 do 3:1) i otrzymano 6,30 g 6-metoksybenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu w formie oleistego produktu.
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 13 (1) W 30 ml 90%-owego wodnego roztworu metanolu rozpuszczono 5,90 g 6-fluoro-7-metoksybenzo[b]tiofeno-5-karboksylanu metylu, do którego dodano 1,18 g wodorotlenku sodowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zmieszano z wodą i heksanem i wodną warstwę oddzielono. Po ustaleniu pH wodnej warstwy za pomocą 6 mol/l kwasu chlorowodorowego otrzymane
PL 196 773 B1 kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto je wodą i wysuszono. W ten sposób, otrzymano 5,20 g kwasu 6-fluoro-7-metoksybenzo[b]tiofeno-5-karboksylowego w postaci krystalicznego produktu o brązowej barwie.
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- Kwas 6-fluoro-7-(metylotio)-benzo[b]tiofeno-5-karboksylowy
- Kwas 6-fluoro-7-(metylobenzo[b]tiofeno-5-karboksylowy
- Kwas 4-chlorobenzo[b]tiofeno-5-karboksylowy
- Kwas 6-chlorobenzo[b]tiofeno-5-karboksylowy
- Kwas 4-fluorobenzo[b]tiofeno-5-karboksylowy
- Kwas 6-fluorobenzo[b]tiofeno-5-karboksylowy
- Kwas 4-fluorobenzo[b]tiofeno-7-karboksylowy
- Kwas 6-fluorobenzo[b]tiofeno-7-karboksylowy
- Kwas 6-metoksybenzo[b]tiofeno-5-karpoksylowy (2) W 40 ml chlorku metylenu zawieszono 4,00 g kwasu 6-fluoro-7-metoksybenzo[b]tiofeno-5-karboksylowego, do którego dodano 1,55 ml chlorku tionylu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 40 ml chlorku metylenu. Chłodząc lodem, 200 ml 0,5 mol/l roztworu diazometanu w eterze dietylowym dodano do otrzymanego wyżej roztworu i mieszaninę w ten sposób utworzoną mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Następnie, 6,1 ml kwasu octowego dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Po dodaniu wody i octanu etylu organiczną warstwę oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawieszono w 40 ml metanolu i mieszaninę 2,03 g benzoesanu srebra i 17,3 ml trietyloaminy dodano w 5°C, i mieszaninę w ten sposób wytworzoną mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Następnie, wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono 1 za pomocą 6 mol/l kwasu chlorowodorowego, nie rozpuszczalny materiał odsączono i warstwę organiczną oddzielono. Po przemyciu organicznej warstwy nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość, w ten sposób otrzymaną, oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:heksan:octan etylu = 5:1) i otrzymano 3,87 g 2-(6-fluoro-7-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)octanu metylu.
IR (olej) cm-1: 2952, 1735, 1466, 1073
NMR (CDCl3) δ: 3,73 (3H, s), 3,78 (2H, d, J=2Hz), 4,13 (3H, d, J=2Hz), 7,26 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,41 (1H, s)
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- 2-[6-fluoro-7-(metylotio)benzo[b]tiofen-5-ylo)octan metylu.
IR (olej) cm-1: 1740, 1435, 1263, 1202, 1173, 1033, 746, 707
NMR (CDCl3) δ: 2,54 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,79 (2H, d, J=2Hz), 7,27 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,63 (1H, d, J=7Hz)
- 2-[6-fluoro-7-metylbenzo[b]tiofen-5-ylo)octan metylu.
- 2-(4-chlorobenzo[b]tiofen-5-ylo)octan metylu.
IR (olej) cm-1: 1737, 1169, 840, 756
- 2-(6-chlorobenzo[b]tiofen-5-ylo)octan metylu.
- 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)octan metylu.
- 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)octan metylu.
IR (olej) cm-1: 1740, 1465, 1243, 1166
- 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)octan metylu.
IR (olej) cm-1: 1737, 1447, 1215, 1163, 913
- 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)octan metylu.
IR (olej) cm-1: 1744, 1472, 1240, 960, 814
- 2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)octan metylu
IR (olej) cm-1: 1736, 1436, 1046 (3) W 39 ml metanolu rozpuszczono 3,87 g 2-(6-fluoro-7-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)octanu metylu, do którego dodano 6,6 ml 3 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość w ten sposób otrzymaną zmieszano z wodą i octanem etylu,
PL 196 773 B1 i pH ustalono na 1 za pomocą 6 mol/l kwasu chlorowodorowego. Organiczną warstwę oddzielono, przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,80 g kwasu 2-(6-fluoro-7-metoksybenzo[b]-tiofen-5-ylo)octowego w postaci krystalicznego produktu o brązowej barwie.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,75 (2H, d, J=2Hz), 4,05 (3H, d, J=2Hz), 7,41 (1H, d, J=5Hz), 7,54 (1H, d, J=5Hz), 7,72 (1H, d, J=5Hz), 12,5 (1H, brs).
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisany.
- Kwas 2-[6-fluoro-7-(metylotio)benzo[b]tiofen-5-ylo)octowy
- Kwas 2-[6-fluoro-7-metylbenzo[b]tiofen-5-ylo)octowy
- Kwas 2-(4-chlorobenzo[b]tiofen-5-ylo)octowy
- Kwas 2-(6-chlorobenzo[b]tiofen-5-ylo)octowy
- Kwas 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)octowy
- Kwas 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)octowy
- Kwas 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)octowy
- Kwas 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)octowy
- Kwas 2-(6-metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)octowy
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 14
W 17,4 ml chlorku metylenu zawieszono 1,74 g kwasu 2-(6-fluoro-7-metoksybenzo[b]-tiofen-5-ylo)octowego, do którego dodano 13,8 ml 1 mol/l roztworu trifluorku borowego w chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i potem wlano do mieszaniny chlorku metylenu i wody i organiczną warstwę oddzielono. Następnie organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciś nieniem. W ten sposób otrzymano 1,42 g kwasu 2-(6-fluoro-7-hydroksybenzo[b]-tiofen-5-ylo)octowego jako krystaliczny produkt o szarej barwie.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,71 (2H, d, J=2Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,34 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, d, J=5Hz), 10,5 (1H, brs).
P r z y k ł a d O d n i e s i en i a 15
W 8,1 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 1,42 g kwasu 2-(6-fluoro-7-metoksybenzo[b]-tiofen-5-ylo)octowego. Chłodząc lodem, 4,8 ml 1 mol/l roztworu kompleksu boran-tetrahydrofuran w tetrahydrofuranie dodano do otrzymanego wyżej roztworu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie, octan etylu i wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono na 10 dodając 2 mol/l wodny roztwór chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 0,72 g 2-(6-fluoro-7-metoksy-benzo[b]tiofen-5-ylo)-1-etanolu w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 3358, 2938, 1460, 1357, 1076
NMR (CDCl3) δ: 3,01 (2H, dt, J=2, 7Hz), 3,91 (2H, t, J=7Hz), 4,12 (3H, d, J=2Hz), 7,25 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,39 (1H, s).
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisany.
- 2-[6-Fluoro-7-(metylotio)benzo[b]tiofen-5-ylo)-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3363, 2926, 1428, 1257, 1045
NMR (CDCl3) δ: 2,54 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6Hz), 3,92 (2H, t, J=6Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,42 (1H, d, J=5Hz), 7,63 (1H, d, J=6Hz)
- 2-[6-Fluoro-7-metylobenzo[b]tiofen-5-ylo)-1-etanol
- 2-(4-Chlorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3322, 1419, 1052, 696
NMR (CDCl3) δ: 3,16 (2H, t, J=7Hz), 3,94 (2H, t, J=7Hz), 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,50 (2H, s), 7,72 (1H, d, J=8Hz)
- 2-(6-Chlorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-1-etanol
- 2-(4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3362, 1464, 1245, 1043
NMR (CDCl3) δ: 3,09 (2H, t, J=7Hz), 3,98 (2H, t, J=7Hz), 6,8-7,2 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,35 (1H, s)
- 2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-1-etanol
- 2-(4-Fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3366, 1444, 1043, 911, 702
NMR (CDCl3) δ: 3,02 (2H, t, J=6Hz), 3,90 (2H, t, J=6Hz), 7,1-7,4 (3H, m), 7,63 (1H, d, J=8Hz)
PL 196 773 B1
- 2-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-7-ylo)-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3348, 1469, 1235, 1043, 810
NMR (CDCl3) δ: 3,19 (2H, t, J=6Hz), 3,98 (2H, t, J=6Hz), 7,12 (1H, t, J=9Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,39 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, dd, J=5, 9Hz)
- 2-(6-Metoksybenzo[b]tiofen-5-ylo)-1-etanol
IR (olej) cm-1: 3368, 1468, 1244, 1045
NMR (CDCl3) δ: 3,00 (2H, t, J=6Hz), 3,87 (2H, t, J=6Hz), 3,89 (3H, s), 7,23 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,59 (1H, s)
- 6-Fluoro-5-(2-hydroksyetylo)benzo[b]tiofen-7-ol
IR (olej) cm-1: 3463, 1465, 1350, 1213, 1032, 1012, 871, 705
NMR (DMSO-d6) δ: 2,84 (2H, t, J=7Hz), 3,5-3,8 (2H, m), 4,72 (1H, t, J=5Hz), 7,25 (1H, d, J=5Hz), 7,31 (1H, d, J=5Hz), 7,62 (1H, d, J=5Hz), 10,31 (1H, brs)
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 16 (1) W 90 ml etanolu rozpuszczono 25 g toluenotiolu, do którego dodano 12,42 g wodorotlenku potasowego i 33,3 ml acetalu dietylowego bromoacetaldehydu. Mieszaninę w ten sposób otrzymaną ogrzewano do wrzenia przez 2,5 godziny. Następnie, reakcyjną mieszaninę dodano do mieszaniny lodowatej wody i eteru dietylowego i warstwę organiczną oddzielono. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (113-125°C/2.5 mm Hg), otrzymując 41,5 g 1-[(2,2-dietoksyetylo)sulfanylo]-3-metylobenzenu jako oleisty produkt.
(2) Używając, 1-[(2,2-dietoksyetylo)sulfanylo]-3-metylo-benzen powtórzono procedurę z Przykładu Odniesienia 11 (2). W ten sposób otrzymano 23,53 g mieszaniny 4-metylobenzo[b]tiofenu i 6-metylobenzo[b]tiofenu.
(3) W 350 ml benzenu rozpuszczono 23,53 g mieszaniny 4-metylobenzo[b]tiofenu i 6-metylobenzo[b]tiofenu, do której dodano 0,77 g nadtlenku benzoilu i 39,56 g N-bromobursztynoimidu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny do 50°C, dodano 70 ml kwasu octowego, 70 ml wody i 44,5 g heksametylenotetraminy i mieszaninę w ten sposób otrzymaną ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zmieszano z wodą i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: heksan:octan etylu = 19:1 do 15:1). W wyniku otrzymano 5,24 g benzo[b]tiofen-4-karboksaldehydu, 5,09 g benzo[b]tiofeno-6-karboksaldehydu i 6,71 g ich mieszaniny jako oleiste produkty.
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 17 (1) 4,85 g chlorku (metoksymetylo)trifenylofosfoniowego zawieszono w 40 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu. Nastę pnie, 1,5 ml diizopropyloaminy dodano do zawiesiny i schł odzono do -60°C. Po wkropleniu do niej 6,6 ml 1,6 mol/l roztworu n-butylolitu w heksanie, otrzymaną w ten sposób mieszaninę mieszano przez 30 minut stosując chłodzenie lodem. Następnie, reakcyjną mieszaninę oziębiono do -60°C, wkroplono do niej roztwór 1,72 g benzo[b]tiofeno-4-karboksaldehydu w 15 ml tetrahydrofuranu i otrzymaną mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze otoczenia. Potem mieszaninę dodano do mieszaniny wody i octanu etylu i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadano eterem dietylowym i wytrącone kryształy odsączono. Rozpuszczalnik oddestylowano z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:n-heksan:octan etylu = 100:1 do 50:1) otrzymując 1,04 g eteru metylo 2-benzo[b]tiofen-4-yl-1-etenylowego w postaci oleistego materiału.
(2) W mieszaninie 8 ml dioksanu i 2,4 ml wody rozpuszczono 1,57 g eteru metylo 2-benzo[b[tiofen-4-yl-1-etenylowego, do którego dodano 0,09 ml stężonego kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1,5 godziny. Po dodaniu wody i octanu etylu do mieszaniny reakcyjnej, warstwę organiczną oddzielono, przemyto ją nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,45 g surowego produktu 2-benzo[b]tiofen-4-ylaldehydu.
(3) W 8 ml 90%-owego metanolu zawieszono 0,16 g borowodorku sodowego. Chłodząc lodem, roztwór 1,45 g 2-benzo[b]tiofen-4-ylaldehydu w 6 ml metanolu wkroplono do otrzymanej wyżej zawiesiny i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Następnie, wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono 2,0 za pomocą 6 mol/l kwasu chlorowodoPL 196 773 B1 rowego i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent:toleun:octan etylu = 50:1 do 2:1) i otrzymano 0,88 g 2-benzo[b]tiofen-4-yl-1-etanolu.
IR (olej) cm-1: 3348, 1043, 759
NMR (CDCl3) δ: 3,22 (2H, t, J=6Hz), 3,96 (2H, t, J=6Hz), 7,21 (1H, d, J=7Hz), 7,31 (1H, t, J=7Hz), 7,46 (2H, s), 7,78 (1H, d, J=7Hz)
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 18
W 8,4 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 1,67 g benzo[b]tiofeno-6-karboksaldehydu, do którego dodano 2,52 g jodku trimetylosulfoniowego i 0,69 g wodorotlenku potasowego. Mieszaninę mieszano w 50-55°C przez 3 godziny a następnie dodano ją do mieszaniny wody i eteru dietylowego, i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,80 g surowego produktu - 2-benzo[b]tiofen-6-yloksysilanu.
(2) W 20 ml tetrahydrofuranu zawieszono 0,16 g borowodorku sodowego, do którego wkroplono 0,85 ml kompleksu trifluorku borowego z eterem dietylowym. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Chłodząc lodem, wkroplono roztwór 1,80 g 2-benzo[b]tiofen-6-yloksysilanu w 10 ml tetrahydrofuranu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Do mieszaniny dodano aceton i mieszano przez 30 minut, a następnie dodano wodą i octan etylu i organiczną warstwę oddzielono. Tę organiczną warstwę przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:heksan:octan etylu = 10:1 do 5:1) otrzymując 0,81 g 2-benzo[b]tiofen-6-yl-1-etanolu jako oleisty produkt.
IR (olej) cm-1: 3352, 2938, 1047, 817
NMR (CDCl3) δ: 2,98 (2H, t, J=6Hz), 3,91 (2H, t, J=6Hz), 7,2-7,4 (3H, m), 7,72 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=8Hz)
Następujący związek otrzymano w taki sam sposób jak wyżej opisano.
- 2-(2-metylo-1,3-benzotiazol-5-ylo)-etanol
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 19 (1) W 50 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono kwas 2,3,4,5-tetrafluorobenzoesowy, do którego dodano 4,6 ml bromoetanu i 8,19 g węglanu potasowego. Mieszaninę mieszano w 70°C przez 2 godziny. Następnie, 18,52 g węglanu potasowego i 15,02 g malonianu tert-butyloetylowego dodano i mieszaninę mieszano w 90°C przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i toluen, pH ustalono 4 za pomocą 6 mol/l kwasu chlorowodorowego i organiczną warstwę oddzielono. Tę organiczną warstwę przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 50 ml toluenu i ogrzewano do wrzenia przez 3,5 godziny razem z 0,2 g kwasu p-toluenosulfonowego jako wodzianu. Następnie, dodano wodę i octan etylu do mieszania. Związek o ogólnym wzorze [2a] o dłuższym łańcuchu węglowym można otrzymać stosując związek o ogólnym wzorze [15a], w którym R12 oznacza atom wodoru, jako związek wyjściowy, i powtarzając reakcje oznaczone jako (A-1), (A-3) i (A-4). Związki o ogólnych wzorach [4a] i [7a] można wytworzyć według metod znanych per se lub stosując odpowiednią kombinację tych metod, tak jak przedstawiono poniżej w Sposobie Wytwarzania B. organiczną przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 15,2 g 4-etoksykarbonylo-2,3,6-trifluorofenylooctanu etylu.
(2) W 66 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 15,2 g 4-etoksykarbonylo-2,3,6-trifluorofenylooctanu etylu, do którego dodano 7,84 g węglanu potasowego i 4,54 wodorosiarczku sodowego w postaci n-wodzianu (czystość 70%). Mieszaninę mieszano w 40°C przez 2 godziny. Następnie, reakcyjną mieszaninę oziębiono do 5°C, 8,1 ml chlorooctanu tert-butylowego dodano i otrzymaną w ten sposób mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze jak wyżej przez 20 minut. Po dodaniu 6,36 g tertbutanolu potasowego mieszanie kontynuowano przez dodatkową godzinę. Następnie, dodano wodę i octan etylu do mieszaniny reakcyjnej, pH ustalono na 1 za pomocą 6 mol/l kwasu chlorowodorowego i organiczną warstwę oddzielono. Organiczną warstwę przemyto sukcesywnie wodą, nasyconym wod68
PL 196 773 B1 nym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 19,2 g 6-(2-etoksy-2-oksoetylo)-5,7-difluoro-3-okso-2,3-dihydrobenzo[b]tiofeno-2-karboksylanu tert-butylowego.
(3) W 60 ml toluenu rozpuszczono 19,2 g 6-(2-etoksy-2-oksoetylo)-5,7-difluoro-3-okso-2,3-dihydrobenzo[b]tiofeno-2-karboksylanu tert-butylowego, do którego dodano 0,96 g kwasu p-toluenosulfonowego w postaci monowodzianu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2,5 godziny. Następnie, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej i organiczną warstwę oddzielono. Tę organiczną warstwę przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną w ten sposób pozostałość rozpuszczono w 100 ml metanolu, dodano 0,97 g borowodorku sodowego i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Następnie, dodano 5,88 g kwasu p-toluenosulfonowego w formie monowodzianu i utworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodę i octan etylu dodano do pozostałości i organiczną warstwę oddzielono. Następnie, organiczną warstwę przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent:heksan:octan etylu = 50:1 do 20:1), otrzymując 1,98 g 2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-ylo)octanu etylowego w postaci oleistego produktu.
IR (olej) cm-1: 1740, 1180, 1049
NMR (CDCl3) δ: 1,26 (3H, t, J=7Hz), 3,83 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,51 (1H, d, J=5Hz).
(4) Stosując 2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-ylo)-octan etylowy, oraz powtarzając procedury opisane w Przykładzie Odniesienia 13 (3) i Przykładzie Odniesienia 15 otrzymano następujące związki.
- kwas 2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-ylo)-1-octowy
IR (olej) cm-1: 1707, 1406, 1047
NMR (CDCl3) δ: 3,89 (2H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=5Hz), 8,2 (1H, brs)
- 2-(5,7-Difluorobenzo[b]tiofen-6-ylo]-1-etanol
- IR (olej) cm-1: 3356, 1404, 1045
NMR (CDCl3) δ: 3,08 (2H, t, J=6Hz), 3,89 (2H, t, J=6Hz), 7,25 (1H, d, J=5Hz), 7,35 (1H, d, J=4Hz), 7,49 (1H, d, J=5Hz)
P r z y k ł a d O d n i e s i e n i a 20
Stosując kwas 2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-5-ylo)-octowy jako materiał wyjściowy oraz powtarzając procedury opisane w Przykładzie Odniesienia 9 (1) i Przykładzie Odniesienia 17 (3) otrzymano następujące związki.
- 1-Benzo[b]tiofen-5-ylo)aceton
IR (KBr) cm-1: 1712, 1311, 1159, 708
NMR (CDCl3) δ: 2,17 (3H, s), 3,80 (2H, s), 7,17 (1H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, d, J=5Hz), 7,45 (1H, d, J=5Hz), 7,65 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8Hz)
- 1-Benzo[b]tiofen-5-ylo)2-propanol
IR (olej) cm-1: 3386, 2968, 2928, 1051
NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, d, J=6Hz), 1,56 (1H, s), 2,76 (1H, dd, J=13Hz), 2,95 (1H, dd, J=5, 13Hz), 3,94,2 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8Hz), 7,28 (1H, d, J=5Hz), 7,44 (1H, d, J=5Hz), 7,66 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=8Hz).
P r z y k ł a d P r e p a r a t y w n y 1
Do szybko-obrotowego granulatora (VG-01, produkcji Powerex) załadowano 11,5 g szczawianu 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-etanolu (związek otrzymany w Przykładzie 68), 9,7 g częściowo wstępnie żelatynowanej skrobi (Starch 1500, Produkcja Japan Karakon), 188,5 g laktozy (Tabletose: Megre) i 3 g stearynianu magnezowego o ziarnach przechodzących przez sita 32 mesh. Materiały mieszano razem stosując szybkość obrotową łopatek 600 rpm i szybkość obrotową rębaka 3200 rpm przez 10 minut. Wymieszany, sproszkowany materiał załadowano do kapsułki Nr 1 tak, żeby kapsułka zawierała 300 mg materiału. W ten sposób otrzymano kapsułki.
P r z y k ł a d P r e p a r a t y w n y 2
Mieszaninę zawierająca 23 g szczawianu 2-{[2-(benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-etanolu i 66 g laktozy (Tabletose: Megre) przesiano przy pomocy Powermill (PS-04S, DulPL 196 773 B1 ton) zaopatrzonego w sito 16 mesh. Do proszku, który przeszedł przez to sito dodano 120 g laktozy, 120 g krystalicznej celulozy (Abisel; produkt firmy Asahi Kasei) i 67 g skrobi kukurydzianej i mieszaninę w ten sposób otrzymaną homogenizowano przez 5 minut. Następnie, 4 g stearynianu magnezowego o ziarnach które przeszły przez sito 32 mesh dodano do otrzymanego wyżej, zhomogenizowanego proszku i mieszaninę w ten sposób otrzymaną homogenizowano przez dodatkowe 5 minut w celu otrzymania proszku do tabletkowania. Z proszku wytworzono tabletki przy pomocy tabletkarki obrotowej (HP 18; produkcja HaTa Tekko Co.) z tłocznikiem o średnicy 7,5 mm i otrzymano tabletki o wadze 200 mg.
P r z y k ł a d P r e p a r a t y w n y 3
W 10 litrach soli fizjologicznej (The Japanese Pharmacopoeia grade) rozpuszczono 1,25 g szczawianu 2-{[2-(benzo[b]tiofen-5-yloetoksy)etylo](metylo)amino}-1-etanolu. Roztwór w ten sposób otrzymany przefiltrowano przez filtr membranowy 0,22 μm i przesącz podzielono na 100 mililtrowe porcje i wylano do sterylnych szklanych butelek. Butelki zamknięto gumowymi korkami, które zasklepiono aluminiowanymi kapslami i w ten sposób otrzymano formy zastrzyków.
Użyteczność przemysłowa
Pochodna N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sól według wynalazku wykazuje doskonałe działanie anty-niedotleniające (anti-hypoxic), działanie ochrony nerwowej i działanie wzmacniające regenerację nerwów oraz są one użyteczne jako środek w leczeniu chorób neurodegeneratywnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, pląsawica Huntingtona, neuropatia cukrzycowa, neuropatia wywołana przez lek, neuropatia urazowa, itd.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy o przedstawionym ogólnym wzorze lub jej sól:
    w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają co najmniej jedną grupę, wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-12 alkilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, grupę fenylową, C1-12 alkoksylową, C1-12 alkilotio, karbamoilową, pirydylową, hydroksylową lub karboksylową, i grupę okso, R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę C1-12 alkilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, która może być chroniona grupą acylową, grupę C2-6 alkinylową, mono- lub di-C1-6 alkiloaminową lub C1-6 alkoksylową, grupę C3-6 cykloalkilową lub grupę benzylową, która może być podstawiona atomem fluorowca lub grupą nitro lub grupą C1-6 alkoksylową, każdy z R5, R6, R7 i R8 jest taki sam lub różny i oznacza atom wodoru lub grupę C1-12 alkilową, pierścień D oznacza pierścień pirazynowy, pirydynowy, furanowy, tiofenowy, tiazolowy, imidazolowy, piranowy, dioksanowy, 1,3-dioksalanowy, benzenowy lub cyklopentanowy, m oznacza liczbę całkowitą 1 do 5, a n oznacza liczbę całkowitą 1 do 6.
  2. 2. Pochodna N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sól według zastrz. 1, w której pierścień D oznacza pierścień pirazynowy, pirydynowy, furanowy, tiofenowy, tiazolowy, imidazolowy, piranowy, dioksanowy lub 1,3-dioksalanowy.
  3. 3. Pochodna N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sól według zastrz. 2, w której R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają co najmniej jedną grupę, wybraną z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-12 alkilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową, grupę fenylową, C1-12 alkoksylową, C1-12 alkilotio, karbamoilową, pirydylową, hydroksylową lub karboksylową i grupę okso.
  4. 4. Pochodna N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sól według zastrz. 1, w której pierścień D oznacza pierścień benzenowy lub cyklopentanowy.
  5. 5. Pochodna N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sól według zastrz. 4, w której R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C1-12 alkoksylową.
  6. 6. Środek do leczenia chorób neurodegeneratywnych, znamienny tym, że zawiera pochodną N-alkoksyalkilo-N,N-dialkiloaminy określoną w zastrz. 1 lub jej sól.
PL352172A 1999-06-11 2000-06-09 Pochodna N-alkiloksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sole oraz środek zawierający ten związek stosowany do leczenia chorób neurodegeneratywnych PL196773B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16587999 1999-06-11
PCT/JP2000/003748 WO2000076957A1 (en) 1999-06-11 2000-06-09 N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352172A1 PL352172A1 (en) 2003-07-28
PL196773B1 true PL196773B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=15820725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352172A PL196773B1 (pl) 1999-06-11 2000-06-09 Pochodna N-alkiloksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sole oraz środek zawierający ten związek stosowany do leczenia chorób neurodegeneratywnych

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6797726B1 (pl)
EP (1) EP1186594B1 (pl)
JP (1) JP4782961B2 (pl)
KR (1) KR100641352B1 (pl)
CN (1) CN1155558C (pl)
AT (1) ATE438614T1 (pl)
AU (1) AU770234B2 (pl)
BR (1) BR0011505A (pl)
CA (1) CA2374659C (pl)
CY (1) CY1109334T1 (pl)
CZ (1) CZ302083B6 (pl)
DE (1) DE60042686D1 (pl)
DK (1) DK1186594T3 (pl)
ES (1) ES2329003T3 (pl)
HU (1) HU229250B1 (pl)
MX (1) MXPA01012627A (pl)
NO (1) NO322473B1 (pl)
NZ (1) NZ515706A (pl)
PL (1) PL196773B1 (pl)
PT (1) PT1186594E (pl)
RO (1) RO122361B1 (pl)
SK (1) SK287673B6 (pl)
WO (1) WO2000076957A1 (pl)
ZA (1) ZA200109699B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0213393B8 (pt) 2001-10-19 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica
HUE041842T2 (hu) 2002-06-14 2019-05-28 Toyama Chemical Co Ltd Gyógyászati készítmény agymûködés javítására
RU2225867C1 (ru) * 2002-11-18 2004-03-20 Катаев Валерий Алексеевич 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолинобензимидазола гидрохлорид, повышающий устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией
EP1707203A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
JP4902247B2 (ja) * 2005-04-08 2012-03-21 富山化学工業株式会社 ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
JP2006328058A (ja) * 2005-04-27 2006-12-07 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
CA2648898C (en) * 2006-04-26 2015-01-20 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
US8119625B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
FR2933977B1 (fr) * 2008-07-18 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives heterocycliques utiles dans le traitement des maladies neurodegeneratives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820817A (en) * 1954-02-04 1958-01-21 Mcneilab Inc Oxygenated indan compounds and method of making the same
JP2887492B2 (ja) * 1990-02-05 1999-04-26 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
US5280032A (en) 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JP2873898B2 (ja) * 1992-04-13 1999-03-24 富山化学工業株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法
AU1533495A (en) * 1994-01-12 1995-08-01 Byk Nederland Bv Phenyl ethanol amine ethers and uses thereof as beta-adreno-receptor agonists
HU226980B1 (en) 1994-10-25 2010-04-28 Toyama Chemical Co Ltd Use of 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof for the preparation of pharmaceutical compositions having nerve growth factor (nfg) potentiator activity
AU1506499A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
DK1186594T3 (da) 2009-09-14
BR0011505A (pt) 2002-08-20
SK287673B6 (sk) 2011-05-06
HU229250B1 (en) 2013-10-28
ATE438614T1 (de) 2009-08-15
NO322473B1 (no) 2006-10-09
WO2000076957A1 (en) 2000-12-21
PT1186594E (pt) 2009-10-13
CN1155558C (zh) 2004-06-30
RO122361B1 (ro) 2009-04-30
ES2329003T3 (es) 2009-11-20
CA2374659C (en) 2010-07-13
NZ515706A (en) 2003-08-29
JP4782961B2 (ja) 2011-09-28
EP1186594A1 (en) 2002-03-13
HUP0204177A3 (en) 2007-05-29
CZ302083B6 (cs) 2010-09-29
US6797726B1 (en) 2004-09-28
EP1186594A4 (en) 2006-01-11
SK17812001A3 (sk) 2002-11-06
KR20020013902A (ko) 2002-02-21
CA2374659A1 (en) 2000-12-21
AU5107200A (en) 2001-01-02
NO20016029L (no) 2001-12-10
ZA200109699B (en) 2003-03-12
CN1358169A (zh) 2002-07-10
PL352172A1 (en) 2003-07-28
CY1109334T1 (el) 2014-07-02
AU770234B2 (en) 2004-02-19
EP1186594B1 (en) 2009-08-05
KR100641352B1 (ko) 2006-11-02
DE60042686D1 (de) 2009-09-17
NO20016029D0 (no) 2001-12-10
MXPA01012627A (es) 2003-09-04
HUP0204177A2 (hu) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69634045T2 (de) Antithrombotische diamine
EP1123933A1 (en) 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane as CNS active agent
KR20030066689A (ko) 벤조티오펜 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 용도
KR101138673B1 (ko) 칸나비노이드 수용체 조절제
PL196773B1 (pl) Pochodna N-alkiloksyalkilo-N,N-dialkiloaminy lub jej sole oraz środek zawierający ten związek stosowany do leczenia chorób neurodegeneratywnych
KR20000035838A (ko) 크로멘-3-카르복실산 유도체
CA2351526A1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
JP2003503492A (ja) メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体
JPWO2000076957A1 (ja) Ｎ−アルコキシアルキル−ｎ，ｎ−ジアルキルアミン誘導体またはその塩、それらを含有する神経変性疾患の治療剤
CA2607219A1 (en) Substituted benzimidazole compounds with dual nos inhibitory activity and mu opioid agonist activity
MXPA06015201A (es) Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina para utilizarse en el tratamiento de desordenes afectivos, dolor, dhda e incontinencia urinaria por tension.
JP4357802B2 (ja) ベンゼン環縮合５員複素環式化合物、その製造法および用途
JP4786147B2 (ja) カンナビノイド受容体調節剤
US20090192213A1 (en) Benzo[b]furane And Benzo[b]thiophene Derivatives
JPH11263773A (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
KR20020063286A (ko) 신규한 헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 및 사용
JPWO2001083451A1 (ja) 新規２環性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140609