PL196955B1 - Pochodna 3-podstawionego -4-arylochinolin -2-onu jako modulator kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna 3-podstawionego -4-arylochinolin -2-onu jako modulator kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL196955B1
PL196955B1 PL348039A PL34803999A PL196955B1 PL 196955 B1 PL196955 B1 PL 196955B1 PL 348039 A PL348039 A PL 348039A PL 34803999 A PL34803999 A PL 34803999A PL 196955 B1 PL196955 B1 PL 196955B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
trifluoromethyl
chloro
quinolinone
hydroxyphenyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
PL348039A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348039A1 (en
Inventor
Piyasena Hewawasam
John E. Starrett Jr.
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL348039A1 publication Critical patent/PL348039A1/xx
Publication of PL196955B1 publication Critical patent/PL196955B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna 3-podstawionego-4-arylochinolin-2-onu jako modulator kana lów potasowych, zwi azek o wzorze (I) w którym R i R 1 niezale znie od siebie oznaczaj a atom wodoru lub metyl; R 2 , R 3 i R 4 niezale znie od siebie oznaczaj a atom wodoru, atom chlorowca, grup e nitrow a lub trifluorometyl, z tym ze, nie wszystkie podstawniki R 2 , R 3 i R 4 oznaczaj a atom wodoru; R 5 oznacza atom bromu, chloru lub grup e nitrow a; R 6 oznacza atom wodoru lub fluoru; n oznacza liczb e ca lkowit a od 0 do 6; m oznacza liczb e ca lkowit a 0 lub 1; i R 7 oznacza CH 3 , -CRR 1 OH, -CHO, -C=NOH, -COCH 3 lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom chlorowca, hydroksyl, metoksyl, grup e aminow a, grup e acetyloaminow a i trifluorometyl; lub nietoksyczna farmaceutycznie dopuszczalna sól tego zwi azku. PL PL PL PL PL

Description

(21) Numer zgłoszenia: 348039 (13) B1
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 01.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
01.12.1999, PCT/US99/28428 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
15.06.2000, WO00/34244 PCT Gazette nr 24/00 (51) Int.Cl.
C07D 215/227 (2006.01) A61K 31/4704 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01)
A61P 15/10 (2006.01)
A61P 25/00 (2006.01)
Pochodna 3-podstawionego-4-arylochinolin-2-onu jako modulator kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
(30) Pierwszeństwo: 04.12.1998,US,60/111,079 (73) Uprawniony z patentu: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, Princeton,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 06.05.2002 BUP 10/02 (72) Twórca(y) wynalazku: Piyasena Hewawasam,Middletown,US John E. Jr. Starrett,Middletown,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.02.2008 WUP 02/08 (74) Pełnomocnik: Ostrowska Elżbieta, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) 1. Pochodna 3-podstawionego-4-arylochinolin-2-onu jako modulator kanałów potasowych, związek o wzorze (I)
w którym
R i R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl;
R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową lub trifluorometyl, z tym że, nie wszystkie podstawniki R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
R5 oznacza atom bromu, chloru lub grupę nitrową;
R6 oznacza atom wodoru lub fluoru; n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 6; m oznacza liczbę cał kowitą 0 lub 1; i
R7 oznacza CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, metoksyl, grupę aminową, grupę acetyloaminową i trifluorometyl; lub nietoksyczna farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
PL 196 955 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 3-podstawionego-4-arylochinolin-2-onu jako modulator aktywowanych kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna. Związki według wynalazku są modulatorami aktywowanych wapniem kanałów potasowych o dużej przewodności (BK) i w zwią zku z tym są uż yteczne do ochrony komórek neuronowych i zaburzeń wynikają cych z polaryzacji błony komórkowej i przewodności.
Kanały potasowe odgrywają kluczową rolę w regulacji potencjału błony komórkowej i w modulacji pobudliwości komórkowej. Kanały potasowe są w szerokim zakresie regulowane przy pomocy napięcia, metabolizmu komórkowego, a także procesów przebiegających za pośrednictwem wapnia oraz receptorów. [N.S. Cook, Trends in Pharmacol. Sciences (1988), 9, 21; oraz U. Quast, i wsp., Trends in Pharmacol. Sciences (1989), 10, 431]. Kanały potasowe aktywowane wapniem (Kca) stanowią odmienną grupę kanałów jonowych, których wspólną cechą jest uzależnienie ich aktywności od wewnątrzkomórkowych jonów wapnia. Aktywność kanałów KCa regulowana jest za pomocą wewnątrzkomórkowego stężenia [Ca2+], potencjału błony komórkowej oraz fosforylacji. W zależności od wartości jednokanałowego przewodnictwa w symetrycznych roztworach K+, kanały KCa dzielimy na trzy podgrupy: kanały o dużym przewodnictwie (BK) > 150 pS; kanały o pośrednim przewodnictwie 50 -150 pS; kanały o ma ł ym przewodnictwie < 50 pS. Kanał y potasowe aktywowane wapniem o duż ym przewodnictwie (Maxi-K lub BK) są obecne w wielu wzbudzalnych komórkach, w tym w neuronach, komórkach serca i róż nych rodzajach komórek wł ókien mięśniowych gł adkich [J. Singer i wsp., Pflugers Archiv. (1987)
408, 98; I. Baro i wsp., Pflugers Archiv. (1989) 414 (Soppl.1), S168; i F. Ahmed i wsp., Br. J. Pharmacol. (1984) 83, 227].
Jony potasu odgrywają dominującą rolę w regulowaniu spoczynkowego potencjału błony komórkowej większości wzbudzalnych komórek oraz utrzymują napięcie międzybłonowe w pobliżu równowagowego potencjału (Ek) jonów K+ wynoszącego około 90 mV. Wykazano, że otwarcie kanałów potasowych powoduje przesunięcie potencjału błony komórkowej w kierunku równowagowego potencjału potasu (Ek), a w konsekwencji hiperpolaryzację cząsteczki [N.S. Cook, Trends in Pharmacol. Sciences (1988) 9, 21]. Hiperspolaryzowane komórki wykazują zmniejszoną wrażliwość na potencjanie niszczące bodźce depolaryzujące. Kanały BK, które są regulowane zarówno za pomocą napięcia jak i stężenia międzykomórkowego Ca2+ działają w kierunku ograniczenia depolaryzacji i dopływu wapnia oraz mogą być szczególnie skuteczne w blokowaniu niszczących bodźców. Hiperpolaryzacja komórki na drodze otwarcia kanałów B-K może więc chronić komórki nerwowe w warunkach niedokrwienia.
Do tej pory zaprezentowana została spora liczba związków, zarówno syntetycznych jak i naturalnych, powodujących otwarcie kanałów BK. Piron wyekstrahowany z owsa zwyczajnego (avena sativa) został zidentifikowany jako czynnik otwierający kanały BK za pomocą dwuwarstwowej techniki lipidowej [Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 93/08800, opublikowane 13 maja 1993]. 6-Bromo-8-(metyloamino)imidazo[1,2-a]pirazyno-2-karbonitryl (SCA-40) został przedstawiony jako czynnik otwierający kanały BK przy użyciu bardzo ograniczonej ilości eksperymentów elektrofizjologicznych [F. Laurent i wsp., Br. J. Pharmacol. (1993) 108, 622-626]. Stwierdzono za pomocą połączeń zewnętrznych, że flawanoid floretyna zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia kanałów potasowych aktywowanych jonami Ca2+ w mielinowanych włóknach nerwowych Xenopus laevis [D-S. Koh, i wsp., Neuroscience Letters. (1994) 165, 167-170].
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-477819, opublikowanym 4 stycznia 1992 roku oraz w odpowiadającym mu opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5200422, wydanym 6 kwietnia 1993 roku Olesenowi i wsp., ujawniono szereg pochodnych benzimidazolu będących czynnikami otwierającymi kanały potasowe BK, przy użyciu eksperymentów polegających na blokowaniu pojedynczych kanałów, w komórkach mięśni gładkich aorty. Dodatkową pracę przedstawił Olesen i wsp. w publikacji European J. Pharmacol. 251, 53-59 (1994).
Wiele podstawionych oksyindoli, będących czynnikami otwierającymi kanały BK, zostało ujawnionych przez P. Hewawasam'a i wsp. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5565483, który to patent został udzielony 15 października 1996 r.
Sit i wsp., w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 98/23273, opublikowanej 4 czerwca 1998 r. i odpowiadającym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5892045, który to patent został udzielony 6 kwietnia 1999 r. ujawnili szereg pochodnych 4-arylo-3-hydroksy-chinolin-2-onu, natomiast Hewawasam i wsp., w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 99/09983,
PL 196 955 B1 opublikowycnym 4 marca 1999 r. ujawnili szereg pochodnych 4-arylo-3-aminochinolin-2-onu, które są czynnikami otwierającymi kanały BK i są użyteczne w leczeniu zaburzeń wrażliwych na aktywność otwierającą kanały potadowe.
E. S. Hamanaka w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5565472, który to patent został udzielony 15 października 1996 r., ujawnił wiele pochodnych 4-arylo-3-(heteroarylo-ureido)-1,2-dihydro-2-okso-chinoliny, które są inhibitorami acylokoenzymu A, acylotransferazy cholesterolu i są użyteczne jako środki hipolipidemiczne i przeciwmiażdżycowe.
Celem wynalazku jest zapewnienie nowych związków, które będą modulatorami kanałów potasowych, a zwłaszcza, aktywowanych wapniem kanałów potasowych (BK) o dużej przewodności, które będą użyteczne w chorobach wywoływanych dysfunkcją polaryzacji błony komórkowej i przewodności.
Niniejszy wynalazek zapewnia nową pochodną podstawionego-4-arylochinolin-2-onu o ogólnym wzorze (I)
w którym R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 maj ą niż ej zdefiniowane znaczenie lub nietoksyczną farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku, które są czynnikami otwierającymi aktywowanych wapniem kanałów K+ o dużej przewodności, także znanych jako kanały Maxi-K lub BK. Niniejszy wynalazek zapewnia także farmaceutyczne kompozycje zawierające wspomniane pochodne chinolin-2-onu oraz sposób leczenia zaburzeń wrażliwych na aktywność otwierania kanałów potasowych, takich jak, niedokrwienie, udar, drgawki, padaczka, astma, zespół nadwrażliwości jelita grubego, migrena, urazowe uszkodzenie mózgu, uszkodzenie rdzenia kręgowego, zaburzenie czynności seksualnych i nietrzymanie moczu.
Tak więc, niniejszy wynalazek zapewnia nową pochodną 3-podstawionego-4-arylochinolin-2-onu, które są silnymi czynnikami otwierania aktywowanych wapniem kanałów K+ o dużej przewodności (kanał BK) o wzorze (I)
w którym
R i R1 niezależ nie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl;
3 4
R, R i R niezależ nie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grup ę nitrow ą lub trifluorometyl, z tym że, nie wszystkie podstawniki R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
R5 oznacza atom bromu, chloru lub grupę nitrową;
R6 oznacza atom wodoru lub fluoru; n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 6; m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i
R7 oznacza CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, metoksyl,
PL 196 955 B1 grupę aminową, grupę acetyloaminową i trifluorometyl; lub nietoksyczna farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, o wzorze (I)
w którym
R oznacza atom wodoru lub metyl;
3 4
R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową lub trifluorometyl, z tym, że nie wszystkie podstawniki R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
R5 oznacza atom chloru;
R6 oznacza atom wodoru lub fluoru; n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 3; m oznacza liczbę cał kowitą 0 lub 1; i
R7 oznacza -CH2OH, -CHO, -C=NOH lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, metoksyl, grupę aminową, grupę acetyloaminową i trifluorometyl; lub nietoksyczna, farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
2 4
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R3 oznacza trifluorometyl, R2 i R4 oznaczają atom wodoru i R7 oznacza -CH2OH; lub nietoksyczna, farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
2 4
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R3 oznacza trifluorometyl, R2 i R4 oznaczają atom wodoru, a R7 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, metoksyl, grupę aminową, grupę acetyloaminową i trifluorometyl; lub nietoksyczna, farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, wybrany z grupy obejmującej:
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-7-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksyaldehyd;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
(E)-4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
(Z)-4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
(E)-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
(Z)-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[(4-metoksyfenylo)-metylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
PL 196 955 B1
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2,4-dihydroksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-6-(trifluorometylo)- 2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-acetamidofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-[2-(4-hydroksyfenylo)-etylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-metylo-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-[4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)chinolin-3-ylo]-3-buten-2-on; oksym 4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksyaldehydu;
oksym 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksyaldehydu; i
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej:
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-6-(trifluorometylo)-(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksy-1-propenylo) -6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-S-trifluorometylo-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon; i
4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest 4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon lub
4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń wrażliwych na otwieranie aktywowanych wapniem kanałów potasowych o dużej przewodności zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (I) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń wrażliwych na otwieranie aktywowanych wapniem kanałów potasowych o dużej przewodności u ssaków potrzebujących takiego leczenia.
Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy takiego zaburzenia jak niedokrwienie, udar, drgawki, padaczka, astma, zespół nadwrażliwości jelita grubego, migrena, urazowe uszkodzenie mózgu, uszkodzenie rdzenia kręgowego, zaburzenie czynności seksualnych i nietrzymanie moczu.
Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy zaburzenia męskiej erekcji.
Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy takie zaburzenia jak udar lub urazowe uszkodzenie mózgu.
Zastosowanie według wynalazku, korzystnie, dotyczy zaburzenia czynności seksualnych.
Określenie „nietoksyczna, farmakologicznie dopuszczalna sól”, tak jak jest ono używane w niniejszym opisie oraz w zastrzeżeniach patentowych dotyczy nietoksycznych soli addycyjnych z nieorganicznymi zasadami. Odpowiednie zasady nieorganiczne, takie jak zasady metali alkalicznych czy też metali ziem alkalicznych obejmują takie kationy metali jak sodowy, potasowy, magnezowy, wapniowy i im podobne. O ile nie wskazano inaczej, stosowane w niniejszym opisie i zastrzeżeniach patentowych określenie „atom chlorowca oznacza anion bromu, chloru i jodu.
Niektóre ze związków według niniejszego wynalazku mogą istnieć zarówno w postaci niesolwatowanej jak i solwatowanej, w tym w formach uwodnionych, takich jak monohydrat, dihydrat, hemihydrat, trihydrat, tetrahydrat i im podobne. Otrzymane produkty mogą być rzeczywistymi solwatami jak też, w innych przypadkach, mogą one zawierać pozostałości rozpuszczalnika, mogą też być mieszaniną rzeczywistego solwatu z pozostałością rozpuszczalnika. Dla wszystkich osób ze stosownym doświadczeniem powinno być oczywiste, że postacie solwatowane związków są równorzędne z formami niesolwatowanymi, i że są one objęte zakresem niniejszego wynalazku. Niektóre związki o wzorze (I) mogą istnieć w dwóch postaciach tautomerycznych. Specjaliści w tej dziedzinie docenią to, że gdy R1 oznacza atom wodoru na atomie azotu sąsiednim do karbonylowego atomu węgla, to pierścień chinoliny
PL 196 955 B1 może istnieć w postaci enolowej. Intencją zgłaszającego jest to, że obydwa enolowe tautomery związków o wzorze (I) są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza całkowitą ilość każdego czynnego składnika, która jest wystarczająca aby wykazać znaczące działanie korzystne dla pacjenta takie, np. łagodzenie ostrych stanów charakterystycznych dla czynników otwierających aktywowane wapniem kanały K+ o dużej przewodności lub też przyśpieszanie procesu łagodzenia takich stanów. Gdy stosuje się poszczególny aktywny składnik podawany pojedynczo, to określenie to odnosi się tylko do tego składnika. Gdy stosuje się kombinację składników, odnosi się on do kombinowanej ilości wszystkich składników czynnych, która pozwala osiągnąć efekt terapeutyczny, niezależnie od tego czy są one podawane w połączeniu, w serii czy też jednocześnie. Określenia „leczyć, leczniczy, leczenie”, tak jak są one używane w niniejszym opisie oraz w zastrzeżeniach patentowych oznaczają zapobieganie przed stanem chorobowym, uszkodzeniem tkanki czy innymi objawami związanymi z zaburzeniami przewodnictwa i polaryzacji błon komórkowych i przewodności.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać różnymi sposobami, takimi jak te zilustrowane w niniejszych przykładach i przedstawionych na schematach reakcji opisanych w specyficznych wykonaniach oraz ich wariantach, które będą oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie.
Następujące schematy reakcji 1-11 ilustrują reprezentatywne ogólne procedury wytwarzania związków pośrednich oraz sposoby wytwarzania produktów według wynalazku. Powinno być oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie, że odpowiednie podstawienie zarówno substancji jak i sposobów ujawnionych w niniejszym opisie będzie prowadzić do wytwarzania niżej zilustrowanych przykładów i obję tych zakresem wynalazku.
Schemat reakcji 1
5 (a) Cl (O)CH2CO2Ra, pirydyna, CH2Cl2, 0oC do RT (b) KOtBu, THF, refluks (c) Dabal-H, THF-heksany, -78 oC do RT (d) MnO2, CH2Cl2
Na schemacie reakcji 1 zilustrowano wytwarzanie 2(1H}-chinolinonów o wzorach 4 i 5. Przedstawione na schemacie reakcji acylowanie związku o wzorze 1 chlorkiem acylu zapewnia amid o wzorze 2, w którym Ra oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil, który można poddać cyklizacji i odwodnieniu do chinolinonu o wzorze 3, poddając działaniu zasady, takiej jak tert-butanolan potasu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Poddanie estru o wzorze 3 działaniu środka redukującego, takiego jak wodorek diizobutyloglinu prowadzi do otrzymania pierwszorzędowego alkoholu o wzorze 4, który
PL 196 955 B1 można korzystnie utlenić za pomocą środka utleniającego, takiego jak dwutlenek magnezu z wytworzeniem pożądanego aldehydu o wzorze 5.
(b) Dibal-H, THF, -78°C (c) PtO2, EtOH-HCl, H2 (4,13x102 kPa)
Jak to zilustrowano na schemacie reakcji 2, homologacje aldehydu o wzorze 5 można łatwo przeprowadzić za pomocą reagenta fosfonianowego z wytworzeniem nienasyconego estru o wzorze 6 w postaci mieszaniny izomerów (E) i (Z), którą można rozdzielić z zastosowaniem chromatografii kolumnowej.
Redukcję estru o wzorze 6 można przeprowadzić za pomocą środka redukującego, takiego jak wodorek diizobutyloglinu, z wytworzeniem odpowiadającego mu alkoholu allilowego o wzorze 7. Alternatywnie, gdy jest to pożądane, w celu wytworzenia związku o wzorze 9, ester o wzorze 6 selektywnie redukuje się w warunkach uwodornienia, w celu zredukowania podwójnego wiązania, i otrzymuje się nasycony ester o wzorze 8. Obróbka estru o wzorze 8, w warunkach podobnych do warunków redukcji estru o wzorze 6, będzie dawała odpowiadający mu alkohol o wzorze 9.
PL 196 955 B1 (a) BBr3, CH2Cl2, -78°C do 0°C (b) Cl(O)CH2CO2Me, pirydyna, CH2Cl2 (c) KOtBu, THF, refluks (d) Dibal-H, THF, -78°C (e) Dibal-H, CH2Cl2, -78°C
Na schemacie reakcji 3, grupa butoksykarbonylowa (BOC) i metylowa można być usunięta równocześnie przez poddanie związku o wzorze 1a działaniu tribromku boru (BBr3) z wytworzeniem aniliny o wzorze 10. Acylowanie aniliny o wzorze 10 dało odpowiadający jej amid o wzorze 11, który łatwo cyklizuje się i odwadnia w zasadowych warunkach, za pomocą tert-butanolanu potasu, z wytworzeniem laktonu o wzorze 12. Częściowa redukcja laktonu za pomocą wodorku diizobutyloglinu w THF prowadzi do wytworzenia pośredniego laktolu o wzorze 13. Alternatywnie, stwierdzono, że zmieniając rozpuszczalniki z THF na chlorek metylenu, lakton o wzorze 12 można redukować za pomocą wodorku diizobutyloglinu z wytworzeniem pożądanego alkoholu o wzorze 14.
(a) EtOC(O)CH2P(O)(ORa)2, NaH, DMF (b) Dibal-H, THF-heksany, -78°C do RT (c) PtO2, EtOH-HCl, H2 (4,13x102 kPa) (d) NaOH, EtOH, RT
Gdy pożądanym jest wytworzenie związków o wzorze 17 i 20, pośredni laktol o wzorze 13 można poddać działaniu, jako to przedstawiono na schemacie reakcji 4, reagentem fosfonianowym z wytworzeniem nienasyconego estru o wzorze 15 i następnie, jeżeli jest to pożądane, zmydlenie tego estru z wytworzeniem nienasyconego kwasu o wzorze 16. Redukcja estru o wzorze 15, za pomocą wodorku glinu, daje odpowiadający mu nienasycony alkohol o wzorze 17. Alternatywnie, uwodornienie podwójnego wiązania w związku o wzorze 17 daje ester o wzorze 18, który można albo zmydlić z wytworzeniem kwasu o wzorze 19, względnie zredukować za pomocą wodorku glinu z wytworzeniem pożądanego alkoholu o wzorze 20.
PL 196 955 B1
(a) EtOC(O)CHFP(O) (OEt)2, NaH, DMF (b) Dibal-H, CH2Cl2, -78°C do RT
Schemat reakcji 5 ilustruje homologacje pośredniego laktolu o wzorze 13 za pomocą fluorofosfonianu, jak to przedstawiono na schemacie reakcji w etapie (a), z wytworzeniem nienasyconego α-fluoroestru estru o wzorze 21, w postaci mieszaniny izomerów (E) i (Z). Surową mieszaninę estrów o wzorze 21 można redukować za pomocą wodorku glinu, a otrzymaną mieszaninę alkoholi, korzystnie, rozdziela się metodą chromatografii kolumnowej z wytworzeniem (E)-olefiny o wzorze 23 i (Z)-olefiny o wzorze 25. W podobny sposób, aldehyd o wzorze 5, który zawiera eter metylowy można przekształcać w odpowiadające mu pożądane olefiny o wzorach 24 i 26.
Schemat reakcji 6
PL 196 955 B1 (a) ClC(O)(CH2)nCO2Ra, pirydyna, CH2Cl2 (b) KHMDS, THF, -78°C (c) 35% HBr-AcOH, toluen, 80-90°C (d) pirydyna · HCl, 180-200°C (e) BH3 · SMe2, THF, -10°C do RT
Schemat reakcji 6 ilustruje wytwarzanie związków o wzorach 31a i 31b. Acylowanie aniliny o wzorze 1 za pomocą chlorku kwasowego zapewnia odpowiadający jej amid. Amid o wzorze 27 można poddawać cyklizacji w zasadowych warunkach z wytworzeniem dihydrohydroksychinolinonu o wzorze 28, który można odwodnić i deestryfikować w kwasowych warunkach, takich jak HBr/AcOH lub p-TsOH, z wytworzeniem chinolinonu o wzorze 29. Jeżeli jest to pożądane, usunięcie eteru metylowego można przeprowadzić za pomocą chlorowodorku pirydyny w podwyższonej temperaturze, z wytworzeniem odpowiadającego mu fenolu o wzorze 30. Następnie, redukcja związku o wzorze 30 zapewnia alkohol o wzorze 31a, w postaci fenolu. Alternatywnie, jeżeli pożądany jest eter metylowy fenolu, bezpośrednia redukcja kwasu karboksylowego o wzorze 29, za pomocą boranu, zapewnia odpowiadający mu alkohol o wzorze 31b.
Schemat reakcji 7
(a) ClC(O)(CH2)n+1R8, pirydyna, CH2Cl2 (b) KHMDS, THF, -78°C (c) H+ (d) pirydyna · HCl, 180-200°C
Związek o wzorze 34 i 35, w którym n oznacza 0-6, a R8 oznacza C1-4-alkil lub aryl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, metoksyl, grupę aminową, grupę acetylo-aminową i trifluorometyl, można wytwarzać w podobny sposób do tego opisanego na schemacie reakcji 6. Tak więc, schemat reakcji 7 ilustruje acylowanie związku o wzorze 1, po czym poddaje się cyklizacji i odwodnieniu z wytworzeniem 3-podstawionej chinoliny o wzorze 34 w postaci eteru metylowego. Demetylowanie związku o wzorze 34 za pomocą chlorowodorku pirydyny w podwyższonej temperaturze prowadzi do otrzymania odpowiadającego mu związku fenolowego o wzorze 35.
PL 196 955 B1
(a) (MeO)2P(O)CH2X, NaH, DMF (b) NH2OH · HCl, ET3N, THF (c) NH2OH · HCl, bezw. NaOAc, EtOH
Jak przedstawiono na schemacie reakcji 8, homologowanie pośredniego laktolu o wzorze 13 za pomocą reagenta cyjanofosfonianowego lub fosfonooctanowego zapewniło odpowiadający mu nienasycony nitryl o wzorze 36a lub octan o wzorze 37a, odpowiednio. Podobnie, analogi eteru metylowego o wzorze 36b i 37b można syntezować wychodząc z aldehydu o wzorze 5 i poddawać działaniu reagenta cyjanofosfonianowego lub fosfonooctanianowego, odpowiednio. Oksym o wzorze 38a można wytwarzać z pośredniego laktolu o wzorze 13 przez poddanie laktolu działaniu hydroksyloaminy. Podobnie, eter metylowy o wzorze 38b można wytwarzać z aldehydu o wzorze 5.
PL 196 955 B1 (a) kat. P-TsOH, toluen, refluks (b) MeOH, żel krzemionkowy (c) RR1Li, THF, -78°C
Schemat rekacji 9 ilustruje tworzenie laktonu o wzorze 39, gdy hydroksy-kwas o wzorze 30a poddaje się działaniu katalitycznej ilości kwasu w toluenie ogrzewanym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po próbie oczyszczenia laktonu o wzorze 39 na żelu krzemionkowym i z wykorzystaniem metanolu jako jednego z rozpuszczalników eluujących, lakton można przekształcić w ester o wzorze 30b. Gdy pożądanym jest wytwarzanie podstawionego alkoholu o wzorze 40, lakton o wzorze 39 poddaje się działaniu nadmiaru reagenta litowego, takiego jak metylolit, z wytworzeniem dipodstawionego alkoholu o wzorze 40 albo, alternatywnie, z równowagową ilością w celu wytworzenie monopodstawionego alkoholu.
(a) TIPSCl, imidazol, DMF (b) nBuLi, CH3I, THF (c) TBAF, THF (d) K2CO3, (CH3O)SO2, aceton
Na schemacie 10 przedstawiono wytwarzanie N-metylo-związków o wzorach 43 i 44. Sililowanie alkoholu o wzorze 31a na pomocą chlorku triizopropylosililu (TIPS) prowadzi do otrzymania zabezpieczonego sililem eteru o wzorze 41. N-alkilowane za pomocą halogenku alkilu, takiego jak jodku
PL 196 955 B1 metylu, prowadzi do otrzymania związku o wzorze 42, który można desililować za pomocą reagenta fluorkowego, etap (c) , z wytworzeniem alkoholu o wzorze 43. Gdy jest pożądane wytwarzanie metylowanego fenolu, związek o wzorze 41 poddaje się działaniu siarczanu dimetylu, po czym desililuje się go i otrzymuje analog dimetylowy o wzorze 44.
Schemat reakcji 11
31a (a) LiHMDS/THF, -78°C to RT (b) 12N HCl (c) pTsA, toluen, refluks (d) LiHMDS (e) hv, MeOH
Wytwarzanie związku o wzorze 31a, korzystnie, prowadzi się na drodze reakcji zilustrowanych na schemacie reakcji 11. Związek kumarynowy o wzorze 45, korzystnie, wytwarza się na drodze kondensacji γ-butyrolaktonu z estrem metylowym kwasu chlorosalicylowego, który następnie łatwo cyklizuje się z wytworzeniem benzopiran-4-onu o wzorze 46. Poddając związek o wzorze 46 działaniu p-trifluorometyloaniliny, jak to zilustrowano w etapie (d), wytwarza się dihydrofuran o wzorze 47, który następnie poddaje się fotocyklizacji w obojętnym rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem związku o wzorze 31a.
W korzystnym wykonaniu wynalazku, związki o wzorze (I) przedstawione są wzorem (I):
PL 196 955 B1
w którym R i R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl; R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową lub trifluorometyl, z tym, że nie wszystkie podstawniki R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru; R5 oznacza atom bromu, atom chloru lub grupę nitrową; R oznacza atom wodoru lub fluoru; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6; m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 1; a R7 oznacza -CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 lub fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, metoksyl, grupę aminową, grupę acetyloaminową i trifluorometyl; albo nietoksyczna farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazku, związki według wynalazku obejmują te związki, w których R i R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl; R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chloru, grupę nitrową lub trifluorometyl, z tym, że nie wszystkie podstawniki R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru; R5 oznacza atom chloru; R oznacza atom wodoru lub fluoru; n oznacza 0, 1 lub 2; m oznacza 0 lub 1; a R7 oznacza -CH3, -CH2OH, -CHO, -C=NOH, COCH3 lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, metoksylem, grupą aminową, grupą acetyloaminową lub trifluorometylem; lub nietoksyczną, farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku.
W jeszcze innym korzystnym wykonaniu wynalazku, zwią zek o wzorze (I) obejmuje te zwią zki, w których R oznacza atom wodoru lub metyl; R1 i R4 oznaczają atom wodoru; R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza trifluorometyl; R5 oznacza atom chloru; R6 oznacza atom wodoru; n oznacza 0, 1 lub 2; m oznacza 0 lub 1; a R7 oznacza -CH2OH lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, hydroksylem, metoksylem, grupą aminową, grupą acetyloaminową lub trifluorometylem; lub nietoksyczna, farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Związki według wynalazku znajdą zastosowanie do leczenia lub zapobiegania zaburzeń u ssaków potrzebujących takiego leczenia, które można łagodzić poprzez otwarcie aktywowanych wapniem kanałów K+ o dużej przewodności (kanałów BK). Leczenie takie polega na podawaniu wzmiankowanym ssakom terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) albo nietoksycznej, farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku. Korzystnie, związki o wzorze (I) są użyteczne w leczeniu niedokrwienia, udaru, drgawek, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, migreny, urazowego uszkodzenia mózgu, nietrzymaniu moczu i zaburzeń czynności seksualnych zarówno u mężczyzn (zaburzenie erekcji, na przykład, spowodowane cukrzycą typu II, uszkodzeniem rdzenia kręgowego, o podłożu psychicznym lub z innego powodu) oraz u kobiet przez poprawienie dopływu krwi do genitaliów, a zwł aszcza ciał a jamnistego, oraz innych zaburzeń wraż liwych na działanie kanał ów BK.
W jeszcze innym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku s ą kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden związek o wzorze ogólnym 1 w kombinacji z farmaceutycznym środkiem wspomagającym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Aktywność biologiczna
Kanały potasowe stanowią zróżnicowaną strukturalnie i funkcjonalnie rodzinę K+-selektywnych białek kanałowych, które są wszechobecne w komórkach i które mają centralne znaczenie w regulowaniu wielu podstawowych funkcji komórki [B. Rudy, Neuroscience, 25, 729-749 (1988)]. Podczas gdy, jako klasa, kanały potasowe są szeroko rozpowszechnione ich rozprzestrzenienie jako członków tej klasy i jako rodzin jest zróżnicowane [D.R. Gehlert i wsp., Neuroscience, 52, 191-205 (1993)]. Ogólnie, uaktywnienie kanałów K+ w komórkach, a zwłaszcza w pobudliwych komórek, takich jak neurony i komórki mięśniowe, prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej, a w przypadku komórek zdepolaryzowanych do ich repolaryzacji. Obok spełniania funkcji endogennych zacisków napięciowych
PL 196 955 B1 błony komórkowej kanały K+ mogą odpowiadać na ważne bodźce komórkowe, takie jak wewnątrzkomórkowe stężenie ATP czy też wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia (Ca2+). Centralna rola kanałów potasowych w regulowaniu wielu funkcji komórkowych powoduje, że są one ważnymi celami badań terapeutycznych [N.S. Cook, Potassium channels: Structure, classification, function and therapeutic potential. Ellis Horwood, Chinchester (1990)]. Kanały potasowe jednej z klas, a mianowicie aktywowane wapniem kanały K+ o dużej przewodności (kanały Maxi-K lub BK) regulowane są za pomocą napięcia przezbłonowego, wewnątrzkomórkowej zawartości Ca2+ oraz całej gamy innych czynników takich jak stan fosforylacji białka kanału [R. Lattore i wsp., Ann. Rev. Pysiol., 51, 385-399 (1989)]. Wysoka wartość przewodnictwa na pojedynczy kanał (generalnie > 150 pS) oraz wysoki stopień specyficzności na jony K+ kanałów BK wskazuje, że stosunkowo niewielka liczba kanałów może gruntownie wpłynąć na przewodnictwo błonowe i wzbudzalność komórki. Dodatkowo, wzrost prawdopodobieństwa otwarcia ze wzrostem zawartości wewnątrz-komórkowego Ca2+ wskazuje na udział kanałów BK w modulowaniu zjawisk zależnych od jonów Ca2+, takich jak wydzielanie czy skurcze mięśni [M. Asano i wsp., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 1277-1285 (1993)].
Czynniki otwierające kanały BK oddziaływują na komórki zwiększając prawdopodobieństwo otwarcia tych kanałów [M.C. McKay i wsp., J. Neurophysiol., 71, 1873-1882 (1994); i S.-P. Olesen, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3, 1181-1188 (1994)]. To zwiększenie się otwarcia poszczególnych kanałów BK prowadzi w następstwie do hiperpolaryzacji błony komórkowej, w szczególności w komórkach zdepolaryzowanych, spowodowanej znacznym wzrostem przewodnictwa całej komórki zależnego od kanałów BK.
Zdolność związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku do otwierania kanałów BK i powiększenia regulowanych tymi kanałami prądów całej komórki została zbadana w warunkach przyłożonego stałego napięcia przez określenie ich zdolności do zwiększania prądu regulowanego kanałami BK w komórkach ssaków klonowanych (mSlo lub hSlo) heterologicznie w komórkach jajowych gatunku Xenopus [A. Butler i wsp., Science, 261, 221-224 (1993); S.I. Dworetzki i wsp., Mol. Brain Res., 27, 189-193 (1994)]. Obie formy BK użyte w badaniach stanowią niemal jednakowe strukturalnie białka, a ich identyczne zachowanie farmakologiczne zostało wykazane w naszych testach. W celu oddzielenia prądów związanych z kanałami BK od ogólnej wartości prądu (prąd tła, prądy nie związane z kanałami BK) zastosowano w bardzo dużych stężeniach (50 nM) iberiotoksynę (IBTX), silną i specyficzną toksynę blokującą kanały BK [A. Galvez i wsp., J. Biol. Chem., 265, 11083-111090 (1990)]. Względny udział prądów związanych z kanałami BK w całkowitym prądzie komórkowym został określony przez odjęcie prądu pozostałego w obecności IBTX (czyli prądu nie związanego z kanałami BK) od całkowitej wartości prądu otrzymanego w innych warunkach eksperymentalnych (próbki kontrolne, próbki z lekami, próbki przepłukane). Ustalono, że stosowane stężenia testowanych związków nie wpływały na wartości prądów nie związanych z kanałami BK w komórkach jajowych. Do testowania każdego ze związków użyto przynajmniej 5 komórek jajowych, a wyniki podawane są dla pojedynczego stężenia wynoszącego 20 mM; wpływ wybranego związku o wzorze 1 na prąd związany z kanałami BK wyrażony jest w procentach, w stosunku do prądu wrażliwego na IBTX, a wyniki przedstawiono w tabeli I. Pomiarów dokonano używając standardowej techniki dwuelektrodowej przy stałym napięciu [W. Stuhmer i wsp., Methods in Enzymology, tom 207, 319-339 (1992)]; przyłożone napięcie miało charakter schodkowy o stopniach depolaryzacji trwających 500 - 750 ms, począwszy od stałego potencjału wynoszącego -60 mV, a skończywszy na potencjale wynoszącym +140mV, w odstępach co 20 mV. Pomiary prowadzono w środowisku (zmodyfikowany roztwór Bartha) składającym się z (w mM): NaCl (88), NaHCO3 (2,4), KCl (1,0), HEPES (10), MgSO4 (0,82), Ca(NO3)2 (0,33 mM), CaCl2 (0,42); pH 7,5.
T a b a l a 1
Nr przykładu Prąd BK*
1 2
3 +
4 +
8 + +
9 + +
17 +
PL 196 955 B1 cd. tabeli 1
1 2
18 +
20 + +
21 + +
30 + +
32 + +
34 + +
39 + +
* prąd przy stężeniu 20 mM mierzony w procentach prądu próbki kontrolnej + = 100-200%, ++ = >200 %.
W celu określenia zdolnoś ci badanych związków do zmniejszania strat komórek nerwowych spowodowanych ich niedokrwieniem zastosowano standardowy model permanentnego i zogniskowanego niedokrwienia spowodowanego zamknięciem środkowej tętnicy mózgu u szczura z samorzutnym nadciśnieniem (model zamknięcia środkowej tętnicy mózgu (MCAO)) [A. Tamura i wsp., Journal of Celebral Blood Flow and Metabolism, tom 1, 53-60, (1981)] .
Wybrane związki przebadano w modelu zogniskowanego udaru związanego z zamknięciem środkowej tętnicy mózgu (MCAO) u szczura z samorzutnym nadciśnieniem. Taka procedura związana jest z zawałem kory nowej o dużej objętości, która jest mierzona wyłączeniem barwienia przeżyciowego w serii warstwowych wycinków pobieranych z mózgu 24 godziny po MCAO. W omawianym teście, badane związki podawane były dożylnie dwie godziny po zamknięciu tętnicy. Dla ilustracji, związek stanowiący przykład 21 w powyższym modelu zmniejszył objętość zawału korowego o około 25% przy podaniu (0,003 mg/kg) w postaci pojedynczej dużej dawki 2 godziny po zamknięciu średniej tętnicy mózgu w porównaniu do testu, w którym podano sam nośnik (2% DMSO, 98% glikol propylenowy).
Model in vivo czynności erekcyjnych został w pełni opisany w literaturze naukowej [J. Rehman, E. Chenven, P. Brink, B. Peterson, B. Wolcott, Y.P. Wen, A. Melman, G. Christ: Diminished neurogenic but not pharmacological erections in the 2- to 3-month experimentally diabetic F-344 rat. Am. J.Physiol. 272: H1960-H1971, (1997)]. Skrótowo, szczury znieczulono z zastosowaniem pentabarbitalem sodowym, otwarto brzuch i zidentyfikowano nerwy ciała jamistego. W prawym ciele jamistym (crus) umieszczono cewnik ciśnieniowy w celu zmierzenia ciśnienia wewnątrz ciała jamistego (ICP). Drugi cewnik wprowadzono do tętnicy szyjnej w celu zmierzenia ciśnienia krwi. Przez cewnik umieszczony w tętnicy szyjnej podano testowany związek (dożylnie, 0,1, 0,3 i 1 mg/kg) albo nośnik (PEG 400).
Odpowiedzi ciśnienia wewnętrznego ciała jamistego wywołano przez elektryczne stymulowanie nerwu jamistego za pomocą stymulujących elektrod bipolarnych (20 Hz, szerokość impulsu 0,22 ms). Stymulującą amplitudę (0,2 - 20 mA) dostosowano do wywołania submaksymalnego ciśnienia wewnątrz ciała jamistego (typowo 0,2 lub 0,5 mA). Następnie otrzymano szereg odpowiedzi kontrolnego ciśnienia wewnątrz ciała jamistego z zastosowaniem stałej amplitudy stymulującej. Następnie podano testowany związek lub nośnik (dawka, dożylnie 200 μΙ) i nerw ciała jamistego ponownie stymulowano w celu wywołania odpowiedzi ciśnienia ciała jamistego, przy czym pomiar prowadzono w różnym czasie po podaniu leku. Wykluczano z badanie zwierzęta, jeżeli początkowe odpowiedzi ICP na stymulowanie nerwu było niestabilne (odpowiedzi „kolczaste”) albo jeżeli wystąpiły zależne od czasu wahania magnitudy odpowiedzi kontrolnej. Zwierzęta także wyłączano, gdy odpowiedź kontrolna ICP/BP spadała poniżej zakresu 0,3 - 06. Zastosowano powtarzalne pomiary ANOVA do oceniania ich znaczenia statystycznego.
Związek z przykładu 20 (0,1 - 1 mg/kg) wywołał zmęczenie odpowiedzi ICP/BP wywołane submaksymalnym ciśnieniem nerwu ciała jamistego. Znaczący wzrost stosunku ICP/BP zaobserwowano przy dawkach 0,1 - 1,0 mg/kg testowanego związku.
Wyniki powyższych testów wykazują, że związki według niniejszego wynalazku stanowią silne czynniki otwierające aktywowane wapniem kanały potasowe o dużej przewodności (kanały Maxi-K lub BK). Tak więc, związki według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu u ludzi stanów wynikających z zaburzeń polaryzacji i przewodnictwa błony komórkowej i wskazane są przy leczeniu niedokrwienia, udaru, drgawek, padaczki, astmy, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, migreny, urazowego
PL 196 955 B1 uszkodzenia mózgu, uszkodzenia rdzenia kręgowego, zaburzenia czynności seksualnych, nietrzymanie moczu, a zwłaszcza zaburzenia męskiej erekcji, lub innych zaburzeń wrażliwych na działanie kanałów BK.
W innym wykonaniu, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden związek o wzorze (I) w połączeniu z farmaceutyczną substancją pomocniczą, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Do użytku leczniczego farmakologicznie czynne związki o wzorze (I) są normalnie podawane w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierają cej, jako zasadniczy skł adnik aktywny, co najmniej jeden taki związek w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem stałym lub ciekłym oraz, ewentualnie, z farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami pomocniczymi lub zaróbkami, przy zastosowaniu standardowych i powszechnie znanych technik.
Kompozycje farmaceutyczne obejmują stosowne formy dawkowania do podawania doustnego oraz pozajelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego, śródskórnego i dożylnego), dooskrzelowego lub donosowego. Tak więc, jeśli używany jest nośnik w formie stałej, preparat może być tabletkowany, umieszczony w twardych kapsułkach żelatynowych w formie proszku lub peletek, wreszcie podany w formie kołaczyka lub tabletki do ssania. Nośnik stały może zawierać konwencjonalne dodatki takie jak substancje wiążące, wypełniacze, środki poślizgowe, rozdrabniające, nawilżające i tym podobne. Jeśli jest to pożądane tabletka może być pokryta warstwą ochronną za pomocą konwencjonalnych technik. Jeśli używany jest nośnik ciekły, preparat może mieć formę syropu, emulsji, miękkiej kapsułki żelatynowej, zaróbki sterylnej do zastrzyków, wodnej lub bezwodnej zawiesiny ciekłej, lub też może być suchym produktem przeznaczonym do rekonstytucji przed użyciem za pomocą wody lub innej stosownej zaróbki. Preparaty ciekłe mogą zawierać konwencjonalne dodatki takie jak środki emulgujące czy stabilizujące zawiesinę, czynniki zwilżające, zaróbki bezwodne (w tym, oleje jadalne), środki konserwujące, a także środki zapachowe oraz barwniki. Do podawania pozajelitowego zaróbka normalnie zawiera zazwyczaj sterylną wodę, co najmniej w dużej ilości, choć roztwory soli czy też glukozy mogą być również używane. Można również używać zawiesin nadających się do wstrzyknięcia, w którym to przypadku stosuje się konwencjonalne środki stabilizujące zawiesinę. Konwencjonalne środki konserwujące, buforujące a także inne mogą również być stosowane przy pozajelitowych formach dawkowania. Szczególnie użyteczne jest podawanie związku o wzorze (I) bezpośrednio w preparatach pozajelitowych. Kompozycje farmaceutyczne są przygotowywane za pomocą konwencjonalnych technik stosownych do wytworzenia pożądanych preparatów zawierających stosowne ilości czynnego składnika, to znaczy związku o wzorze (I) według wynalazku. Patrz, na przykład, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company Easton, PA, 17-te wydanie, 1985.
Dawkowanie związków o wzorze (I) nakierowane na osiągnięcie efektu leczniczego i będzie zależało nie tylko od takich czynników jak wiek, waga i płeć pacjenta oraz sposób podawania, lecz także od pożądanego stopnia zaktywowania kanałów potasowych oraz mocy poszczególnych związków używanych przy poszczególnych zaburzeniach czy stanach chorobowych. Bierze się także pod uwagę fakt, że poszczególne związki mogą być podawane w formie dawki jednostkowej i że taka dawka jednostkowa będzie dobrana przez specjalistę w tej dziedzinie, tak aby odzwierciedlała względny poziom aktywności. Decyzja dotycząca szczegółowego dawkowania, które ma być zastosowane (oraz ilości dawek jednostkowych podawanych dziennie) zależy do uznania lekarza i może być zmieniona poprzez jej dostosowanie do szczególnych okoliczności niniejszego wynalazku, tak aby osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny.
Odpowiednią dawką związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznej kompozycji stosowana u ssaków, włączając człowieka, które cierpią na stany opisane w niniejszym opisie jest dawka od
0,01 μg/kg do 100 mg/kg wagi ciała, korzystnie od około 0,1 μg/kg do 5 mg/kg do podawania doustnego. W przypadku podawania pozajelitowego dawka ta może wynosić w zakresie od 0,1 μg/kg do 1 mg/kg wagi ciała dla podawania dożylnego. Składnik czynny powinien być podawany w równych dawkach od jednego do czterech razy dziennie. Zazwyczaj jednak rozpoczyna się od mniejszej dawki, a następnie dawka jest stopniowo zwiększana tak aby osiągnąć poziom optymalny dla danego pacjenta.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować same lub w połączeniu z innymi odpowiednimi środkami terapeutycznych użytecznych w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych, takich jak inhibitory cGMP PDE, a zwłaszcza inhibitorów cGMP PDE, takich jak sildenafil. Przykładami takich środków terapeutycznych są inhibitory PDE V wybrane z grupy obejmującej imidazochinazoliny (patrz WO 98/08848), karbazole (patrz WO 97/03675, WO 97/03985 i WO 95/19978), imidazopurynony (patrz WO 97/19947), benzimidazole (patrz WO 97/24334), pirazolochinoliny (patrz opis patentowy
PL 196 955 B1
Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-5488055), pochodne kwasu antranilowego (patrz WO 95/18097), skondensowane związki heterocykliczne (patrz WO 98/07430) i tienopirymidyny (patrz DE-19632423).
Powyższe środki terapeutyczne, gdy wykorzystuje się je w połączeniu ze związkami według niniejszego wynalazku, można stosować, na przykład, w takich ilościach jak wskazano w Poradniku lekarskim (PDR) lub w ilościach określonych przez jednego ze specjalistów w tej dziedzinie.
Jednakże, należy rozumieć, że ilość związku podawanego aktualnie będzie określona przez lekarza, w zależności od okoliczności, w tym stanu, który ma być poddawany leczeniu, wyboru związku, który ma być podawany, wyboru drogi podawania, wieku, ciężaru i odpowiedzi poszczególnego pacjenta oraz ostrości choroby pacjenta.
Następujące poniżej przykłady podane są jedynie jako ilustracja i nie jest ich intencją w żaden sposób ograniczyć zasięg niniejszego wynalazku ponieważ w duchu tego wynalazku możliwe jest wiele jego wariantów.
Opis poszczególnych aspektów wynalazku
W następujących przykładach wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza. Temperatury topnienia mierzono za pomocą kapilarnego aparatu do pomiaru temperatury topnienia Gallenkamp'a, przy czym temperatury te są niekorygowane. Widma magnetycznego rezonansu jądrowego, zarówno protonowego (1H NMR) jak i węglowego (13C NMR) otrzymane były za pomocą spektrometru Bruker AC 300. Wszystkie widma oznaczono we wskazanych rozpuszczalnikach, a chemiczne przesunięcia przedstawiono w jednostkach δ, w kierunku niższych pól od sygnału wewnętrznego, standardowego tetrametylosilanu (TMS), natomiast stałe sprzężenia między protonami przedstawiono w Hertzach (Hz). Rozczepienie linii oznaczone jest następująco: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szeroki sygnał; dd, dublet dubletów; bd, szerki dublet; dt, podwójny triplet; bs, szerki singlet; dq, podwójny kwartet. Widma w podczerwieni (IR) otrzymano stosując spektrometr Perkin Elmer 781 w zakresie między 4000 cm-1, a 400 cm-1, kalibrowano do linii 1601 cm-1 absorpcja folii polistyrenu i przedstawiono w liczbach falowych (cm-1). Widma masowe małej rozdzielczości (MS) oraz wartości mas pozornych (MH+) lub (M-H)- otrzymane były za pomocą aparatu Finnigan TSQ 7000. Wyniki analizy elementarnej przedstawione są w procentach wagowych. O ile nie wskazano inaczej w specyficznych wykonaniach, R2 i R4 oznaczają H w opisowym tytule przykładów.
P r z y k ł a d 1
Ester metylowy kwasu 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksylowego (3, R3 = CF3, Ra = CH3)
Etap A: Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu N-[2-[(5-chloro-2-metoksyfenylo)karbonylo]-4-(trifluorometylo)fenylo]amino-karboksylowego
Poddawaną mieszaniu czystą mieszaninę fluorku 4-amino-benzylidynu (35 g, 0,218 mola) i (Boc)2O (52,4g, 0,24 mola) ogrzewano w 80°C przez 2 do 3 godziny aż do zakoń czenia wydzielania się CO2. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i tBuOH odparowano w wyparce obrotowej. Wytworzoną substancję stałą przekrystalizowano z układu heksany/eter i otrzymano białe igły (50,6 g, 89%) fluorek N-(tert-butoksykarbonylo)-4-aminobenzylidynu.
W atmosferze argonu, do zimnego (-78°C), poddawanego mieszaniu roztworu fluorku N-Boc-4-aminobenzylidynu (26,2 g, 0,1 mola) w bezwodnym THF (130 ml) dodano tert-BuLi (130 ml, 0,22 mola, 1,7M w cykloheksanie) w ciągu 20 minut. Otrzymany żółty niecałkowity roztwór ogrzano od -45° do -40°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny. Otrzymaną gęstą żółtą zawiesinę dianionu ochłodzono do -78°C i szybko dodano czysty bezwodny 5-chloro-2-metoksybenzoesan metylu (22,1 g, 0,11 mola). Otrzymany zółto-brązowy roztwór ogrzano do -40°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (200 ml) i reakcję przerwano za pomocą 1N HCl (250 ml), a następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto wodą, solanką i następnie wysuszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalników dało jasnożółtą substancję stałą (49,9 g), którą roztarto z eterem i otrzymano 31,9 g pożądanego związku tytułowego:
t.t. 148-150°C; IR (KBr, cm-1) 3280, 1725, 1640, 1530, 1320, 1250, 1150;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,41 (9H, s), 3,58 (3H, s), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,9 i 2,7 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,7 i 1,9 Hz), 8,12 (1H, s), 8,15 (1H, m), 10,35 (1H, s); MS m/e 430 (MH+).
PL 196 955 B1
Analiza elementarna dla: C20H19ClF3NO4
Obliczono: C, 55,88; H, 4,45; N, 3,25.
Stwierdzono: C, 55,51; H, 4,38; N, 3,26.
Etap B. 1-[2-Amino-5-(trifluorometylo)fenylo]-1'-(5-chloro-2-metoksyfenylo)metanon (1, R3 = CF3)
Do poddawanego mieszaniu roztworu estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu N-[2-[(5-chloro-2-metoksyfenylo)karbonylo]-4-(trifluorometylo)fenylo]aminokarboksylowego (19 g, 0,044 mola) w etanolu (300 ml) dodano 3N HCl. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Postępy hydrolizy monitorowano za pomocą TLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono wlano do zimnej wody (500 ml). Produkt wyekstrahowano eterem (2 x 200 ml) i połączone warstwy eterowe przemyto wodą, solanką i następnie wysuszono (Na2SO4). Odparowanie eteru dało złocisto-żółty lepki olej, który po odstaniu przez całą noc zestalił się i otrzymano beżową substancję stałą (14,6 g, 100%):
t.t. 90-92°C; IR (KBr, cm-1) 3340, 3470, 1640, 1320, 1240, 1150, 1025.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d9): δ 3,68 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,53 (2H, m), 7,92 (2H, szeroki s);
MS m/e 330 (MH+).
Analiza elementarna dla: C15H11ClF3NO2
Obliczono: C, 54,64; H, 3,36; N, 4,25.
Stwierdzono: C, 54,65; H, 3,37; N, 4,16.
Etap C: Ester metylowy kwasu 3-[[2-[(5-chloro-2-metoksy-fenylo)karbonylo]-4-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-oksopropanowego (2, R3 = CF3, Ra = CH3)
W atmosferze azotu, do poddawanego mieszaniu (0°C) roztworu 1-[2-amino-5-(trifluorometylo)fenylo]-1'-(5-chloro-2-metoksyfenylo)metanonu wytworzonego w etapie B (3,3 g, 10 mmoli) i bezwodnej pirydyny (0,97 ml, 12 mmoli) w bezwodnym CH2Cl2 (30 ml) dodano kroplami roztwór chlorku metylomalonylu (1,3 ml, 12 mmoli) w bezwodnym CH2Cl2 (10 ml). Wytworzoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i utrzymywano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i następnie reakcję przerwano za pomocą 1N HCl (1 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono i kolejno przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie CH2Cl2 dało beżową substancję stałą (4,28 g), którą roztarto z eterem i otrzymano tytułowy związek w postaci jasnożółtej substancji stałej (3,98 g, 93%):
t.t. 138-140°C; IR (KBr, cm-1) 1120, 1314, 1530, 1644, 1712, 1738;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,57 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,8 i 2,6 Hz), 7,65 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,91 (1H, szeroki s); MS m/e 428 (M-H)-.
Etap D: Ester metylowy 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksylowego (3, R3 = CF3, Ra = CH3)
W atmosferze azotu, do poddawanego mieszaniu roztworu estru metylowego kwasu 3-[[2-[(5chloro-2-metoksyfenylo)karbonylo]-4-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-oksopropanowego wytworzonego w etapie C (2,0 g, 4,65 mmola) w bezwodnym THF (30 ml) dodano tert-butanolan potasu (0,63 g,
5,6 mmola). Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia, rozcieńczono eterem (30 ml) i następnie zakwaszono 1N HCl (20 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto solanką i następnie wysuszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalników dało beżową substancję stałą (1,94 g), którą przekrystalizowano z układu EtOAc/heksany i otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (1,82 g, 95%):
t.t. 214-216°C; IR (KBr, cm-1) 1128, 1256, 1322, 1662, 1742;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,68 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,8 i 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,43 (1H, szeroki s); MS m/e 412 (MH+).
Analiza elementarna dla: C19H13ClF3NO4
Obliczono: C, 55,42; H, 3,18; N, 3,40,
Stwierdzono: C, 55,27; H, 2,94; N, 3,30.
P r z y k ł a d 2
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (4, R3=CF3)
Do zimnego (-78°C), poddawanego mieszaniu roztworu związku z przykładu 1 (0,22 g, 0,54 mmola) w bezwodnym THF (10 ml) dodano kroplami roztwór wodorku diizobutyloglinu (2,16 ml, 1M
PL 196 955 B1 w heksanach, 2,16 mmola). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 do 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i następnie reakcję ostrożnie przerwano przez wkroplenie dodatkowego 1N HCl (10 ml). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (20 ml) i warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalników dało prawie białą substancję stalą (263 mg), którą roztarto z eterem i otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (178 mg, 86%):
t.t. 232-235°C; IR (KBr, cm-1) 1126, 1264, 1322, 1654, 3442;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,70 (3H, s), 4,41 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,53 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,33 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 8,8 i 2,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,33 (1H, szeroki s), MS m/e 384 (MH+).
Analiza elementarna dla: C18H13ClF3NO3
Obliczono: C, 56,34; H, 3,41; N, 3,65.
Stwierdzono: C, 55,72; H, 3,44; N, 3,55.
P r z y k ł a d 3
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-7-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (4, R3=R4=H, R2=CF3)
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z ogólnym sposobem postępowania opisanym w przykładach 1 i 2.
t.t. 174-176°C; MS m/e 384 (MH+);
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,64 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 11,0 Hz),
4,70 (1H, szeroki s), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,7 i 2,4 Hz), 7,65 (1H, s), 12,23 (1H, s).
P r z y k ł a d 4
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksyaldehyd (5, R3 = CF3)
Do poddawanego mieszaniu roztworu związku z przykładu 2 (384 mg, 1 mmol) w bezwodnym CH2Cl2 (10 ml) dodano dwutlenek manganu (0,44 g, 5 mmoli). W atmosferze azotu, wytworzoną mieszaninę mieszano przez całą noc. Dodano dodatkową ilość MnO2 (0,44 g, 5 mmoli) i mieszanie kontynuowano aż do zakończenia utleniania (2 do 3 dni). Zawiesinę przesączono przez warstwę celitu, przemyto dodatkową ilością CH2Cl2. Odparowanie rozpuszczalnika dało tytułowy związek w postaci jasnożółtej substancji stałej (206 mg, 54%):
t.t. 238-240°C; IR (KBr, cm-1) 1120, 1268, 1320, 1678, 1707;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,71 (3H, s), 7,01 (1H, d, J =8,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,48 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,7 i 1,8 Hz), 10,29 (1H, s), 12,53 (1H, szeroki s); MS m/e 380 (M-H)-.
P r z y k ł a d 5
Ester etylowy kwasu (E)-3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)3-chinolinylo]-2-3 propenowego (6, R3 = CF3)
W atmosferze azotu, do poddawanej mieszaniu zimnej zawiesiny NaH (84 mg, 2,1 mmola, 60% w oleju mineralnego) w bezwodnym DMF (2 ml) dodano kroplami roztwór fosfonooctanu trietylu (0,43 g, 1,95 mmola) w DMF (1 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i następnie dodano czysty 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksyaldehyd (0,60 g, 1,62 mmola). Wytworzoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Po tym okresie TLC wykazała brak aldehydu i utworzenie się izomerycznej mieszaniny estrów. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i reakcje przerwano za pomocą 1N HCl. Produkt wyekstrahowano układem 1:1 eter/EtOAc, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i następnie wysuszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalników dało beżową substancje stałą (0,765 g), którą przekrystalizowano z układu EtOAc/heksany i otrzymano tytułowy związek w postaci czystego izomeru trans (E) (0,497 g). Zatężanie ługu macierzystego, a następnie roztarcie z eterem dało dodatkowe 123 mg estru w postaci izomerycznej mieszaniny. Łączna wydajność całkowita oczyszczonych estrów wynosiła 0,62 g (86%). Dane analityczne dla tytułowego związku:
t.t. 270-273°C; IR (KBr, cm-1) 1126, 1284, 1322, 1664, 1713;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,70 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,24-7,33 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,48-7,52 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 12,02 (1H, szeroki s); MS m/e 450 (M-H)-.
PL 196 955 B1
P r z y k ł a d 6 (E)-4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (7, R3 = CF3)
W atmosferze azotu, do poddawanego mieszaniu zimnego (-78°C) roztworu estru zwią zku z przykł adu 5 (0,3 g, 0,66 mmola) w bezwodnym THF (9 ml) dodano kroplami roztwór Dibal-H w heksanach (3 mmole, 3 ml 1M roztworu). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i następnie reakcję ostrożnie przerwano za pomocą 1N HCl (10 ml). Dodano octan etylu (30 ml), warstwy rozdzielono, przemyto wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalników dało białą substancję stałą (0,29 g), którą roztarto z eterem i otrzymano tytułowy związek w postaci alkoholu (234 mg):
t.t. 266-268°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,67 (3H, s), 3,96 (2H, m), 4,76 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,11 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,01 (1H, s), 7,18 (1H, dt, J = 15,7 i 4,6 Hz), 7,27-7,31 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,9 i 2,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 8,6 i 1,8 Hz), 12,36 (1H, s); MS m/e 408 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C20H15ClF3NO3
Obliczono: C, 58,62; H, 3,69; N, 3,42.
Stwierdzono: C, 58,50; H, 3,74; N, 3,35.
P r z y k ł a d 7
Ester etylowy kwasu 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-S-(trifluorometylo)-3-chinolinopropanowego (8, R3 = CF3)
W aparacie Parr'a, roztwór estru wytworzonego w przykładzie 5 w etanolu i bezwodnym HCl poddano działaniu PtO2 (5-10% wagowo) w atmosferze azotu. Otrzymaną zawiesinę uwodorniano pod ciśnieniem 60 psi przez całą noc. Katalizator odsączono i przesącz odparowano w wyparce obrotowej otrzymując tytułowy związek: t.t. 193-195°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,16 (3H, m), 2,43 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,01 (2H, m), 8,96-7,01 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,25 (2H, s), 7,40-7,43 (2H, m), 7,60 (1H, szeroki s); MS m/e 452 (M-H)-.
P r z y k ł a d 8
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (9, R3=CF3)
Zgodnie z ogólnym sposobem postępowania opisanym w przykładzie 6, związek z przykładu 7 zredukowano i otrzymano tytułowy związek;
t.t. 200-202°C;
1H NMR (300 MHz, COCl3): δ 1,60 (2H, m), 2,20 (3H, szeroki m), 3,50 (2H, m), 3,63 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8,8 i 2,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, J = 7,36 Hz), 12,45 (1H, szeroki s); MS m/e 412 (MH)+.
P r z y k ł a d 9
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (14, R3=CF3)
Etap A: [2-Amino-5-(trifluorometylo)fenylo](5-chloro-2-hydroksyfenylo)metanon (10, R = CF3)
Do zimnego roztworu (-78°C) estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu N-(2-((5-chloro-2-metoksyfenylo)karbonylo]-4-(trifluorometylo)fenylo]aminokarboksylowego wytworzonego w przykładzie 1, etap A (7,0 g, 21,2 mmola) w chlorku metylenu (60 ml) dodano kroplami 1,0 M roztwór BBr3 w chlorku metylenu (46,7 ml, 46,7 mmola). Wytworzony czerwony roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano go przez całą noc. Reakcję przerwano nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało zółto-czerwoną substancję stałą, którą przekrystalizowano z CH2Cl2/-heksany i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (6,58 g, 98%).
Etap B: Ester metylowy 3-[[2-[(5-chloro-2-hydroksyfenylo)karbonylo]-4-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-oksopropanowego (11, R3 = CF3)
Do roztworu (2-amino-5-(trifluorometylo)fenylo](5-chloro-2-hydroksyfenylo)metanonu (0,5 g, 1,58 mmola) i pirydyny (0,25 ml, 3,17 mmola) w chlorku metylenu (15 ml) dodano kroplami w 0°C roztwór chlorku metylomalonylu (0,34 ml, 3,17 mmola) w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl i warstwę organiczną wyodrębniono. Następnie dwukrotnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało tytułowy związek w postaci żółtawego oleju.
PL 196 955 B1
Etap C: 2-Chloro-6,8-dihydro-11-(trifluorometylo)-7H-[1]benzopirano[3,4-c]chinolin-6,7-dion (12,
R3 = CF3)
Surowy ester metylowy kwasu 3-([2-((5-chloro-2-hydroksyfenylo)karbonylo]-4-(trifluorometylo)fenylo]amino]-3-oksopropanowego, wytworzony w etapie B roztworzono w THF (15 ml) i dodano roztwór t-butanolanu potasu (1M w THF, 1,74 mmola, 1,74 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut. Następnie zakwaszono 1N HCl i warstwę organiczną, wyodrębniono. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało żółtą substancję stałą, którą roztarto z układem octan etylu/heksany i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (0,48 g, 83%):
t.t. >250°C; MS m/e 366 (MH+).
Analiza elementarna dla: C17H7ClF3NO3 · 0,5H2O
Obliczona: C, 54,49; H, 2,15; N, 3,74.
Stwierdzono: C, 54,10; H, 1,85, N, 3,63.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,9 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,42 (s, 1H). IR (KBr, cm-1): 3479, 3074, 1761, 1652, 1630, 1577, 1368, 1325, 1141.
Etap D: 4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(hydroksy-metylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (14, R3 = CF3)
Do zimnej zawiesiny (-78°C) 2-chloro-6,8-dihydro-11-(trifluorometylo)-1H-[1]benzopirano[3,4-c]-chinolin-6,7-dionu wytworzonego w etapie C (1,0 g, 2,73 mmola) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kroplami roztwór Dibal-H (1M w chlorku metylenu 13,7 ml, 13,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl i dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika, po czym przekrystalizowanie z surowego produktu z układu octanu etylu/heksany dało tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,7 g, 69%):
t.t. >250°C; MS m/e 368 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C17H11ClF3NO3
Obliczono: C, 55,23; H, 3,00; N, 3,79.
Stwierdzono: C, 56,59; H, 4,02; N, 3,36.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,90 (dd, J = 10,9 Hz, 5,3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 10,9 Hz, 5,6 Hz, 1H),
4,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9 Hz, 1,9 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,31 (s, 1H).
P r z y k ł a d 10
Ester etylowy kwasu 3-[4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-didydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinylo]-2-propenowego (15, R = CF3)
Etap A: 2-Chloro-6,8-dihydro-6-hydroksy-11-(trifluorometylo)-1H-[1]benzopirano[3,4-c]chinolin-7-on (13, R3=CF3)
Do zimnego roztworu (-78°C) 2-chloro-6,8-dihydro-11-(trifluorometylo)-1H-[1]-benzo-pirano[3,4-c]chinolin-6,7-dionu wytworzonego w przykładzie 9, etap C (1,15 g, 3,15 mmola) w THF (30 ml) dodano kroplami roztwór Dibal-H (1M w THF, 15,7 ml, 15,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -78°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl i dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika, a następnie roztarcie surowego produktu z octanem etylu dało tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,9 g, 78%):
t.t. >260°C; MS m/e 366 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C17H9ClF3NO3· O,25H2O
Obliczono: C, 54,86; H, 2,57; N, 3,76.
Stwierdzono: C, 54,92; H, 2,92; N, 3,46.
1H NMR (DMSO-d6): δ 6,40 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,44 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3300, 1669, 1631, 1605, 1575, 1326, 1279, 1133.
Etap B: Ester etylowy kwasu 3-[4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinylo]-2-propenowego (15, R = CF3)
Do zimnej zawiesiny (0°C) NaH (60% w mineralnym oleju, 41 mg, 1,0 mmol) w DMF (3 ml) dodano kroplami fosfonooctan trietylu (0,1 ml, 0,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez
PL 196 955 B1
0,5 godziny i następnie dodano roztwór 2-chloro-6,8-dihydro-6-hydroksy-11-(trifluorometylo)-7H-[1]benzopirano[3,4-c]chinolin-7-onu wytworzonego w przykładzie 10, etap A (0,15 g, 0,41 mmola) w DMF (5 ml). Czerwoną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Reakcję ostrożnie przerwano za pomocą 1N roztworu HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika, a następnie przekrystalizowanie z układu octan etylu/heksany dało tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (127 mg, 72%):
t.t. 262-268°C (rozkład); MS m/e 436 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C21H15ClF3NO4
Obliczono: C, 57,61; H, 3,45; N, 3,20.
Stwierdzono: C, 57,31; H, 3,46; N, 3,15.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J =
8.7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 10,1 (s, 1H), 12,6 (s, 1H). IR (KBr, cm-1): 3225, 1683, 1662, 1626, 1323, 1301, 1115.
P r z y k ł a d 11
Kwas 3-[4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinylo]-2-propenowy (16, R3 = CF3)
Do roztworu związku z przykładu 10 (40 mg, 0,09 mmola) w EtOH (2 ml) dodano 10N NaOH (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl i zebrano tytułowy związek wytrącony w postaci żółtej substancji stałej (34 mg, wydajność 91%):
t.t. 258-261°C; MS m/e 408 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C19H11ClF3NO4-0,5H2O:
Obliczono: C, 52,79; H, 3,15; N, 3,24.
Stwierdzono: C, 52,93; H, 2,82, N, 3,10.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,07-7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,7 Hz,
2.7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 10,11 (s, 1H), 12,37 (s, br, 1H), 12,57 (s, 1H). IR (KBr, cm-1): 3144, 2996, 1676, 1628, 1323, 1270, 1252, 1130.
P r z y k ł a d 12
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (17, R3=CF3)
Do zimnej zawiesiny (-78°C) związku z przykładu 10 (0,2 g, 0,46 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano kroplami roztwór Dibal-H (IM w chlorku metylenu, 2,3 ml, 2,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl i dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto wodą, solanką i wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika, a następnie przekrystalizowanie z układu octan etylu/heksany dało tytułowy związek w postaci prawie białej substancji stałej (0,14 g, 77%):
t.t. 203-209°C (rozkład); MS m/e 394 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C19H13CIF3NO3-0,5H2O
Obliczono: C, 56,38; H, 3,49; N, 3,46.
Stwierdzono: C, 56,35; H, 3,72; N, 3,29.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,97 (dt, J = 1,7 Hz, 4,9 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 15,8
Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 15,7 Hz,
4.7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,7 Hz, 1,8 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,32 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3286, 1656, 1641, 1322, 1294, 1169, 1120, 1075.
P r z y k ł a d 13
Ester etylowy kwasu 4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinopropanowego (18, R3 = CF3)
Do roztworu związku z przykładu 10 (0,4 g, 0,91 mmola) w etanolu (20 ml) dodano PtO2 (38 mg) i 3 krople 1N HCl. Mieszaninę uwodorniano w aparacie Parr'a pod ciśnieniem 50 psi przez całą noc. Katalizator odsączono przez przepuszczenie przez warstwę celitu i przemyto etanolem. Przesącz odparowano do suchości i białą pozostałość poddano chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 2:1 octan etylu:heksany) i otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,29 g, 72%):
PL 196 955 B1
t.t. 241-245°C (rozkład); MS m/e 438 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C21H17CIF3NO4
Obliczono: C, 57,35; H, 3,90; N, 3,18.
Stwierdzono: C, 57,27, H, 4,02; N, 2,99.
1H NMR (CD3OD): δ 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,49-2,55 (m 2H), 2,69-2,75 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3353, 1698, 1656, 1626, 1376, 1311, 1270, 1167, 1128, 1074.
P r z y k ł a d 14
Kwas 4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinopropanowy (19, R = CF3)
Do roztworu związku z przykładu 13 (38 mg, 0,087 mmola) w EtOH (2 ml) dodano 10N NaOH (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl i zebrano biały osad tytułowego związku (30 mg, 84%):
t.t. 255-256°C; MS m/e 410 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C19H13ClF3NO4 · 0,5H2O
Obliczono: C, 54,24; H, 3,35; N, 3,33.
Stwierdzono: C, 54,10, H, 3,10; N, 3,28.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,32-2,37 (m, 2H), 2,47-2,51 (m, 2H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,25 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 1,9 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H), 12,10 (s, br, 1H), 12,31 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3283, 3155, 1714, 1626, 1560, 1405, 1275, 1194, 1167, 1132.
P r z y k ł a d 15
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (20, R3=F3)
Do zimnej zawiesiny (-78°C) związku z przykładu 13 (0,2 g, 0,45 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano kroplami roztwór Dibal-H (1M w chlorku metylenu, 3,7 ml, 3,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl i dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto wodą, solanką i wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika, a następnie przekrystalizowanie z układu octan etylu/heksany dało tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (145 mg, 80%):
t.t. 257-259°C (rozkład); MS m/e 398 (MH+).
Analiza elementarna dla: C19H15ClF3NO3 · 0,67EtOAc
Obliczono: C, 57,00; H, 4,49; N, 3,07.
Stwierdzono: C, 57,17; H, 4,62; N, 2,88.
1H NMRIDMSO-d6): δ 1,5 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,24 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3315, 1654, 1624, 1569, 1324, 1273, 1125, 1073.
P r z y k ł a d y 16 i 17 (E)- i (Z)-4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)2(1H)-chinolinon (23, R3 = CF3) i (25, R3 = CF3)
Etap A: Do zimnej zawiesiny (0°C) NaH (60% olej mineralny, 68 mg, 1,7 mmola) w DMF (5 ml) dodano 2-fluoro-2-fosfonooctan trietylu (0,165 ml, 0,82 mmola). Wytworzoną mieszaninę mieszano w 0°C przez 0,5 godziny i następnie dodano roztwór 2-chloro-6,8-dihydro-6-hydroksy-11-(trifluorometylo)-1H-[1]benzopirano[3,4-c]chinolin-7-onu wytworzonego w przykładzie 10, etap A (0,25 g, 0,68 mmol) w DMF (5 ml). Czerwoną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Reakcję przerwano 1N HCl i następnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało izomeryczną mieszaninę estrów o wzorze (21). (E:Z = 1:2,5, 224 mg, 72%) w postaci bezbarwnego oleju.
Etap B: Do zimnej zawiesiny (-78°C) surowych estrów z etapu A (210 mg, 0,46 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano kroplami roztwór Dibal-H (1M w chlorku metylenu, 3,3 ml, 3,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl i dwukrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Surowe izomeryczne alkohole
PL 196 955 B1 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 2:1 octan etylu/heksany) i otrzymano poszczególne izomery: izomer-E (E)-4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2-(1H)-chinolinon, przykład 16 (23, R3 = CF3) i izomer-Z (Z)-4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon, przykład 17 (25, R3 = CF3).
Niżej podano charakterystyki fizyczne iomeru (E) i izomeru (Z).
P r z y k ł a d 16 (E)-4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (23, R3 = CF3) t.t. 215-218°C (rozkład); MS m/e: 412 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C19H12ClF3NO3 · 0,33H2O
Obliczono: C, 54,37; H, 3,04; N,3,34.
Stwierdzono: C, 54,72; H, 3,11; N, 3,18.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,64 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,61 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7,Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 12,42 (s, 1H).
P r z y k ł a d 17 (Z)-4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (25, R3 = CF3):
t.t. 242-245°C (rozkład); MS m/e 412 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C19H12ClF3NO3 · 0,33H2O
Obliczono: C, 54,37; H, 3,04; N, 3,34.
Stwierdzono: C, 54,62; H, 3,27; N, 3,11.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,81-3,86 (m, 2H), 5,35 (t, J = 5, 9 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 40,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,32 (s, 1H).
P r z y k ł a d y 18 i 19
Zgodnie z ogólnymi sposobami postępowania opisanymi dla związków z przykładów 16 i 17 wytworzono związki z przykładu 18 (24, R3 = CF3) (izomer-E) i przykładu 19 (26, R3 = CF3) (izomer-Z) ze związku o wzorze (5) wytworzonego w przykładzie 4, co zostało zilustrowane na schemacie. Niżej podano dane fizyczne charakteryzujące izomery (E) i (Z).
P r z y k ł a d 18 (E)-4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2-(1H)-chinolinon (24, R3 = CF3) t.t. 180-182°C; MS m/e: 426 (M-H)-.
1H NMR (CDCl3): δ 3,68 (3H, s), 4,10 (2H, d, J = 24,0 Hz), 5,54 (1H, d, J = 18,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,32 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,9 i s), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 11,65 (1H, szeroki s).
P r z y k ł a d 19 (Z)-4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2-(1H)-chinolinon (26, R3 = CF3):
t. t. 230-232°C; MS m/e: 426 (M-H)-.
1H NMR (CDCl3): δ 3,69 (3H, s), 4,09 (2H, d, J = 10,7 Hz), 5,70 (1H, d, J = 38,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1H, m), 7,67 (1H, szeroki s), 11,75 (1H, szeroki s).
P r z y k ł a d 20 3
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (31a, R3 = CF3, n = 2)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-[[2-[(5-chloro-2-metoksyfenylo)karbonylo]-4-(trifluorometylo)fenylo]amino] -4-oksobutanowego (27, R3 = CF3, Ra = CH3, n = 2)
Do poddawanego mieszaniu zimnego (0°C) roztworu aminobenzofenonu 1-[2-amino-5-(trifluorometylo)fenylo]-1'-(5-chloro-2-metoksyfenylo)metanonu wytworzonego w przykładzie 1, etap B (7,0 g, 0,021 mola) i bezwodnej pirydyny (4,8 ml, 0,059 mola) w bezwodnym CH2Cl2 (80 ml) dodano czysty chlorek 3-karbometoksypropionylu (4,8 ml, 0,039 mola). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i utrzymywano w tej temperaturze przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl (50 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie CH2Cl2 i roztarcie otrzymanej pozostałości dało 7,71 g (82%) amidu tytułowego związku.
PL 196 955 B1 1H NMR (300 MHz, COCl3): δ 2,7 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,63 (3H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,16 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Ez), 7,57 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 8,9,
I, 9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 8,8 Hz); MS m/e 444 (MH+)
Etap B: Ester metylowy kwasu 4-(5-chloro-2-metoksy-fenylo)-4-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinooctowego (28, R3 = CF3, Ra CH3, n = 2)
Do poddawanego mieszaniu zimnego (-78°C) roztworu estru metylowego kwasu 4-[[2-[(5-chloro-2-metoksyfenylo)karbonylo]-4-(trifluorometylo)fenylo]-amino]-4-oksobutanowego wytworzonego w etapie A (4,05 g, 9,1 mmola) w bezwodnym THF (25 ml) dodano roztwór bis(trimetylosililo) amidu potasu (0,5M w toluenie, 57 ml, 28,5 mmola) i utrzymywano w -78°C przez 3 godziny. Potraktowano 1N HCl, a następnie wyekstrahowano EtOAc co dało surowy związek tytułowy (4,05 g, 100%).
Etap C: Kwas 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinooctowy (29, R3 = CF3, n = 2)
Poddawaną mieszaniu zawiesinę surowego estru metylowego kwasu 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinooctowego wytworzonego w etapie B (2 g, 4,5 mmola) w toluenie (25 ml) poddano działaniu roztworu 35% HBr w kwasie octowym (5 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 85°C przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości i pozostałość rozdzielono między wodę i EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto solanką i wysuszono (MgSO4) i następnie odparowano otrzymując tytułowy związek (1,45 g, 78%).
Etap D: Kwas 4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinooctowy (30, R3 = CF3, n = 2)
Czystą mieszaninę surowego kwasu 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluoro-metylo)-3-chinolinooctowego wytworzonego w etapie C (1,45 g, 3,5 mmola) i chlorowodorku pirydynio-wego (5 g, 43,3 mmola) ogrzewano w 185°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i dodano 1N HCl, a następnie wyekstrahowano EtOAc otrzymując tytułowy związek (1,20 g, 86%):
t.t. 158-160°C;
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3,21 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,60 (1H, d, J = 16,7 Hz), 7,0 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1M, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz); MS m/e 398 (MH+).
Etap E: 4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (31a, R3 = CF3, n = 2)
W atmosferze azotu, do poddawanego mieszaniu zimnego (-10°C) niecałkowitego roztworu kwasu 4-(5-chloro-2-hydroksy-fenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolino-octowego wytworzonego w etapie D (20 g, 0,05 mola) w bezwodnym THF (125 ml) dodano kroplami w ciągu 20 minut roztwór kompleksu borowodór-siarczek metylu (2M w THF, 125 ml, 0,25 mola). Wytworzoną jasną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 2 do 3 dni (analiza HPLC wykazała brak substancji wyjściowej). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i następnie reakcję przerwano dodając kroplami 1N NaOH (125 ml) aż do uzyskania odczynu zasadowego, a następnie zakwaszono 1N HCl. Dodano eter (250 ml) i warstwy rozdzielono, przemyto wodą, solanką i następnie wysuszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalników dało brązową substancję stałą (21,4 g), którą przekrystalizowano z układu EtOAc-MeOH co dało 2,6 g czystej białej substancji stałej jako pierwszy produkt. Roztarcie zatężonego roztworu macierzystego z eterem dało 8,7 g prawie białej substancji stałej jako drugiego produktu. Drugi produkt przekrystalizowano z układu EtOAc-MeOH i połączono z pierwszym produktem co dało całkowitą ilość
II, 1 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej:
t.t. 255-256°C.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2,73 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,0 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,23 (1H, szeroki s), 7,36 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,71 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz); MS m/e 384 (MH+).
Analiza elementarna dla: C18H13ClF3NO3
Obliczono: C, 56,34; H, 3,41; N, 3,65.
Stwierdzono: C, 56,18; H, 3,58; N, 3,48.
P r z y k ł a d 21 3
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-trifluorometylo-2(1H)-chinolinon (31b, R3 = = CF3, n = 2)
PL 196 955 B1
Związek z przykładu 20, etap C poddano reakcji zgodnie z ogólnym sposobem postępowania opisanym w przykładzie 20, etap E i otrzymano tytułowy związek: t.t. 219-221°C;
1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,71 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,23 (1H, s), 7,11 (d, 1H,
J = 2,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,79 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (t, 2H); MS m/e 397 (MH+).
Analiza elementarna dla: C19H15ClF3NO3
Obliczono: C, 57,37; H, 3,80; N, 3,52.
Stwierdzono: C, 57,31; H, 3,94; N, 3,38.
P r z y k ł a d y 22 - 33
Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorach (34) i (35)
Etap A: Acylowanie aminobenzofenonu o wzorze (1)
Do poddawanego mieszaniu zimnego (0°C) roztworu aminobenzofenonu o wzorze (1) (1 równoważnik) i bezwodnej pirydyny (1,3 równoważnik) w bezwodnym CH2Cl2 dodano czysty chlorek acylu (1,2 równoważnik). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i utrzymywano w tej temperaturze przez 2 do 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl, warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie CH2Cl2 dało odpowiedni amid o ogólnym wzorze (32).
Etap B: Cyklizacja amidu o wzorze (32).
Do poddawanego mieszaniu zimnego (-78°C) roztworu amidu o wzorze (32) (1 równoważnik) i bezwodnym THF dodano roztwór bis(trimetylosililo)amidku potasu (0,5M w toluenie, 3 równoważniki) i utrzymywano w temperaturze -78°C przez 3 godziny. Poddano kwasowej obróbce za pomocą 1N HCl i następnie wyekstrahowano EtOAc co dało chinolinę o wzorze (33).
Etap C: Odwodnienie chinoliny o wzorze (33).
Poddawaną mieszaniu zawiesinę surowego związku o wzorze (33) w toluenie poddano działaniu roztworu 35% HBr w kwasie octowym. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 85°C przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości i pozostałość rozdzielono między wodę i EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto solanką i wysuszono (MgSO4), a następnie odparowano otrzymując chinolinę o wzorze (34).
Etap D: Demetylowanie związku o wzorze (34).
Czystą mieszaninę surowej chinoliny o wzorze (34) (1 równoważnik) i chlorowodorku pirydyniowego (5 równoważników) ogrzewano w 185°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i dodano 1N HCl, a następnie wyekstrahowano EtOAc do uzyskania odpowiedniego hydroksy-związku o wzorze (35).
P r z y k ł a d 22
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-(4-metoksyfenylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (34a, R3=CF3, R8=4-metoksyfenyl, n = 0):
t.t. 130-135°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36-7,25 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), MS m/e 459 (MH+).
Analiza elementarna dla: C24H17ClF3NO3
Obliczono: C, 62,69; H, 3,73; N, 3,05.
Stwierdzono: C, 62,74; H, 3,92; N, 2,89.
P r z y k ł a d 23
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-[(4-metoksyfenylo)metylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (34b, R3 = CF3, R8 = metoksyfenyl, n = 1): t.t. 110-114°C;
1H NMR (300 MHz, COCl3): δ 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,47-7,43 (1H, dd, J = 2,7 Hz i 8,7 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,23 (s, 1H), 7,00-6,92 (m, 3H), 6,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,78 (dd, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (s, 3H); MS m/e 473 (MH+).
P r z y k ł a d 24
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (34c, R3=CF3, R = 4-nitrofenyl, n = 0):
t.t. 218-22°C;
1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,43-7,36 (m, 4H), 7,33-7,29 (dd, 1H, J = 2,7 i 8,7 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
MS m/e 474 (MH+).
PL 196 955 B1
Analiza elementarna dla: C23H14ClF3N2O4
Obliczono: C, 58,18; H, 2,97; N, 5,90
Stwierdzono: C, 57,70, H, 3,20, N, 5,65.
P r z y k ł a d 25
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (34d, R3=CF3, R8 = 4-aminofenyl, n = 0):
t.t. 287°C;
1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,27-7,23 (m, 4H), 6,94-6,79 (dd, 1H, J = 3,6 i 8,7 Hz), 6,82 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), MS m/e 444 (MH+).
Analiza elementarna dla: C23H16ClF3NO2
Obliczono: C, 62,10; H, 3,63; N, 6,30.
Stwierdzono: C, 61,89; H, 3,81; N, 6,06
P r z y k ł a d 26
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-metylo-6-trifluorometylo-2(1H)-chinolinon (34e, n = O, R8 = Me,
R3 - CF3)
Roztwór odpowiedniego związku o wzorze (33) (5,63 mmola), 33% HBr w AcOH (38,3 mmola) i 10 ml AcOH ogrzewano do 75°C przez 3 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i reakcję przerwano za pomocą H2O (50 ml), a następnie wstrząsano przez 12 godzin. Osad przesączono, przemyto H2O i wysuszono w próżni. Jasnobrazową substancję stałą przekrystalizowano z układu octan etylu/heksany i otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (0,550 g, wydajność 27%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7, 65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,93 (szeroki s, 1H), MS m/e 368 (MH+);
Analiza elementarna dla: C18H13ClF3NO2 · 0,33H2O
Obliczono: C, 58,79; H, 3,56; N, 3,81.
Stwierdzono: C, 58,89; H, 3,82; N, 3,53.
P r z y k ł a d 27
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (35a, R3 = CF3, R8 = 3,4-dimetoksyfenyl, n = 0):
t.t. 140-142°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, s), 7,29-7,25 (1H, dd, J = 2,7 Hz i J = 8,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,87-6,76 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,62 (3H, s); MS m/e 489 (MH+) .
Analiza elementarna dla: C25H19ClF3NO4
Obliczono: C, 61,30, H, 3,91, N, 2,86.
Stwierdzono: C, 61,42, H, 3,89, N, 2,75.
P r z y k ł a d 28
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2,4-dihydroksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (35b, R3 = CF3, R8 = 2,4-dihydroksyfenyl, n = 0):
t.t. 295°C (rozkład);
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,49(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31-7,27 (2H, dd, J = 2,7 i J = 8,7 Hz), 7,03-7,00 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,53-6,49 (2H, m);
MS m/e 462 (MH+).
Analiza elementarna dla: C22H13ClF3NO4
Obliczono: C, 59,01; H, 2,93; N, 3,13.
Stwierdzono: C, 58,38; H, 3,15; N, 2,96.
P r z y k ł a d 29 3
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (35c, R3 = CF3, R8 = 4-hydroksyfenyl, n = 0):
t.t. 220-240°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,24-7,17 (2H, m), 6,97-6,88 (4H, dd, J = 8,7 i 1,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H) MS m/e 459 (MH+).
P r z y k ł a d 30
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (35d, R = CF3, R8 = 4-hydroksyfenyl, n = 1): t.t. 242-250°C;
PL 196 955 B1 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,42-7,27 (m, 2H), 6,70-6, 87 (m, 2H), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,56 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 3,91-3,51 (2H, dd, J = 13,8 i 14,7 Hz) ; MS m/e 445 (MH+).
Analiza elementarna dla: C23H15ClF3NO3 · 0,5H2O
Obliczono: C, 60,68; H, 3,52; N, 3,08.
Stwierdzono: C, 60,71; H, 3,91; N, 2,82.
P r z y k ł a d 31
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-acetamidofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (35e, R8 = CF3, R = 4-acetamidofenyl, n = 0):
t.t. 240-260°C;
1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,7Hz), 7,48-7,38 (m, 3H),
7,19-7,15 (m, 3H), 6,87-8,83 (m, 2H), 2,09 (s, 3H);
MS m/e 472 (MH+).
Analiza elementarna dla: C23H15ClF3NO3
Obliczono: C, 56,59; H, 3,93; N, 5,50.
Stwierdzono: C, 57,21, H, 3,73, N, 5,28.
P r z y k ł a d 32
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (33f, R3 = CF3, R8 = 4-amino fenyl, n = 0):
t.t. 222-224°C;
1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,74 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4Hz), 7,36 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 2,7 i Hz), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz);
MS m/e 446,8 (MH+).
Analiza elementarna dla: C22H14ClF3N2O3
Obliczono: C, 59,14; H, 3,16; N, 6,27.
Stwierdzono: C, 60,27; H, 3,52; N, 6,32.
P r z y k ł a d 33
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-[2-(4-hydroksyfenylo)-etylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (35g, R3 = CF3, R8 = 4-hydroksyfenyl, n = 2):
t.t. 205-207°C;
1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,73-7,69 (1H, dd, J = 1,8 i 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,38-7,35 (dd, 1H, J = 2,7 i 6,2 Hz), 7,23 (1H, s), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78-6,60 (2H, dd, J = 8,7 i 7,3 Hz),
2,68 (m, 4H); MS m/e 459 (MH+).
Analiza elementarna dla: C24H17ClF3NO3 · 1,5H2O
Obliczono: C, 59,16; H, 4,11; N, 2,88.
Stwierdzono: C, 58.71; H, 3,78; N, 2,86.
P r z y k ł a d 34
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-metylo-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (35h, n = O, R8 = Me,
R = CF3) MS m/z 352 (MH-); IR (KBr) 3183, 1655, 1321, 1263, 1122 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,86 (3H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,6, 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 9,92 (1H, s),
12,26 (1H, s);
Analiza elementarna dla: C17H11ClF3NO2 · 0,5H2O
Obliczono: C, 56,26; H, 3,33; N, 3,86.
Stwierdzono: C, 56,57; H, 3,16; N, 3,81.
P r z y k ł a d 35
3-[4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)chinolin-3-ylo]akrylonitryl (36a, R = H, X CN, R3 = CF3)
Do zimnej zawiesiny (0°C) NaH (60% oleju mineralnego, 33 mg, 0,82 mmola) w DMF (5 ml) dodano kroplami cyjanometylofosfonian dietylu (63 gl, 0,39 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 0,5 godziny i dodano roztwór 2-chloro-6,8-dihydro-6-hydroksy-11-(trifluorometylo)-7H-[1]benzopirano[3,4-c]chinolin-7-on wytworzony w przykładzie 10, etap A (120 mg, 0,33 mmola) w DMF (5 ml). Czerwonej mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Reakcję przerwano za pomocą 1N HCl i następnie wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, solanką i następnie wysuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało żółtawy olej, który na30
PL 196 955 B1 stępnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 1:1 octan etylu/heksany) otrzymując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (71 mg, 56%);
t.t. >265°C; MS m/e 389 (M-H)-.
Analiza elementarna dla: C19H10ClF3N2O2
Obliczono: C, 58,40; H, 2,58; N, 7,17.
Stwierdzono: C, 58.16; H, 2,81; N, 8.87.
1H NMR (DMSO-d6): δ 6,85 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H), 12,70 (s, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3333, 2224, 1656, 1625, 1585, 1321, 1265, 1118, 1073;
P r z y k ł a d 36
3- [4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)chinolin-3-ylo]akrylonitryl (36b, R = Me, X = CN, R3 = CF3)
Tytułowy związek wytworzono ze związku o wzorze (5) wytworzonego w przykładzie 4 zgodnie z ogólnym sposobem postępowania opisanym w przykładzie 35.
t.t. >250°C; MS m/e 403 (M-H)-.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,71 (3H, s), 6,92 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,08 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,54 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,5 i 1,6 Hz), 12,41 (1H, szeroki s).
IR (KBr, cm-1): 2216, 1665, 1321, 1127.
P r z y k ł a d 37(a)
4- [4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)chinolin-3-ylo]-3-buten-2-on (37a, R = H, X = Ac, R3 = CF3)
Tytułowy związek wytworzono ze związku 13 wytworzonego w przykładzie 10, etap A zgodnie z ogólnym sposobem postępowania opisanym w przykładzie 35:
t.t. 186-188°C; MS m/e: 406 (M-H)-.
IR (KBr, cm-1): 3185, 1656, 1629, 1322, 1284, 1169, 1125, 1076.
Analiza elementarna dla: C20H13ClF3NO3
Obliczono: C, 58.91; H, 3,21; N, 3,43.
Stwierdzono: C, 58,64; H, 3,05; N, 3,23.
P r z y k ł a d 37(b)
4-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)chinolin-3-ylo]-3-buten-2-on (37b, R = Me, X Ac, R3 = CF3)
Tytułowy związek wytworzono ze związku 5 wytworzonego w przykładzie 4 zgodnie z ogólnym sposobem postępowania opisanym w przykładzie 5:
t.t. 232-234°C; MS m/e: 422 (MH+).
IR (KBr, cm-1): 2844, 1686, 1625, 1656, 1588, 1320.
Analiza elementarna dla: C21H15ClF3NO3
Obliczono: C, 59,80; H, 3,58; N, 3,32.
Stwierdzono: C, 59,60; H, 3,56; N, 3,22.
P r z y k ł a d 38
Oksym 4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksyaldehydu (38a, R = H, R3 = CF3)
Do zawiesiny 2-chloro-6,8-dihydro-6-hydroksy-11-(trifluorometylo)-1H-[1]benzopirano[3,4-c]chinolin-7-onu wytworzonego w przykładzie 10, etap A (41 mg, 0,11 mmola) w THF (10 ml) dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (9,3 mg, 0,13 mmola) w trietyloamine (0,038 ml, 0,28 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperatury pokojowej przez całą noc. Odparowano THF i dodano wodę. Zebrano jasnożółty osad i wysuszono powietrzem otrzymując tytułowy związek (36 mg, 85%):
t.t. 195-198°C (rozkład); MS m/ e 383 (MH+).
Analiza elementarna dla: C17H10ClF3N2O3
Obliczono: C, 53,35; H, 2,63; N, 7,32.
Stwierdzono: C, 53,18; H, 4,55; N, 6,87.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19-7,20 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,87 (s, szeroki, 1H), 11,30 (s, 1H), 12,46 (s, szeroki, 1H).
IR (KBr, cm-1): 3247, 1661, 1629, 1322, 1265, 1168, 1121, 1076.
PL 196 955 B1
P r z y k ł a d 39
Oksym 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksyaldehydu (38b, R = Me, R3 = CF3)
Poddawaną mieszaniu zawiesinę związku wytworzonego w przykładzie 4 (80 mg, 0,21 mmola), NH2OH.HCl (18 mg, 0,25 mmola) i bezwodnego NaOAc (20 mg, 0,25 mmola) w absolutnym etanolu (2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Etanol odparowano w wyparce obrotowej i pozostałość rozdzielono między EtOAc i wodę. Wyodrębniono warstwę EtOAc i przemyto wodą, solanką, a następnie wysuszono (Na2SO4). Odparowanie EtOAc, a następnie roztarcie surowego produktu z eterem dało tytułowy związek w postaci białej substancji stałej (56 mg):
t.t. 255-258°C; IR (KBr, cm-1) 3207, 1669, 1323, 1267, 1122;
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,66 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,53 (2H, dd, J = 8,9 i 2,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,7 i 1,7 Hz), 7,97 (1H, s), 11,29 (1H, s), 12,50 (1H, szeroki s): MS 397 (MH+).
P r z y k ł a d 40
Ester metylowy kwasu 4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinooctowego (30b, Ra = Me, R3 = CF3)
Etap A. 2-Chloro-7,9-dihydro-12-(trifluorometylo)-[1]benzoksepino[4,5-c]chinolin-6,8-dion (39,
R3 = CF3)
Mieszaninę kwasu karboksylowego o wzorze (30a, Ra = H, R3 = CF3) (1,20 g, 3,0 mmola) i katalitycznej ilości p-TsOH ogrzewano w toluenie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej. Pozostałość poddano działaniu nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując tytułowy lakton (783 mg, 69%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,23 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,26 (1H, d, J = 13,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7, 60 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,92 (2H, m), 12,62 (1H, szeroki)/ MS m/e 380 (MH+).
Etap B: Ester metylowy kwasu 4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinooctowego (30b, Ra = Me, R8 = CF3)
W próbnym oczyszczaniu laktonu 2-chloro-7,9-dihydro-12-(trifluorometylo)-[1]benzoksepino [4,5-c]chinolin-6,8-dionu wytworzonego w etapie A, metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny CH2Cl2-MeOH jako eluenta otrzymano tytułowy ester.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,17 (1H, d, J = 18,4 Hz), 3,47 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,53 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,18 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, dd, 8,7, 2,7 Hz), 10,0 (1H, s), 12,4 (1H, szeroki s), MS m/e 412 (MH+).
P r z y k ł a d 41
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (40, R = R1 = Me, R3 = CF3)
W atmosferze azotu, do zimnego (-78°C), poddawanego mieszaniu roztworu 2-chloro-7,9-dihydro-12-(trifluorometylo)-[1]benzoksepino[4,5-c]chinolin-6,8-dionu wytworzonego w przykładzie 40, etap A (16 mg, 0,3 mmola) w bezwodnym THF (3 ml) dodano roztwór metylolitu (1M w THF, 1,6 ml, 1,6 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę w -78°C, usunięto usunięto zimną łaźnię i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Reakcję przerwano za pomocą 1N HCl i następnie wyekstrahowano EtOAc. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 19:1 CH2Cl2/MeOH) otrzymując tytułowy związek (21 mg) w postaci beżowej substancji stałej: MS m/z 412 (MH+);
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,95 (6H, s), 2,6 (2H, dd), 7,0 (1H, d), 7,1 (1H, s), 7,2 (1H, s), 7,39 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,8 (1H, d), 9,95 (1H, s), 12,5 (1H, s).
P r z y k ł a d 42
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1-metylo-3-(2-hydroksyetylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (43, R3 = CF3)
Etap A: 4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-triizopropylosililoksyetylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (41, R3 = CF3)
Do poddawanego mieszaniu roztworu związku z przykładu 20 i imidazolu (0,134 g, 1,97 mmola, 1,5 równoważnika) w bezwodnym DMF (10 ml) dodano czysty chlorek triizopropylosililu (0,293 ml, 1,37 mmola, 1,05 równoważnika). Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej, wytworzoną mieszaninę
PL 196 955 B1 wlano do wodnego 1N roztworu HCl (50 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surową pozostałość oczyszczono stosując metodę chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (3:1-2:1 heksan/octan etylu) i otrzymano 0,357 g jasnego lepkiego oleju (wydajność 50%). Analityczną próbkę tytułowego związku otrzymano na drodze krystalizacji z układu octan etylu/heksany:
t.t. 209-210°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,91 (21H, s), 2,58 (2H, m), 3,63 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,8), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 2,6), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,3), 7,51 (1H, d, J = 8,6), 7,78 (1H, dd, J = 8,6, 1,7), 9,92 (1H, s), 12,26 (1H, s); MS m/e 540 (MH+).
Etap B: 4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1-metylo-3-(2-triizopropylosililoksyetylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (42, R3 = CF3)
Do poddawanego mieszaniu roztworu chinolinonu z etapu A (0,244 g, 0,453 mmola) w THF w -78°C dodano n-butylolit (0,593 ml, 0,950 mmola, 2,1 równoważnika, 1,6 M/heksan). Po 15 minutach dodano czysty jodometan i wytworzoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się to temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 12 godzin, reakcję przerwano za pomocą wodnego roztworu 1N HCl (10 ml) i wlano do H2O (50 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surową pozostałość oczyszczono stosując metodę chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (4:1-3:1 heksan/octan etylu) i otrzymano 0,202 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej (wydajność 81%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,92 (21H, s), 2,63 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,4), 3,75 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 2,7), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,6), 7,78 (1H, d, J = 8,9), 7,91 (1H, dd, J = 9,0, 1,9), 9,95 (1H, s).
Etap C: 4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1-metylo-3-(2-hydroksyetylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (43, R3 = CF3)
Do poddawanego mieszaniu roztworu chinolinonu z etapu B (0,105 g, 0,190 mmola) w THF (10 ml) dodano fluorek tetrabutyloammoniowy (0,380 ml, 0,308 mmola, 2 równoważniki, 1,0 M/THF). Po 12 godzinach, surową mieszaninę reakcyjną wlano do H2O (50 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surową pozostałość oczyszczono stosując metodę chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 2,5% metanol/chloroform) otrzymując 74 mg białej substancji stałej. Substancję stałą przekrystalizowano z układu octan etylu/heksany co dało 0,064 g (wydajność 86%) tytułowego związku:
t.t. 229-230°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,56 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,14 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 2,6), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,7), 7,77 (1H, d, J = 8,8),
7,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,0), 9,91 (1H, s); MS m/e 398 (MH+);
Analiza elementarna dla: C19H15ClF3NO3
Obliczono: C, 57,37; H, 3,80; N, 3,52.
Stwierdzono: C, 57,69; H, 3,88; N, 3,28.
P r z y k ł a d 43
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1-metylo-3-(2-hydroksy-etylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (44, R3 = CF3)
Mieszaninę związku chinolinonowego wytworzonego w przykładzie 42, etap B (0,202 g, 0,365 mmola), siarczanu dimetylu (0,038 ml, 0,402 mmola, 1,1 równoważnik) i węglanu potasowego (0,056 g, 0,402 mmola, 1,1 równoważnik) w acetonie (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę wlano do H2O (25 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surowe sililowane chinolinony (0,228 g) zastosowano w następnej reakcji bez oczyszczania lub oznaczania danych fizykochemicznych.
Do poddawanego mieszaniu roztworu sililowanego chinolinonu (0,228 g, 0,401 mmola) w THF (10 ml) dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (0,802 ml, 0,802 mmola, 2 równoważniki, 1,0 M/THF). Po 12 godzinach, surową mieszaninę reakcyjną wlano do H2O (50 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono
PL 196 955 B1 (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surową pozostałość oczyszczono stosując metodę chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 1:1-1:2 heksan/ octan etylu) otrzymując 0,148 g białej substancji stałej. Substancję stałą przekrystalizowano z układu octan etylu/heksany co dało 0,139 g (wydajność 84%) tytułowego związku:
t.t. 175-176°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,48 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, t, 5,4), 7,06 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 9,0), 7,35 (1H, d, J = 1,3), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,7), 7,77 (1H, d, J = 8,8), 7,89 (1H, dd, J = 8,8, 1,9); MS m/e 412 (MH+);
Analiza elementarna dla: C20H17ClF3NO3
Obliczono: C, 58,33; H, 4,16; N, 3,40.
Stwierdzono: C, 58,30; H, 4,07; N, 3,18.
P r z y k ł a d 44
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1-metylo-3-(2-hydroksy-etylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (43, R3 = CF3)
Etap A: 4-(S-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-triizopropylosililoksyetylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (41, R3= CF3)
Do poddawanego mieszaniu roztworu chinolonu 31a wytworzonego w przykładzie 20 i imidazolu (0,134 g, 1,97 mmola, 1,5 równoważnika) w bezwodnym DMF (10 ml) dodano czysty chlorek triizopropylosililu (0,293 ml, 1,37 mmola, 1,05 równoważnika). Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej, otrzymaną mieszaninę wlano do wodnego roztworu 1N HCl (50 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (3:1-2:1 heksan/octan etylu) otrzymując 0,357 g jasnego lepkiego oleju (wydajność 50%). Próbkę analityczną otrzymano przez krystalizację z układu octan etylu/heksany:
t.t. 209-210°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,91 (21H, s), 2,58 (2H, m), 3,63 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,8), 7,06 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 2,6), 7,40 (1H, dd, J = 8,7, 2,3), 7,51 (1H, d, J = 8,6), 7,78 (1H, dd, J = 8,6, 1,7), 9,92 (1H, s), 12,26 (1H, s); MS m/e 540 (MH+).
Etap B: 4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1-metylo-3-(2-triizopropylosililoksyetylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (42, R3 = CF3)
Do poddawanego mieszaniu roztworu chinolinonu 41 (0,244 g, 0,453 mmola) wytworzonego w etapie A, w THF w -78°C, dodano n-butylolit (0,593 ml, 0,950 mmola, 2,1 równoważnika, 1,6 M/heksan). Po 15 minutach, dodano czysty jodometan i otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 12 godzin, reakcję przerwano wodnym roztworem 1N HCl (10 ml) i wlano do H2O (50 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surową pozostałość oczyszczono z zastosowaniem chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym (4:1-3:1 heksany/octan etylu) otrzymując 0,202 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej (wydajność 81%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,92 (21H, s), 2,63 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,4), 3,75 (3H, s), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,15 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 2,7), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,6), 7,78 (1H, d, J = 8,9), 7,91 (1H, dd, J = 9,0, 1,9), 9,95 (1H, s).
Etap C: 4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-1-metylo-3-(2-hydroksyetylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (43, R3 = CF3)
Do poddawanego mieszaniu roztworu chinolinonu 42 (0,105 g, 0,190 mmola) wytworzonego w etapie B, w THF (10 ml) dodano fluorek tetrabutyloamoniowego (0,380 ml, 0,308 mmola, 2 równoważniki, 1,0 M/THF). Po 12 godzinach, surową mieszaninę reakcyjną wlano do H2O (50 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem metylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surową pozostałość oczyszczono stosując metodę chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 2,5% metan/chloroform) otrzymując 74 mg białej substancji stałej. Substancję stałą przekrystalizowano z układu octan etylu/heksany co dało 0,064 g (86% wydajność) tytułowego związku: t.t. 229-230°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,56 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,8), 7,14 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 2,6), 7,41 (1H, dd, J = 8,7, 2,7), 7,77 (1H, d, J = 8,8), 7,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,0), 9,91 (1H, s); MS m/e 398 (MH+);
PL 196 955 B1
Analiza elementarna dla: C19H15ClF3NO3
Obliczono: C, 57,37; H, 3,80; N, 3,52;
Stwierdzono: C, 57,69; H, 3,88; N, 3,28.
P r z y k ł a d 45
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-1-metylo-3-(2-hydroksyetylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (44, R3 = CF3)
Mieszaninę chinolinonu 42 wytworzonego w przykładzie 44, etap 8 (0,202 g, 0,365 mmola), siarczanu(VI) dimetylu (0,038 ml, 0,402 mmola, 1,1 równoważnika) i węglanu potasowego (0,056 g, 0,402 mmola, 1,1 równoważnika) w acetonie (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę wlano do H2O (25 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surowy chinolinon (0,228 g) zastosowano w następnej reakcji bez oczyszczania lub oznaczania danych fizykochemicznych.
Do poddawanego mieszaniu roztworu wyżej otrzymanego chinolinonu (0,228 g, 0,401 mmola) w THF (10 ml) dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (0,802 ml, 0,802 mmola, 2 równoważniki, 1,0 M/THF). Po 12 godzinach, surową mieszaninę reakcyjną wlano do H2O (50 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono w próżni. Surową pozostałość oczyszczono stosując metodę chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 1:1-1:2 heksan/octan etylu) i otrzymano 0,148 g białej substancji stałej. Substancję stałą przekrystalizowano z układu octan etylu/heksany co dało 0,139 g (wydajność 84%) tytułowego związku:
t.t. 175-176°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,48 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,57 (1H, t, 5,4), 7,29 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 9,0), 7,35 (1H, d, J = 1,3), 7,61 (1H, dd, J = 8,8, 2,7), 7,77 (1H, d, J = 8,8), 7,89 (1H, dd, J = 8,8, 1,9); MS m/e 412 (MH+);
Analiza elementarna dla: C20H17ClF3NO3 obliczono: C, 58,33; H, 4,16; N, 3,40.
Stwierdzono: C, 58,30 H, 4,07; N, 3,18.
P r z y k ł a d 46
4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)-3-metylo-6-trifluorometylo-2(1H)-chinolinon
Roztwór związku 33 (R3 = CF3, R8 = H, n = 1) (5,63 mmola), 33% HBr w AcOH (38,3 mmola) i 10 ml AcOH ogrzewano do 75°C przez 3 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, reakcję przerwano H2O (50 ml) i następnie wstrząsano przez 12 godzin. Osad przesączono, przemyto H2O, i wysuszono w próżni. Jasnobrązową substancję przekrystalizowano z układu octan etylu/heksany. Tytułowy związek wyodrębniono w postaci białej substancji stałej (0,550 g, 21% wydajność).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 7,03 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 10,93 (br s, 1H); MS m/e 368 (MH+);
Analiza elementarna dla: C18H13ClF3NO3 · 0,33H2O
Obliczono: C, 58,79; H, 3,56; N 3,81.
Stwierdzono: C, 58,89; H 3,82; H 3,53.
P r z y k ł a d 47
4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (31a, R3 = CF3, n = 2)
Etap A: 3-(2-Hydroksyetylo)-4-hydroksy-6-chlorokumaryna (45)
Do roztworu γ-butyrolakton (15,5 g, 178,0 mmola) w THF (100 ml) -78°C dodano 1,0 M THF roztwór LiHMDS (356 ml, 356 mmoli) i otrzymaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 1,5 godziny. Dodano roztwór estru metylowego kwasu 5-chlorosalicylowego (16,6 g, czystość 98%, 89,0 mmola) w THF (95 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę w 0°C, mieszaninę ogrzewano w temperaturze pokojowej przez całą noc w celu zapewnienia aby reakcja zaszła całkowicie. Po ochłodzeniu do 0°C, powoli dodano stężony HCl (12N, 150 ml) doprowadzając pH do wartości 1. Roztwór reakcyjny mieszano aż do momentu w którym analiza HPLC wykazała nieobecność keto-estrowego związku pośredniego. Do mieszaniny dodano 400 ml CH2Cl2 i 300 ml H2O; wyodrębniono fazę organiczną i warstwę wodną wyekstrahowano CH2Cl2 (100 ml). Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano substancję stałą. W celu wykrystalizowania produktu, do roztworu substancji stałej w THF (290 ml) dodano heptan (165 ml). Po ochłodzeniu do 0-5°C przez około 3 godziny, produkt wyodrębniono przez przesączenie i przemyto
PL 196 955 B1 heptanem. Po wysuszeniu w próżni, otrzymano całkowitą ilość 13,9 g (wydajność 66%) tytułowego związku w postaci prawie białej substancji stałej.
t.t. 185-186°C; MS m/z 240;
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 7,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,56 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 6, 6 Hz);
13C NMR (DMSO, 75 MHz): δ 162,6, 159,9, 150,5, 131,4, 127,9, 122,4, 118,2, 117,8, 103,2, 59,4, 27,6; IR (cm-1) 3247,2, 2945,1, 2458,6, 1664,9, 1623,9, 1572,7, 1311,5, 1378,1, 1070,8, 825,0.
Etap B: 2,3-Dihydro-8-chloro-4H-furobenzopiran-4-on (46)
W temperaturze pokojowej, do roztworu 3-(2-hydroksy-etylo)-4-hydroksy-6-chlorokumaryny (45) (8 g, 33,3 mmola) w toluenie (360 ml) dodano p-TSA (0,95 g, 5,0 mmoli) i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z usuwaniem wody z zastosowaniem kondensatora Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dwukrotnie przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanem sodu. Toluen usunięto drogą destylacji atmosferycznej do końcowej objętości 32 ml. Po ochłodzeniu do 70°C, produkt zaczął krystalizować. Zawiesinę kryształów utrzymywano w temperaturze 55-65°C przez 30 minut, po czym ochłodzono do 0-5°C. Produkt wyodrębniono przez przesączanie, przemyto zimnym toluenem i wysuszono w próżni. Otrzymano całkowitą ilość 5,5 g (wydajność 74%) tytułowego związku w postaci prawie białej substancji stałej.
t.t. 144-146°C; MS m/z 223 (M+H);
1H NMR (CDCl3, 300 MHz); δ 7,58 (d, 1H, 2,5 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,90 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 9, 5 Hz);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz); δ 166,4, 160,3, 153,4, 132,6, 129,6, 122,4, 118,6, 113,8, 103,6,
74.9, 27,1; IR (cm-1) 3073,1, 2975,8, 1721,2, 1644,4, 1490,8, 1403,7, 1270,6, 1111,8, 1040,1.
Etap C: 4-(4'-Trifluorometylofenylokarboksyamido)-5-(2-hydroksy-5-chloro)-2,3-dihydrofuran (47)
Do roztworu 2,3-dihydro-8-chloro-4H-furobenzopiran-4-on (46) (1,02 g, 4,58 mmola) i 4-(trifluorometylo)aniliny (0,74 g, 4,58 mmola) w THF (50 ml) w -15°C dodano LiHMDS (10,5 ml, 10,5 mmola, 1,0M roztwór w THF). Klarowny, czerwony roztwór mieszano w -15°C aż do momentu, gdy analiza HPLC wykazała <1% pozostałego związku (46) (w przybliżeniu 30 minut). Mieszaninę reakcyjną ugaszono przez dodanie wodnego roztworu NaH2O4 (50 ml, 10% wagowo w H2O). Po dodaniu MTBE (25 ml), warstwy rozdzielono i bogatą warstwę organiczną przemyto kolejno NaH2PO4 (50 ml, 10% wagowo w H2O) i roztworem nasyconej solanki. Po wysuszeniu nad Na2SO4 roztwór zatężono i otrzymano tytułowy związek w postaci klarownego, pomarańczowego oleju (1,76 g, wydajność 100%), który wykrystalizowano po zamrożeniu. Dodanie dichlorometanu (20 ml) dało białe kryształy, które wyodrębniono przez przesączanie, przemyto dichlorometanem (10 ml) i wysuszono co dało 1,6 g tytułowego związku (wydajność 90%). MS 180-180,5°C; MS m/z 384 (M+H);
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 9,76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 2,2, 7,0 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,4, 7,1), 4,52 (t, 2H, J = 9,6 Hz), 3,16 (t, 2H, J = 9, 6 Hz);
13C NMR (DMSO, 75 MHz): δ 165,5, 159,7, 155,9, 144,7, 132,0, 131,3, 127,3, 123,7, 121,7,
121,2, 119,5, 110,1, 71,5, 32,9; IR (cm-1) 3303,6, 2950,2, 1654,6, 1608,5, 1531,7, 1408,8, 1326,9,
1116.9, 1065,7, 840,4.
Etap D: 4-(5-Chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksy-etylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon (31a, R3 = CF3, n = 2)
Roztwór 4-(4'-trifluorometylofenylokarboksyamido)-5-(2-hydroksy-5-chloro)-2,3-dihydrofuranu (47) wytworzonego w etapie C (1,76 g, 4,58 mmola) w MeOH (500 ml) przedmuchano azotem i naświetlono 450 W lampą Hanovia w 30-40°C aż do momentu, gdy analiza HPLC wykazała <1% pozostałego związku (47). Następnie roztwór MeOH zatężono w próżni i otrzymany olej rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml). Po mieszaniu przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej utworzyły się kryształy. Po ochłodzeniu zawiesiny do 0°C, kryształy wyodrębniono przez przesączanie i wysuszono. Otrzymano całkowitą ilość 0,54 g (wydajność 30%) tytułowego związku w postaci krystalicznej substancji stałej o czystości oznaczonej za pomocą HPLC wynoszącą 97% i mającej charakterystyczne dane fizyczne, które były takie same jak ma związek z przykładu 20.
PL 196 955 B1

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna 3-podstawionego-4-arylochinolin-2-onu jako modulator kanałów potasowych, związek o wzorze (I) w którym
    R i R1 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub metyl;
    R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową lub trifluorometyl, z tym że, nie wszystkie podstawniki R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
    R5 oznacza atom bromu, chloru lub grupę nitrową;
    R6 oznacza atom wodoru lub fluoru; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6; m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i
    R7 oznacza CH3, -CRR1OH, -CHO, -C=NOH, -COCH3 lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, metoksyl, grupę aminową, grupę acetyloaminową i trifluorometyl; lub nietoksyczna farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, o wzorze w którym
    R oznacza atom wodoru lub metyl;
    R2, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową lub trifluorometyl, z tym, że nie wszystkie podstawniki R2, R3 i R4 oznaczają atom wodoru;
    R5 oznacza atom chloru;
    R6 oznacza atom wodoru lub fluoru; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3; m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i
    R7 oznacza -CH2OH, -CHO, -C=NOH lub fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, metoksyl, grupę aminową, grupę acetyloaminową i trifluorometyl; lub nietoksyczna, farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym R3 oznacza trifluorometyl, R2 i R4 oznaczają atom wodoru i R7 oznacza -CH2OH; lub nietoksyczna, farraaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  4. 4. Związek według zastrz. 2, w którym R3 oznacza trifluorometyl, R2 i R4 oznaczają atom wodoru, a R7 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, metoksyl, grupę aminową, grupę acetyloaminową i trifluorometyl; lub nietoksyczna, farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
    PL 196 955 B1
  5. 5. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-7-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksyaldehyd;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4- (5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    (E)-4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    (Z)-4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    (E)-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    (Z)-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-fluoro-3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(4-metoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-[(4-metoksyfenylo)-metylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(4-nitrofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2,4-dihydroksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon/
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-acetamidofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-[2-(4-hydroksyfenylo)-etylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-metylo-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-[4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)chinolin-3-ylo]-3-buten-2-on; oksym 4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksyaldehydu;
    oksym 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-2-okso-6-(trifluorometylo)-3-chinolinokarboksyaldehydu; i
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon.
  6. 6. Związek według zastrz. 5 wybrany z grupy obejmującej:
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-6-(trifluorometylo)-(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(hydroksymetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksy-1-propenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-hydroksyfenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon;
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-[(4-hydroksyfenylo)-metylo]-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon; i
    4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(4-aminofenylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-(5-chloro-2-hydroksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-3-(2-hydroksyetylo)-6-(trifluorometylo)-2(1H)-chinolinon.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń wrażliwych na otwieranie aktywowanych wapniem kanałów potasowych o dużej przewodności zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1.
    PL 196 955 B1
  10. 10. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. (1) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń wrażliwych na otwieranie aktywowanych wapniem kanałów potasowych o dużej przewodności u ssaków potrzebujących takiego leczenia.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że zaburzeniem tym jest niedokrwienie, udar, drgawki, padaczka, astma, zespół nadwrażliwości jelita grubego, migrena, urazowe uszkodzenie mózgu, uszkodzenie rdzenia kręgowego, zaburzenie czynności seksualnych i nietrzymanie moczu.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że zaburzeniem tym jest zaburzenie męskiej erekcji.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że zaburzeniem tym jest udar lub urazowe uszkodzenie mózgu.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że zaburzeniem tym jest zaburzenie czynności seksualnych.
PL348039A 1998-12-04 1999-12-01 Pochodna 3-podstawionego -4-arylochinolin -2-onu jako modulator kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna PL196955B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11107998P 1998-12-04 1998-12-04
PCT/US1999/028428 WO2000034244A1 (en) 1998-12-04 1999-12-01 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348039A1 PL348039A1 (en) 2002-05-06
PL196955B1 true PL196955B1 (pl) 2008-02-29

Family

ID=22336494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348039A PL196955B1 (pl) 1998-12-04 1999-12-01 Pochodna 3-podstawionego -4-arylochinolin -2-onu jako modulator kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6184231B1 (pl)
EP (1) EP1133474B1 (pl)
JP (1) JP2002531549A (pl)
KR (1) KR100641254B1 (pl)
CN (1) CN1129582C (pl)
AR (1) AR021867A1 (pl)
AT (1) ATE354569T1 (pl)
AU (1) AU755202B2 (pl)
BR (1) BR9915744A (pl)
CO (1) CO5150159A1 (pl)
CZ (1) CZ20011965A3 (pl)
DE (1) DE69935245T2 (pl)
DK (1) DK1133474T3 (pl)
ES (1) ES2281975T3 (pl)
HU (1) HUP0201613A3 (pl)
ID (1) ID28959A (pl)
IL (1) IL142457A (pl)
MY (1) MY115935A (pl)
NO (1) NO318897B1 (pl)
NZ (1) NZ510987A (pl)
PE (1) PE20001327A1 (pl)
PL (1) PL196955B1 (pl)
PT (1) PT1133474E (pl)
RU (1) RU2240998C2 (pl)
TR (1) TR200101339T2 (pl)
TW (1) TW495504B (pl)
WO (1) WO2000034244A1 (pl)
ZA (1) ZA200104455B (pl)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2292462T3 (es) * 1999-08-03 2008-03-16 Abbott Laboratories Agentes abridores de los canales del potasio.
US6436944B1 (en) * 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
TW562799B (en) * 1999-12-01 2003-11-21 Bristol Myers Squibb Co Preparation of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
US20020045566A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Gribkoff Valentin K. Selective maxi-K potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US7348433B2 (en) * 2001-12-14 2008-03-25 Merck Frosst Canada & Co. Quinolinones as prostaglandin receptor ligands
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AU2003302084A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US6939968B2 (en) * 2002-12-23 2005-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Atropisomers of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
ATE479667T1 (de) 2003-02-06 2010-09-15 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete verbindungen auf thiazolylbasis
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
AU2004236240C1 (en) 2003-05-01 2010-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Aryl-substituted pyrazole compounds useful as kinase inhibitors
EP1644335A4 (en) 2003-07-11 2008-06-04 Bristol Myers Squibb Co TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES COMPRISING MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
BRPI0412876A (pt) * 2003-07-22 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinolinona como inibidores de c-fms quinase
CA2539707C (en) * 2003-09-23 2011-08-09 Merck & Co., Inc. Quinoline potassium channel inhibitors
EP1667973B1 (en) * 2003-09-23 2013-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
US7517900B2 (en) 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US7002015B2 (en) * 2003-10-14 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one derivatives as smooth muscle relaxants
US7179920B2 (en) * 2003-10-14 2007-02-20 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
US7145013B2 (en) * 2003-10-14 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
US7132542B2 (en) 2003-10-14 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of male erectile dysfunction
US7049309B2 (en) * 2003-10-14 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators
US7151180B2 (en) * 2003-10-14 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Potassium channel modulators
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
WO2005047244A2 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Chiron Corporation Inhibition of fgfr3 and treatment of multiple myeloma
US7256208B2 (en) * 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1652521A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-03 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical composition of sildenafil and a large conductance Ca(2+) activated K+ channels activator
EP1676573A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Phamaceutical composition comprising a 2,5-dihydroxybenzenesulfonic-compound, a potassium ion channel modulator and a phosphodiesterase type 5 inhibitor
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7361766B2 (en) 2005-01-12 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
CN101128431B (zh) * 2005-02-24 2011-05-25 詹森药业有限公司 作为钾离子通道打开剂的喹啉衍生物
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7473784B2 (en) * 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20080091949A (ko) * 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락톤형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
BRPI0817101A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-09 Addex Pharmaceuticals Sa 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
NZ585226A (en) 2007-11-16 2012-08-31 Gilead Sciences Inc Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
WO2009125870A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-k channel openers.
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
ES2401691T3 (es) 2008-11-28 2013-04-23 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato
WO2010065801A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Amine substituted piperazine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065799A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Amine substituted piperidine melanocortin receptor-specific compounds
WO2010065802A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Palatin Technologies, Inc. Substituted pyrrolidine or imidazolidine melanocortin receptor-specific compounds
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2440001T3 (es) 2009-05-12 2014-01-27 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
DE102010028362A1 (de) * 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
IL279202B2 (en) 2014-01-21 2023-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations containing positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic subtype 2 receptor and their use
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
TWI698438B (zh) * 2015-03-13 2020-07-11 德商４Ｓｃ製藥公司 Ｋv１.３抑制劑及其醫學應用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US20180207138A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Cadent Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of tremors by positive modulation of sk channels
WO2019018562A1 (en) * 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR
CN117229206B (zh) * 2023-09-18 2025-01-03 延安大学 一种碱催化合成多取代2-喹啉酮类化合物的制备方法
CN117800981A (zh) * 2023-12-25 2024-04-02 暨南大学 一种手性二氢喹诺酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW205037B (pl) * 1989-10-06 1993-05-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5200422A (en) 1990-09-24 1993-04-06 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives, their preparation and use
NZ239540A (en) * 1990-09-24 1993-11-25 Neurosearch As 1-phenyl benzimidazole derivatives and medicaments
US5234947A (en) 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
US5565472A (en) 1992-12-21 1996-10-15 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
US5565483A (en) * 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
TW504504B (en) * 1996-11-26 2002-10-01 Bristol Myers Squibb Co 4-aryl-3-hydroxyquinolin-2-one derivatives as ion channel modulators
WO1999009983A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-04 Bristol-Myers Squibb Company 4-aryl-3-aminoquinoline-2-one derivatives as potassium channel modulators

Also Published As

Publication number Publication date
MY115935A (en) 2003-09-30
DE69935245D1 (de) 2007-04-05
HUP0201613A3 (en) 2003-03-28
EP1133474B1 (en) 2007-02-21
ZA200104455B (en) 2002-05-30
WO2000034244A1 (en) 2000-06-15
US6184231B1 (en) 2001-02-06
DK1133474T3 (da) 2007-04-10
CN1129582C (zh) 2003-12-03
ATE354569T1 (de) 2007-03-15
AU755202B2 (en) 2002-12-05
KR20010087409A (ko) 2001-09-15
NZ510987A (en) 2004-02-27
AU1749100A (en) 2000-06-26
TW495504B (en) 2002-07-21
BR9915744A (pt) 2001-08-21
NO318897B1 (no) 2005-05-18
CO5150159A1 (es) 2002-04-29
IL142457A (en) 2006-10-31
ID28959A (id) 2001-07-19
TR200101339T2 (tr) 2002-02-21
RU2240998C2 (ru) 2004-11-27
PL348039A1 (en) 2002-05-06
KR100641254B1 (ko) 2006-11-02
ES2281975T3 (es) 2007-10-01
NO20012739L (no) 2001-06-01
PT1133474E (pt) 2007-04-30
AR021867A1 (es) 2002-08-07
HUP0201613A2 (en) 2002-09-28
DE69935245T2 (de) 2007-10-31
PE20001327A1 (es) 2001-02-01
JP2002531549A (ja) 2002-09-24
NO20012739D0 (no) 2001-06-01
EP1133474A4 (en) 2005-02-16
CN1329599A (zh) 2002-01-02
EP1133474A1 (en) 2001-09-19
CZ20011965A3 (cs) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196955B1 (pl) Pochodna 3-podstawionego -4-arylochinolin -2-onu jako modulator kanałów potasowych, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
MX2007013175A (es) Compuestos de oxindol y sus usos como agentes terapeuticos.
JP2001513560A (ja) ４−アリール−３−アミノキノリン−２−オン誘導体カリウムチャンネル調節剤
JP2007504228A (ja) 高眼圧症を治療するための眼組成物
JP2001526281A (ja) ベータ−３アドレナリンレセプターアゴニストとして有用な新規なスルホンアミド置換クロマン誘導体
JP2002501926A (ja) ジアリール１、３、４−オキサジアゾロンのホスフェート誘導体
US6353119B1 (en) Preparation of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives
RU2352563C2 (ru) Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она
US7179920B2 (en) 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
MXPA01005532A (en) 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US7145013B2 (en) 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
US7151180B2 (en) Potassium channel modulators
US7132542B2 (en) Compounds for the treatment of male erectile dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101201