PL198528B1

PL198528B1 - Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkiloamidometylo)- pirymidyny

Info

Publication number: PL198528B1
Application number: PL360759A
Authority: PL
Inventors: Mariola Koszytkowska-Stawińska; Wojciech Sas
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2003-06-18
Filing date: 2003-06-18
Publication date: 2008-06-30
Also published as: PL360759A1

Abstract

Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-al- kiloamidometylo)-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grup e alkilow a o la ncuchu prostym lub rozga le- zionym o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 , trifluorome- tylow a lub nitrow a a R 1 oznacza grup e aminow a lub hydroksylow a, znamienny tym, ze poddaje si e reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid z od- powiedni a persililowan a zasad a nukleinow a o wzorze ogólnym 2, w którym R 2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grup e alkilow a o la ncuchu prostym lub rozga lezionym i o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 , trifluorometylow a lub nitrow a a X oznacza grup e trimety- losililoksylow a [-OSi(CH 3 ) 3 ], lub grup e -N(R 3 )[Si(CH 3 ) 3 ], w której R 3 oznacza atom wodoru, grup e alkilokarbony- low a o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 o la ncuchu prostym lub rozga lezionym lub grup e benzoilow a w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecno sci triflu- orometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej, przy czym w przypadku, kiedy X oznacza grup e -N(R 3 )[Si(CH 3 ) 3 ], w której R 3 oznacza grup e alki- lokarbonylow a o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 o la ncuchu prostym lub rozga lezionym lub grup e benzo- ilow a produkty po srednie poddaje si e odbezpieczeniu znanymi metodami. PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkiloamidometylo)-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o liczbie atomów węgla od C₁ do C₃, trifluorometylową lub nitrową a R¹ oznacza grupę aminową lub hydroksylową. Związki te (istniejące w postaci odpowiednich tautomerów) są aza-analogami acyklicznych nukleozydów; podobnie jak acykliczne nukleozydy, mogą wykazywać własności przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.

W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez acyklicznych nukleozydów (C. Simons, „Nucleoside Mimetics Their Chemistry and Biological Properties, Gordon and Breach Science Publishers, 2001; E. S. H. El Ashry, Y. El Kilany, Adv, Heterocycl. Chem., 1997, 67, 391-438; Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 68, 1-88; Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 69, 129-215). Natomiast opisy syntez aza-analogów acyklicznych nukleozydów, czyli takich pochodnych nukleozydów, w których ugrupowanie alkoksylowe zostało zastąpione ugrupowaniem amidowym są nieliczne. Znany jest sposób otrzymywania 1-(benzamidometylo)-uracylu i 1-(benzamidometylo)-tyminy w reakcji N-(chlorometylo)-benzamidu odpowiednio z uracylem lub z tyminą w obecności wodorotlenku sodowego (B. M. Khutowa, S. V. Klyuchko, L. P. Prikazchikova, Khim. Geterotsikl. Soedin., 1991, 4, 512-515). Zastosowanie powyższej procedury do syntezy związków o wzorze ogólnym 1 wymagałoby użycia N-(chlorometylo)-N-cykloheksylo-acetamidu. Związek ten powstaje w reakcji N-chloro-N-cykloheksylo-acetamidu z diazometanem (O. O. Orazi, Tetrahedron Letters, 1969, 2639-2642), który jest związkiem wybuchowym i kancerogennym (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, John Willey & Sons, Inc., New York, 1989, str. 50, 430-432). Fakt, iż nie został wyizolowany i scharakteryzowany, tylko użyty „in situ do następnego przekształcenia, może świadczyć o tym, że jest nietrwały, a przez to niewygodny w użyciu [pochodne tego typu rozkładają się z wydzieleniem odpowiedniego amidu (R. Moreira, E. Mendes, T. Caheiros, M. Bacelo, J. Iley, Tetrahedron Letters, 1994, 35(38), 7107-7110)].

W literaturze chemicznej opisany jest również sposób otrzymywania pochodnej karbamoilowej 1-(aminometylo)-5-fluorouracylu w reakcji 5-fluorouracylu z odpowiednim estrem kwasu N-(acetoksymetylo)-karbaminowego, który otrzymuje się z glicyny (R. Madec-Lougerstay, J-C. Florent, C. Monneret, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, 10, 1369-1376). Zastosowanie tej procedury do otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1 pociągałoby za sobą konieczność opracowania metody syntezy N-acetylo-N-cykloheksylo-glicyny, która nie została do tej pory opisana w literaturze. Z analizy danych na temat otrzymywania N-acetylo-N-alkilo-pochodnych glicyny wynika, że była by to synteza wieloetapowa (H. Petride, A. D. Cort, C. Florea, M. Caproiu, Rev. Roum. Chim., 1999, 44(3), 249-260).

W literaturze chemicznej nie ma danych na temat prób syntezy pochodnych 1-(N-alkiloamidometylo)-pirymidyny. Nieoczekiwanie okazało się, że związki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C₁ do C₃, trifluorometylową lub nitrową a R¹ oznacza grupę aminową lub hydroksylową można otrzymać w reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)acetamidu z odpowiednią persililowaną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 2, w którym R² oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C₁ do C₃, trifluorometylową lub nitrową a X oznacza grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], lub grupę -N(R³)[Si(CH3)3], w której R³ oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej. W przypadku, kiedy X oznacza grupę -N(R³)[Si(CH3)3], w której R³ oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową, produkty pośrednie poddaje się odbezpieczeniu znanymi metodami. Zaletą tej metody jest fakt, iż stosowany substrat - N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid - jest związkiem łatwo dostępnym, otrzymywanym w jednoetapowej syntezie z odpowiedniego acetamidu i dostępnego w handlu piwalonianu chlorometylu w obecności wodorku sodu. Substrat ten jest trwały i krystaliczny. W przeciwieństwie do N-alkilo-N-(chlorometylo)-acetamidów otrzymanie go w dużej skali i przechowywanie, a także operowanie nim nie nastręcza żadnych problemów.

Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony na przykładach stosowania.

PL 198 528 B1

P r z y k ł a d l: N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid

Do ochłodzonego zimną wodą roztworu N-cykloheksylo-acetamidu (35 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (DMF, 20 cm³) dodaje się porcjami zawiesinę wodorku sodowego w oleju parafinowym (63%, 2.8 g, 70 mmoli) i pozostawia całość na 1 godzinę. Po tym czasie dodaje się w jednej porcji piwalonian chlorometylu (15.8 g, 105 mmoli, 11.2 cm³) i pozostawia całość ma 3 doby w temperaturze pokojowej. Po tym czasie wylewa się mieszaninę poreakcyjną na zimną wodę (40 cm³), a wydzieloną fazę organiczną ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 cm³). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego oddestylowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zatęża pod próżnią do stałej masy (80°C, 0.05 mm Hg). Pozostałość, w dwóch równych porcjach, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO₂, 0,037 - 0,074 mm, 200-400 mesh, 35 g) stosując mieszaninę heksan-octan etylu (3:1, v/v). Produkt otrzymuje się w postaci oleju zestalającego się podczas przechowywania (50%, Tt = 37-39°C).

¹H NMR (CDCI₃, 200 MHz), σ_Η (ppm): 1.08-1.81 (m, 10H), 1.20 (s, 9H), 2.15 (s, 3H),4.34(m, 1H), 5.33 (s, 2H);

¹³C NMR (CDCI₃, 50 MHz), σ_ε (ppm): 22.02, 25.59, 26.00, 27.10, 31.44, 38.86, 52.88, 70.38, 171.65, 178.09;

IR(KBr),v (cm^-1): 1724, 1660;

HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 278.1739; masa obliczona dla wzoru sum. C₁₄H₂₅NO₃Na, 278.1727.

P r z y k ł a d II: 1 -(N-Cykloheksylo-acetyloaminometylo)-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion

Do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanego uracylu [sporządzonego z uracylu (224 mg, 2.0 mmole) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (812 mg, 4 mmole, 1.0 cm³)] w acetonitrylu (10 cm³) dodaje się, w atmosferze gazu obojętnego, roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamidu (255 mg, 1.0 mmol) w acetonitrylu (1 cm³), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (370 mg, 1.66 mmola, 0.3 cm³) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się octan etylu (50 cm³) oraz nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1.0 cm³), a następnie miesza całość przez 30 minut. Potem mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę wodną a fazę organiczną przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie pozostałość, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza się chromatograficznie (SiO₂, 0,037-0,074 mm, 200-400 mesh, 25 g, heksan-aceton, 6 : 4, v/v). Otrzymuje się 134 mg produktu (51%, Tt = 151-160°C).

¹H NMR (CDCI₃ 200 MHz), σ.. (ppm): 1.10-1.85 (m, 10H), 2.23 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.67 (d, 1H, ³J = 8.2 Hz), 7.69 (d, 1H, ³J = 8.2 Hz), 9.28 (sbr, 1H);

¹³C NMR (CDCl₃, 50 MHz), σ_ε (ppm): 22.38, 25.01,26.19, 31.49, 51.17, 58.80, 102.83, 144.39, 150.84, 163.50, 173.56;

IR (KBr), v (cm^-1): 1612, 1672, 1688, 3436;

HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 288.1333; masa obliczona dla wzoru sum. C₁₃H₁₉N₃O₃Na, 288.1319.

P r z y k ł a d III: 1-(N-Cykloheksylo-acetyloaminometylo)-5-metylo-1H,3H pirymidyn-2,4-dion

Do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanej tyminy [sporządzonego z tyminy (252 mg, 2.0 mmole) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (812 mg, 4 mmole, 1.0 cm³)] w acetonitrylu (10 cm³) dodaje się, w atmosferze gazu obojętnego, roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamidu (255 mg, 1.0 mmol) w acetonitrylu (1 cm³), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (370 mg, 1.66 mmola, 0.3 cm³) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się octan etylu (50 cm³) oraz nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1.0 cm³), a następnie miesza całość przez 30 minut. Potem mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę wodną a fazę organiczną przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie pozostałość, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, krystalizuje się z mieszaniny heksan-octan etylu (6 : 4, v/v). Otrzymuje się 195 mg produktu (70%, Tt =141-156°C).

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz), σ_H (ppm): 1.15-1.82 (m, 10H), 1.88 (d, 3H, ⁴J = 1.2 Hz), 2.24 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.50 (q, 1H, ⁴J = 1.2 Hz), 8.83 (sbr, 1H);

¹³C NMR (DMSO-d₆, 50 MHz), σ_ε (ppm): 12.58, 22.45, 25.02, 26.22, 31.44, 50.88, 58.80, 111.38, 139.99, 150.93, 164.08, 173.46;

PL 198 528 B1

IR (KBr), ν (cm^-1): 1620, 1684,1708, 3364;

HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 302.1486; masa obliczona dla wzoru sum. C₁₄H₂₁N₃O₃Na, 302.1475.

P r z y k ł a d IV: 4-Amino-1-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-1H-pirymidyn-2-on Do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanej N⁴-benzoilocytozyny [sporządzonego z N⁴-benzoilocytozyny (430 mg, 2.0 mmole) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (812 mg, 4 mmole, 1.0 cm³)] w acetonitrylu (10 cm³) dodaje się, w atmosferze gazu obojętnego, roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamidu (255 mg, 1.0 mmol) w acetonitrylu (1 cm³), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (370 mg, 1.7 mmola, 0.3 cm³) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się chloroform (30 cm³) oraz nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1.0 cm³), a następnie miesza całość przez 30 minut. Potem mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, którą przemywa się chloroformem. Z przesączu oddziela się fazę wodną a fazę organiczną przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie surowy 4-(benzoiloamino)-1-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-1H-pirymidyn-2-on, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza się w metanolu (10 cm³), dodaje wodny roztwór amoniaku (25%, 4 cm³) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie oddestylowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wytrząsa z mieszaniną heksan-aceton (6 : 4, v/v, 1 cm³), a odsącza wydzielony osad oczyszcza się chromatograficznie (SiO₂, 0,037-0,074 mm, 200-400 mesh, 25 g, aceton-metanol, 9:1, v/v). Otrzymuje się 192 mg 4-amino-1-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-1H-pirymidyn-2-onu (72%, Tt = 213-217°C).

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz), a_H (ppm): 1.04-1.80 (m, 10H), 2.16 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.68 (d, 1H, ³J = 7.5 Hz), 7.02 (sbr, 2H), 7.44 (d, 1H, ³J = 7.5 Hz);

¹³C NMR (DMSO-d₆, 50 MHz), a_c (ppm): 21.96, 24.76, 25.36, 30.68, 51.20, 57.08, 93.90, 143.53, 155.41,165.58, 172.39;

lR (KBr), ν (cm^-1): 1628, 1668, 3112, 3328, 3372;

HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 287.1488; masa obliczona dla wzoru sum. C₁₃H₂₀N₄O₂Na, 287.1478.

Claims

Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkiloamidometylo)-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o liczbie atomów węgla od C1 do C3, trifluorometylową lub nitrową a R¹ oznacza grupę aminową lub hydroksylową, znamienny tym, że poddaje się reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid z odpowiednią persililowaną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 2, w którym R² oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, trifluorometylową lub nitrową a X oznacza grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], lub grupę -N(R³)[Si(CH3)3], w której R³ oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej, przy czym w przypadku, kiedy X oznacza grupę -N(R³)[Si(CH3)3], w której R³ oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową produkty pośrednie poddaje się odbezpieczeniu znanymi metodami.