PL197103B1

PL197103B1 - Nowa pochodna pirydo[2,3-b][1,4]diazepiny i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL197103B1
Application number: PL363207A
Authority: PL
Inventors: Hanna Liszkiewicz; Wanda Paulina Nawrocka; Adam Opolski; Joanna Wietrzyk
Original assignee: Akademia Medyczna Im Piastow S
Priority date: 2003-10-30
Filing date: 2003-10-30
Publication date: 2008-02-29
Also published as: PL363207A1

Abstract

1. Nowa pochodna pirydo[2,3-b][1,4]diazepiny o nazwie chemicznej ester etylowy kwasu 4-(4'-chlorofenylo)-fenacylideno-1H-3,4-dihydropirydo[2,3-b][1,4]diazepino-5-karboksylowego i o wzorze 1.

Description

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197103 (13) B1 (²¹) Numer zgłoszeni: ³⁶³²⁰⁷ (¹) ) IntCI.

C07D 487/04 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 30.10.2003 (54) Nowapochodna piy<do[2,3-b][1,4]diazepiny i j^j wytwarzania

(43) Zgłoszenie ogłoszono: 02.05.2005 BUP 09/05	(73) Uprawniony z patentu: Akademia Medyczna im. Piastów Śląskich we Wrocławiu,Wrocław,PL
(72) Twórca(y) wynalazku:
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.02.2008 WUP 02/08	Hanna Lisrkiewicr,Wrocław,PL Wanda Paulina Nawrocka,Wrocław,PL Adam Opolski,Wrocław,PL Joanna Wietrryk,Wrocław,PL

(57) 1. Nowa pochodna pirydo[2,3-b][1,4]diazepiny o nazwie chemicznej ester etylowy kwasu 4-(4'-chlorofenylo)-fenacylideno-1H-3,4-dihydropirydo[2,3-b][1,4]diazepino-5-karboksyl owego i o wzorze 1.

PL 197 103 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna pirydo[2,3-b][1,4]diazepiny i sposób jej wytwarzania.

Nowy związek wykazuje aktywność antyproliferacyjną i jest przeznaczony do leczenia chorób nowotworowych.

Wynalazek dotyczy nowej pochodnej pirydo[2,3-b][1,4]diazepiny o nazwie chemicznej ester etylowy kwasu 4-(4'-chlorofenylo)-2-fenacyiideno11H-3,4-d ihydrppiryoo[2,3-b][1,4]diaeppino-5-karboksylowego i o wzorze 1.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania nowej pochodnej pirydo-[2,3-b][1,4]diazepiny o nazwie chemicznej ester etylowy kwasu 4-(4'-chlorofenylo)-2-fenacylideno-1 H-3,4-dihydropirydo[2,3-b][1,4]diazepino-5-karboksylowego i o wzorze 1 charakteryzujący się tym, że najpierw ogrzewa się 3-(2-aminopirydyn-3-ylamino)-1-fenylo-2-buten-1-on z aldehydem p-chlorobenzoesowym w metanolu wobec wodorotlenku potasu, w rezultacie czego powstaje nowy związek o nazwie chemicznej 1-fenylo-2-[4-(4^,-chlordfenyior-1.3.4.5--etrahyyrooiryydr2.3-b][1.4]diaazpin-2-ylldeno]-etanon i o wzorze 2, który z kolei poddaje się reakcji chloromrówczanem etylu wobec trietyloaminy we wrzącym toluenie.

Okazało się, że otrzymana wyżej wymieniona pochodna wykazuje aktywność antyproliferacyjną, czego nie można było z góry przewidzieć. Badania aktywności antyproliferacyjnej prowadzono przy użyciu testu SRB, mierzącego zahamowanie proliferacji komórek ludzkich linii nowotworowych HCV29T - rak pęcherza moczowego i HL-60 - białaczka promielocytarna w hodowli in vitro. Stwierdzono, że ten sam efekt cytotoksyczny uzyskuje się przy stężeniach mniejszych niż stężenie cisplatyny. Nowa pochodna wykazuje aktywność antyproliferacyjną (ID50) w stężeniach od 2,7 do 9,1 ng/ml.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładzie wykonania.

Etap I. 2,53 g (0,01 mola) 3-(2-aminopirydyn-3-ylamino)-1-fenylo-2-buten-1-onu ogrzewa się we wrzeniu z 1,40 g (0,01 mola) aldehydu p-chlorobenzoesowego w 30 ml metanolu wobec 0,56 g (0,01 mola) wodorotlenku potasu przez 4 godziny. Powstały osad odsącza się i po wysuszeniu krystalizuje z toluenu wobec węgla aktywnego. Otrzymuje się 2,35 g nowego związku o temperaturze topnienia 194-195°C, z wydajnością 63%, o nazwie chemicznej 1-fenylo-2-[4-(4'-chlorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydropirydo[2,3-b][1,4]diazepin-2-ylideno]-etanon i o wzorze 2.

Etap II. 3,75 g (0,01) mola) 1-fenylo-2-[4-(4'-chlorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydropirydo[2,3-b][1,4]diazepin-2-ylideno]-etanonu rozpuszcza się w 50 ml wrzącego toluenu. Po ochłodzeniu do roztworu dodaje się 2,0 g (0,02 mola) trietyloaminy i 2,16 g, (0,002 mola) chloromrówczanu etylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się we wrzeniu przez 9 godzin. Po oddestylowaniu toluenu pod zmniejszonym ciśnieniem, do suchej pozostałości dodaje się 50 ml wody destylowanej. Powstały osad odsącza się i po wysuszeniu krystalizuje, po oczyszczeniu węglem aktywnym, z etanolu. Otrzymuje się 3,6 g nowego związku o temperaturze topnienia 171-173°C, z wydajnością 82%, o nazwie chemicznej ester etylowy kwasu 4-(4'-chlorofenylo)-2-fenacylideno-1 H-3,4-dihydropirydo[2,3-b][1,4]diazepino-5-karboksylowego i o wzorze 1.

Charakterystykę nowej pochodnej pirydo[2,3-b][1,4]diazepiny podaje poniższa tabela.

Wzór sumaryczny (m.cz.)	Temperatura topnienia °C	^Spe^ktros^kopⁱa ¹HI^NMR (^300MHz)w D^MSO (ppm)
^C25^H22^N3^O3^C1, (447,92)	171-173	12,12 (s, 1H, NH), 8,41-8,40 (d, 1H, J = 1,64 Hz, J = 4,64 Hz, H-7), 8,00-7,98 (m, 2H, Ar-H), 7,88-7,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz, J = 1,64 Hz, H-9), 7,57-7,52 (m, 7H, Ar-H), 7,49-7,45 (dd, 1H, J = 4,64 Hz, J = 8,00 Hz, H-8), 6,48 (s, 1H, =CH-COPh), 5,71-5,65 (m, 1H, CH-Ar), 3,99-3,93 (q, 2H, CH2CH3), 3,00-2,56 (m, 2H, CH2), 1,08-0,97 (t, 3H, CH2CH3).

PL 197 103 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowa pochodna pirydo[2,3-b][1,4]diazepiny o nazwie chemicznej ester etylowy kwasu 4-((f-chlorofenylo)-fenacylideno-1H-3,4-dihydropirydo[2,3-b][1,4]diazepino-5-karboksylowego i o wzorze 1.

2. Sposób wyywarrzania nowee pochodnej [2,3-bbn ,4]diazepiny o nazwie chemicznej esSer eeylowy kwasu 4-(4'-chlorofenylo)-2-fenacyiideno11 H-3,4-diyddrppirdo2[2,3-b][1,4]dizeppino-5-karboksylowego i o wzorze 1, znamienny tym, że najpierw ogrzewa się 3-(2-aminopirydyn-3-ylamino)-1-fenylo-2-buten-1-on z aldehydem p-chlorobenzoesowym w metanolu wobec wodorotlenku potasu, w rezultacie czego powstaje nowy związek o nazwie chemicznej 1-fenylo-2-[4-(4'-chlorofenylo)-1,3,4,5-tetrahydropirydo[2,3-b][1,4]diazepin-2-ylideno]-etanon i o wzorze 2, który z kolei poddaje się reakcji z chloromrówczanem etylu wobec trietyloaminy we wrzącym toluenie.