PL198613B1 - Kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca antybiotyk oraz sposób wytwarzania tej kompozycji - Google Patents
Kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca antybiotyk oraz sposób wytwarzania tej kompozycjiInfo
- Publication number
- PL198613B1 PL198613B1 PL364528A PL36452804A PL198613B1 PL 198613 B1 PL198613 B1 PL 198613B1 PL 364528 A PL364528 A PL 364528A PL 36452804 A PL36452804 A PL 36452804A PL 198613 B1 PL198613 B1 PL 198613B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amikacin
- concentration
- mmol
- solution
- viscosity
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 42
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 138
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 132
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims abstract description 121
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims abstract description 120
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 55
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 29
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims abstract description 28
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 18
- -1 hydroxymethylpropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 claims abstract 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 71
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 18
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 claims description 12
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000006175 metal-ion buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 claims 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 claims 1
- 208000006368 Bacterial Eye Infections Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 39
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 36
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 33
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N amikacin disulfate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N 0.000 description 22
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 18
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 16
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 16
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 9
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 229940034563 benzalkonium chloride 0.5 mg Drugs 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 5
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 4
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940032555 benzalkonium chloride 0.1 mg/ml Drugs 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- VGNVFJUEAUKUPP-UHFFFAOYSA-L disodium dihydrogen phosphate chloride dihydrate Chemical compound [Cl-].O.O.P(=O)(O)([O-])O.[Na+].[Na+] VGNVFJUEAUKUPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AJFXNBUVIBKWBT-UHFFFAOYSA-N disodium;boric acid;hydrogen borate Chemical compound [Na+].[Na+].OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OB([O-])[O-] AJFXNBUVIBKWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588625 Acinetobacter sp. Species 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- BTPYHWSCMYMKTO-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OB(O)O.[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OB(O)O.[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] BTPYHWSCMYMKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTVFFXMXAMYLG-UHFFFAOYSA-L O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O COTVFFXMXAMYLG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000334216 Proteus sp. Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 1
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940076157 dihydrate monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YNPKJCSIKJCODK-UHFFFAOYSA-N disodium boric acid hydrogen borate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OB([O-])[O-] YNPKJCSIKJCODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical class OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompozycja oftalmiczna o dzia laniu przeciwbakteryjnym i wysokiej stabilno sci zawieraj aca wodny roztwór amikacy- ny, o stezeniu amikacyny od 0,05 do 0,5%, srodek reguluj acy osmolalnosc, taki jak chlorek sodu, bufor zawieraj acy jony metali alkalicznych, jony chlorkowe, znamienna tym, ze jej wodny roztwór zawiera amikacyn e, w st ezeniu od 0,1 do 0,3% wagowych, korzystnie 0,1-0,2 % wagowych, srodek lub srodki podwy zszaj ace lepkosc stanowi ace metyloceluloz e o lepko sci 1500-4000 mPa · s, sól sodow a karboksymetylocelulozy, hydroksyalkiloceluloz e, korzystnie hydroksyetyloceluloz e lub hydroksymetylopro- pyloceluloz e, alkohole poliwinylowe o ci ezarze cz asteczkowym od 7000 do 205000, korzystnie o ci ezarze cz asteczkowym od 27000 do 205000, heteropolisacharydy, korzystnie gum e gelanow a lub te z sól sodow a kwasu hialuronowego o ci ezarze cz a- steczkowym od 0,7 do 1,7 MDa lub te z dwusk ladnikowe mieszaniny tych srodków, w zakresie st ezen od 0,01 do 2%, korzystnie od 0,1 do 2,0% wagowych, jako sk ladniki buforu jony metali alkalicznych, z wy laczeniem jonów sodowych zawartych w soli sodowej kwasu hialuronowego, w ilo sci: (Na + ) - 40-330 mmoli/l, (K + ) - 60-100 mmoli/ml, (Cl - ) - 20-110 mmoli/l, (HPO 4 2- ) - 10-110 mmola/l, H 2 PO 4 - - 2-30 mmoli/l, jony boranowe (BO 3 2- ) - 90-140 mmole/l, (B 4 O 7 2- ) - 2-6 mmola/l, (SO 4 2- ) - 2-180 mmola/l, trójhy- droksymetyloaminometan - 0,7-1,4 mmola/l, srodek lub srodki reguluj ace osmolalno sc oraz srodek konserwuj acy. 8. Sposób wytwarzania kompozycji oftalmicznej o sk ladzie wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze przygotowuje si e roz- twór zawieraj acy sk ladniki buforu i srodki reguluj ace osmolalno sc, nast epnie dodaje si e srodek konserwuj acy i srodek lub srodki podwy zszaj ace lepkosc, po czym do tak uzyskanego roztworu dodaje si e amikacyn e, miesza, s aczy w warunkach ja lowych i rozdozowuje lub te z przygotowuje si e roztwór srodka lub srodków podwy zszaj acych lepkosc, nast epnie dodaje si e sk ladniki buforu i srodki reguluj ace osmolalnosc oraz srodek konserwuj acy, po czym do tak wytworzonego roztworu dodaje si e amikacy- ne, miesza, s aczy w warunkach ja lowych i rozdozowuje. 9. Zastosowanie kompozycji oftalmicznej o sk ladzie wed lug zastrz. 1 do wytwarzania leku, przeznaczonego do miej- scowego leczenia lub zapobiegania infekcjom bakteryjnym oczu, zapewniaj acej utrzymywanie si e poziomu terapeutycznego w obr ebie oczu do 12 godzin. PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca antybiotyk oraz sposób wytwarzania tej kompozycji. Kompozycja ta zawiera jako antybiotyk amikacynę.
Do najczęściej stosowanych kompozycji oftalmicznych należą wodne roztwory kropli do oczu. Roztwory te są podawane na rogówkę lub do worka spojówkowego w ilości 1-2 krople, dwa-cztery razy dziennie. Ze względu na dynamikę układu łzowego są one łatwo wymywane przez płyn łzowy i szybko usuwane z oka. Z tego powodu czas utrzymywania się roztworu kropli na powierzchni oka jest krótki, a ilość zaabsorbowanego leku stanowi tylko małą część podanej dawki. Preparaty w tej postaci wymagają więc częstego podawania jeśli terapia ma odnieść pożądany skutek.
Przedłużenie czasu utrzymywania się substancji leczniczej w miejscu podania można osiągnąć przez zastosowanie układów o podwyższonej lepkości, które pozwalają osiągnąć dłuższy kontakt z okiem, a więc i większą biodostępność leku. Układy te można podzielić na ciekłe, półstałe oraz stałe. Poniżej omówione zostaną głównie układy ciekłe stanowiące stan techniki do obecnego wynalazku.
Układy ciekłe są to roztwory kropli o podwyższonej lepkości charakteryzujące się polepszoną biodostępnością. W zależności od stopnia lepkości można uzyskać ciekłe formy leku o optymalnym przenikaniu substancji leczniczej oraz minimalnym ubytku preparatu drogą kanału łzowego. Zakres lepkości roztworów kropli do oczu powinien wynosić 10 do 25, maksymalnie 30 cP, przy czym lepkość płynu łzowego wynosi od 1,2 do 5,4 cP.
W tabeli 1 podano zestawienie substancji stosowanych zazwyczaj do podwyższania lepkości roztworów stosowanych w okulistyce, będących głównie związkami pochodzącymi z różnych grup polimerów. Oprócz substancji wymienionych w tabeli l stosowane są także heteropolisacharydy (guma gelanowa-Gerlite) oraz glikozoaminoglikany (sole kwasu hialuronowego).
W zależności od masy cząsteczkowej użytego polimeru oraz jego stężenia w wodnym roztworze preparatu otrzymuje się krople o lepkości do 30 cP lub żele hydrofilowe (hydrożele) o lepkości do 100 cP. Niektóre z nich występują również w formie kropli tworzących żel w miejscu podania.
T a b e l a 1*)
| Substancja | Stosowane stężenie |
| Metyloceluloza 1500-4000 mPa · s | 0,25-0,5% |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 0,25-1,0% |
| Hydroksyetyloceluloza | 0,1-0,4% |
| Sól sodowa karboksymetylocelulozy | 0,1-0,3% |
| Alkohol poliwinylowy | do 1,4% |
| Kwasy poliakrylowe (karbomery: 934, 940, 971, 974P, 980) | 0,1-5,0% |
*) Fiedler Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmacie, Kosmetic und angrenzende Giebete; Editio Cantor Verlag Aulendorf 2002, p. 271
Wg badań N. Onlu i innych do otrzymywania roztworów kropli do oczu korzystnie stosuje się m. in. Carbopol 940, z którego sporządza się odpowiednie nośniki (Pharm. Acta. Helv. 67, 5, 1992 oraz Pharmazie 46, 784, 1991). Najwyższą trwałość spośród kropli do oczu o podwyższonej lepkości wykazują roztwory zawierające jako środek zagęszczający sól sodową karboksymetylocelulozy (0,5%) lub alkohol poliwinylowy.(C. Chin et al., Yao Hsueh Tung Pao 15, 6, 13,1981).
Do układów półstałych obok klasycznych maści zaliczane są też emulsje oraz żele hydrofilowe (hydrożele) i lipofilowe. Hydrożele, które cześć autorów zalicza do układów ciekłych lub tworzących układy ciekłe, otrzymuje się na bazie większości substancji wymienionych w tabeli 1, przy czym coraz większe znaczenie mają żele sporządzone z różnych karbomerów.
Przykładowo optymalne wyniki uwalniania kwasu fusydynowego uzyskano wprowadzając tą substancję do podłoża hydrożelowego uzyskanego z karbomeru 940 i badano jego stężenie w płynie łzowym. Stwierdzono, że po podaniu do oka jednej kropli preparatu, stężenie kwasu fusydynowego po 12 godzinach od podania pozostawało nadal powyżej wartości MIC dla większości szczepów bakterii
PL 198 613 B1 gram-dodatnich, co pozwalało na ograniczenie podawania preparatu do dwóch razy dziennie (Kaiser P. R. i wsp. Ophtalmologia 210, 101-103, 1996).
Innym przykładem są wyniki uzyskane dla preparatu zawierającego maleinian timololu o stężeniu 0,1%, stosowanego w leczeniu jaskry. Lek ten podawany w postaci hydrożelu powodował obniżenie ciśnienia śródgałkowego w takim samym stopniu jak preparat w formie roztworu wodnego o stężeniu 0,5% (Mayer. H., One N.: Ophtalmologia 210, 101, 1996). Zamieszczone przykłady wskazują, że podwyższenie lepkości podłoża przedłuża czas przebywania substancji czynnej w oku i tym samym zwiększa jej biodostępność.
Znane są kompozycje oftalmiczne zawierające antybiotyki. Jedna z nich jest zawarta w opisie patentowym nr EP 0507224-A2 dotyczącym podwyższenia lepkości roztworów szeregu różnych leków, w tym także antybiotyku z grupy aminoglikozydów, to jest tobramycyny. Antybiotyk ten stosuje się w stężeniu 2%, zaś substancje podwyższające lepkość, takie jak guma ksantanowa, guma gelanowa lub karagenan - odpowiednio w stężeniu 0,1 do 3%.
Lepkość tak uzyskanych preparatów oftalmicznych wynosi powyżej 50 cP. Inny opis patentowy nr WO 02/30395 dotyczy kompozycji oftalmicznej zawierającej linezolid, będący antybiotykiem z grupy oksazolidynonów.
Kompozycja ta, w której linezolid występuje w stężeniu w granicach 0,1-200 mg/ml może mieć formę żelu, kropli tworzących żel lub zawiesiny. Jako środki żelujące zastrzeżono karagenan o stężeniu w granicach 0,1-2,5% oraz karboksymetylocelulozę. W zastrzeżeniach wymieniona jest większość znanych antybiotyków i środków przeciwbakteryjnych, w tym także amikacyna, natomiast brak jest realizacji kropli do oczu zawierających jako substancję czynną ten antybiotyk.
Opis patentowy nr US 2003/0143259 A1 dotyczy kompozycji oftalmicznej o pH w granicach 5,0-7,0, zawierającej antybiotyk z grupy ozalidów, taki jak azytromycyna o stężeniu 0,1-2,0%, a także bufor cytrynianowy lub boranowy oraz NaCl. Jako środki podwyższające lepkość zastrzeżono polimer zawierający co najmniej 90% monomeru kwasu akrylowego i od 0,1 do 5,0% substancji sieciującej. Stężenie antybiotyku powyżej wartości MIC utrzymuje się co najmniej 12 godzin po podaniu kompozycji. W wymienionym opisie patentowym jedynie w zastrzeżeniach patentowych wymieniono amikacynę łącznie z większością stosowanych w lecznictwie antybiotyków i innych leków o działaniu przeciwbakteryjnym, przeciwwirusowym i przeciwgrzybiczym, natomiast brak jest przykładu realizacji kropli do oczu zawierających jako substancję czynną omawiany antybiotyk.
Podobna sytuacja patentowa występuje w następujących opisach:
- nr US 5 422 116, gdzie zastrzeżono kompozycję o pH w granicach 3,2-6,0, zawierającą znane antybiotyki oraz jako substancję podwyższającą lepkość - naturalny polimer o nazwie chitosan w stężeniu od 0,05 do 10%,
- nr WO 02/100436 A2, gdzie we wstępie opisu patentowego, wśród omówionych substancji biologicznie czynnych o działaniu m.in. przeciwbakteryjnym, przeciwwirusowym i przeciwgrzybiczym wymieniono amikacynę. Do podwyższania lepkości w zakresie 500-2000 mPa · s zastrzeżono kopolimery polioksyetylenowo-polioksypropylenowe lub kopolimetry kwasu akrylowego w stężeniu od 0,1 do 20%,
- nr WO 91/19481, w którym jako substancję podwyższającą lepkość zastosowano alkilocelulozę, hydroksyalkilocelulozę lub polimery takie jak Pluronic® i Tetronic® w stężeniu od 0,1 do 30% lub też ich mieszaniny. Jako substancje czynne zastrzeżono prawie wszystkie znane leki, w tym nawet środki psychotropowe. Amikacyna została wymieniona jedynie w opisie.
Należy przy tym podkreślić, że w żadnym z wymienionych opisów patentowych nie ma przykładu dotyczącego amikacyny.
Omawiana amikacyna jest jednym z antybiotyków aminoglikozydowych, stosowanych szeroko w terapii. Działa bakteriobójczo lub bakteriostatycznie na drobnoustroje zarówno gram-dodatnie, jak i gram-ujemne. Zakres działania obejmuje Pseudomonas sp., Escherichia coli, Proteus sp., zarówno indolo-dodatnie, jak i indolo-ujemne, Providentia sp., Klebsiella-Enterobakter-Serratia sp. oraz Acinetobacter sp.
Spośród drobnoustrojów gram-dodatnich najsilniejsze działanie wywiera na szczepy Staphyloccocus aureus i Streproccocus epidermitis, w tym także na szczepy metycylinooporne oraz β-laktamazo-dodatnie. Najmniejsze stężenia hamujące (MIC) wobec większości szczepów wynoszą 2-4 pg/ml, przy czym dla niektórych szczepów gram-dodatnich wartości MIC są jeszcze niższe.
Istotną zaletą amikacyny jest skuteczność wobec wielu szczepów chorobotwórczych tobramycyno- oraz gentamycynoopornych.
PL 198 613 B1
Amikacyna znalazła zastosowanie do otrzymywania kropli do oczu. Handlowym preparatem amikacyny są krople do oczu pod nazwą Biodacyna-ophtalmicum 0,3% (firma IBA-Bioton). Preparat ten stosuje się w leczeniu bakteryjnych schorzeń spojówki, rogówki, w zapaleniach brzegów powiek i jęczmienia. Preparat ten jest także stosowany profilaktycznie przeciw infekcjom bakteryjnym oraz przed zabiegami chirurgicznymi w obrębie oczu. Biodacyna, ze względu na krótki czas utrzymywania się w oku powinna być wkraplana do worka spojówkowego 3-4 razy dziennie.
Z tego powodu okazało się korzystne opracowanie nowej, zawierającej amikacynę, kompozycji oftalmicznej, o dłuższym czasie utrzymywania się antybiotyku w oku i tym samym o możliwości ograniczenia podawania leku do 1-2 razy dziennie, przy jednocześnie obniżonej, wprowadzanej do oka, jednorazowej dawce 0,20-0,1 mg czego pozytywnym efektem jest zmniejszeniem działań ubocznych amikacyny, związanych z obniżeniem j ej stężenia w kompozycji oftalmicznej.
Podstawowym aspektem wynalazku jest kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym i wysokiej stabilności zawierająca wodny roztwór amikacyny, o stężeniu amikacyny od 0,05 do 0,5%, środek regulujący osmolalność, taki jak chlorek sodu, bufor zawierający jony metali alkalicznych, jony chlorkowe, polegająca na tym, że jej wodny roztwór zawiera amikacynę, w stężeniu od 0,1 do 0,3% wagowych, korzystnie 0,1-0,2 % wagowych, środek lub środki podwyższające lepkość stanowiące metylocelulozę o lepkości 1500-4000 mPa · s, sól sodową karboksymetylocelulozy, hydroksyalkilocelulozę, korzystnie hydroksyletylocelulozę lub hydroksymetylopropylocelulozę, alkohole poliwinylowe o ciężarze cząsteczkowym od 7000 do 205000, korzystnie o ciężarze cząsteczkowym od 27000 do 205000, heteropolisacharydy, korzystnie gumę gelanową lub też sól sodową kwasu hialuronowego o ciężarze cząsteczkowym od 0,7 do 1,7 MDa lub też dwuskładnikowe mieszaniny tych środków, w zakresie stężeń od 0,01 do 2%, korzystnie od 0,1 do 2,0% wagowych, jako składniki buforu jony metali alkalicznych, z wyłączeniem jonów sodowych zawartych w soli sodowej kwasu hialuronowego, w ilości: (Na+) - 40-330 mmoli/l, (K+)- 60-100 mmoli/ml, (Cl-) - 20-110 mmoli/l, (H2PO4- - 10-110 mmola/l, H2PO4 - - 2-30 mmoli/l, jony boranowe (BO32-) - 90-140 mmole/l, (B4O7 2-) - 2-6 mmola/l, (SO4 2-) -- 2-180 mmola/l, trójhydroksymetyloaminometan - 0,7-1,4 mmola/l, środek lub środki regulujące osmolalność oraz środek konserwujący.
Amikacynę dodaje się korzystnie w postaci disiarczanu, dzięki czemu do roztworu kropli do oczu kompozycji oftalmicznej, według wynalazku, są wprowadzane dodatkowo jony siarczanowe o stężeniu dwukrotnie wyższym od stężenia amikacyny.
Lepkość wodnego roztworu kompozycji oftalmicznej według wynalazku wynosi od 1 do 55 cP, korzystnie od 3 do 30 cP.
Według wynalazku kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym jest roztworem izoosmotycznym i zawiera jako środki regulujące osmolalność w zakresie 280-335 mOsm/l chlorek sodu lub chlorek potasu, lub też ich mieszaniny.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym jako środek konserwujący zawiera chlorek benzalkoniowy, bromek benzalkoniowy, cetrimid lub tiomersal w stężeniu od 0,01 do 0,15 mg/l.
Według wynalazku wartość pH wodnego roztworu kompozycji oftalmicznej o działaniu przeciwbakteryjnym wynosi od 6,0 do 8,0.
Dodatkowym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji oftalmicznej o działaniu przeciwbakteryjnym, o składzie według wynalazku, zgodnie z którym przygotowuje się roztwór zawierający składniki buforu i środek lub środki regulujące osmolalność, następnie dodaje się środek konserwujący i środek lub środki podwyższające lepkość, po czym do tak uzyskanego roztworu dodaje się amikacynę, miesza, sączy w warunkach jałowych i rozdozowuje lub też przygotowuje się roztwór środka lub środków podwyższających lepkość, następnie dodaje się składniki buforu i środek lub środki regulujące osmolalność oraz środek konserwujący, po czym do tak wytworzonego roztworu dodaje się amikacynę, miesza, sączy w warunkach jałowych i rozdozowuje.
Kolejnym aspektem wynalazku jest zastosowanie kompozycji oftalmicznej o składzie według wynalazku do wytwarzania leku, przeznaczonego do miejscowego leczenia lub zapobiegania infekcjom bakteryjnym oczu, zapewniającej utrzymywanie się poziomu terapeutycznego w obrębie oczu do 12 godzin.
Dzięki obecności w kompozycji oftalmicznej według wynalazku jonów metali alkalicznych oraz szeregu anionów, takich jak chlorkowe, fosforanowe, boranowe lub siarczanowe, lub też obecności Tris-u uzyskuje się buforowanie roztworów kompozycji oftalmicznej, które jest jednym z powodów ich wysokiej stabilności w czasie przechowywania, czego ilustracją jest między innymi tabela 4.
PL 198 613 B1
Stwierdzono że najbardziej korzystnymi kompozycjami kompozycje o następujących składach:
Kompozycja 1 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy alkohol poliwinylowy P A 18 GP firmy Shin Etsu chlorek sodowy dwuwodzian fosforanu sodowego, dwuzasadowego wodzian fosforanu sodowego, jednozasadowego woda do sporządzania kropli do oczu Kompozycja 2 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy alkohol poliwinylowy 40 88 firmy Fluka chlorek sodowy dwuwodzian fosforanu sodowego, dwuzasadowego wodzian fosforanu sodowego, jednozasadowego woda do sporządzania kropli do oczu Kompozycja 3 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy hydroksyetyloceluloza (Natrosol) chlorek sodowy dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego jednowodzian fosforanu sodowego jednozasadowego woda do sporządzania kropli do oczu
Kompozycja 4 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy chlorek sodowy sól sodowa kwasu hialuronowego o c.cz. 1,34-1,50 Da dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego woda do sporządzania kropli do oczu
Kompozycja 5 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy chlorek sodowy sól sodowa kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 Da kwas borowy czreroboran sodowy dziesięciowodny woda do sporządzania kropli do oczu Kompozycja 6 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy chlorek sodowy sól sodowa kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 Da Tris - 6,05 mg woda do sporządzania kropli do oczu Kompozycja 7 dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) chlorek benzalkoniowy guma gelanowa (kelkogel F) chlorek sodowy dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego woda do sporządzania kropli do oczu oftalmicznymi według wynalazku są
- 15,0 mg
- 0,5 mg
- 75,0 mg
- 10,0 mg
- 71,9 mg
- 14,8 mg ad 5 ml
- 15,0 mg
- 0,5 mg
- 100,0 mg
- 10,0 mg
- 71,9 mg
- 14,8 mg ad 5,0 ml
- 15,0 mg
- 0,5 mg
- 27,5 mg
- 23,0 mg
- 89,8 mg
- 18,5 mg ad 5 ml
-15,0 mg
- 0,5 mg -10,0 mg
- 12,5 mg
- 71,9 mg
- 14,8 mg ad 5 ml
- 15,0 mg
- 0,25 mg
- 12,0 mg
- 12,5 mg
- 7,6 mg
- 30,0 mg ad 5 ml
- 15,0 mg
- 0,5 mg
- 11,0 mg
- 12,5 mg ad 5 ml
-15,0 mg
- 0,5 mg
- 5,5 mg
- 12,5 mg
- 79,1 mg
- 16,3 mg ad 5 ml
PL 198 613 B1
Kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym według wynalazku posiada cechy zarówno nowości, jak i nieoczywistości. Jak podano we wstępie niniejszego opisu amikacyna została wymieniona w kilku patentach jedynie w opisie lub w zastrzeżeniach, wśród całego szeregu znanych antybiotyków i środków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych oraz przeciwgrzybiczych, natomiast nigdzie nie znaleziono żadnego przykładu realizacji, ilustrującego zastosowanie tego antybiotyku w kompozycji lub w preparacie oftalmicznym.
Na tej podstawie można przypuszczać, że w dotychczasowym stanie techniki napotykano na duże trudności przy wytwarzaniu preparatów lub kompozycji zawierających amikacynę, chociaż jak wspomniano uprzednio tobramycyna będąca również antybiotykiem z grupy aminoglikozydów znalazła zastosowanie, według opisu patentowego USA nr 0 507 224 A2, do otrzymania kompozycji o podwyższonej lepkości.
Według wynalazku jako roztwory substancji podwyższających lepkość stosowano zarówno roztwory niutonowskie (alkohol poliwinylowy lub hydroksyetyloceluloza), jak i nieniutonowskie (sól sodowa kwasu hialuronowego). Substancje te należą do środków stosowanych w kompozycjach oftalmicznych z wyjątkiem soli kwasu hialuronowego, która znajduje się tylko w niektórych preparatach, np. w kompozycjach o charakterze sztucznych łez, jak podano w opisie patentowym nr PL 180 836. Związek ten występuje w organizmie ludzkim, np. znajduje się w ciele szklistym oka, a ponadto jest składnikiem mazi stawowej, zrębu chrząstki i tkanki łącznej.
Preparaty zawierające sole kwasu hialuronowego obok zastosowań w leczeniu ran pooperacyjnych są również szeroko stosowane w terapii stawów. W przypadku zastosowania soli tego kwasu do wytwarzania jako składnika kompozycji oftalmicznej według wynalazku obserwuje się kompleksowe działanie zarówno wymienionej soli, jak i amikacyny, powodujące wyraźne wzmocnienie efektu terapeutycznego.
Należy przy tym zaznaczyć, że nie jest oczywiste zastosowanie w kompozycji z amikacyną, według wynalazku, znanych środków konserwujących, substancji podwyższających lepkość lub też buforów. Stwierdzono, że np. w przypadku użycia karbomerów wymienionych w tabeli 1, amikacyna wykazuje niezgodność objawiającą się znacznym zmętnieniem roztworu i wytworzenie takiego składu nie może doprowadzić do uzyskania kompozycji oftalmicznej o pożądanych parametrach terapeutycznych. Stwierdzono również występowanie niezgodności przy jednoczesnym zastosowaniu amikacyny, soli kwasu hialuronowego oraz niektórych środków konserwujących, np. cetrimidu.
Badania biologiczne kompozycji według wynalazku w porównaniu do handlowego preparatu Biodacyny ophtalmicum
Badania biodostępności kompozycji oftalmicznej uzyskanej według wynalazku przeprowadzono stosując kompozycję wytworzoną według przykładu XLVI o stężeniu amikacyny 3 mg/ml i lepkości 22,9 cP. Do badań użyto 20 królików rasy nowozelandzkiej (cztery króliki na każdy punkt czasowy), którym podawano do prawego oka po dwie krople handlowego preparatu, to jest Biodacyny ophtalmicum i jednocześnie do lewego oka kompozycję według wynalazku. Po 0,5, 1, 2, 4 i 10 godzinach pobierano próby do badań mikrobiologicznych umieszczając krążki z bibuły Whatman na dolnym sklepieniu oka, następnie zamykając powieki na około 10 sekund i usuwając krążki za pomocą szczypczyków. Stężenie amikacyny w krążkach badano metodą mikrobiologiczną wobec szczepu Bacillus subtilłs ATCC 6633. Ponadto przed badaniem mikrobiologicznym płyn łzowy każdego królika badano na nieobecność substancji hamującej wzrost bakterii.
Uzyskane wyniki zestawione w tabeli 2 wskazują, że po zastosowaniu kompozycji według wynalazku terapeutyczne wartości MIC utrzymywały się jeszcze po 10 godzinach od chwili podania, podczas gdy po zastosowaniu Biodacyny ophtalmicum już po 4 godzinach wartości MIC były bardzo niskie. Jednocześnie otrzymane rezultaty dowodzą, że w okresie od 0,5 do 2 godzin po podaniu stosowanych w doświadczeniu kompozycji i preparatu, poziomy amikacyny były około 2-krotnie wyższe w przypadku zastosowania kompozycji o podwyższonej lepkości w porównaniu z poziomami uzyskanymi w płynie łzowym po zastosowaniu preparatu Biodacyny ophtalmicum.
Ponadto wyniki doświadczenia wykonanego w warunkach podanych powyżej, gdzie porównywano poziomy amikacyny uzyskane w płynie łzowym królików po podaniu Biodacyny ophtalmicum o stężeniu 3,0 mg/ml oraz kompozycji wytworzonej według przykładu XLIX o stężeniu amikacyny 1,8 mg/ml i lepkości 22,1 cP wskazują na zbliżone poziomy amikacyny uzyskane w czasie od 0,5 do 2,0 godzin od chwili podania przedstawionych preparatów. Ponadto obserwowano dłuższe utrzymywanie się terapeutycznego stężenia w obrębie oka po zastosowaniu kompozycji według przykładu XLIX niż po podaniu handlowego preparatu.
PL 198 613 B1
T a b e l a 2
| Nr królika | Czas (w godz.) | Stężenie amikacyny w lewym oku królika* (w pg/ml) | Stężenie amikacyny w prawym oku królika** (w pg/ml) |
| 1 | 0,5 | 24,9 ± 5,0 | 11,5 ± 3,9 |
| 2 | 0,5 | 23,8 ± 4,1 | 14,8 ± 4,2 |
| 3 | 0,5 | 20,9 ± 3,8 | 12,4 ± 3,8 |
| 4 | 0,5 | 25,9 ± 3,9 | 14,9 ± 4,1 |
| 5 | 1,0 | 20,3 ± 2,9 | 12,1 ± 2,9 |
| 6 | 1,0 | 19,8 ± 3,6 | 9,8 ± 1,5 |
| 7 | 1,0 | 22,2 ± 2,8 | 10,4 ± 3,6 |
| 8 | 1,0 | 19,4 ± 3,0 | 11,1 ± 1,8 |
| 9 | 2,0 | 17,7 ± 3,8 | 8,1 ± 2,4 |
| 10 | 2,0 | 17,4 ± 3,0 | 9,3 ± 2,3 |
| 11 | 2,0 | 15,2 ± 2,7 | 9,1 ± 1,7 |
| 12 | 2,0 | 14,8 ± 1,8 | 7,8 ± 1,6 |
| 13 | 4,0 | 9,1 ± 1,5 | 0,9 ± 0,3 |
| 14 | 4,0 | 10,1 ± 3,5 | 0,8 ± 0,5 |
| 15 | 4,0 | 11,8 ± 12,6 | 0,6 ± 0,3 |
| 16 | 4,0 | 12,0 ± 12,1 | 1,1 ± 0,5 |
| 17 | 10,0 | 4,3 ± 1,7 | — |
| 18 | 10,0 | 3,8 ± 1,8 | — |
| 19 | 10,0 | 3,1 ± 1,5 | — |
| 20 | 10,0 | 4,2 ± 1,6 | — |
*) podawano kompozycję otrzymaną według przykładu XLVI o stężeniu amikacyny 3 mg/ml i lepkości 22,9 cP *) podawano handlowy preparat Biodacyny ophtalmicum o stężeniu 3 mg/ml
Właściwe dawkowanie kompozycji, jego częstotliwość oraz czas podawania zależny jest od rodzaju schorzenia i związanych z tym wskazań lekarza, jednak przedstawione dane biologiczne wskazują na możliwość stosowania kompozycji według wynalazku tylko dwa razy dziennie, zamiast 2-4 razy dziennie, jak w przypadku Biodacyny ophtalmicum. Jest to również związane ze zmniejszeniem wprowadzanej do oka jednorazowej dawki amikacyny, określanej zazwyczaj jako dawka lecznicza.
Zaletami kompozycji według wynalazku w porównaniu do handlowego preparatu Biodacyny ophtalmicum są:
- podwyższenie lepkości nawet do około 55 cP, korzystnie do 30 cP oraz związane z tym dłuższe utrzymywanie się podwyższonego poziomu amikacyny w oku i tym samym podwyższenie biodostępności,
- możliwość ograniczenia podawania roztworu do 2 razy dziennie ze względu na dłuższe utrzymywanie się terapeutycznego stężenia w oku,
- możliwość zastosowania mniejszego stężenia amikacyny. Przykładowo w badaniach na królikach stosując roztwór kompozycji według wynalazku o stężeniu amikacyny 1,8 mg/ml i lepkości około 22,1 cP uzyskano poziomy tego antybiotyku w płynie łzowym bardzo zbliżone do wyników otrzymanych po podaniu preparatu Biodacyny ophtalmicum o stężeniu amikacyny 3 mg/ml,
- obniżenie jednorazowej dawki wprowadzanej do oka z 0,30-0,25 mg do 0,20-0,1 mg, co powoduje jednoczesne zmniejszenie działań ubocznych amikacyny, związanych z obniżeniem jej stężenia w kompozycji oftalmicznej,
PL 198 613 B1
- obecność soli kwasu hialuronowego w preparacie oftalmicznym wywołuje działanie lecznicze erozji tkanek oka, wywołanej stanem zapalnym, które połączone z działaniem przeciwbakteryjnym amikacyny powoduje kompleksowy i szybki efekt terapeutyczny,
- możliwość stosowania preparatu zarówno do leczenia zakażeń bakteryjnych, jak i przed zabiegami chirurgicznymi w obrębie gałki ocznej, przy jednoczesnym uzyskaniu szybkiego efektu terapeutycznego.
W niniejszym opisie patentowym lepkość roztworów wyrażona jest w jednostkach stosowanych najczęściej w literaturze, to jest w cP (centipuazy) lub w mPa · s (milipaskalosekundy), przy czym 1 cP = 1 mPa · s.
P r z y k ł a d I
Skład ilościowy i jakościowy dla jednego opakowania: dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) - 15,0 mg chlorek benzalkoniowy - 0,5 mg alkohol poliwinylowy P A-18 GP firmy Shin Etsu - 75,0 mg chlorek sodowy - 10,0 mg dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego - 71,9 mg wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego - 14,8 mg woda do sporządzania kropli do oczu ad 5,0 ml
Stosowano wymienione odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei, natomiast alkohol poliwinylowy PA-18GP firmy Shin Etsu - o stopniu hydrolizy 88,0% mol.
Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,6 l wody do sporządzania kropli do oczu o temperaturze pokojowej, a następnie dodaje się jednorazowo przy intensywnym mieszaniu 60,0 g alkoholu poliwinylowego. Uzyskaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 75-80°C i miesza godzinę w podanej temperaturze. Otrzymany roztwór ochładza się do temperatury 20 ± 2°C i dodaje kolejno 57,52 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego, 11,84 g wódziami fosforanu sodowego jednozasadowego, 0,44 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 8,0 g chlorku sodowego, po czym do uzyskanego roztworu dodaje się dwusiarczan amikacyny, zawierający 12,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru:
10000:0,3: V m =moc biol.
10000 - współczynnik przeliczeniowy
0,3 - stężenie amikacyny
V - objętość próby i miesza po dodaniu każdego surowca w ciągu około 10 minut. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do masy 4,06-4,08 kg.
Wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiła 7,1-7,2, gęstość = 1,02 g/ml, lepkość = 3,6 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,03, klarowność E600 nm, 5 cm = 0,014, zaś stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.
Otrzymany roztwór sączy się przez zestaw filtrów firmy Millipore zawierających prefiltr Clarigard 0,3 pm oraz filtr wyjaławiający GV 0,22 pm i filtrat rozdozowuje do pojemników polietylenowych zaopatrzonych w zakraplacze i nakrętki. Po zamknięciu uzyskano 712 pojemników zawierających roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach:
| stężenie amikacyny | - 3,0 mg/ml |
| zawartość płynu w pojemniku | - 5,0 ml |
| pH roztworu | - 7,2 |
| lepkość | - 3,6 cP |
| barwa E415 mm, 5 cm | - 0,02 |
| klarowność E600 mm, 5 cm | - 0,002 |
| stężenie chlorku benzalkoniowego | - 0,1 mg/ml |
| osmolalność | - 330 mOsm/kg |
| gęstość | - 1,006 g/ml |
| średnia masa kropli | - 20,7 mg |
| odchylenie standardowe S | - 0,86 mg |
PL 198 613 B1
Badania stabilności uzyskanej kompozycji oftalmicznej, prowadzone w temperaturach 20 ± 5°C oraz 25 ± 2°C i 30 ± 2°C przy wilgotności 60 ± 5% w ciągu 9 miesięcy nie wykazały zmian w parametrach roztworu badanych kropli do oczu, z wyjątkiem nieznacznego wzrostu wartości barwy, przy czym wzrost ten był zależny od temperatury przechowywania.
P r z y k ł a d y II-VI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, lecz stosowano inne stężenia alkoholu poliwinylowego P A-18 GP firmy Shin Etsu. Uzyskano roztwory kompozycji oftalmicznej o parametrach przedstawionych w tabeli 3.
T a b e l a 3
| Przykład | Stężenie alkoholu poliwinylowego PA-18 GP | Lepkość roztworu (w cP) | pH | Stężenie chlorku benzalkoniowego (w mg/ml) |
| II | 0,5 | 1,6 | 7,1 | 0,11 |
| III | 1,4 | 3,2 | 7,2 | 0,10 |
| IV | 1,6 | 4,2 | 7,2 | 0,11 |
| V | 1,8 | 4,4 | 7,2 | 0,10 |
| VI | 2,0 | 5,3 | 7,1 | 0,10 |
P r z y k ł a d VII
Skład ilościowy i jakościowy dla jednego opakowania:
dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) - 15,0 mg chlorek benzalkoniowy - 0,5 mg alkohol poliwinylowy 40-88 firmy Fluka -100,0 mg chlorek sodowy - 10,0 mg dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego - 71,9 mg wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego - 14,8 mg woda do sporządzania kropli do oczu ad 5,0 ml
Stosowano wymienione odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei, zaś alkohol poliwinylowy 40-88 firmy Fluka o stopniu hydrolizy 86,7-88,7% mol. Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,6 l wody do sporządzania kropli do oczu o temperaturze pokojowej, a następnie dodaje się jednorazowo przy intensywnym mieszaniu 80,0 g alkoholu poliwinylowego. Uzyskaną zawiesinę ogrzewa się do temperatury 75-80°C. Powstały roztwór miesza się i w temperaturze 20 ± 2°C dodaje się kolejno: 57,52 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego, 11,84 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego, 0,44 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 8,0 g chlorku sodowego, po czym do uzyskanego roztworu dodaje się dwusiarczan amikacyny, zawierający 12,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I i miesza po dodaniu każdego surowca w ciągu około 10 minut. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do masy 4,084-4,088 kg. Wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiła 7,2, gęstość = 1,021 g/ml, lepkość = 7,0 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,02, klarowność E600 mm, 5 cm = 0,022, zaś stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml. Otrzymany roztwór sączy się przez zestaw filtrów firmy Millipore zawierający prefiltr Clarigard 0,3 pm oraz filtr wyjaławiający GV 0,22 pm, po czym filtrat rozdozowuje się do pojemników polietylenowych zaopatrzonych w zakraplacze i nakrętki. Uzyskano 718 pojemników zawierających roztwór kropli do oczu o następujących parametrach:
| stężenie amikacyny | - 3,0 mg/ml |
| zawartość płynu w pojemniku | - 5,2 ml |
| pH roztworu | - 7,3 |
| lepkość | - 7,1 cP |
| barwa E415 mm, 5 cm | - 0,021 |
| klarowność E600 mm, 5 cm | - 0,004 |
| stężenie chlorku benzalkoniowego | - 0,1 mg/ml |
| osmolalność | - 298 mOsm/kg |
| gęstość | - 1,009 g/ml |
| średnia masa kropli | - 20,43 mg |
| odchylenie standardowe S | - 0,58 mg |
PL 198 613 B1
Badania stabilności otrzymanej kompozycji oftalmicznej, prowadzone w temperaturach 20 ± 5°C oraz 25 ± 2°C w 30 ± 2°C przy wilgotności 60 ± 5% w ciągu 12 miesięcy nie wykazały wyraźnych zmian w parametrach roztworu badanych kropli do oczu (tabela 4).
P r z y k ł a d y VIII-IX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie VII i dla stężeń 1,4 oraz 1,8% alkoholu poliwinylowego 40-88 firmy Fluka o stopniu hydrolizy 86,7-88,7 mol% uzyskano lepkość roztworów kompozycji oftalmicznej, wynoszącą odpowiednio 4,1 oraz 6,0 cP, pH odpowiednio 7,1 i 7,2 oraz stężenie chlorku benzalkoniowego w granicach 0,10-0,11 mg/ml.
T a b e l a 4
| Wymagania | Wyniki/miesiące | ||||||
| Test | Zakres wymagań | 0 | 1 | 3 | 6 | 9 | 12 |
| Wygląd | Bezbarwny, klarowny roztwór | Odpowiedni | Odpowiedni | Odpowiedni | Odpowiedni | Odpowiedni | Odpowiedni |
| PH | 6,0-8,0 | 7,2 | 7,2 | 7,1 | 6,9 | 6,9 | 6,9 |
| Zawartość płynu w pojemniku | 5,0-5,5 ml | 5,0 ml | 5,0 ml | 5,2 ml | 5,0 ml | 5,0 ml | 5,0 ml |
| Lepkość | 3,0-4,0 cP | 3,6 cP | 3,5 cP | 3,7 cP | 3,7 cP | 3,6 cP | 3,6 cP |
| Klarowność [E5cm, λ = 600 mm] | Nie więcej niż 0,030 | 0,002 | 0,007 | 0,010 | 0,015 | 0,025 | 0,03- |
| Zawartość chlorku benzalkoniowego | 0,1 mg/ml | 0,1 mg/ml (0,1 4 mg/ml) | 0,1 mg/ml (0,1 3 mg/ml) | 0,1 mg/ml (0,10 mg/ml) | 0,1 mg/ml (0,14 mg/ml) | 0,1 mg/ml (0,11 mg/ml) | 0,1 mg/ml (0,1 2 mg/ml) |
| Osmolalność | - | - | - | - | 324 mOsm/kg 0,60°C | 324 mOsm/kg 0,62°C | 337 mOsm/kg 0,63°C |
| Zawartość disiarczanu amikacyny w przeliczeniu na amikacynę | 2,7-3,3 mg/ml 90-110% ilości deklaro- wanej | 3,0 mg/ml 100% | 3,0 mg/ml 100% | 3,0 mg/ml 100% | 3,0 mg/ml 100% | 2,9 mg/ml 96,7% | 3,0 mg/ml 100% |
P r z y k ł a d y X-XXIII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie VII, lecz stosowano różne alkohole poliwinylowe firmy Fluka lub Sigma oraz różne stężenia tych alkoholi. Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
| Przykład | Rodzaj alkoholu poliwinylowego | Stężenie alkoholu poliwinylowego (w %) | Lepkość roztworu (w cP) | pH | Stężenie chlorku benzalkoniowego (w mg/ml) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| X | Fluka 4-98 | 1,4 | 1,9 | 7,2 | 0,10 |
| XI | Fluka 10-98 | 1,4 | 2,3 | 7,2 | 0,10 |
| XII | Fluka 10-98 | 2,0 | 3,2 | 7,2 | 0,10 |
| XIII | Fluka 18-88 | 1,4 | 2,8 | 7,2 | 0,10 |
| XIV | Fluka 18-88 | 2,0 | 4,3 | 7,2 | 0,11 |
PL 198 613 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| XV | Fluka 28-99 | 1,4 | 3,2 | 7,2 | 0,10 |
| XVI | Fluka 40-88 | 1,4 | 4,1 | 7,2 | 0,10 |
| XVII | Fluka 56-98 | 1,4 | 3,9 | 7,2 | 0,10 |
| XVIII | Fluka 56-98 | 1,6 | 7,0 | 7,2 | 0,10 |
| XIX | Fluka 56-98 | 2,0 | 13,6 | 7,2 | 0,11 |
| XX | Sigma (25 cps) | 1,2 | 2,6 | 7,2 | 0,11 |
| XXI | Sigma (25 cps) | 1,4 | 3,1 | 7,2 | 0,10 |
| XXII | Sigma (25 cps) | 1,6 | 3,6 | 7,2 | 0,10 |
| XXIII | Sigma (25 cps) | 2,0 | 4,4 | 7,2 | 0,12 |
Badania preparatu wytworzonego według przykładu XIX, przechowywanego w ciągu 1 roku, w temperaturach 20 ± 5°C oraz 25 ± 2°C i 30 ± 2°C przy wilgotności 60% w. w. ± 5% nie wykazały znaczących zmian w badanych parametrach.
P r z y k ł a d XXIV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, lecz zamiast buforu fosforanowego zastosowano bufor boranowy zawierający w litrze roztworu 6,0 g kwasu borowego oraz 1,5 g czteroboranu sodowego dziesięciowodnego oraz zmniejszono ilość chlorku benzalkoniowego. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 6,9, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość =
3.5 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,025, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,07 mg/ml.
P r z y k ł a d XXV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie I, lecz zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano bromek benzalkoniowy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 2,98 mg/ml, lepkość = 3,7 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,025, stężenie bromku benzalkoniowego = 0,10 mg/ml.
P r z y k ł a d XXVI
Stosowano odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei.
Przygotowanie buforu
Do zlewki o pojemności 1 l dodaje się 0,8 l wody do sporządzania kropli do oczu, następnie 17,9 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 3,7 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i miesza do rozpuszczenia. Następnie otrzymany roztwór uzupełnia się wodą do objętości 11 i uzyskuje się roztwór buforowy o pH 7,2-7,3.
Przygotowanie roztworu kropli do oczu
Do zlewki o pojemności 1,0 l wprowadza się 0,8 l uprzednio przygotowanego buforu fosforanowego, po czym dodaje się kolejno 0,12 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 4,1 g chlorku sodowego i miesza po dodaniu każdego składnika w ciągu 10 minut. Całość przy mieszaniu ogrzewa się do temperatury 80-82°C, dodaje jednorazowo 4,8 g hydroksymetylopropylocelulozy i miesza.
Następnie uzyskany roztwór ochładza się do temperatury 20 ± 2°C i dodaje się roztwór w dwusiarczanu amikacyny, zawierający 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I, w 0,1 l buforu fosforanowego o pH = 7,2-7,3. Uzyskany klarowny roztwór uzupełnia się uprzednio przygotowanym buforem fosforanowym do objętości 1,0 l. Wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej oczu wynosiła 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość =
23.5 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.
P r z y k ł a d y XXVII-XXXII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXVI, lecz stosowano inne stężenia hydroksymetylopropylocelulozy. Uzyskano roztwory kompozycji oftalmicznej o parametrach przedstawionych w tabeli 6.
PL 198 613 B1
T a b e l a 6
| Przykład | Stężenie hydroksymetylopropylocelulozy (w %) | Lepkość (w cP) | pH | Stężenie chlorku benzalkoniowego (w mg/ml) |
| XXVII | 0,25 | 6,0 | 7,2 | 0,10 |
| XXVIII | 0,30 | 8,0 | 7,3 | 0,10 |
| XXIX | 0,35 | 11,2 | 7,2 | 0,10 |
| XXX | 0,40 | 15,5 | 7,2 | 0,10 |
| XXXI | 0,45 | 19,1 | 7,2 | 0,11 |
| XXXII | 0,50 | 27,1 | 7,2 | 0,11 |
P r z y k ł a d XXXIII
Skład ilościowy i jakościowy dla jednego opakowania:
dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) - 15,0 mg chlorek benzalkoniowy - 0,5 mg hydroksyetylocelułoza (Natrosol) - 27,5 mg chlorek sodowy - 23,0 mg dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego - 89,8 mg wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego - 18,5 mg woda do sporządzania roztworu kropli do oczu ad 5 ml
Stosowano odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei.
Przygotowanie buforu
Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,2 l wody do sporządzania kropli do oczu, a następnie dodaje się 71,9 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego oraz 14,8 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i miesza do rozpuszczenia. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do oczu do objętości 4,0 l i uzyskuje się roztwór buforu o pH = 7,2.
Przygotowanie roztworu kropli do oczu
Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,6 l przygotowanego uprzednio buforu fosforanowego, a następnie dodaje się kolejno, w odstępach około 10 minutowych 18,4 g chlorku sodowego, 0,44 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz dwusiarczanu amikacyny, zawierającego 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I, następnie 22,0 g hydroksyetylocelulozy i miesza się do uzyskania klarownego roztworu. pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiło 7,2, zawartość amikacyny = 3 mg/ml, lepkość = 7,34 cP, zawartość chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.
Otrzymany roztwór sączy się przez zestaw filtrów firmy Millipore zawierających prefiltr Clarigard 0,3 pm oraz filtr wyjaławiający GV 0,22 pm i filtrat rozdozowuje do pojemników polietylenowych zaopatrzonych w zakraplacze i nakrętki. Uzyskano 707 pojemników zawierających roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach:
stężenie amikacyny - 3,0 mg/ml zawartość płynu w pojemniku - 5,0 ml pH roztworu - 7,2 lepkość - 7,2 cP barwa E415 mm, 5 cm - 0,015 klarowność E600 mm, 5 cm - 0,002 stężenie chlorku benzalkoniowego - 0,11 mg/ml osmolalność - 294 mOsm/kg
P r z y k ł a d XXXIV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXXIII, ale zmniejszono ilość fosforanów w buforze fosforanowym o 20%. Zastosowany bufor fosforanowy zawierał w litrze roztworu 14,37 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego oraz 2,96 g wodzianu fosforanu sodowego, jednozasadowego. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,0, stężenie amikacyny = 3 mg/ml, lepkość = 7,0 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,12 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,023.
PL 198 613 B1
P r z y k ł a d XXXV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXXIII, ale zmniejszono ilość fosforanów w buforze fosforanowym o 80% oraz dodano 6,0 g chlorku potasu. Otrzymany bufor fosforanowy zawierał w litrze roztworu 3,59 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 0,74 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 6,9, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 7,2 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,1 1 mg/ml, osmolalność = 303 mOsm/kg
P r z y k ł a d y XXXVI-XXXIX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XXXIII, ale stosowano inne stężenia hydroksyetylocelulozy. Uzyskano roztwory kompozycji oftalmicznej oftalmicznej o parametrach przedstawionych w tabeli 7.
T a b e l a 7
| Przykład | Stężenie hydroksyetylocelulozy (w %) | Lepkość (w cP) | pH | Stężenie chlorku benzalkoniowego (w mg/ml) |
| XXXVI | 0,50 | 6,2 | 7,2 | 0,10 |
| XXXVII | 0,60 | 7,3 | 7,2 | 0,11 |
| XXXVIII | 0,65 | 8,6 | 7,2 | 0,10 |
| XXXIX | 0,70 | 9,9 | 7,1 | 0,11 |
P r z y k ł a d XL
Skład ilościowy i jakościowy dla jednego opakowania:
dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) - 15,0 mg chlorek benzalkoniowy - 0,5 mg chlorek sodowy - 10,0 mg sól sodowa kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 MDa - 10,7 mg dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego - 71,9 mg wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego - 14,8 mg woda do sporządzania kropli do oczu ad 5 ml
Stosowano odczynniki zgodne z wymaganiami Farmakopei, zaś sól sodową kwasu hialuronowego o ciężarze cząsteczkowym 1,34-1,50 MDa przeznaczoną do celów farmaceutycznych.
Otrzymywanie buforu
Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,2 l wody do sporządzania kropli do oczu, a następnie dodaje się 57,52 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego oraz 11,84 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i miesza do rozpuszczenia. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do oczu do objętości 4,01 i uzyskuje się roztwór buforu o pH = 7,3.
Otrzymywanie roztworu kropli do oczu
Do zlewki o pojemności 4,0 l wprowadza się 3,6 l sporządzonego uprzednio buforu fosforanowego, a następnie dodaje się kolejno w odstępach około 10 minutowych: 0,44 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 8,56 g soli sodowej kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 MDa, 8,0 g chlorku sodowego oraz dwusiarczan amikacyny, zawierający 12,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I, po czym miesza się do uzyskania klarownego roztworu. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do oczu do objętości 4,0 l. pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiło 7,2, stężenie amikacyny = 3 mg/ml, lepkość = 16,4 cP, barwa barwa E415 mm, 5 cm = 0,021, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,10 mg/ml.
Otrzymany roztwór sączy się przez zestaw filtrów firmy Millipore zawierający prefiltr Clarigard 0,3 pm oraz filtr wyjaławiający GV 0,22 pm. Otrzymano roztwór kropli o następujących parametrach:
stężenie amikacyny - 3,0 mg/ml pH roztworu - 7,3 lepkość - 7,2 cP barwa E415 mm, 5 cm - 0,021 klarowność E600 mm, 5 cm - 0,008 stężenie chlorku benzalkoniowego - 0,10 mg/ml osmolalność - 296 mOsm/kg
PL 198 613 B1
P r z y k ł a d XLI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, ale zwiększono o 20% ilość fosforanów w buforze fosforanowym. Zastosowany bufor fosforanowy zawierał w 1 l roztworu 17,26 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 3,55 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 16,1 cP, pH = 7,3, barwa E415 mm, 5 cm = 0,018, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, osmolalność = 310 mOsm/kg.
P r z y k ł a d XLII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, lecz zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano bromek benzalkoniowy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 2,97 mg/ml, lepkość = 16,2 cP, pH =7,2, barwa E415 mm, 5 cm = 0,021, stężenie bromku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.
P r z y k ł a d XLIII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, lecz zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano tiomersal. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,1, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 15,9 cP, pH = 7,0, barwa E415 mm, 5 cm = 0,022, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.
P r z y k ł a d y XLIV-XLVII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, ale zastosowano inne stężenia soli sodowej kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 MDa. Uzyskano roztwory kompozycji oftalmicznej o parametrach zestawionych w tabeli 8.
T a b e l a 8
| Przykład | Stężenie soli sodowej kwasu hialuronowego (w %) | Lepkość (w cP) | pH | Stężenie chlorku benzalkoniowego (w ml) |
| XLIV | 0,05 | 2,9 | 7,1 | 0,10 |
| XLV | 0,10 | 6,2 | 7,1 | 0,10 |
| XLVI | 0,25 | 22,9 | 7,2 | 0,11 |
| XLVII | 0,30 | 37,0 | 7,2 | 0,10 |
| XLVIII | 0,40 | 52,2 | 7,2 | 0,11 |
P r z y k ł a d XLIX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, ale zmniejszono stężenie amikacyny, dodając dwusiarczan amikacyny zawierający 7,2 g amikacyny, według przeliczenia podanego w przykładzie I.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,1, stężenie amikacyny = 1,8 mg/ml, lepkość = 22,1 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,1 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,011, osmolalność = 305 mOsm/kg.
P r z y k ł a d L
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, ale zmniejszono stężenie amikacyny, dodając dwusiarczan amikacyny zawierający 4,0 g amikacyny, według przeliczenia podanego w przykładzie I.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,0, stężenie amikacyny =1,0 mg/ml, lepkość = 21,1 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,019.
P r z y k ł a d LI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie X,L ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano bufor boranowy zawierający w litrze roztworu 1,52 g czteroboranu dwusodowego dziesięciowodnego oraz 6,0 g kwasu borowego oraz zmniejszono ilość chlorku benzalkoniowego do 0,22 g.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,3, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 17,4 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,05 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,020, osmolalność = 286 mOsm/kg.
PL 198 613 B1
P r z y k ł a d LII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LI, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano tiomersal. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,3, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 17,3 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,022, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,05 mg/ml, osmolalność = 286 mOsm/kg.
P r z y k ł a d LIII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LI, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano bromek benzalkoniowy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 2,96 mg/ml, lepkość = 16,9 cP, stężenie bromku benzalkoniowego = 0,05 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,018.
P r z y k ł a d LIV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LI, ale zwiększono ilość chlorku sodowego z 8,0 g do 9,7 g. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,3, stężenie amikacyny = 3,04 mg/ml, lepkość = 17,5 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, osmolalność = 311 mOsm/kg.
P r z y k ł a d LV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano 1-milimolowy roztwór Trisu, zawierający w litrze 1,21 g Trisu i zwiększono ilość chlorku sodu do 8,8 g. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,3, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość =1,9 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,12 mg/ml, lepkość = 2,16 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,023.
P r z y k ł a d LVI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LV, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano bromek benzalkoniowy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 2,95 mg/ml, lepkość = 2,2 cP, stężenie bromku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, E415 mm, 5 cm = 0,018.
P r z y k ł a d LVII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LV, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano tiomersal. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,1, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 2,1 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,023.
P r z y k ł a d LVIII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie XL, lecz zastosowano bufor fosforanowy zawierający w litrze roztworu 8,0 g fosforanu potasowego, jednozasadowego oraz 2,0 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,1, stężenie amikacyny = 2,96 mg/ml, lepkość = 15,9 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,022, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.
P r z y k ł a d LVIX
Do zlewki o pojemności 11, wprowadza się 0,8 l buforu fosforanowego o pH 7,2, zawierającego w litrze 14,38 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 2,96 g jednowodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i dodaje kolejno 0,14 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 2,0 g chlorku sodowego i miesza do rozpuszczenia w ciągu około 10 minut. Następnie dodaje się 0,57 g soli sodowej kwasu hialuronowego o c. cz. 1,34-1,50 MDa i miesza do rozpuszczenia, po czym wprowadza się 4,0 g hydroksyetylocelulozy (Natrosolu) i miesza ponownie do rozpuszczenia, w ciągu około 40 minut. Do uzyskanego roztworu dodaje się dwusiarczan amikacyny zawierający 3,0 g amikacyny, którego masę przelicza się według wzoru w przykładzie I i następnie miesza. Całość uzupełnia się buforem fosforanowym o pH-7,2 do objętości 1 l. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 7,3 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,016, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,13 mg/ml.
P r z y k ł a d LX
Postępowano jak w przykładzie LIX, lecz zamiast hydroksyetylocelulozy dodano równoważną ilość hydrosymetylopropylocelulozy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,1, stężenie amikacyny = 2,95 mg/ml, lepkość = 10,3 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,022, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.
P r z y k ł a d LXI
Skład ilościowy i jakościowy dla jednego opakowania:
dwusiarczan amikacyny (w przeliczeniu na amikacynę) - 15,0 mg
PL 198 613 B1 chlorek benzalkoniowy - 0,5 mg guma gelanowa (Kelkogel F) - 5,5 mg chlorek sodowy -12,5 mg dwuwodzian fosforanu sodowego dwuzasadowego - 71,9 mg wodzian fosforanu sodowego jednozasadowego - 16,3 mg woda do sporządzania kropli do oczu ad 5 ml
Stosowano odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei, z wyjątkiem gumy gelanowej (Kelcogel F) przeznaczonej do celów farmaceutycznych.
Do zlewki o pojemności 1,0 l wprowadza się 0,3 l wody do sporządzania kropli do oczu o temperaturze pokojowej, a następnie dodaje jednorazowo przy intensywnym mieszaniu 1,1 g gumy gelanowej (Kelcogel F), ogrzewa się do temperatury 65-70°C i miesza się w ciągu godziny, po czym ochładza się do temperatury 20 ± 2°C i dodaje się kolejno 0,6 l roztworu zawierającego w litrze 15,82 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego, 3,26 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego, 0,11 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek), 2,5 g chlorku sodowego oraz dwusiarczan amikacyny w ilości odpowiadającej 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I. Całość uzupełnia się wodą do sporządzania kropli do oczu do objętości 1,01.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: zawartość amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość =10,1 cP, klarowność E600, 5 cm = 0,0025, barwa E415 mm, 5 cm = 0,022, pH = 7,3, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, osmolalność = 292 mOsm/kg.
P r z y k ł a d y LXII-LXIV
Postępowano jak w przykładzie LXI, lecz stosowano inne stężenia gumy gelanowej. Otrzymano roztwory kompozycji oftalmicznej o parametrach przedstawionych w tabeli 9.
T a b e l a 9
| Przykład | Stężenie gumy gelanowej (w %) | Lepkość roztworu (w cP) | pH | Stężenie chlorku benzalkoniowego (w mg/ml) |
| LXII | 0,10 | 6,8 | 7,2 | 0,10 |
| LXIII | 0,15 | 29,8 | 7,2 | 0,10 |
| LXIV | 0,18 | 40,2 | 7,1 | 0,11 |
P r z y k ł a d LXV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXI, ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano bufor boranowy zawierający w litrze roztworu 1,9 g czteroboranu dwusodowego dziesięciowodnego oraz 7,2 g kwasu borowego oraz zmniejszono ilość chlorku benzalkoniowego do 0,05 g.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 11,2 cP, klarowność E600, 5 cm = 0,002, barwa E415 mm, 5 cm = 0,026, pH = 7,2, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,05 mg/ml, osmolalność = 259 mg/ml.
P r z y k ł a d LXVI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXI, ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano 1,1 milimolowy roztwór Tris-u i zwiększono ilość chlorku sodowego do 8,8 g.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3 mg/ml, lepkość = 1,78 cP, klarowność E600, 5 cm = 0,003, barwa E415 mm, 5 cm = 0,023, pH = 7,2, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,1 mg/ml, osmolarność = 286 mOsm/kg.
P r z y k ł a d LXVII-LXIX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXVI, lecz stosowano inne stężenia gumy gelanowej. Otrzymano roztwory kompozycji oftalmicznej o parametrach przedstawionych w tabeli 10.
PL 198 613 B1
T a b e l a 10
| Przykład | Stężenie gumy gelanowej (w %) | Lepkość roztworu (w cP) | pH | Stężenie chlorku benzalkoniowego (w mg/ml) |
| LXVII | 0,05 | 1,10 | 7,1 | 0,10 |
| LXVIII | 0,10 | 1,67 | 7,1 | 0,10 |
| LXIX | 0,15 | 2,26 | 7,2 | 0,11 |
P r z y k ł a d LXX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXI, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano bromek benzalkoniowy. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3 mg/ml, lepkość = 10,7 cP, klarowność E600, 5 cm = 0,005, barwa E415 mm, 5 cm = 0,028, pH = 7,2, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml.
P r z y k ł a d LXXI
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXI, ale zamiast chlorku benzalkoniowego zastosowano tiomersal. Otrzymano roztwór kropli do oczu o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3 mg/ml, lepkość - 11,2 cP, klarowność E600, 5 cm = 0,004, barwa E415 mm, 5 cm = 0,023, pH = 7,2, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,12 mg/ml.
P r z y k ł a d LXXII
Stosowano odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei, zaś sól sodową kwasu hialuronowego o c.cz. 1,64, Mda, przeznaczoną do celów farmaceutycznych.
Do zlewki o pojemności 1,0 l wprowadza się 0,9 l buforu fosforanowego zawierającego w litrze,
14,38 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 2,96 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego, a następnie dodaje się kolejno w odstępach około 10 minutowych: 0,11 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek), 2,13 g soli sodowej kwasu hialuronowego o ciężarze cząsteczkowym 1,64 MDa, 2,0 g chlorku sodowego oraz dwusiarczan amikacyny zawierający 2,5 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I i miesza się do uzyskania klarownego roztworu. Całość uzupełnia się roztworem do sporządzania kropli do oczu do objętości 1,0 1. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 2,5 mg/ml, lepkość = 20,5 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,018, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,10 mg/ml.
P r z y k ł a d y LXXIII-LXXV
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXII, lecz zastosowano inne stężenia soli sodowej kwasu hialuronowego o c.cz. 1,64 MDa w zakresie od 0,05 do 0,25%. Parametry otrzymanych roztworów kompozycji oftalmicznej zamieszczono w tabeli 11.
T a b e l a 11
| Przykład | Stężenie soli sodowej kwasu hialuronowego o c. cz. 1,64 MDa (w %) | Lepkość (w cP) | pH | Stężenie chlorku benzalkoniowego (w mg/ml) |
| LXXIII | 0,05 | 1,96 | 7,1 | 0,10 |
| LXXIV | 0,10 | 2,93 | 7,2 | 0,11 |
| LXXV | 0,25 | 28,6 | 7,2 | 0,10 |
P r z y k ł a d LXXVI
Stosowano odczynniki o czystości zgodnej z wymaganiami Farmakopei, zaś sól sodową kwasu hialuronowego o c. cz. 0,73, MdD, przeznaczoną do celów farmaceutycznych.
Do zlewki o pojemności 1,0 l wprowadza się 0,9 l buforu fosforanowego zawierającego w litrze
14,38 g dwuwodzianu fosforanu sodowego dwuzasadowego oraz 2,96 g wódziami fosforanu sodowego jednozasadowego, a następnie dodaje się kolejno w odstępach około 10 minutowych: 0,11 g chlorku benzalkoniowego, 2,0 g soli sodowej kwasu hialuronowego o ciężarze cząsteczkowym 0,73 MDa, 2,0 g chlorku sodowego oraz dwusiarczan amikacyny zawierający 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I i miesza się do uzyskania klarownego roztworu.
PL 198 613 B1
Całość uzupełnia się uprzednio stosowanym buforem do objętości 1,0 1.
Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: pH = 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 6,22 cP, barwa E415 mm, 5 cm = 0,019, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,10 mg/ml.
P r z y k ł a d LXXVII i LXXVIII
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVI, ale zastosowano inne stężenia soli sodowej kwasu hialuronowego o c. cz. 0,73 Mda, wynoszące odpowiednio 0,05% oraz 0,1%. Otrzymano roztwory kompozycji oftalmicznej o zawartości amikacyny odpowiednio 2,97 i 3,0 mg/ml, lepkości wynoszącej odpowiednio 2,03 cP oraz 3,25 cP oraz stężeniu chlorku benzalkoniowego = 0,1 mg/ml.
P r z y k ł a d LXXIX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVI, ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano bufor boranowy zawierający w 1 l roztworu 5,0 g kwasu borowego oraz 1,25 g czteroboranu dwusodowego dziesięciowodnego oraz zmniejszono ilość chlorku benzalkoniowego do 0,05 g (w przeliczeniu na bezwodny związek).Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 2,92 mg/ml, lepkość = 10,4 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,05 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,02, pH = 7,1, osmolalność = 299 mOsm/kg.
Przykład LXXX
Postępowano analogicznie jak w przykładzie LXXVI, ale zamiast buforu fosforanowego zastosowano 0,9 milimolowy roztwór Tris-u. Otrzymano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 1,74 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, pH = 7,2, E415 mm, 5 cm = 0,02.
P r z y k ł a d LXXXI
Do zlewki o pojemności 1,0 l się 0,8 l buforu fosforanowego zawierającego w litrze roztworu
14,38 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego oraz 2,96 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i dodaje się 0,11 g bromku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 4,85 g chlorku sodowego.
Całość mieszając ogrzewa się do temperatury 80-82°C i w tej temperaturze dodaje się jednorazowo 2,0 g soli sodowej karboksymetylocelulozy.
Następnie uzyskany roztwór ochładza się do temperatury 20 ± 2°C i dodaje roztwór dwusiarczanu amikacyny, zawierający 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I, w 0,1 l buforu fosforanowego. Otrzymany klarowny roztwór uzupełnia się buforem fosforanowym do objętości 1,0 1.
Wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiła 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11 mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,025, osmolalność = 298 mOsm/kg.
P r z y k ł a d LXXXII
Do zlewki o pojemności 1,0 l wprowadza się 0,8 l buforu fosforanowego zawierającego w litrze roztworu 14,38 g dwuwodzianu fosforanu sodowego, dwuzasadowego oraz 2,96 g wodzianu fosforanu sodowego jednozasadowego i dodaje się 0,11 g chlorku benzalkoniowego (w przeliczeniu na bezwodny związek) oraz 4,92 g chlorku sodowego.
Całość przy mieszaniu ogrzewa się do temperatury 80-82°C i w tej temperaturze dodaje się jednorazowo 2,5 g metylocelulozy o lepkości 4000 mPa · s.
Następnie uzyskany roztwór ochładza się do temperatury 20 ± 2°C i dodaje się roztwór dwusiarczanu amikacyny zawierający 3,0 g amikacyny, którego masę wyznacza się ze wzoru podanego w przykładzie I, w 0,1 l buforu fosforanowego.
Uzyskany klarowny roztwór uzupełnia się buforem fosforanowym do objętości 1,0 1.Wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiła 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 5,4 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11, mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,021.
P r z y k ł a d LXXXIII
Postępowano jak w przykładzie LXXXII, lecz zastosowano stężenie metylocelulozy o lepkości 15000 mPa · s, wynoszące 5,0 g/l.
Uzyskano roztwór kompozycji oftalmicznej o następujących parametrach: wartość pH tak sporządzonego roztworu kompozycji oftalmicznej wynosiła 7,2, stężenie amikacyny = 3,0 mg/ml, lepkość = 13,4 cP, stężenie chlorku benzalkoniowego = 0,11, mg/ml, barwa E415 mm, 5 cm = 0,021.
Claims (9)
1. Kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym i wysokiej stabilności zawierająca wodny roztwór amikacyny, o stężeniu amikacyny od 0,05 do 0,5%, środek regulujący osmolalność, taki jak chlorek sodu, bufor zawierający jony metali alkalicznych, jony chlorkowe, znamienna tym, że jej wodny roztwór zawiera amikacynę, w stężeniu od 0,1 do 0,3% wagowych, korzystnie 0,1-0,2 % wagowych, środek lub środki podwyższające lepkość stanowiące metylocelulozę o lepkości 1500-4000 mPa · s, sól sodową karboksymetylocelulozy, hydroksyalkilocelulozę, korzystnie hydroksyetylocelulozę lub hydroksymetylopropylocelulozę, alkohole poliwinylowe o ciężarze cząsteczkowym od 7000 do 205000, korzystnie o ciężarze cząsteczkowym od 27000 do 205000, heteropolisacharydy, korzystnie gumę gelanową lub też sól sodową kwasu hialuronowego o ciężarze cząsteczkowym od 0,7 do 1,7 MDa lub też dwuskładnikowe mieszaniny tych środków, w zakresie stężeń od 0,01 do 2%, korzystnie od 0,1 do 2,0% wagowych, jako składniki buforu jony metali alkalicznych, z wyłączeniem jonów sodowych zawartych w soli sodowej kwasu hialuronowego, w ilości: (Na+) - 40-330 mmoli/l, (K+) - 60-100 mmoli/ml, (Cl-) - 20-110 mmoli/l, (HPO42-) - 10-110 mmola/l, H2PO4- - 2-30 mmoli/l, jony boranowe (BO32-) - 90-140 mmole/l, (B4O72-) - 2-6 mmola/l, (SO42-) - 2-180 mmola/l, trójhydroksymetyloaminometan - 0,7-1,4 mmola/l, środek lub środki regulujące osmolalność oraz środek konserwujący.
2. Kompozycja oftalmiczna według zastrz. 1, znamienna tym, że lepkość roztworu wodnego wynosi od 1 do 55 cP, korzystnie od 3 do 30 cP.
3. Kompozycja oftalmiczna według zastrz. l znamienna tym, że jest roztworem hipotonicznym i jej osmolalność wynosi od 280 do 335 mOsm/l.
4. Kompozycja oftalmiczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek lub środki regulujące osmolalność zawiera chlorek potasu lub też jego mieszaninę z chlorkiem sodu.
5. Kompozycja oftalmiczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek konserwujący zawiera chlorek benzałkoniowy, bromek benzalkoniowy, cetrimid lub tiomersal.
6. Kompozycja oftalmiczna według zastrz. 1, znamienna tym, że środek konserwujący zawiera w stężeniach od 0,01 do 0,15 mg/l.
7. Kompozycja oftalmiczna według zastrz. 1, znamienna tym, że wartość pH roztworu wodnego wynosi 6,0-8,0.
8. Sposób wytwarzania kompozycji oftalmicznej o składzie według zastrz. 1, znamienny tym, że przygotowuje się roztwór zawierający składniki buforu i środki regulujące osmolalność, następnie dodaje się środek konserwujący i środek lub środki podwyższające lepkość, po czym do tak uzyskanego roztworu dodaje się amikacynę, miesza, sączy w warunkach jałowych i rozdozowuje lub też przygotowuje się roztwór środka lub środków podwyższających lepkość, następnie dodaje się składniki buforu i środki regulujące osmolalność oraz środek konserwujący, po czym do tak wytworzonego roztworu dodaje się amikacynę, miesza, sączy w warunkach jałowych i rozdozowuje.
9. Zastosowanie kompozycji oftalmicznej o składzie według zastrz. 1 do wytwarzania leku, przeznaczonego do miejscowego leczenia lub zapobiegania infekcjom bakteryjnym oczu, zapewniającej utrzymywanie się poziomu terapeutycznego w obrębie oczu do 12 godzin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL364528A PL198613B1 (pl) | 2004-01-22 | 2004-01-22 | Kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca antybiotyk oraz sposób wytwarzania tej kompozycji |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL364528A PL198613B1 (pl) | 2004-01-22 | 2004-01-22 | Kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca antybiotyk oraz sposób wytwarzania tej kompozycji |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL364528A1 PL364528A1 (pl) | 2005-07-25 |
| PL198613B1 true PL198613B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=35784509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL364528A PL198613B1 (pl) | 2004-01-22 | 2004-01-22 | Kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca antybiotyk oraz sposób wytwarzania tej kompozycji |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL198613B1 (pl) |
-
2004
- 2004-01-22 PL PL364528A patent/PL198613B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL364528A1 (pl) | 2005-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170500B1 (da) | Farmaceutisk præparat, der undergår væske-gel faseovergang | |
| KR100701721B1 (ko) | 안구 감염증의 국소 치료 또는 예방 | |
| EP2785328B1 (en) | Novel slow-releasing ophthalmic compositions comprising povidone iodine | |
| CN107847604B (zh) | 眼用原位凝胶处方 | |
| JP5315252B2 (ja) | 眼科用薬物の輸送に有用なゲル | |
| EP3954362A1 (en) | Method of increasing bioavailability and/or prolonging ophthalmic action of a drug | |
| TW202600146A (zh) | 含有迪夸弗索(Diquafosol)及陽離子性聚合物之眼科用組合物 | |
| RU2494727C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая фторхинолоновое антибиотическое лекарственное средство | |
| CN104814924A (zh) | 一种布佐林胺脂质体眼用制剂及其制备方法 | |
| CN101312711A (zh) | 不含右泛醇、钙离子和磷酸盐的药物组合物以及钙螯合剂和眼科相容粘度调节剂的应用 | |
| Patel et al. | Formulation, ex-vivo and preclinical in-vivo studies of combined ph and ion-sensitive ocular sustained in situ hydrogel of timolol maleate for the treatment of glaucoma | |
| PL198613B1 (pl) | Kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca antybiotyk oraz sposób wytwarzania tej kompozycji | |
| EP0279121B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an aqueous solution of a pyranoquinoline derivative | |
| CN104721130B (zh) | 一种布林佐胺包合物眼用制剂及其制备方法 | |
| EP4230193A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition | |
| WO2000001365A1 (en) | Prolonged release ophthalmic compositions containing a fluoroquinolone | |
| Rathod et al. | Controlled release in situ gel of norfloxacin for ocular drug delivery | |
| CN110787126A (zh) | 一种盐酸莫西沙星眼用凝胶及其制备方法 | |
| EP0442958A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR OPHTHALMIC USE COMPRISING A ACID ADDED SALT OF IBOPAMINE SOLUBLE IN WATER. | |
| Rathod et al. | Formulation and evaluation of pH-triggered in situ gel for ocular delivery of norfloxacin | |
| JP2024535332A (ja) | 眼科用組成物およびそれを使用する方法 | |
| CN111643448A (zh) | 一种盐酸莫西沙星眼用凝胶剂及其制备方法 | |
| HK1248100B (zh) | 眼用原位凝胶处方 | |
| EP0555717A1 (en) | Pharmaceutical compositions in the form of solutions containing nedocromil | |
| HK1125027B (en) | Pharmaceutical composition free from dexpanthenol, calcium ions, and phosphate, and use of calcium chelating agent and ophthalmologically compatible viscosity regulator |