PL197542B1 - Trwały izotoniczny preparat ksylometazoliny i oksymetazoliny w postaci roztworu oraz jego zastosowanie - Google Patents

Trwały izotoniczny preparat ksylometazoliny i oksymetazoliny w postaci roztworu oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL197542B1
PL197542B1 PL352354A PL35235400A PL197542B1 PL 197542 B1 PL197542 B1 PL 197542B1 PL 352354 A PL352354 A PL 352354A PL 35235400 A PL35235400 A PL 35235400A PL 197542 B1 PL197542 B1 PL 197542B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
buffer
xylometazoline
preparation
oxymetazoline
solution
Prior art date
Application number
PL352354A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352354A1 (en
Inventor
Frieder Ulrich Maerz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23322017&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL197542(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of PL352354A1 publication Critical patent/PL352354A1/xx
Publication of PL197542B1 publication Critical patent/PL197542B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/38—Silver; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

1. Trwa ly izotoniczny preparat ksylometazoliny i oksymetazoliny w postaci roztworu o warto sci pH 4,5-7,5, zawieraj acy ksylometazolin e i/lub oksymetazolin e, farmakologicznie dopuszczalny roz- puszczalnik, sorbitol i/lub gliceryn e, oraz bufor pH, znamienny tym, ze sk lada si e z chlorowodorku ksylometazoliny i/lub chlorowodorku oksymetazoliny jako substancji czynnej, z rozpuszczalnika do- puszczalnego farmakologicznie do aplikowania donosowego, ze srodka wspomagaj acego z grupy sorbitolu i/lub gliceryny, z buforu z grupy nieorganicznych buforów pH albo organicznego buforu tro- metamolu, oraz ewentualnie z kwasu solnego i/lub roztworu wodorotlenku sodu, ewentualnie z sub- stancji niezb ednych do nastawiania izotonii, ewentualnie z metalu o dzia laniu oligodynamicznym albo z jonów metalu o dzia laniu oligodynamicznym w ilo sci farmaceutycznie dopuszczalnej, przy czym preparat nie zawiera jakichkolwiek dalszych dodatków organicznych. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest biologicznie i chemicznie trwały izotoniczny preparat ksylometazoliny i/lub oksymetazoliny w postaci roztworu o wartości pH 4,5 - 7,5, z gliceryną i/lub sorbitolem jako środkiem wspomagającym.
Ksylometazolina [2-(4-t-butylo-2,6-dimetylobenzylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol], jak również oksymetazolina [6-t-butylo-3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilometylo)-2,4-dimetylofenol] są czynnikami zwężającymi naczynia z klasy imidazolowych substancji czynnych. Obydwie te substancje można stosować jako środki rynologiczne. W przypadku stosowania jako substancji rynologicznej substancje te aplikuje się w postaci wodnego roztworu za pomocą pompy aerozolu donosowego. Ponieważ wiadomo, że wolne zasady ksylometazolina i oksymetazolina do celów farmaceutycznych są w roztworze mało odporne na hydrolizę, tę substancję czynną na ogół stosuje się tylko w postaci soli, zwłaszcza chlorowodorku.
Zdolne do rozpylania środki rynologiczne z ksylometazoliną względnie oksymetazoliną, w których substancja czynna nie występuje w postaci chlorowodorku, przedstawia opis WO 88/00473. Według tego opisu patentowego można ksylometazolinę jako wolną zasadę w postaci bezwodnej wraz z olejem eterycznym przeprowadzać w preparat w triglicerydzie bez dalszych stabilizatorów.
Do roztworów rynologicznych z chlorowodorkiem ksylometazoliny i oksymetazoliny dodaje się środki konserwujące. Środki te zapobiegają zanieczyszczeniu bakteriami i innymi mikroorganizmami podczas składowania i użytkowania roztworu. Środki konserwujące są niezbędne zwłaszcza wtedy, gdy preparaty te zawierają dalsze składniki ułatwiające wzrost mikroorganizmów. Takimi składnikami mogą być na przykład bufory na bazie kwasu cytrynowego, kwasu mlekowego, kwasu propionowego itp., środki wspomagające albo inne związki. Jako środki wspomagające wprowadzane do preparatów zawierających ksylometazolinę względnie oksymetazolinę stosuje się na ogół poliwinylopirolidon, polisorbaty, różne pochodne celulozy i/lub polialkohole, takie jak glicerol i sorbitol. Szczególnie o roztworach wodnych z niską dawką sorbitolu i/lub gliceryny wiadomo, że tworzą bardzo dobrą pożywkę dla mikroorganizmów [M. Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46 (4), 1957, 217-218]. W związku z tym zwłaszcza do roztworów farmaceutycznych zawierających glicerynę lub sorbitol należy dodawać środki konserwujące [M. Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46 (4), 1957, 221-222]. Do przebadanych przez autorów środków konserwujących należą benzoesan sodu, kwas benzoesowy, metyloparaben, etyloparaben, propyloparaben, butyloparaben, chlorek cetylopirydyniowy, chlorek benzetoniowy, dehydrooctan sodu, saligenina, kwas sorbowy, chlorek benzalkoniowy i inne.
W związku z tym należy zwrócić uwagę na to, że w literaturze dotyczącej wodnych roztworów o dużym stężeniu gliceryny i sorbitolu podkreśla się przełożenie efektu sprzyjającego wzrostowi mikroorganizmów w jego przeciwieństwo, tj. w efekt hamowania tego wzrostu [H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, wydawnictwo Editio Cantor, 4. wydanie, str. 1424, według M. Barr i L.F. Tice]. Takie działanie hamujące w wyżej stężonych roztworach gliceryny względnie sorbitolu występuje między innymi w zależności od wartości pH roztworu i gatunku biologicznego. I tak autorzy zaobserwowali, że działanie hamujące gliceryny w przypadku najbardziej wrażliwego gatunku Pseudomonas aeruginosa przy wartości pH 7,4 występuje dopiero od 30% wagowych [M. Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46 (4), 1957, 217-218], przy nastawionej za pomocą HCl i NaOH wartości pH 5,6 od 25% wagowych [M. Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46 (4), 1957, 219-221]. Dla sorbitolu wartości te w środowisku obojętnym są identyczne, w warunkach kwasowych natomiast trzeba 40% wagowych, aby wywołać działanie hamujące wobec P. aeruginosa [M. Barr, L.F. Tice, Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, 46 (4), 1957, 221-222]. Te obserwacje dla gliceryny potwierdzają w podobny sposób inni autorzy [E. Mariani, C.J. Libbey, W. Litsky, Development in industrial Microbiology 14, 1873, 356-360]. W roztworach rynologicznych ilość sorbitolu względnie gliceryny wynosi zawsze poniżej tej ilości o działaniu przeciw mikrobom, a więc w zakresie, który może ułatwiać wzrost mikroorganizmów.
Środki konserwujące wykazują jednak szereg wad, zwłaszcza w środkach rynologicznych. Mogą one nie tylko uszkadzać mechanizm obronny śluzówki nosa, fagocytozę, chemotaksję i śluzowy system transportu, lecz mogą także powodować uszkodzenia komórek, reakcje alergiczne i inne podrażnienia. Z drugiej strony w przypadku preparatów, w których nie stosuje się środków konserwujących,
PL 197 542 B1 należy liczyć się ze znacznym zanieczyszczeniem mikrobiologicznym podczas składowania lub użytkowania, zwłaszcza gdy preparat zawiera dalsze składniki przyspieszające wzrost mikroorganizmów.
Celem wynalazku było więc znalezienie izotonicznego preparatu w postaci roztworu z imidazolową substancją czynną, który nie wykazywałby wad znanych ze stanu techniki.
Celem wynalazku było też uzyskanie izotonicznego roztworu z imidazolową substancją czynną jako substancją rynologiczną, który zawierałby tylko minimalny udział dalszych dodatków, aby maksymalnie zredukować drażnienie śluzówki nosa.
Dalszym celem wynalazku było uzyskanie środka rynologicznego zawierającego imidazolową substancję czynną i polialkohol jako środek wspomagający, przy czym otrzymany roztwór nie zawierałby żadnych lub prawie żadnych dalszych substancji ułatwiających wzrost mikroorganizmów.
Należy zaznaczyć, że w związku z wynalazkiem nie rozróżnia się takich pojęć jak „bakteriostatyczny i bakteriobójczy”. Zamiast tego, wspomniane działania obejmuje się, bez bliższego rozróżniania, takimi pojęciami jak: „żadnej odpowiedniej pożywki dla mikroorganizmów”, „działanie wpływające ujemnie na wzrost mikroorganizmów” albo „działanie/efekt przeciwbakteryjny”, „żadnej skłonności do zanieczyszczenia mikroorganizmami” itp.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że w przypadku określonych buforów zbuforowane roztwory izotoniczne obojętne do słabo kwaśnych z jedną lub obydwoma z dwu imidazolowych substancji czynnych, chlorowodorkiem ksylometazoliny i/lub oksymetazoliny, zawierające sorbitol i/lub glicerynę w ilości mniejszej niż 10% wagowych, nie tworzą żadnej odpowiedniej pożywki dla mikroorganizmów, lecz nawet wpływają ujemnie na wzrost mikroorganizmów.
Cele wynalazku zostały osiągnięte przez opracowanie trwałego izotonicznego preparatu ksylometazoliny i oksymetazoliny w postaci roztworu o wartości pH 4,5 - 7,5, oraz zastosowania opracowanego preparatu.
Rozwiązanie według wynalazku, zawierające ksylometazolinę i/lub oksymetazolinę, farmakologicznie dopuszczalny rozpuszczalnik, sorbitol i/lub glicerynę, oraz bufor pH, charakteryzuje się tym, że składa się z chlorowodorku ksylometazoliny i/lub chlorowodorku oksymetazoliny jako substancji czynnej, z rozpuszczalnika dopuszczalnego farmakologicznie do aplikowania donosowego, ze środka wspomagającego z grupy sorbitolu i/lub gliceryny, z buforu z grupy nieorganicznych buforów pH albo organicznego buforu trometamolu, oraz ewentualnie z kwasu solnego i/lub roztworu wodorotlenku sodu, ewentualnie z substancji niezbędnych do nastawiania izotonii, ewentualnie z metalu o działaniu oligodynamicznym albo z jonów metalu o działaniu oligodynamicznym w ilości farmaceutycznie dopuszczalnej, przy czym preparat nie zawiera jakichkolwiek dalszych dodatków organicznych.
Preparat nastawia się tak, aby był izotoniczny.
Zastosowanie preparatu według wynalazku polega na tym, że stosuje się go w inhalatorach o elementach srebrowych w obszarze pomiędzy zbiornikiem substancji czynnej a głowicą rozpylającą, oraz do wytwarzania środka rynologicznego.
Zaletą preparatu według wynalazku jest to, że można zrezygnować ze stosowania znanych środków konserwujących, takich jak na przykład chlorek benzalkoniowy, glukonian chloroheksydyny, alkohol benzylowy, etylenodiaminotetraoctan disodowy lub Thimerisol.
Decydujące jest przy tym to, że preparat nie ułatwia zanieczyszczenia mikroorganizmami, które prowadzi do wzrostu mikroorganizmów w preparacie podczas okresu składowania lub aplikowania ponad miarę przyjętą farmaceutycznie.
Dzięki temu, że w preparacie nie stosuje się wspomnianych środków konserwujących, przezwycięża się znane ze stanu techniki trudności związane ze stosowaniem środków konserwujących w preparatach rynologicznych.
Jako bufory w preparacie według wynalazku nadają się farmaceutycznie dopuszczalne bufory nieorganiczne albo bufor organiczny trometamol. Korzystne są bufory na podstawie nieorganicznych fosforanów metali alkalicznych i boranów metali alkalicznych, korzystnie odpowiednie sole sodowe i/lub potasowe. Szczególnie korzystne są bufory na podstawie fosforanu monosododiwodorowego-disodomonowodorowego i/lub analogiczne sole potasowe.
Jako bufor organiczny korzystnie stosuje się trometamol.
Za pomocą układu buforowego nastawia się wartość pH 4,0-7,5. Korzystna jest wartość pH 5,0-7,2. Wartość pH można ewentualnie korygować przez dalsze dodawanie kwasu solnego i/lub roztworu wodorotlenku sodu.
Dla buforów nieorganicznych korzystna jest wartość pH 5,5-6,8, zwłaszcza 5,8-6,0.
Dla trometamolu korzystna jest wartość pH 6,1-6,3.
PL 197 542 B1
Trometamol stosuje się w ilości 0,1-0,6% wagowych w przeliczeniu na preparat, korzystnie w ilości 0,25-0,45% wagowych, a zwłaszcza 0,39% wagowych.
Izotoniczne roztwory zawierające ksylometazolinę i/lub oksymetazolinę jako substancję czynną, sorbitol i/lub glicerynę, substancje potrzebne do nastawiania izotonii i bufor nieorganiczny albo trometamol, które poza tym nie zawierają żadnych dalszych dodatków i pomimo to są zabezpieczone przed zanieczyszczaniem przez mikroorganizmy w stopniu już nie dopuszczalnym farmaceutycznie, nie są znane.
Stężenie ksylometazoliny i/lub oksymetazoliny, względnie ich chlorowodorków, występuje w zakresie odpowiednim do aplikowania donosowego dla każdej z tych substancji czynnych, korzystnie w stężeniu 0,01-1,0% wagowych, zwłaszcza 0,01-0,5% wagowych, w szczególności 0,05-0,1% wagowych.
Jako rozpuszczalniki można stosować wszelkie farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki nadające się do aplikowania donosowego, takie jak woda albo mieszanina etanol-woda. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda.
Jako środek wspomagający można stosować sorbitol, glicerynę albo mieszaninę obydwu tych związków. Korzystnie stosuje się albo sorbitol albo glicerynę. Zadanie tego środka wspomagającego polega z jednej strony na tym, że polepsza rozpuszczalność substancji czynnej w rozpuszczalniku, a z drugiej strony działając jako środek utrzymujący wilgoć zapobiega wysuszaniu śluzówki nosa.
W jednej z postaci wykonania wynalazku udział środka wspomagającego wynosi 1-10% wagowych, korzystnie 2-6% wagowych. W przypadku sorbitolu udział ten wynosi korzystnie 3,5-4,5% wagowych, zwłaszcza 4,0% wagowych, a dla gliceryny udział ten wynosi korzystnie 2,0-2,8% wagowych, zwłaszcza 2,4% wagowych.
Stwierdzono również, że działanie wywierające ujemny wpływ na wzrost mikroorganizmów ulega wzmocnieniu, jeżeli preparat aplikuje się za pomocą urządzenia do rozpylania lub inhalacji, które pomiędzy zbiornikiem substancji czynnej a głowicą rozpylającą posiada składniki z metali o działaniu oligodynamicznym, jak na przykład srebro. Takie urządzenie do rozpylania jest opisane na przykład w opisie WO 97/18902, który tu wyraźnie traktuje się jako odnośnik. Pod pojęciem substancji oligodynamicznych rozumie się metale lub jony metali o działaniu bakteriobójczym. Zalicza się tu na przykład srebro lub miedź.
Interesujące jest to, że wzmocnione działanie przeciw mikrobom występuje zarówno wtedy, gdy po pewnym czasie w preparacie można stwierdzić obecność substancji o działaniu oligodynamicznym, jak i wtedy, gdy oligodynamicznej substancji po składowaniu i użytkowaniu nie wykrywa się w takim urządzeniu do rozpylania.
W związku z tym wynalazek obejmuje również takie roztwory zawierające ksylometazolinę i/lub oksymetazolinę wyżej opisanego rodzaju, które dodatkowo zawierają substancje o działaniu oligodynamicznym, jak srebro w farmaceutycznie dopuszczalnych ilościach. Takie preparaty nie są znane.
Preparat obok substancji czynnej, wyżej opisanych środków wspomagających i buforu wyżej opisanego rodzaju nie zawiera żadnych dalszych organicznych dodatków, zwłaszcza takich jak na przykład kwas cytrynowy, inne kwasy organiczne albo ich sole.
Opisany preparat nadaje się do stosowania jako środek rynologiczny.
Poniżej wynalazek jest bliżej wyjaśniony na podstawie badań biologicznej trwałości.
Badania biologicznej trwałości prowadzi się w oparciu o badania dostatecznego konserwowania (EuAB 1997, 5.13). W próbie takiej 990 μΙ każdego badanego preparatu według przepisów EuAB 1997 zaszczepia się 10 μl roztworu mikroorganizmów, co odpowiada ilości około 105 do 106jednostek tworzących kolonie (KBE względnie CFU). Tak otrzymany roztwór składuje się w ciągu 14 dni w temperaturze pokojowej i w ciągu całego okresu czasu w określonych momentach określa się zmianę liczby mikroorganizmów.
Roztwór mikroorganizmów do zaszczepiania uzyskuje się z kultur 18-24-godzinnych (w przypadku bakterii) względnie kilkudniowych (w przypadku grzybów) w fizjologicznym roztworze soli kuchennej.
Jako testowane organizmy stosuje się E. coli ATCC 8739, Ps. aeruginosa ATCC 9027, St. aureus ATCC 6538P.
Oznaczanie liczby mikroorganizmów następuje, gdy każdorazowo pobiera się próbki 50 μl w punktach czasowych t = 0 h, 6 h, 24 h, 7 d i 14 d (h oznacza godziny, a d oznacza dni). Z tych próbek sporządza się szereg rozcieńczeń w fizjologicznym roztworze soli kuchennej. Rozcieńczenia nanosi się na płytki agarowe tak, aby po odpowiedniej inkubacji można było określić liczbę żywych mikroorganizmów.
PL 197 542 B1
Dla każdego badanego preparatu prowadzi się równocześnie drugi test, który od wyżej opisanego różni się tym, że do testowanego roztworu zaszczepionego mikroorganizmami (1 ml) zanurza się srebrną nić.
P r z y k ł a d 1. Badanie poniższego 0,05% wagowo roztworu ksylometazoliny o wartości pH 6,0 pod kątem trwałości biologicznej:
mg/10 ml = 10150 mg (01) chlorowodorek ksylometazoliny 5,0 (02) sorbitol 400,0 (03) dihydrat diwodorofosforanu monosodowego 40,0 (04) dihydrat monowodorofosforanu disodowego 6,5 (05) woda, oczyszczona 9698,5
Wartość pH może być ewentualnie korygowana przez dodawanie 1N kwasu solnego i/lub 1N roztworu wodorotlenku sodu.
Wyniki wskazują, że preparat nie stanowi odpowiedniej pożywki do wzrostu dla żadnego z opisanych testowanych organizmów, natomiast ilość mikroorganizmów w porównaniu z inokulum wyraźnie zmniejsza się. Wyniki te są zebrane w tabeli 1, która przedstawia wzrost mikroorganizmów w izotonicznych preparatach zawierających 0,05% wagowych ksylometazoliny. W rubryce Ksylometazolina znajdują się wyniki dla badanego roztworu bez nici srebrnej, a w rubryce Ksylometazolina + srebro znajdują się wyniki dla roztworów z nicią srebrną.
T a b e l a 1: Wzrost mikroorganizmów w izotonicznych preparatach z 0,05% wagowych ksylometazoliny* * Liczba żywych organizmów wyrażona jako logarytm różnicy liczby żywych mikroorganizmów pomiędzy próbą a inokulum N(0)
T a b e l a 1a: Testowany organizm: E. coli ATCC 8739
Czas Ksylometazolina Ksylometazolina + srebro
0 h 0 0
6 h -0,95 -0,44
24 h -2,70 -2,30
7 d -0,29 <-4,26
14 d -1,96 <-4,26
N(0) 5,85 5,56
T a b e l a 1b: Testowany organizm: Ps. aeruginosa ATCC 9027
Czas Ksylometazolina Ksylometazolina + srebro
0 h 0 0
6 h -1,25 -0,44
24 h -2,70 -2,30
7 d -0,29 <-4,26
14 d -1,96 <-4,26
N(0) 5,85 5,56
PL 197 542 B1
T a b e l a 1c: Testowany organizm: St. aureus ATCC 6539P
Czas Ksylometazolina Ksylometazolina + srebro
0 h 0 0
6 h -0,23 -0,13
24 h -0,30 -2,64
7 d -2,76 <-4,55
14 d -3,91 <-4,55
N(0) 6,40 5,85
P r z y k ł a d 2. Badanie poniższego 0,05% wagowo roztworu ksylometazoliny o wartości pH 6,0 pod kątem trwałości biologicznej:
mg/10 ml = 10150 mg (01) chlorowodorek ksylometazoliny 10,0 (02) sorbitol 400,0 (03) dihydrat diwodorofosforanu monosodowego 39,5 (04) dihydrat monowodorofosforanu disodowego 6,6 (05) woda, oczyszczona 9693,9
Wartość pH może być ewentualnie korygowana przez dodawanie 1N kwasu solnego i/lub 1N roztworu wodorotlenku sodu.
Wyniki wskazują, że preparat nie stanowi odpowiedniej pożywki do wzrostu dla żadnego z opisanych testowanych organizmów, natomiast ilość mikroorganizmów w porównaniu z inokulum wyraźnie zmniejsza się. Wyniki te są zebrane w tabeli 2, która przedstawia wzrost mikroorganizmów w izotonicznych preparatach zawierających 0,1% wagowych ksylometazoliny. W rubryce Ksylometazolina znajdują się wyniki dla badanego roztworu bez nici srebrnej, a w rubryce Ksylometazolina + srebro znajdują się wyniki dla roztworów z nicią srebrną.
T a b e l a 2: Wzrost mikroorganizmów w izotonicznych preparatach z 0,1% wagowych ksylometazoliny* * Liczba żywych organizmów wyrażona jako logarytm różnicy liczby żywych mikroorganizmów pomiędzy próbą a inokulum N(0)
T a b e l a 2a: Testowany organizm: E. coli ATCC 8739
Czas Ksylometazolina Ksylometazolina + srebro
0 h 0 0
6 h -1,84 -2,83
24 h -3,58 -4,40
7 d <-4,12 <-4,40
14 d <-4,12 <-4,40
N(0) 5,48 5,70
T a b e l a 2b: Testowany organizm: Ps. aeruginosa ATCC 9027
Czas Ksylometazolina Ksylometazolina + srebro
0 h 0 0
6 h -1,78 <-4,30
24 h -2,70 <-4,30
7 d <-4,34 <-4,30
14 d <-4,34 <-4,30
N(0) 5,64 5,60
PL 197 542 B1
T a b e l a 2c: Testowany organizm: St. aureus ATCC 6539P
Czas Ksylometazolina Ksylometazolina + srebro
0 h 0 0
6 h -0,34 -3,27
24 h -1,03 -4,73
7 d --,,11 <-4,73
14 d <-4,21 <-4,73
N(0) 5,51 6,03
P r z y k ł a d 3 mg/10 ml = 10146 mg (01) chlorowodorek ksylometazoliny 5,0 (02) sorbitol sproszkowany 400,0 (03) trometamol 39,0 (04) kwas solny 1N 300,0 (05) woda, oczyszczona 9402,0
P r z y k ł a d 4 mg/10 ml = 10146 mg (01) chlorowodorek ksylometazoliny 5,0 (02) sorbitol sproszkowany 400,0 (03) trometamol 39,0 (04) kwas solny 1N 340,0 (05) woda, oczyszczona 9362,0
Zamiast ksylometazoliny można też stosować oksymetazolinę.
Również te preparaty nie wykazują skłonności do wzrostu mikroorganizmów. Podczas badań testowane preparaty zawierające 103 do 104 świeżo wzrosłych mikroorganizmów poddaje się inkubacji i pozostawia się w temperaturze 25°C w ciągu 72 godzin. Wyniki testów zebrane są w tabeli 3 i w tabeli 4.
T a b e l a 3: Wzrost mikroorganizmów w preparatach zawierających 0,05% wagowych ksylometazoliny i trometamol
Preparat Sorbitol 4,0% wagowych
(zawierający każdorazowo 0,1% wagowych ksylometazoliny) Trometamol bufor pH 7,2
Alcaligenes faecalis DSM 2576 --
Alcaligenes sp. DSM 6610 --
Flavobakterien sp. --
Sphingomonas paucimobilis DSM 1098 --
Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 --
Pseudomonas fluorescens DSM 6607 --
Pseudomonas fluorescens DSM 50106 --
Pseudomonas putida DSM 548 --
Pseudomonas putida DSM 291 --
Pseudomonas stutzeri DSM 6538 -
Escherichia coli ATCC 8739 --
Staphylococcus aureus ATCC 6538 --
Candida albicans ATCC 10231 --
Aspergillus niger ATCC 16404 -
++: silny wzrost (pomiędzy 1,5 i 3,0 log) +: umiarkowany wzrost (pomiędzy 0,5 i 1,5 log)
PL 197 542 B1
0: brak znaczącej zmiany umiarkowane zmniejszenie (pomiędzy 0,5 i 1,5 log) --: silne zmniejszenie (pomiędzy 1,5 i 3,0 log)
T a b e l a 4: Wzrost mikroorganizmów w preparatach zawierających 0,05% wagowych oksymetazoliny i trometamol
Preparat (zawierający każdorazowo 0,05% wagowych oksymetazoliny) Sorbitol 4,0% wagowych Trometamol bufor pH 7,0 NaCl 0,9% wagowych bez buforu pH 7,0
Alcaligenes Caecalis DSM 2576 - 0
Alcaligenes sp. DSM 6610 0 --
FlavoOakterien sp. -- --
Sphingomonas paucimo0ilis DSM 1098 0 +
Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 0 + +
Pseudomonas Cluorescens DSM 6607 -- + +
Pseudomonas Cluorescens DSM 50106 0 + +
Pseudomonas putida DSM 548 -- + +
Pseudomonas putida DSM 291 - + +
Pseudomonas stutzeri DSM 6538 -- -
Escherichia coli ATCC 8739 -- + +
Staphylococcus aureus ATCC 6538 -- --
Candida ιΙΟ^^ο ATCC 10231 -- 0
Aspergillus niger ATCC 16404 0 -
++: silny wzrost (pomiędzy 1,5 i 3,0 log) +: umiarkowany wzrost (pomiędzy 0,5 i 1,5 log)
0: brak znaczącej zmiany
-: umiarkowane zmniejszenie (pomiędzy 0,5 i 1,5 log) --: silne zmniejszenie (pomiędzy 1,5 i 3,0 log)

Claims (21)

1. Trwały i zotoniccny preparat kkylometazollny i okkymetazollny w postaci roztworu o wartości pH 4,5-7,5, zawierający ksylometazolinę i/lub oksymetazolinę, farmakologicznie dopuszczalny rozpuszczalnik, sorbitol i/lub glicerynę, oraz bufor pH, znamienny tym, że składa się z chlorowodorku ksylometazoliny i/lub chlorowodorku oksymetazoliny jako substancji czynnej, z rozpuszczalnika dopuszczalnego farmakologicznie do aplikowania donosowego, ze środka wspomagającego z grupy sorbitolu i/lub gliceryny, z buforu z grupy nieorganicznych buforów pH albo organicznego buforu trometamolu, oraz ewentualnie z kwasu solnego i/lub roztworu wodorotlenku sodu, ewentualnie z substancji niezbędnych do nastawiania izotonii, ewentualnie z metalu o działaniu oligodynamicznym albo z jonów metalu o działaniu oligodynamicznym w ilości farmaceutycznie dopuszczalnej, przy czym preparat nie zawiera jakichkolwiek dalszych dodatków organicznych.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że bufor jest buforem nieorganicznym.
3. Preparaa według zas^z. 2, znamienny tym, że zawieea bufco z rostoranu sodu i/lub porasu albo bufor z boranu sodu i/lub potasu.
4. Preepraa weeług zaste. 3, zznmieenn tym. żż zzwieea bufo^ rostcsanu mosysoc:lo0iwodorowego-disodomonowodorowego i/lub bufor z fosforanu monopotasodiwodoraweeg-dipprasomonowodorowego.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że buforem jest trometamol.
6. P^pp^S weeług zzstra. ż zlbo ż, zr^r^r^ie^r^r^y^tt^m, żż wertoSś zH w raotwerazjess nystawiona w zakresie 5,0-7,2.
7. Prapprat weeług zzstra. z zlbb z, zznmieenytym. zż wertoSś zH w raotwerazjnystawiona w zakresie 5,5-6,8, korzystnie 5,8-6,0.
PL 197 542 B1
8. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że wartość pH w roztworze jest nastawiona w askopsis 6,1-6,3.
9. PreparatwoPług zastrz.1 ,z namiennytym, że zawiesassUstasaję czanaaw stężesiuO,O1 dz 1,0% wsgzwnzh, krze^lnis 0,01 dz 0,5% wsgzwnzh, s asjkśoanstaipj 0,05 dz 0,1% wsgzwnzh.
10. Posasost wsdług astka. 1, namminany tym, żs ozeagsezeslaikipm jstt wzds.
11. Posasost wsdług astka. 1, namminany tym, żs ozeagsezeslaikipm jstt mipsesaias stsazlwzds.
12. Preparar woPługzestrz.1 namiienaatym, że u Udias ś roZkawesamesgteczpgw eoztworze wnazti 1-10% wsgzwnzh, kzoenstaip 2-6% wsgzwnzh.
13. Proparot w^s^łL^g zastro. 12, znamienaa tym, że śrozkiem wesamasgtecZm rest ssrOitol w ilzćzi 3,5-4,5% wsgzwnzh, kzoenstaip 4,0% wsgzwnzh.
14. Proparot woPług zastrZa n, znamienaa tym, że śrozdiem wesamasgtecZm j est gliczsyna w ilzćzi 2,0-2,8% wsgzwnzh, kzoenstaip 2,4% wsgzwnzh.
15. Proparot woPług zastrZa L żr^^^^^naa tym, że nie zewiepa mesalu z ZziaWłniu zliggZdnat mizaanm slbz jzaów mstslu z daisłsaiu zligzdnasmizaanm.
16. Preparat woPługzestrz.1 1 znamuenaatym. że zewiepamePal o d diałarnuo liggZdnamiczeam slbz jzan mstslu z daisłsaiu zligzdnasmizaanm.
17. PreparatwoPługzentrz.1 1, z nam^^^naatym^. że od ziaWιniuo liggZdnamiczeam jest sosSoz, s jzasmi mstslu z daisłsaig zligzdnnsmizennm tą jzan sosSos.
18. Proparat woPług zastrZa L znamienaatym. że j enkssgstancje zzanaą zewiepawołąązeie zhlzozwzdzosk ksnlzmptsezliąn.
19. Proparat woPług zastrZa L znamienaytym. że s enkssgstanąje zzanaa zewiepawołąązeie zhlzozwzdzosk zksnmptsezliąn.
20. ZantośswoniepreparatuośreSlośąpg w zastrZa^w i nąalatorasho elemeptashsrePsowonh w zSsesoep azmiżdan aSizoaikism sgSstsązji zanaasj s głzwizą ozaanlsjązą.
21. Zsstzszwsąip aosasostu zkopćlząpgz w esstoe. 1, dz wntwsoasais ćozdks onązlzgizeąpgz.
PL352354A 1999-06-22 2000-06-17 Trwały izotoniczny preparat ksylometazoliny i oksymetazoliny w postaci roztworu oraz jego zastosowanie PL197542B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33778999A 1999-06-22 1999-06-22
PCT/EP2000/005583 WO2000078297A2 (de) 1999-06-22 2000-06-17 Stabile xylometazolin- und oxymetazolinlösung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352354A1 PL352354A1 (en) 2003-08-11
PL197542B1 true PL197542B1 (pl) 2008-04-30

Family

ID=23322017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352354A PL197542B1 (pl) 1999-06-22 2000-06-17 Trwały izotoniczny preparat ksylometazoliny i oksymetazoliny w postaci roztworu oraz jego zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20040191177A1 (pl)
EP (1) EP1194145B1 (pl)
JP (1) JP2003502361A (pl)
KR (1) KR20020012001A (pl)
CN (1) CN1164271C (pl)
AT (1) ATE232099T1 (pl)
AU (1) AU765736B2 (pl)
BR (1) BR0011950A (pl)
CA (1) CA2376121C (pl)
CZ (1) CZ295595B6 (pl)
DE (1) DE50001217D1 (pl)
EA (1) EA003329B1 (pl)
ES (1) ES2188563T3 (pl)
HK (1) HK1045945B (pl)
HU (1) HUP0201700A3 (pl)
IL (1) IL147023A0 (pl)
MX (1) MXPA01012912A (pl)
PL (1) PL197542B1 (pl)
PT (1) PT1194145E (pl)
TR (1) TR200103694T2 (pl)
WO (1) WO2000078297A2 (pl)
ZA (1) ZA200110386B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60209511T2 (de) * 2001-09-18 2006-10-05 Nycomed Danmark Aps Zusammensetzungen zur behandlung des schnupfens, welche ipratropium und xylometazolin enthalten
RU2005101331A (ru) * 2002-06-20 2006-01-20 Новартис Консьюмер Хелс С.А. (Ch) Назальная композиция, включающая мукополисахарид и пропиленгликоль
US7714011B2 (en) * 2002-09-13 2010-05-11 Zicam, Llc Compositions to reduce congestion and methods for application thereof to the nasal membrane
DE10337186A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Wässrige Wirkstoff-Lösung
US20090136598A1 (en) * 2006-04-26 2009-05-28 Aciex, Inc. Compositions for the Treatment and Prevention of Eyelid Swelling
CA2650592A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-08 Aciex, Inc. Compositions for the treatment and prevention of eyelid swelling
CN101912363A (zh) * 2010-07-29 2010-12-15 蔡海德 溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥生产脂质体组合药物
US20170348230A1 (en) 2014-12-24 2017-12-07 Jadran-Galenski Laboratorij D.D A nasal composition containing sea water as stability-improving excipient
WO2023046590A1 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Jadran - Galenski Laboratorij D.D. An improved pharmaceutical composition for nasal use, preparation, and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4603131A (en) * 1982-04-26 1986-07-29 Bernstein Joel E Method and composition for treating and preventing irritation of the mucous membranes of the nose
US5114979A (en) * 1989-10-18 1992-05-19 Schering Corporation Fruity flavored nasal decongestant composition
US4970240A (en) * 1989-10-18 1990-11-13 Schering Corporation Fruity flavored nasal decongestant composition
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
DE19549421C2 (de) * 1995-11-10 1999-11-18 Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden
DE19542959C1 (de) * 1995-11-17 1996-10-24 Ursatec Verpackung Gmbh Vor Kontamination schützende Abgabevorrichtung für Fluide
EP0861128B1 (de) * 1995-11-17 2003-02-19 Ursatec Verpackung Gmbh Vor kontamination schützende abgabevorrichtung für fluide
CA2311530C (en) * 1998-01-30 2008-06-10 Novartis Consumer Health S.A. Nasal solutions

Also Published As

Publication number Publication date
PT1194145E (pt) 2003-06-30
AU6150600A (en) 2001-01-09
JP2003502361A (ja) 2003-01-21
ATE232099T1 (de) 2003-02-15
EP1194145A2 (de) 2002-04-10
BR0011950A (pt) 2002-03-12
EA003329B1 (ru) 2003-04-24
HUP0201700A2 (hu) 2002-12-28
ZA200110386B (en) 2003-04-22
TR200103694T2 (tr) 2002-04-22
CZ295595B6 (cs) 2005-08-17
CA2376121A1 (en) 2000-12-28
PL352354A1 (en) 2003-08-11
AU765736B2 (en) 2003-09-25
CN1361689A (zh) 2002-07-31
KR20020012001A (ko) 2002-02-09
HK1045945B (zh) 2005-01-28
MXPA01012912A (es) 2002-09-18
EA200200042A1 (ru) 2002-06-27
ES2188563T3 (es) 2003-07-01
HK1045945A1 (en) 2002-12-20
US20080011293A1 (en) 2008-01-17
HUP0201700A3 (en) 2003-02-28
EP1194145B1 (de) 2003-02-05
CN1164271C (zh) 2004-09-01
DE50001217D1 (de) 2003-03-13
IL147023A0 (en) 2002-08-14
CA2376121C (en) 2008-06-10
US20040191177A1 (en) 2004-09-30
WO2000078297A3 (de) 2001-03-01
CZ20014568A3 (cs) 2002-03-13
WO2000078297A2 (de) 2000-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6488942B1 (en) Disinfecting agent
KR101633449B1 (ko) 전기화학적으로 활성화된 치아염소산염 용액을 포함하는 약제학적 제제
US20080011293A1 (en) Stable Xylometazoline and Oxymetazoline Solution
CN112868662A (zh) 一种低温高效复方消毒剂及其制备方法
JP2000516928A (ja) 抗真菌性化合物とｎ―アルキル複素環式化合物とを併用する真菌感染の治療
JP2925322B2 (ja) ２―（２―ブロモ―２―ニトロエテニル）フランと２―ブロモ―２―ニトロプロパン―１，３―ジオールとの新しい協力作用組成物及びその利用
US4263278A (en) Mortuary composition
US5470875A (en) Water soluble, antimicrobial compositions of polyhexamethylene biguanide and iodopropynylbutyl carbamate
US8633194B2 (en) Pharmaceutical composition of piperazine derivatives
EP0892785B1 (en) Antimicrobial solution of formaldehyde substituted hydantoin and process for preparation
CN102215819B (zh) 具有相对低的离子强度的药物组合物
KR20090002555A (ko) 클로로겐산을 유효 성분으로 함유하는 항균용 조성물
JP2005281196A (ja) 切り花鮮度保持噴霧剤
US20080199537A1 (en) Topical gatifloxacin formulations
US20240041991A1 (en) Stable liquid dispersinb compositions
KR101350442B1 (ko) 클로르헥시딘을 함유하는 안정한 수용성 살균방부제 조성물
AU2001297743B2 (en) Antimicrobial compositions containing quaternary ammonium compounds, silanes and other disinfectants with furanones
GB2192538A (en) Method for preventing coloration of aqueous preparations of cefmenoxime
DE29911350U1 (de) Stabile Xylometazolin- und Oxymetazolinlösung
KR20160057906A (ko) 아연 피리치온을 포함하는 항균성 수분산 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100617