PL198408B1 - Chlorek kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania nelfinaviru i sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru - Google Patents
Chlorek kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania nelfinaviru i sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviruInfo
- Publication number
- PL198408B1 PL198408B1 PL331801A PL33180197A PL198408B1 PL 198408 B1 PL198408 B1 PL 198408B1 PL 331801 A PL331801 A PL 331801A PL 33180197 A PL33180197 A PL 33180197A PL 198408 B1 PL198408 B1 PL 198408B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- aqueous
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 claims abstract description 23
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 23
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- COLDUSGLGQXXEJ-UHFFFAOYSA-N (3-carbonochloridoyl-2-methylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1C COLDUSGLGQXXEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 acetyl hydroxyl protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- LHVJUPHCLWIPLZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C LHVJUPHCLWIPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical class CC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001071900 Scapanus orarius Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001479588 Packera glabella Species 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N o-Tolyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/287—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
- C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
- C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
4. Sposób wytwarzania nelfinaviru o wzorze 4: znamienny tym, ze odbezpiecza si e zwi azek o wzorze 5 przez dzia lanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej, wodnym lub alkoholowym roztworem kwasu, roztworem protonowego kwasu organicznego lub kwasu nieorganicznego, lub przez wodoroliz e z katalizatorem palladowym lub platynowym; odbezpieczony zwi azek 5 poddaje si e reakcji ze zwi azkiem o wzorze 3: w rozpuszczalniku organicznym, i nast epnie usuwa acetylow a grup e zabezpieczaj ac a przez dzia lanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są chlorek kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, nowy związek pośredni do wytwarzania inhibitorów proteazy HIV, sposób wytwarzania chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania inhibitora proteazy HIV nelfinaviru i sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru.
Leczenie osób zainfekowanych HIV jest jednym z najbardziej istotnych problemów biomedycznych ostatnich lat. Pojawiła się nowa, obiecująca metoda terapii, polegająca na zapobieganiu lub hamowaniu szybkiej proliferacji wirusa w tkankach ludzkich. Inhibitory proteazy HIV blokują kluczową wirusową ścieżkę enzymatyczną, w wyniku czego znacznie zmniejsza się obciążenie wirusem, co spowalnia stały zanik układu immunologicznego i spowodowane tym szkodliwe efekty dla zdrowia ludzkiego. Wykazano, że inhibitor proteazy HIV mesylan nelfinaviru o wzorze 7:
jest skutecznym lekiem dla osób zainfekowanych HIV. Mesylan nelfinaviru ujawniono w opisie patentowym USA nr 5 484 926.
Twórcy niniejszego wynalazku wynaleźli nowy związek pośredni, który może być stosowany do wytwarzania mesylanu nelfinaviru. Twórcy niniejszego wynalazku wynaleźli także nowe sposoby wytwarzania mesylanu nelfinaviru z wolnej zasady nelfinaviru o wzorze 4:
Wolna zasada nelfinaviru jest także ujawniona w opisie patentowym USA nr 5 484 926.
W pierwszym aspekcie wynalazek dotyczy chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego o wzorze 3:
jako związku pośredniego do wytwarzania inhibitora proteazy HIV.
W następnym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego o wzorze 3:
PL 198 408 B1 polegającego na tym, że wprowadza się acetylową grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową i grupę odszczepialną Cl do związku o wzorze 1:
z wytworzeniem związku o wzorze 3.
W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego o wzorze 3:
polegającego na tym, że wprowadza się atom chloru jako grupę opuszczającą do kwasu 3-acetoksy-
Sposób wytwarzania kwasu 3~acetoksy-2-metylobenzoesowego o wzorze 2:
polega na tym, że związek o poniższym wzorze 1:
poddaje się reakcji wprowadzenia acetylowej grupy zabezpieczającej.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania nelfinaviru o wzorze 4:
PL 198 408 B1 polegający na tym, że odbezpiecza się związek o wzorze 5
przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej, wodnym lub alkoholowym roztworem kwasu, roztworem protonowego kwasu organicznego lub kwasu nieorganicznego, lub przez wodorolizę z katalizatorem palladowym lub platynowym;
odbezpieczony związek 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3:
w rozpuszczalniku organicznym, i następnie usuwa acetylową grupę zabezpieczającą przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania nelfinaviru o wzorze 4:
polegający na tym, że łączy się związek o wzorze 3:
w rozpuszczalniku organicznym ze związkiem o wzorze 6:
i następnie usuwa acetylową grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej.
PL 198 408 B1
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru o wzorze 7:
polegający na tym, że odbezpiecza się związek o wzorze 5
przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej, wodnym lub alkoholowym roztworem kwasu, roztworem protonowego kwasu organicznego lub kwasu nieorganicznego, lub przez wodorolizę z katalizatorem palladowym lub platynowym;
odbezpieczony związek 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3:
w rozpuszczalniku organicznym, i następnie usuwa acetylową grupę zabezpieczającą przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej, z wytworzeniem związku o wzorze 4,
i przekształca się związek o wzorze 4 w związek o wzorze 7 przez działanie kwasem metanosulfonowym w rozpuszczalniku organicznym.
W kolejnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru o wzorze 7:
PL 198 408 B1 polegający na tym, że łączy się związek o wzorze 3:
p
CH3{0>COt
Cl w rozpuszczalniku organicznym ze związkiem o wzorze 6:
R O. NHt-Bu
H \
następnie usuwa się acetylową grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej, z wytworzeniem związku o wzorze 4
HO.
i przekształca się związek o wzorze 4 w związek o wzorze 7 przez działanie kwasem metanosulfonowym w rozpuszczalniku organicznym.
W jednym z wykonań sposobu wytwarzania mesylanu nelfinaviru konwersja związku o wzorze 4 w związek o wzorze 7 przebiega poprzez:
(a) kontaktowanie związku o wzorze 4 z rozpuszczalnikiem organicznym;
(b) kontaktowaniezwiązkk o wzorze4 z kwasem metanosulfonowym w waruunachwystarccających do wytworzenia związku o wzorze 7; i (c) suszenie rozpyłowe związku o wzorze 7.
Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się etanol.
W innym z wykonań sposobu wytwarzania mesylanu nelfinaviru postępuje się zgodnie z następującą procedurą:
(a) ^zcz sięzwiązoko wyorzo4,oSdowiedniroszusezcolniki kwynmetanosulfonowyz wytwyr rzeniem związku o wzorze 7, rozpuszczonego w roztworze;
(b) do roztworu zawierającego związek o wzorze 7 dodaje się pierwszy anty-rozpuszczalnik;
(c) związoko wyorzo7 i pienuwezanty-roszusezcolnikmieseo sięzo s sobz wytwyrzoniem ρη> duktu mającego fazę stałą i fazę ciekłą; i (d) produk fiitruje się i anny-rozpuszczalnikiem. pr^^)/ czym drugi arnyrozpuszczalnik może być taki sam lub inny niż pierwszy anty-rozpuszczalnik, otrzymując stały produkt końcowy o wzorze 7.
Po przemyciu produktu końcowego może on być wysuszony za pomocą dowolnej odpowiedniej metody lub środka. Jako rozpuszczalnik można zastosować tetrahydrofuran, a eter dietylowy jako co najmniej jeden anty-rozpuszczalnik, korzystnie co najmniej pierwszy rozpuszczalnik.
Do terminów używanych w niniejszym opisie mają zastosowanie następujące definicje.
Termin „DMF” oznacza rozpuszczalnik N,N-dimetyloformamid.
Termin „NMP” oznacza, rozpuszczalnik N-metylo-2-pirolidon.
PL 198 408 B1
Termin „THF” oznacza rozpuszczalnik tetrahydrofuran.
Termin „wodoroliza” odnosi się do reakcji, w której ulega rozerwaniu wiązanie pojedyncze, a z atomami poprzednio połączonymi zostają związane atomy wodoru.
Schemat reakcji dla konwersji pochodnych kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego przedstawiono poniżej.
Kwas 1 jest dostępny w handlu z firm Lancaster Labs i Sugai Chemical Industries, Ltd, Japonia. Kwas 1 można także wytworzyć zgodnie z procedurą opisaną w opisie patentowym USA nr 5484926 dla przykładu 9C.
Grupę acetylową Ri można wprowadzić do kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego (Etap 1), stosując odpowiadające halogenki acetylowe lub bezwodnik kwasu octowego w typowych rozpuszczalnikach organicznych dla tych typów reakcji, takich jak rozpuszczalniki chlorowcowane, etery i węglowodory, w obecności zasady. Takimi zasadami są typowo zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki, wodorowęglany i węglany metali lub zasady organiczne, takie jak aminy jak trietyloamina, dietyloamina, dietyloizopropyloamina, DABCO lub podobne di- lub trialkiloaminy, jak również zasady amidynowe, jak DBU i DBN. Reakcje te typowo przebiegają w dowolnej temperaturze od poniżej temperatury pokojowej do około 100°C. Alternatywnie, estryfikację można katalizować kwasami, takimi jak kwas siarkowy, stosowanymi w połączeniu z bezwodnikami.
Chlorek o wzorze 3 można wytworzyć stosując nieorganiczne środki halogenujące, takie jak chlorek tionylu, trichlorek fosforu, pięciochlorek fosforu, lub środki organiczne, takie jak chlorek oksalilu lub kwas trichloroizocyjanurowy. Proces ten można katalizować DMF lub pokrewnym alkiloamidem.
Sprzęganie związku 3 z aminą 6 (etap 3) można prowadzić na wiele sposobów, zależnie od rodzaju konkretnego X. Gdy stosuje się wolny kwas (X=OH), to sprzęganie można prowadzić stosując metody z wykorzystaniem karbodiimidu, stosując dowolny z typowych reagentów tej klasy, w tym dicykloheksylokarbodiimid lub pokrewne dialkilokarbodiimidy, EDC (sole 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu), lub pokrewne reagenty rozpuszczalne w wodzie, wraz z aminową zasadą organiczną w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dioksan, DMF, NMP i acetonitryl w obecności związku N-hydroksyheterocyklicznego, w tym hydroksysukcynoimidu lub estru N-hydroksybenzotriazolu.
Gdy X oznacza halogen, sprzęganie można prowadzić w większości typowych rozpuszczalników organicznych, takich jak THF; eter dietylowy, dioksan, eter metylowo t-butylowy, lub inne etery; aceton, cykloheksanon, metylo izobutylo keton i inne ketony; estry takie jak octan etylu, metylu i izopropylu; rozpuszczalniki chlorowcowane, takie jak chlorowcowane metany i etany, chlorobenzen i inne chlorowcowane benzeny; nitryle takie jak acetonitryl i propionitryl; niższe alkohole takie jak etanol, izopropanol, t-butanol i alkohole pokrewne; oraz polarne rozpuszczalniki organiczne, takie jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylo-2-pirolidon i pokrewne rozpuszczalniki amidowe. W takim sposobie zwykle stosuje się zasadę. Jako zasady typowo stosuje się zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenki, wodorowęglany i węglany metali lub zasady organiczne, takie jak aminy jak trietyloamina, dietyloamina, dietyloizopropyloamina, DABCO lub podobne di- lub trialkiloaminy, jak również zasady amidynowe, jak DBU i DBN.
PL 198 408 B1
Mesylan nelfinaviru można wytworzyć z chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu (chlorek kwasowy). Chlorek kwasowy można wytworzyć z odpowiadającego kwasu 3-hydroksy-2-metylobenzoesowego w dwuetapowej procedurze przedstawionej na poniższym schemacie.
AcjO
HOACH2SO4
50%.
SOCl·^
77%
kwas
3-acetoksy-2-metyiobenzoesowy chlorek
3-acetoksy-2-metylobenzołlu
Przy wytwarzaniu chlorku kwasowego kwas 1 przekształca się w acetoksykwas (związek o wzorze 2), na który działa się chlorkiem tionylu, otrzymując z dobrą wydajnością chlorek 3-acetoksy-2-metylobenzoilu.
Chlorek kwasowy można następnie sprzęgać z aminą 6 w typowych warunkach, otrzymując wolną zasadę nelfinaviru, zgodnie z poniższym schematem:
Na chlorek kwasowy działa się aminą 6 w obecności trietyloaminy w THF w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym przeprowadza się hydrolizę grupy octanowej wodnym roztworem zasady, otrzymując wolną zasadę nelfinaviru. Wolną zasadę można przekształcić w mesylan nelfinaviru sposobami opisanymi szczegółowo poniżej.
Wytwarzanie wolnej zasady nelfinaviru z chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego
Schemat procesu
69%
W celu otrzymania chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu kwas 3-hydroksy-2-metylobenzoesowy zawieszono w kwasie octowym z dodatkiem bezwodnika octowego i katalitycznej ilości kwasu siarkowego. Acetylowanie grupy hydroksylowej zakończyło się po dwóch godzinach w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji uzyskaną zawiesinę wylano do wody i wydzielono produkt przez filtrację. Wilgotny placek filtracyjny ponownie zawieszono w wodzie, wydzielono przez filtrację i suszono pod próżnią. Otrzymano z wydajnością 80-90% produkt o czystości 89-92% (na podstawie HPLC). Surowy, suchy kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy rozpuszczono w czterech objętościach octanu etylu, ogrzewając do wrzenia. Uzyskany roztwór ochłodzono do <70°C i dodano pięć objętości heksanu. Mieszaninę ponownie ogrzano do wrzenia i następnie chłodzono do <10°C przez 1 godzinę. Zawiesinę przesączono i przemyto reaktor przesączem. Produkt suszono pod próżnią. Rekrystalizacja poprawiła czystość produkt w analizie HPLC UV z 89-92% do >98%. Zawartość największego pojePL 198 408 B1 dynczego zanieczyszczenia spadła z 4-5% do -0,5%. Produktem był kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy.
Kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy zawieszono w eterze metylowo t-butylowym (MTBE) i zadano 1,2 równoważnika chlorku tionylu i katalityczną ilością dimetyloformamidu. Po trzech godzinach w temperaturze pokojowej reakcja była zakończona, dając brązowy roztwór. Rozpuszczalniki (MTBE) usunięto przez destylację próżniową. Resztki chlorku tionylu usunięto przez dodanie toluenu i następnie destylację próżniową. Uzyskany chlorek 3-acetoksy-2-metylobenzoiiu wydzielono albo bezpośrednio w postaci oleju albo przez krystalizację z dwóch objętości heptanu w temperaturze <10°C. Wyodrębniając produkt w postaci oleju uzyskano wydajność >100%, a krystalizując z heptanu wydajność 82-85%.
W celu otrzymania związku 6 do sprzęgania, związek o wzorze 5 (wytworzony w sposób opisany poniżej) ogrzewano do wrzenia w mieszaninie etanolu i wodnego roztworu NaOH w celu odszczepienia grupy zabezpieczającej CBZ z wytworzeniem związku o wzorze 6. Dodano wodę i HCl w celu rozpuszczenia Na2CO3 i zobojętnienia nadmiaru NaOH, otrzymując dwufazową mieszaninę. Mieszaninę ochłodzono i usunięto niższą warstwę wodną. Dodano trietyloaminę a następnie roztwór chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu w THF, otrzymując octan związku o wzorze 4. Dodano wodny roztwór NaOH i ogrzewano mieszaninę do wrzenia, otrzymując związek o wzorze 4. Mieszaninę zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym w celu usunięcia tetrahydrofuranu, trietyloaminy i większości etanolu. Mieszaninę dodano do ogrzanego roztworu wody i lodowatego kwasu octowego w celu wytrącenia produktu. Skorygowano pH przez dodanie dodatkowej ilości kwasu i odsączono osad na gorąco. Wilgotny placek filtracyjny przemyto gorącą wodą i wysuszono, otrzymując surową wolną zasadę nelfinaviru.
Metodę tę opisano bardziej szczegółowo poniżej.
Wytwarzanie kwasu 3-acetoksy-2-metviobenzoesowego
Me O
kwas 3-hydroksy-2-metylobenzoesowy kwas octowy kat. ilość H2SO4 -->>
O O
Me· O
OH kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy
PROCEDURA:
Materiały
| kwas 3-hydroksy-2-metylobenzoesowy | c.c. 152,15 | 3500 g | 1,0 równ. | |
| kwas octowy | 8750 ml | |||
| kwas siarkowy | 70 ml | |||
| bezwodnik octowy | c.c. 101,1 | d 1,082 | 2390 ml | 1,1 równ. |
| woda oczyszczana | 28000 ml |
Do reaktora o pojemności 22 l wprowadzono kwas octowy (8750 ml), kwas 3-hydroksy-2-metylobenzoesowy (3500 g) i kwas siarkowy (70 ml). Zawartość reaktora mieszano do ujednorodnienia. Ciepło reakcji egzotermicznej ogrzało mieszaninę do 36°C. Do reaktora dodano bezwodnik octowy (2390 ml). Ciepło reakcji egzotermicznej ogrzało zawartość reaktora od 36 do 44°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny (zawartość reaktora powoli ochładzała się samorzutnie). Przeprowadzono test TLC na zakończenie konwersji substancji wyjściowej. Po zakończeniu reakcji mieszanina reakcyjna stanowiła brązową zawiesinę.
Do ekstraktora o pojemności 50 l dodano wodę oczyszczaną (17500 ml) i do tej wody dodano mieszaninę reakcyjną z reaktora. Reaktor spłukano wodą oczyszczaną (3500 ml) do ekstraktora. Mieszaninę reakcyjną odsączono próżniowo, przemyto reaktor i placek filtracyjny wodą oczyszczaną (3500 ml). Wilgotny placek filtracyjny przeniesiono do ekstraktora o pojemności 50 l i dodano wodę oczyszczaną (14000 ml), mieszając aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Zawiesinę odsączono próżniowo, a reaktor i placek filtracyjny przemyto wodą oczyszczaną (3500 ml). Placek filtracyjny moż10
PL 198 408 B1 liwie najdokładniej odciśnięto i przeniesiono na tace suszarnicze. Produkt wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60 - 80°C i > 28 mm Hg (37,3 hPa) przez 12-72 godziny. Wydajność teoretyczna: 4466 g. Rzeczywiście otrzymana masa: 3910 g (87,6%). Oznaczenie HPLC: 89,4% lub 87,7%.
Oczyszczanie przeprowadzono w sposób następujący. Surowy kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy (3910 g z powyższego etapu) i octan etylu (16,0 l) wprowadzono do reaktora o pojemności 50 l. Zawartość reaktora ogrzewano do wrzenia (77°C) aż wszystkie substancje stałe przeszły do roztworu. Zawartość reaktora ochłodzono do <70°C. Do reaktora dodano heksan (19,5 l). Ponownie ogrzano zawartość reaktora do wrzenia (69°C), po czym ochłodzono mieszaninę do <10°C na 1 godzinę. Ochłodzoną zawiesinę z tego etapu odsączono próżniowo i przepłukano reaktor zimną cieczą macierzystą. Placek filtracyjny odciśnięto możliwie najdokładniej i przeniesiono na tace suszarnicze. Produkt wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60-70°C i > 28 mm Hg (37,3 hPa) przez 12-72 godziny. Wydajność teoretyczna: 3910 g. Rzeczywiście otrzymana masa: 3128 g (80%). W wyniku tej procedury czystość oznaczona metodą HPLC UV wzrosła z 89-92% do >98%. Największe pojedyncze zanieczyszczenie spadło z 4-6% do <1%. Wyodrębniony produkt jest brązowym osadem. 1H NMR δ 8,0 (d, 1H), 7,3 (nakładające się m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
Wytwarzanie chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu
| Materiały | c.c. | d | ilość | równ. |
| kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy | 194,19 | 3000 g | 1,0 | |
| eter metylowo t-butylowy | 12000 ml | |||
| chlorek tionylu | 118,97 | 1,638 | 1350 ml | 1,2 |
| dimetyloformamid | 73,09 | 0,944 | 60 ml | 0,05 |
| toluen | 7500 ml | |||
| heptan | 7500 ml |
Reaktor o pojemności 22 l przedmuchano azotem i załadowano rekrystalizowany kwas 3-acetoksy-2-metylobenzoesowy (3000 g), MTBE (12000 ml) i dimetyloformamid (60 ml). Zawartość reaktora mieszano, otrzymując jednorodną mieszaninę. Do reaktora dodano chlorek tionylu (1350 ml). Tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. (Zwykle do zakończenia reakcji potrzeba nie więcej niż 3 godziny, ale dla wygody mieszaninę można trzymać dłużej). Roztwór poreakcyjny przeniesiono do wyparki rotacyjnej Buchi, a reaktor przepłukano toluenem (1500 ml). Roztwór zatężono tak bardzo jak możliwe, utrzymując temperaturę łaźni 40-50°C. Do tego zatężonego roztworu dodano toluen (6000 ml). Toluen oddestylowano na wyparce rotacyjnej w celu odpędzenia nadmiaru chlorku tionylu. Koncentrat przeniesiono z powrotem do reaktora 22 l, a kolbę Buchi przepłukano heptanem (6000 ml). Mieszaninę heptanową ochłodzono pod azotem do <5°C. Mieszaninę krystalizacyjną przetrzymywano w <5°C przez >30 minut, mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto zimnym heptanem (1500 ml, <5°C). Placek filtracyjny wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 15-20°C i >28 mm Hg (37,3 hPa) przez 24 godziny, otrzymując brązowy, ziarnisty osad. Wydajność teoretyczna: 3285 g. Rzeczywiście wytworzono: 2704 g (82,3%). Oznaczenie HPLC: 97,51%. 1H NMR δ 8,1 (d, 1H), 7,4 (nakładające się m, 2H), 2,4 (s, 6H).
Konwersja chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu i związku 6 do wolnej zasady nelfinaviru
Schemat reakcji
PL 198 408 B1
Do okrągłodennej kolby trójszyjnej o pojemności 22 l („RBF”), wyposażonej w chłodnicę zwrotną, sondę temperaturową i mieszadło mechaniczne, załadowano związek o wzorze 5 (1 kg, 97,7%, 17,2 moli, 1 równ.) (który można wytworzyć w sposób opisany poniżej), etanol (5 l, 95%), NaOH (280 ml, 50%, 5,33 moli, 3,1 równ.) i wodę (2 l, DI). Mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia (80-82°C). W temperaturze 50°C wszystkie substancje stałe rozpuściły się, dając klarowny żółty roztwór. W miarę postępu reakcji mieszanina stawała się zamglona z powodu wypadania Na2CO3 (obj.=8280 ml). Odbezpieczanie śledzono za pomocą HPLC. Analiza po 210 minutach wykazała całkowite zużycie związku o wzorze 5, 0,95% oksazolidynonu, 36% alkoholu benzylowego i 62,5% związku o wzorze 6. Analiza po 300 minutach wykazała 0,34% oksazolidynonu, 36% alkoholu benzylowego i 62,6% związku o wzorze 6. Do mieszaniny dodano wodę (1260 ml) w celu rozpuszczenia wszystkich substancji stałych i mieszaninę ochłodzono do 67°C (obj. = 9540 ml). Do mieszaniny dodano następnie HCl (344 ml, 6N, 2,06 moli, 1,2 równ.). Mieszaninę mieszano 10 minut, po czym pozostawiono do osadzenia na 20 minut, otrzymując dwie warstwy (obj. = 9884 ml). Niższą wodną warstwę Na2CO3 usunięto w 60°C. Objętość usuniętej warstwy wodnej wyniosła 365 ml, pH=14. pH klarownej żółtej górnej warstwy wynosiło 10-10,5. Warstwę górną użyto bezpośrednio w następnym etapie.
PL 198 408 B1
Etap B: Konwersja związku 6 do octanu związku 4.
| Chemikalia | źródło | czystość | kg | l | d | c.c. | mole | równ. |
| Związek 6/EtOH | 1040-090 | (0,746) | 433,65 | (1,72) | 1,00 | |||
| trietyloamina | Fisher | 0,26 | 0,36 | 0,726 | 101,19 | 2,58 | 1,50 | |
| tetrahydrofuran | Fisher | 0,40 | 0,45 | 0,889 | 72,11 | |||
| chlorek 3-acetoksy-2-metylobenzoilu | AC1322 | 98,9% | 0,39 | 212,63 | 1,81 | 1,05 | ||
| wzorzec | 1040-092 |
Roztwór z etapu A ochłodzono do 25°C, dodano trietyloaminę (360 ml, 2,58 moli, 1,50 równ.) i ochłodzono mieszaninę do 7°C (pH=11,5-12,0). W 23°C mieszanina stała się zamglona (obj.=9879 ml). Mieszaninę tę załadowano w ciągu 5 minut do mieszaniny chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu (388,5 g, 98,8%, 1,81 moli, 1,05 równ.) i tetrahydrofuranu (440 ml). Do zakończenia przeniesienia użyto THF (10 ml). Zaobserwowano egzotermę 7,4°C. Na końcu dodawania mieszanina stała się mleczno-biała (obj. =10717 ml). Analiza HPLC po 30 minutach wykazała <0,2% związku o wzorze 6, 77% octanu związku o wzorze 4, 18,2% alkoholu benzylowego i brak estru. Mleczną mieszaninę użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Etap C: Zmydlanie związku 4.
| Chemikalia | źródło | czystość | kg | l | d | c.c. | mole | równ. |
| Octan związku 4/PA | (1,05) | 609,83 | (1,72) | 1,00 | ||||
| NaOH | Fisher | 50% | 0,55 | 0,36 | 1,515 | 40,00 | 6,88 | 4,00 |
| Woda | DI | 15,0 | 15 | 1,000 | 18,02 | |||
| HOAc, lodowaty | Fisher | 17,4N | 0,25 | 0,23 | 1,049 | 60,05 | 4,07 | 2,37 |
| Etanol (5% metanolu) | McCormick | 95% | 0,04 | 0,05 | 0,785 | 46,07 |
Do mieszaniny z etapu B dodano NaOH (50%, 364 ml, 6,88 moli, 4,0 równ.). Mleczna mieszanina stała się klarowna, następnie zamglona, lekko brązowa. Mieszaninę mieszano przez 35 minut w temperaturze 20°C. Analiza HPLC wykazała 15,9% alkoholu benzylowego, 78,6% związku 4 i nieobecność octanu (obj. =11081 ml). Mieszaninę ogrzano do wrzenia i częściowo zatężono pod ciśniePL 198 408 B1 niem atmosferycznym aż do osiągnięcia temperatury głowicy 82°C. Objętość destylatu wynosiła 4275 ml.
pH mieszaniny wynosiło 14. Zmierzono objętość kotła (obj.=6000 ml).
Do kolby trójszyjnej okrągłodennej o pojemności 12 l wyposażonej w sondę temperaturową i mieszadło mechaniczne wprowadzono wodę (5 l) i HOAc (100 ml). Roztwór ogrzano do 54°C (pH=2-2,5) (obj.=5100 ml). Do tego gorącego roztworu kwasu octowego dodano połowę wytworzonej powyżej mieszaniny związku 4 (3 l), wytrącając drobny biały osad. Następnie skorygowano pH na 7-7,5 za pomocą HOAc (19 ml), a temperatura wynosiła 53°C (obj.=8119 ml). Osad odsączono w 53°C, stosując próżnię. Filtracja przebiegła szybko i łatwo. Reaktor i wilgotny placek filtracyjny przemyto ciepłą (35°C) wodą (2,5 l) i przesącze połączono. Wilgotny placek filtracyjny odciśnięto do sucha przez 15-20 minut.
Do trójszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 12 l załadowano ponownie wodę (5 l) i HOAc (100 ml). Roztwór ogrzano do 41°C (obj.=5100 ml). Do nowego gorącego wodnego roztworu kwasu octowego dodano drugą połowę mieszaniny reakcyjnej związku 4 (3 l), otrzymując wytrącony biały osad. Ustawiono pH 7-7,5 za pomocą HOAc (15 ml). Temperatura wynosiła 44°C (obj.=8115 ml). Osad odsączono przy 53°C, stosując próżnię. Filtracja przebiegła łatwo i szybko. Reaktor i wilgotny placek filtracyjny przemyto ciepłą (35°C) wodą (2,5 l) i połączono przesącze. Wilgotny placek filtracyjny odciskano do sucha przez 15-20 minut.
Dwa wilgotne placki (3587 g) wysuszono pod próżnią w 60°C przez 90 godzin, otrzymując 1075,38 g suchego surowego związku 4. Wydajność teoretyczna wynosi 977 g.
Etap D. Oczyszczanie związku 4
| Chemikalia | źródło | czystość | masa | ml | d | c.c. | mmole | równ. |
| Surowy związek 4 | 895-131 | 91,82% | 290 g | 567,79 | 469 | 1,00 | ||
| Aceton | Fisher | 4038 | 5105 | 0,791 | 58,08 | |||
| Woda | DI | 1070 g | 1070 | 1,000 | 18,02 | |||
| Celit | Aldrich | 29 g | ||||||
| Węgiel aktywny Darco G-60 | Fisher | 44 g | 12,01 |
Do 12-litrowej kolby trójszyjnej RBF, wyposażonej w chłodnicę zwrotną, sondę temperaturową i mieszadło mechaniczne, wprowadzono surowy związek 4 (290 g, 92%, 469 mmoli), węgiel aktywny (Darco G-60, 44 g), aceton (4305 ml) i wodę (870 ml, DI). Mieszaninę ogrzano do wrzenia (60-64°C) i utrzymywano tak 45 minut (obj.=5509 ml). Gorącą zawiesinę przesączono przez celit (29 g), stosując próżnię. Reaktor i placek filtracyjny przepłukano acetonem (200 ml), a klarowne, jasnożółte przesącze połączono. Mieszaninę pozostawiono z mieszaniem do powolnego ochłodzenia do 25°C na 2,5 godziny, wytrącając drobny biały osad (obj.=5665 ml). Białą zawiesinę ochłodzono do 0-10°C i trzymano tak przez 1 godzinę. Osad odsączono próżniowo i przez powierzchnię mokrego placka filtracyjnego przeciśnięto poziom cieczy. Reaktor i mokry placek filtracyjny przemyto zimną (0-10°C) mieszaniną aceton/woda (2:1, 300 ml). Przez powierzchnię mokrego placka filtracyjnego przeciśnięto poziom cieczy i ponownie reaktor i mokry placek filtracyjny przemyto zimną (0-10°C) mieszaniną aceton/woda (2:1, 300 ml). Wilgotny placek filtracyjny odessano możliwie najdokładniej do sucha stosując próżnię i gumowy przycisk, otrzymując mokrą masę 581 g. Produkt wysuszono pod próżnią w 65°C przez 16 godzin, otrzymując 221,61 g suchej masy związku 4. Wydajność teoretyczna: 266,28 g. Analiza HPLC i ROI wykazały odpowiednio 99% i 0,14%. Skorygowana wydajność: 82%.
Sposób przekształcania wolnej zasady nelfinaviru, to jest związku 4, w mesylan nelfinaviru, to jest związek 7 opisano szczegółowo poniżej, łącznie ze sposobem wytwarzania związku 4 ze związku 5 oraz sposobem wytwarzania związku 5.
PL 198 408 B1
Jeden równoważnik 2S,3R-N-Cbz-3-amino-1-chlorofenylosulfanylo-butan-2-olu (który można otrzymać z firmy Kaneka Corporation lub otrzymać jak opisano w opisie patentowym USA nr 5484926) miesza się w wystarczającej objętości metanolu, etanolu, izopropanolu lub innego niżej wrzącego rozpuszczalnika alkoholowego w 20°C-45°C. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się izopropanol. Do mieszaniny tej w trakcie mieszania dodaje się niedomiar zasady alkalicznej, takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w postaci wodnego roztworu lub stałej. Korzystną zasadą jest 10N wodorotlenek sodu. Mieszaninę miesza się przez 30 minut do 24 godzin aż do zakończenia tworzenia epoksydu. Po zakończeniu procesu mieszania ustawia się pH na 6-7 za pomocą kwasu protonowego, takiego jak HCl nierozcieńczony lub rozcieńczony w rozpuszczalniku reakcyjnym.
Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się lekki nadmiar 3S,4aR,8aR-3-N-t-butylokarboksyamidododekahydroizochinoliny (którą można otrzymać w sposób opisany w opisie patentowym USA nr 5256783) w postaci suchego ciała stałego lub zawiesiny i ogrzewa się mieszaninę do temperatury 40°C do temperatury wrzenia przez 12-24 godziny lub aż do stwierdzenia zakończenia reakcji. Alternatywnie, 3S,4aR,8aR-3-N-t-butylokarboksyamidododekahydroizochinolinę można wprowadzić do reaktora w tym samym czasie co 2S,3R-N-Cbz-3-amino-1-chlorofenylosulfanylobutan-2-ol. Tworzenie epoksydu przebiega jak opisano powyżej. W tym przypadku nie zobojętnia się mieszaniny reakcyjnej do pH 6-7, ale dodaje się określoną ilość kwasu protonowego do zobojętnienia pozostałej zasady. W obu przypadkach mieszaninę reakcyjną zatęża się częściowo pod próżnią. Mieszaninę rozcieńcza się równą objętością wody i ogrzewa do wrzenia. Alternatywnie, mieszaninę reakcyjną zatęża się do końca i dodaje aceton lub inny rozpuszczalnik ketonowy. Mieszaninę w tym punkcie można odsączyć, po czym dodaje się równą ilość wody i mieszaninę ogrzewa się. Uzyskaną mieszaninę ochładza się, mieszając. Uzyskaną zawiesinę filtruje się, przemywa wodnym rozpuszczalnikiem i suszy, otrzymując związek 5.
Procedura wytwarzania wolnej zasady nelfinaviru (związek 4)
MW 567 79 3) izopropanol/woda/50% NaO/i/Al 0-24h ' HCL/woda/MeOH MW=567.79
4) aceton/woda/węgielWwrzenie
Do przekształcenia związku 5 do wolnej zasady nelfinaviru (związek 4) oprócz procedury opisanej powyżej można zastosować procedurę następującą.
PL 198 408 B1
Łączy się jeden równoważnik związku 5, nadmiar zasady alkalicznej (takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu) i rozpuszczalnik alkoholowy (taki jak metanol, etanol lub izopropanol) i ogrzewa się mieszaninę do wrzenia, z mieszaniem. Korzystną zasadą jest 50% soda kaustyczna a korzystnym rozpuszczalnikiem izopropanol. Dla ułatwienia rozpuszczania zasady można dodać wodę. Po stwierdzeniu zakończenia reakcji mieszaninę ochładza się do 30-35°C i usuwa się dolną warstwę wodną, jeśli jest obecna. Mieszaninę ochładza się do poniżej 25°C i dodaje się nadmiar zasady organicznej (takiej jak diizopropyloetyloamina lub trietyloamina). Zasadą z wyboru jest trietyloamina.
Do zimnej mieszaniny w trakcie mieszania dodaje się roztwór nadmiaru chlorku 3-acetoksy-2-metylobenzoilu w metanolu, etanolu, izopropanolu, THF lub innych rozpuszczalnikach rozpuszczalnych w alkoholu. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest THF.
Dodaje się nadmiar zasady alkalicznej, takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu i ogrzewa mieszaninę do 40°C do wrzenia z mieszaniem. Korzystną zasadą jest 50% soda kaustyczna. Po stwierdzeniu zakończenia reakcji mieszaninę ochładza się i usuwa dolną warstwę wodną.
Mieszaninę reakcyjną częściowo zatęża się pod próżnią. W razie potrzeby, dla ułatwienia mieszania mieszaninę można rozcieńczyć rozpuszczalnikiem alkoholowym. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol. Mieszaninę dodaje się do wodnego kwasu, otrzymując zawiesinę. Korzystnym kwasem jest HCl. pH koryguje się na 7-8 wodnym roztworem kwasu. Zawiesinę filtruje się i przemywa wodą. Wilgotny placek filtracyjny można ponownie zawiesić w wodzie. Surowy produkt suszy się (częściowo lub całkowicie) lub można go użyć wilgotny w następnym etapie.
Suchy lub wilgotny surowy produkt rozpuszcza się w wodnym roztworze acetonu we wrzeniu w obecności węgla aktywnego. Gorącą mieszaninę filtruje się, dodaje wodę i całą mieszaninę chłodzi się z mieszaniem, otrzymując zawiesinę. Zawiesinę filtruje się, przemywa wodnym roztworem acetonu i suszy, otrzymując wolną zasadę nelfinaviru.
Procedura wytrącania wolnej zasady nelfinaviru z wytworzeniem mesylanu nelfinaviru
Alternatywnie, wolną zasadę nelfinaviru można przekształcić w mesylan nelfinaviru, stosując następującą nową procedurę precypitacji.
Wolną zasadę nelfinaviru zawiesza się lub rozpuszcza w odpowiednim rozpuszczalniku (takim jak THF, metanol lub etanol). Korzystnym rozpuszczalnikiem jest THF. Dodaje się równoważnik molowy kwasu metanosulfonowego i miesza się mieszaninę aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. Roztwór dodaje się do kilku objętości anty-rozpuszczalnika (takiego jak eter metylowe t-butylowy), eter dietylowy, heksany lub heptany), bardzo szybko mieszanego. Korzystnym antyrozpuszczalnikiem jest eter dietylowy. Po mieszaniu, mieszaninę filtruje się i przemywa antyrozpuszczalnikiem. Osad suszy się w suszarce próżniowej, otrzymując mesylan nelfinaviru.
W szczególności, konwersję tę przeprowadza się w sposób opisany poniżej.
Wolną zasadę nelfinaviru (10,2 kg, 18,0 moli) i 24 l tetrahydrofuranu dodaje się do reaktora o pojemności 100 l. Do reaktora dodaje się także kwas metanosulfonowy (1,8 kg, 18,48 moli). Zawartość reaktora miesza się aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych, a następnie roztwór filtruje się do zbiornika polipropylenowego o pojemności 100 galonów (około 378,50 l), zawierającego 306 l eteru metylowo t-butylowego lub eteru dietylowego, energicznie mieszanego. Miesza się przez 2 godziny, zawartość zbiornika 100-galonowego filtruje się, przemywa 17 l eteru metylowo t-butylowego i odciska do sucha. Osad przenosi się do suszarki próżniowej i suszy w 60-65°C (próżnia co najmniej ok. 60 mm Hg (79,99 hPa) lub wyższa) przez 12-72 godziny lub aż do zawartości eteru metylowo t-butylowego lub eteru dietylowego w suszonym osadzie poniżej 1%. W razie potrzeby dla przyspieszenia suszenia zawartość suszarki można rozdrobnić w młynku Fitzmill. Typowe wydajności mesylanu nelfinaviru wynoszą 9 do 11 kg (76%-92% wydajności teoretycznej).
PL 198 408 B1
Procedura suszenia rozpyłowego wolnej zasady nelfinaviru z wytworzeniem mesylanu nelfinaviru.
Generalnie, wolną zasadę nelfinaviru można przekształcić w mesylan nefinaviru, stosując następującą nową procedurę suszenia rozpyłowego.
Wolną zasadę nelfinaviru i rozpuszczalnik organiczny (taki jak metanol, etanol, izopropanol, THF, aceton lub MIBK) miesza się w odpowiednim naczyniu i dodaje się odpowiednią ilość kwasu metanosulfonowego. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. Mieszaninę miesza się aż do wytworzenia mesylanu nelfinaviru. Uzyskaną zawiesinę lub roztwór pompuje się do suszarni rozpyłowej o następujących ustawieniach parametrów:
Temperatura wlotowa 100-190::C
Temperatura wylotowa 60-120°C
Typ atomizera tarcza rozpryskowaz łopatkam,, w przeciwprądzie lubwspółprądzie
Szybkość gazu suszącego zależnie od skaii
Temperaturę wlotową i wylotową, szybkość zasilania i typ atomizera można dobierać, optymalizując wydajność i rozkład wielkości cząstek. Suszony rozpyłowo mesylan nelfinaviru odbiera się w punkcie odbiorczym wylotu suszarni rozpyłowej.
W szczególności konwersję tę przeprowadzono w sposób opisany poniżej .
Do czystego, suchego pojemnika ze stali nierdzewnej o pojemności 20-40 l wprowadzono -9,4 kg ±5% alkoholu (według USP, stopień -90) i 6,00 kg ±0% wolnej zasady nelfinaviru. Mieszaninę mieszano do ujednorodnienia, po czym dodano - ,04 kg ±0% kwasu metanosulfonowego (czystość 99%). Mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. We wlocie pompy zainstalowano wkład filtracyjny 0,2 μ i pompowano roztwór alkoholowy przez filtr do suszarni rozpyłowej o następujących ustawieniach parametrów:
Temperatura wlotowa 106°C
Temperatura wylotowa 90°0
Rodzaj tarczy tarcza łopatkowa 50 mm
Prędkość tarczy 27000 obr/min
Szybkość gazu suszącego 75 kg/godzinę
Temperatury wlotowe i wylotowe, szybkość zasilania i prędkość tarczy można ustawić tak, aby zoptymalizować wydajność i rozkład wielkości cząstek. Użyto suszarni rozpyłowej Niro Atomizer Portable Spray Dryer, typ HT (z wyposażeniem dla gazu obojętnego), połączonej z filtrem na węgiel aktywny do usuwania resztek rozpuszczalników organicznych. Po wysuszeniu rozpyłowym roztworu zbiornik mieszania spłukano do suszarni rozpyłowej, stosując - ,0 kg ±5% alkoholu (według USP, stopień -90). Wysuszony rozpyłowo mesylan nelfinaviru odzyskano z wydajnością 80--00% teorii.
Claims (7)
- -. C0lorekkwass3-acetoksy-2-metylobenzoosowegoo wzorze3:CH-OJCOClPL 198 408 B1
- 2. Sposóbwytwarzania chlorkukwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowegoo wzorze3:znamienny tym, żn wprowadza się ncntylswą grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową i grupę odszcznoiclaą Cl do związku o wzorze 1:z wytworzeniem związku o wzorze 3.
- 3. Pposbe wytwarzania chlorku kwasu 3-cc3toksy-2-m3tyloe3azo3sow3oo o wzorze 3:znamienny tym, że wprowadza się atom chloru jako grupę opuszczającą do związku o wzorze 2:
- 4. Sposóbwatwarzasian alfinaairuk waorze3 :znamienny tym, że odbezpiecza się związek o wzorze 5 przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej, wodnym lub alkoholowym roztworem kwasu, roztworem protonowego kwasu organicznego lub kwasu nieorganicznego, lub przez wodorolizę z katalizatorem palladowym lub platynowym;PL 198 408 B1 odbezpieczony związek 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3:w rozpuszczalniku organicznym, i następnie usuwa acetylową grupę zabezpieczającą przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej.
- 5. Sposób wytwarzania nelfinaviru o wzorze 4:w rozpuszczalniku organicznym ze związkiem o wzorze 6:i następnie usuwa acetylową grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej.
- 6. Sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru o wzorze 7:PL 198 408 B1 znamienny tym, że odbezpiecza się związek o wzorze 5 przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej, wodnym lub alkoholowym roztworem kwasu, roztworem protonowego kwasu organicznego lub kwasu nieorganicznego, lub przez wodorolizę z katalizatorem palladowym lub platynowym;odbezpieczony związek 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3:w rozpuszczalniku organicznym, i następnie usuwa acetylową grupę zabezpieczającą przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej, z wytworzeniem związku o wzorze 4, i przekształca się związek o wzorze 4 w związek o wzorze 7 przez działanie kwasem metanosulfonowym w rozpuszczalniku organicznym.
- 7. Sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru o wzorze 7:znamienny tym, że łączy się związek o wzorze 3:PL 198 408 B1 w rozpuszczalniku organicznym ze związkiem o wzorze 6:następnie usuwa się acetylową grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową przez działanie wodnym lub alkoholowym roztworem zasady nieorganicznej, z wytworzeniem związku o wzorze 4 i przekształca się związek o wzorze 4 w związek o wzorze 7 przez działanie kwasem metanosulfonowym w rozpuszczalniku organicznym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70841196A | 1996-09-05 | 1996-09-05 | |
| PCT/US1997/015468 WO1998009951A2 (en) | 1996-09-05 | 1997-09-04 | Intermediates for making hiv-protease inhibitors and methods of making hiv-protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331801A1 PL331801A1 (en) | 1999-08-02 |
| PL198408B1 true PL198408B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=24845703
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331801A PL198408B1 (pl) | 1996-09-05 | 1997-09-04 | Chlorek kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania chlorku kwasu 3-acetoksy-2-metylobenzoesowego, sposób wytwarzania nelfinaviru i sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru |
| PL381445A PL201758B1 (pl) | 1996-09-05 | 1997-09-04 | Sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381445A PL201758B1 (pl) | 1996-09-05 | 1997-09-04 | Sposób wytwarzania mesylanu nelfinaviru |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1361216B1 (pl) |
| JP (3) | JP4149000B2 (pl) |
| KR (1) | KR100563289B1 (pl) |
| CN (2) | CN1305854C (pl) |
| AP (2) | AP1322A (pl) |
| AT (2) | ATE309990T1 (pl) |
| AU (2) | AU740369B2 (pl) |
| BG (2) | BG64793B1 (pl) |
| BR (1) | BR9713192A (pl) |
| CA (1) | CA2264756A1 (pl) |
| CZ (2) | CZ298174B6 (pl) |
| DE (2) | DE69726298T2 (pl) |
| DK (2) | DK1361216T3 (pl) |
| EA (1) | EA002051B1 (pl) |
| EE (1) | EE04465B1 (pl) |
| ES (2) | ES2210573T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20022799B (pl) |
| HU (1) | HUP0000028A3 (pl) |
| IL (1) | IL128567A (pl) |
| IS (1) | IS2030B (pl) |
| NO (1) | NO313287B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334909A (pl) |
| OA (1) | OA10988A (pl) |
| PL (2) | PL198408B1 (pl) |
| PT (1) | PT927165E (pl) |
| SG (1) | SG94780A1 (pl) |
| SI (2) | SI1361216T1 (pl) |
| SK (2) | SK284899B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900473T2 (pl) |
| UA (1) | UA67727C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998009951A2 (pl) |
| YU (1) | YU11599A (pl) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0641038A (ja) * | 1992-07-17 | 1994-02-15 | Mitsubishi Kasei Corp | カルボン酸誘導体 |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| JPH07248183A (ja) * | 1994-03-11 | 1995-09-26 | Osaka Gas Co Ltd | 浴室兼用衣類乾燥室 |
| JP3298293B2 (ja) * | 1994-03-14 | 2002-07-02 | 松下電器産業株式会社 | 厨芥処理機 |
| AU4953796A (en) * | 1995-03-15 | 1996-10-02 | Sanyko Company, Limited | Dipeptide compounds having ahpba structure |
| ES2318852T3 (es) * | 1995-09-26 | 2009-05-01 | Japan Tobacco Inc. | Procedimiento para producir derivados de amida y compuestos intermedios. |
| US5962704A (en) * | 1995-09-26 | 1999-10-05 | Japan Tobacco Inc. | Production of amide derivatives and intermediate compounds therefor |
| ATE288891T1 (de) * | 1995-09-26 | 2005-02-15 | Japan Tobacco Inc | Verfahren zur herstellung von amid-derivaten und ihren zwischenverbindungen |
| EA001515B1 (ru) * | 1996-02-24 | 2001-04-23 | Басф Акциенгезельшафт | Производные пиразол-4-илгетароила в качестве гербицидов |
-
1997
- 1997-04-09 UA UA99041906A patent/UA67727C2/uk unknown
- 1997-09-04 TR TR1999/00473T patent/TR199900473T2/xx unknown
- 1997-09-04 CZ CZ0071699A patent/CZ298174B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 IL IL12856797A patent/IL128567A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 AP APAP/P/1999/001497A patent/AP1322A/en active
- 1997-09-04 EP EP03013275A patent/EP1361216B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 ES ES97941402T patent/ES2210573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 CN CNB2004100073691A patent/CN1305854C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 KR KR1019997001902A patent/KR100563289B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 DK DK03013275T patent/DK1361216T3/da active
- 1997-09-04 WO PCT/US1997/015468 patent/WO1998009951A2/en not_active Ceased
- 1997-09-04 SK SK282-99A patent/SK284899B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 ES ES03013275T patent/ES2252586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 SK SK90-2005A patent/SK285278B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 PT PT97941402T patent/PT927165E/pt unknown
- 1997-09-04 BR BR9713192-0A patent/BR9713192A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-04 GE GEAP19974736A patent/GEP20022799B/en unknown
- 1997-09-04 EP EP97941402A patent/EP0927165B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 AU AU43317/97A patent/AU740369B2/en not_active Ceased
- 1997-09-04 DE DE69726298T patent/DE69726298T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 PL PL331801A patent/PL198408B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 EE EEP199900109A patent/EE04465B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 AT AT03013275T patent/ATE309990T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 SI SI9730719T patent/SI1361216T1/sl unknown
- 1997-09-04 EA EA199900257A patent/EA002051B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 JP JP51283198A patent/JP4149000B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 PL PL381445A patent/PL201758B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 SG SG200101308A patent/SG94780A1/en unknown
- 1997-09-04 CZ CZ20070084A patent/CZ298175B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 YU YU11599A patent/YU11599A/sh unknown
- 1997-09-04 SI SI9730605T patent/SI0927165T1/xx unknown
- 1997-09-04 DK DK97941402T patent/DK0927165T3/da active
- 1997-09-04 NZ NZ334909A patent/NZ334909A/en unknown
- 1997-09-04 CN CNB971984484A patent/CN1183117C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 AP APAP/P/2003/002938A patent/AP2003002938A0/en unknown
- 1997-09-04 HU HU0000028A patent/HUP0000028A3/hu unknown
- 1997-09-04 DE DE69734689T patent/DE69734689T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 AT AT97941402T patent/ATE254603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 CA CA002264756A patent/CA2264756A1/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-02-19 IS IS4982A patent/IS2030B/is unknown
- 1999-03-03 OA OA9900049A patent/OA10988A/en unknown
- 1999-03-04 NO NO19991072A patent/NO313287B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 BG BG103305A patent/BG64793B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-31 AU AU14736/02A patent/AU766155B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-01-18 BG BG109411A patent/BG65237B1/bg unknown
-
2007
- 2007-10-29 JP JP2007280975A patent/JP2008088178A/ja active Pending
- 2007-10-29 JP JP2007280974A patent/JP2008056693A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8759525B2 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| AU2018201397A1 (en) | Methods for the synthesis of ethylfumarates and their use as intermediates | |
| CN110582482B (zh) | 用于制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体的方法 | |
| CN110637009B (zh) | 用于制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体的方法 | |
| IE59223B1 (en) | Process for the preparation of tetrafluorobenzoic acid | |
| JP2619726B2 (ja) | 新規中間体の合成方法、ならびに該中間体を用いる３′‐アジド‐３′‐デオキシチミジンおよび類似体の合成方法 | |
| KR100377718B1 (ko) | 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 제조에 유용한장애 설폰아미드의 알킬화 방법 | |
| EP0927165B1 (en) | Intermediates for making hiv-protease inhibitors and methods of making hiv-protease inhibitors | |
| CN110903259B (zh) | 一种以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料高效合成Cetilistat的工艺 | |
| JP3511788B2 (ja) | ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法 | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| JP2831000B2 (ja) | （２−アミノベンゾイル）酢酸エステル誘導体 | |
| CZ150893A3 (en) | Process for preparing imidazopyridines | |
| HK1062171B (en) | Method of making a hiv-protease inhibitor | |
| CN100334101C (zh) | 2’,3’－双脱氧胞苷的合成方法 | |
| JP4302974B2 (ja) | オキサゾール化合物の製造方法 | |
| US5973189A (en) | Monoesters of carboxymethylene anthranilic acids and process for preparing the same | |
| JPH04290868A (ja) | Ｎ−アリールマレイミドの製造方法 | |
| CN117720504A (zh) | 替卡格雷中间体的制备方法 | |
| PL138793B1 (en) | Method of obtqining nysatidine | |
| JPH10231289A (ja) | 四環系キノリン誘導体 | |
| CN115433133A (zh) | 一种l-肌肽的合成方法 | |
| JPH039107B2 (pl) | ||
| HK40011305A (en) | Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative | |
| HK40011305B (en) | Method for preparing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 381446 Country of ref document: PL |
|
| VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 381447 Country of ref document: PL |