PL198802B1 - Zastosowanie żołądkowo-jelitowego hormonu peptydowego oraz kompozycja farmaceutyczna do leczenia funkcjonalnej dyspepsji i/lub zespołu jelita drażliwego - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie zo ladkowo-jelitowego hormonu peptydowego wybranego z klasy sk ladaj acej sie z glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i jego pochodnych posiadaj acych w la sciwo sci antywy- dzielnicze i rozlu zniaj ace mi esnie g ladkie uk ladu zo ladkowo-jelitowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia funkcjonalnej dyspepsji i/lub zespo lu jelita dra zliwego. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie żołądkowo-jelitowego hormonu peptydowego lub jego pochodnych posiadających właściwości antywydzielnicze i rozluźniające mięśnie gładkie układu żołądkowe-jelitowego oraz kompozycja farmaceutyczna do leczenia funkcjonalnej dyspepsji i/lub zespołu jelita drażliwego.

Choroby funkcjonalne są charakteryzowane jako zaburzenie funkcji organu lub układu organów przy braku oczywistych strukturalnych patologii, które można wykryć mikro- lub makroskopowo. Choroby te powinny być odróżnione od chorób morfologicznie patologicznych, w wyniku których struktura organu jest zmieniona z prawidłowej na anormalną. Ten typ chorób można zawsze zdiagnozować także mikro- lub makroskopowo, i może on skutkować funkcjonalnym upośledzeniem organu.

W przewodzie żołądkowo-jelitowym dwoma najczęściej spotykanymi zaburzeniami funkcjonalnymi są funkcjonalna dyspepsja oraz zaburzenia motoryki żołądkowej-jelitowo, powszechnie znane jako zespół jelita drażliwego (IBS). Te dwa terminy nie są jedynymi określeniami dla odrębnych jednostek chorobowych, ale najpowszechniejszymi wyrażeniami określającymi różne zazębiające się objawy pojawiające się w górnej i dolnej części układu żołądkowo-jelitowego.

Ból brzucha lub jego dyskomfort jest często spotykany wśród przedstawicieli ogólnej populacji. Roczne rozpowszechnienie nawracającego bólu lub dyskomfortu brzucha w krajach zachodnich wynosi w przybliżeniu 25%. Natomiast częsta zgaga z zamostkowym palącym bólem lub dyskomfortem waha się na poziomie 40% (Locke i inni, 1997; Agreus i Talley, 1997; Talley i inni, 1992).

Termin dyspepsja odnosi się do przewlekłego lub nawracającego bólu lub dyskomfortu umiejscowionego w górnej części jamy brzusznej. Głównymi chorobami organicznymi, które powodują dyspepsję są wrzód żołądka i dwunastnicy, rak żołądka, refluks żołądkowo przełykowy. Nawet u 60% pacjentów z dyspepsją nie wyjaśniono objawów choroby i sklasyfikowano je jako funkcjonalną dyspepsję. Pacjenci ci cierpiący na przejściowe lub stałe występowanie tych objawów, mogą czasami być leczeni za pomocą farmakoterapii antywydzielniczej lub regulacji ruchliwości. Nawet wtedy gdy u pacjentów z funkcjonalną dyspepsją zostaną wykryte bakterie Helicobacter pylori, dopóki nie stwierdza się wrzodów trawiennych, nie zaleca się przeprowadzania terapii eradykacyjnej, często mającej ograniczone znaczenie w uśmierzaniu objawów. U pacjentów ze stałymi objawami mogą być wzięte pod uwagę inne terapie np. zachowawcza, psychoterapia, lub antydepresyjna, jednak terapie te nie mają ustalonego znaczenia.

Leczenie dyspepsji stanowi główny problem w praktyce klinicznej, ponieważ od 2 do 5% wszystkich konsultacji ogólnych dotyczy dyspepsji. Ze względu na brak oczywistych przyczyn choroby stosowane sposoby leczenia muszą być empiryczne, a także skierowane na terapie antywydzielniczą lub regulację ruchliwości.

Pośród wielu sposobów i środków leczenia funkcjonalnej dyspepsji wyróżnia się: czynniki regulujące ruchliwość, związki zobojętniające kwas, antagonistów receptora H2 a często i prokinetyki.

Zaburzenia ruchliwości żołądkowo-jelitowej są często uznawane za przyczynę funkcjonalnej dyspepsji. W przypadku powolnego opróżniania żołądka w leczeniu objawowym wypróbowano środki stymulujące ruchliwość, tak zwane prokinetyki, takie jak metoklopramid (Alibi i inni, 1983) i cisapryd (Reboa i inni, 1984; Delattre i inni, 1985; Rosch, 1987; Abell i inni,1990). Pomimo przeprowadzonych badań, nie określono zależności pomiędzy powolnym opróżnianiem żołądka a objawami i dlatego nadal istnieje niejasność co do zależności pomiędzy ustępowaniem objawów a unormowaniem częstości opróżniania żołądka. Ostatnie próby kliniczne z użyciem cisaprydu skutkowały ustąpieniem objawów u 60 - 90% badanych pacjentów z dyspepsją o podłożu braku ruchliwości i refluksu żołądkowo-jelitowego, co powinno być porównane z wynikiem 5 - 60% ustąpienia objawów, jaki uzyskano w grupach leczonych placebo (Talley 1991). Tak więc leczenie przy użyciu leków prokinetycznych jest godne uwagi, ale nadal nie rozwiązuje problemu.

Związki zobojętniające kwas są uważane jako potencjalnie skuteczne w leczeniu objawów dyspepsji. Jednak nie ma potwierdzonych danych o ich skuteczności w leczeniu funkcjonalnej dyspepsji (Talley 1991), dlatego też związki zobojętniające kwas mogą być używane raczej w leczeniu z wyboru niż w zalecanym leczeniu funkcjonalnej dyspepsji.

Antagoniści receptora H2, tacy jak cimetydyna i ranitydyna, zostały przetestowane w leczeniu dyspepsji funkcjonalnej. Około połowa badań pokazała niedostateczną odpowiedź terapeutyczną wobec antagonisty receptora H2, podczas gdy inne badania dawały statystyczny dowód na uzyskaną odpowiedź terapeutyczną w leczeniu antagonistą receptora H2 (Talley 1991). Ustąpienie objawów

PL 198 802 B1 wrzodowych w postaci palącego bólu nadbrzusza może wystąpić głównie u tych pacjentów, którzy przyjmują antagonistów receptora H2 (Delattre i inni, 1985). Dodatkowo na podstawie codziennych doświadczeń okazuje się, że lepsze wyniki w antywydzielniczym leczeniu pacjentów można uzyskać stosując inhibitory pompy protonowej, takie jak otneprazol, lanzoprazol, pantoprazol.

Tak więc ustąpienie objawów może być osiągnięte przez stosowanie środków, które hamują wydzielanie kwasu żołądkowego.

IBS występuje powszechnie a procentowy udział IBS w populacji wynosi około 1-2% i jest przyczyną jednej trzeciej wszystkich wizyt u lekarza ogólnego. Choroba ta ma charakter dożywotni, przewlekły i nawrotowy, ale pomimo tego nie zbadano jeszcze jej wpływu na stan chorego podczas całego okresu życia. Jak na razie nie określono skutecznej terapii. Główną przeszkodą w uzyskaniu skutecznego leku jest niemożność ustalenia pewnych diagnostycznych objawów, w związku z czym w leczeniu poszczególnych przypadków lekarze muszą polegać na historii choroby pacjentów, a gł ównie na okresach dolegliwoś ci i wystę pują cych zaburzeniach jelitowych.

Podczas okresu występowania objawów nadruchliwości w bolesnym IBS następuje dziesięciokrotne zwiększenie ciśnienia parcia jelitowego w porównaniu ze stanem prawidłowym, podczas gdy u pacjentów cierpią cych na zaburzenie z biegunką obserwuje się prawidł owe lub zmniejszone parcie jelitowe. Obserwacje te są zgodne z podstawowymi danymi otrzymanymi z badań rejestrujących ruchliwość okrężniczą u pacjentów zdrowych i pacjentów z zaparciem lub biegunką. Badania takie wykazały, że główna postać motoryki okrężnicy polega na segmentowych skurczach, utrudniających przejście stolca, promujących mieszanie i absorpcję wody. Segmentowe skurcze pojawiają się w ponad 90% czasu rejestrowania. Zwiększenie występowania segmentowych skurczy powoduje zaparcie a zahamowanie segmentowej motoryki powoduje biegunkę. Badania świadczą o powiązaniu bólów brzucha ze skurczami długiego segmentu okrężnicy, podobnie jak przy rozlanym skurczu przełyku, zespole przełyku typu dziadka do orzechów (ang. nutcracker) i bólu klatki piersiowej. Taka wysoka częstość skurczy w dużej części jelita jest często obserwowana u pacjentów z IBS i nazywana skurczowym bólem brzucha, tzw. zespół łamiącego jelita. Nadruchliwość jelita cienkiego także wywołuje ból. Wywiady z pacjentami przemawiają na korzyść łamiących skurczy jako głównego źródła objawów przy zespole jelita drażliwego (IBS). Tak więc mając na uwadze patofizjologię IBS, zaburzenia ruchliwości żołądkowo-jelitowej lub w układzie czuciowym, lub oba razem, wydają się być najistotniejszymi czynnikami. Jednakże istnieje wiele doniesień o przerwanej ruchliwości jelita cienkiego u pacjentów z IBS w czasie migracji kompleksu motorycznego. Na czczo aktywność ta obejmuje trzy fazy: faza I cicha bez aktywności motorycznej, II- ze sporadycznymi skurczami, które w miarę upływu czasu przechodzą w co raz bardziej intensywne, o wysokiej amplitudzie charakterystyczne dla fazy III, mające ciśnienie około 40 - 50 mm Hg. Istnieją opisy zespołu jelita drażliwego połączonego ze wzrastającą częstością skurczy w fazie II, podwyższoną amplitudą skurczy oraz z klasterowymi skurczami (Kellow i inni, 1987; Kellow i inni 1990; Lind, 1991; Kellow i inni, 1992; Schmidt i inni, 1996; Evans i inni, 1996; Smali i inni, 1997). Badania radiologiczne podczas stresu pokazały nadruchliwość motoryczną jelita cienkiego i potwierdziły tezę, że IBS może dotyczyć także innych części układu żołądkowo-jelitowego, a nie tylko okrężnicy. Istnieją również badania, które donoszą o braku wykrytych zaburzeń w ruchliwości jelit u pacjentów z IBS (Gorard i inni, 1994).

Wiele badań wyróżnia zaburzenia czuciowe, takie jak nadwrażliwość mechanoreceptorów (Kellow i inni, 1988; Evans i inni, 1996) i wykazuje zwiększoną świadomość rozszerzenia i skurczu jelita (Kellow i inni, 1992).

Podczas ostatnich 25 lat wykryto wiele peptydów układu żołądkowo-jelitowego. Pewna grupa tych peptydów jest ze względu na ich działanie uważana za wewnątrzwydzielnicze. Peptydy te są umiejscowione w komórkach śluzówkowych typu otwartego, które do światła przewodu skierowane są ostrym końcem, a szerokim końcem są skierowane w kierunku układu krwionośnego, pozwalając na uwalnianie białek do krążenia. Peptydy są przechowywane jako gęsto upakowane duże granulki, które mogą być uwalniane w zamian za jony wapnia. Peptydy uwolnione do krwioobiegu z dala od miejsca uwolnienia mogą działać jak hormony, w pobliżu zaś jak substancje parahormonalne. Ich działanie może być zaangażowane w kontrolę różnych żołądkowo-jelitowych funkcji, takich jak absorpcja, wydzielanie, przepływ krwi lub ruchliwość.

Wiele żołądkowo-jelitowych hormonów peptydowych posiada zarówno działanie antywydzielnicze, jak i rozluźniające mięśnie gładkie w układzie żołądkowo-jelitowym. Szczególnie przekonującym jak i interesującym hormonem peptydowym z tej kategorii jest białko glukagonopodobne-1 (GLP-1).

PL 198 802 B1

Białko glukagonopodobne-1 (GLP-1) jest nowo odkrytym białkiem uważanym za inkretynę, ponieważ poprawia stymulowane pokarmem wydzielanie insuliny (Habener 1994). GLP-1 hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego o 43% i spowalnia opróżnianie żołądka o 50 % u człowieka (Wettergren i inni, 1993; Gutniak i inni, 1996) wraz z hamowaniem wydzielania trzustkowego o około 45% (Wettergren i inni, 1993).

Niniejszy wynalazek opiera się na badaniach przeprowadzonych przez twórców tego wynalazku stwierdzających, że GLP-1 ma nie tylko głębokie hamujące działanie na opróżnianie żołądka, ale także na motorykę jelita cienkiego u szczurów. Dane te dowodzą także, że efekt działania GLP-1 na ruchliwość nie przebiega za pośrednictwem insuliny ani somatostatyny, ale jest niezależny i prawdopodobnie sam bezpośrednio działa na mięśnie gładkie jelita. Dodatkowo twórcy wykazali, że GLP-1 zmniejsza ruchliwość jelita cienkiego u ludzi z IBS.

Zgodnie z wynalazkiem niespodziewanie stwierdzono, że zaburzenia charakteryzujące funkcjonalną dyspepsję i/lub IBS mogą być normalizowane przez podanie pewnych substancji, które łączą w sobie efekty antywydzielnicze z właściwościami rozluźniającymi mięśnie gładkie (tj. wywołujące raczej hamowanie ruchliwości niż efekty pobudzające ruchliwość).

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie żołądkowo-jelitowego hormonu peptydowego wybranego z klasy składającej się z glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i jego pochodnych posiadających właściwości antywydzielnicze i rozluźniające mięśnie gładkie układu żołądkowo-jelitowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia funkcjonalnej dyspepsji i/lub zespołu jelita drażliwego.

Korzystnie GLP-1 lub jego pochodna jest połączony w farmaceutyczną kompozycję z jednym lub więcej innych żołądkowo-jelitowych hormonów peptydowych lub ich pochodnych.

Korzystniej GLP-1 jest połączony w kompozycję farmaceutyczną ze somatostatyną.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna do leczenia funkcjonalnej dyspepsji i/lub zespołu jelita drażliwego charakteryzująca się tym, że zawiera połączenie co najmniej jednego czynnika wybranego z grupy składającej się z GLP-1 i jego pochodnych posiadających właściwości antywydzielnicze i rozluźniające mięśnie gładkie układu żołądkowo-jelitowego z jednym lub więcej innych żołądkowo-jelitowych hormonów peptydowych i ich pochodnych posiadających takie właściwości i wywierających taki wpływ oraz farmakologicznie dopuszczalne dodatki.

Korzystnie kompozycja zawiera GLP-1 w połączeniu ze somatostatyną.

Zgodnie z wynalazkiem opracowano zastosowanie żołądkowo-jelitowego hormonu peptydowego wybranego z klasy składającej się z glukagonopodobnego peptydu 1 i jego pochodnych, posiadających właściwości antywydzielnicze i rozluźniające mięśnie gładkie układu żołądkowo-jelitowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia funkcjonalnej dyspepsji i/lub zespołu jelita drażliwego.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest połączenie wspomnianego GLP-1, lub jego pochodnej, z jednym lub większą ilością żołądkowo-jelitowych hormonów białkowych, lub ich pochodnych, w kompozycję farmaceutyczną w celu uzyskania efektu uzupełniania. Szczególnie korzystnym rozwiązaniem jest połączenie żołądkowo-jelitowego peptydu - somatostatyny wraz z GLP-1 w kompozycję farmaceutyczną.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku do leczenia funkcjonalnej dyspepsji i /lub zespołu jelita drażliwego, zawiera kombinację co najmniej jednego członka grupy składającej się z GLP-1 i jego pochodnych posiadających właściwości antywydzielnicze i rozluźniające mięśnie gładkie w układzie żołądkowo-jelitowym wraz z jednym lub większa ilością hormonów żołądkowo-jelitowych i ich pochodnych wykazujących takie efekty i właściwości wraz z farmakologicznie dopuszczalnymi dodatkami.

W korzystnym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera w swym składzie GLP-1 w połączeniu ze somatostatyną.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może przybrać różne postaci, takie jak np. proszki, granulki, tabletki, tabletki pokryte cukrem, kapsułki, syropy, czopki, roztwory do wstrzykiwania, preparaty do inhalacji, włącznie z inhalacją przez nos, podawane do policzkowo (tabletki do ssania), przez skórę (plastry) lub podawane podskórnie, które to postaci zawierają aktywny składnik(i) w połączeniu z innymi elementami niezbędnymi dla tej kompozycji farmaceutycznej, takimi jak farmakologicznie dopuszczalne dodatki (np. nośnik, zaróbka lub rozcieńczalnik).

Termin skuteczna ilość jest używany w opisie patentowym i zastrzeżeniach w celu oznaczenia dawki, która powoduje wyraźną ulgę od opisywanych objawów.

PL 198 802 B1

Specjaliści w dziedzinie będą świadomi, że dawka będzie zależeć od drogi podania, objawów i masy ciała pacjenta, a także od rodzaju GLP-1 lub jego pochodnych, które są podawane.

W przypadku wstrzykiwania dawka GLP-1 waha się w granicach 40 - 200 pmol/kg masy ciała/godz., korzystnie 70 - 150 pmol/kg masy ciała/godz. W połączeniu ze somatostatyną powinna być użyta następująca dawka somatostatyny 2 - 15 μg/kg masy ciała/godz., korzystnie 4 - 7 μg/kg masy ciała/godz.

Częstość podawania może być dobrana w zakresie od jednego do czterech razy na dzień.

Poniżej przedstawiono wynalazek za pomocą przykładu, który ilustruje najlepszy sposób realizacji wynalazku.

P r z y k ł a d

Zmniejszanie ruchliwości jelita cienkiego u ludzi z IBS

Eksperyment został przeprowadzony na 12 pacjentach spełniających rzymskie kryteria dla IBS. Pacjentom na czczo wprowadzono przez nos manometryczną rurkę do jelita cienkiego i umiejscowiono w obszarze dwunastnicy w obszarze widzenia fluoroskopu. Manometr jelita cienkiego mierzył przez osiem godzin na czczo i dodatkowo przez 40 minut po spożyciu posiłku (320 kcal). Podczas pierwszych czterech godzin dożylnie podawany był roztwór soli fizjologicznej. Podczas następnych czterech godzin podawano dożylnie GLP-1 zarówno w dawkach 1,2 pmol/kg/min. (72 pmol/kg/godz.) (n=6), jak i 2,5 pmol/kg/min. (150 pmol/kg/godz.) (n =6) wraz z wlewem dożylnym podczas czterdziestominutowego okresu posiłku. GLP-1 był podawany jako wlew dożylny w dawkach 1, 2 lub 2,5 pmol/kg/min. Związek został rozcieńczony z roztworu podstawowego GLP-1 (Polipeptide, Wolfenbuttel, Hannover, Niemcy) 100 nmol/ml przygotowanego z ogólnie znanymi środkami ostrożności tj. sterylizacja filtracyjna i test na endotoksyny, a następnie podzielony na 10 ml ampułki.

Dla każdego pacjenta przygotowano odrębny roztwór, biorąc pod uwagę jego masę ciała. Dawka, która miała być podana była przed podaniem mnożona przez masę ciała, a wynik dawał dawkowanie indywidualne, które jest wyrażane w pmol/min. Obliczona całkowita dawka (250 ml ekstrapolowane na czas wlewu) została pobrana z roztworu podstawowego i rozcieńczona w 250 ml roztworu soli fizjologicznej (Natriumklorid 9 mg/ml, Pharmacia & Upjohn, Stockholm, Szwecja). Następnie wlew był podawany z szybkością 1 ml/min, przy użyciu stale dozującej pompy infuzyjnej (Yolumetric infusion pump, model 960, Imed, Oxon, UK) przez cztery godziny (240 min).

Całościowy rezultat pokazał, że GLP-1 był w stanie zredukować motorykę u pacjentów z IBS. Jednakże po 14,2 ± 3,8 min. od początku wlewu GLP-1 w dawce 1,2 pmol/kg/min., i po 12,0 ± 2,7 min. od początku wlewu w dawce 2,5 pmol/kg/min. pojawił się w dwunastnicy migrujący kompleks motoryczny - MMC (ang. Migrating Motor Complex) u czterech z sześciu pacjentów w każdej grupie. Ponieważ ten przedwczesny cykl MMC był uznany jako bezpośredni wpływ GLP-1 podczas uzyskiwania stężenia stanu stałego w krążeniu, zatem poprawiona wartość MMC pod wpływem GLP-1 została oznaczona przez odjęcie udziału przedwczesnego MMC od pozostałego MMC obserwowanego podczas wlewu GLP-1.

Następujące wyniki uzyskano z badań ruchliwości (punkt odniesienia: ze strony Treitz'a; wartości to wartości średnie ± SEM dla n=6 w każdej grupie; ocena statystyczna przy użyciu nie parametrycznego testu Wilcoxona):

Dawka	Roztwór soli fizjologicznej	GLP-1 1,2 pmol/kg/min.	Roztwór soli fizjologicznej	GLP-1 2,5 pmol/kg/min.
Częstość skurczu (#/min.)	1,7 ± 0,2	1,7 ± 0,4	2,0 ± 0,3	0,9 ± 0,2 (p< 0,031
Amplituda skurczu (mm Hg)	26,7 ± 2,7	24,7 ± 1,6	30,7 ± 2,8	23,6 ± 2,5 (p<0,062)
Powierzchnia skurczu (mm Hg x s)	39,1 ± 5,0	33,4 ± 3,2	47,9 ± 5,9	30,5 ± 5,3
Wskaźnik ruchliwości Ln (suma(mm Hg x s)/min)	4,9 ± 0,2	4,7 ± 0,3	5,3 ± 0,2	3,8 ± 0,8
Poprawione MMC (#/4 godz.)	1,3 ± 0,5	0,0 ± 0,0 (p<0,062)	1,0 ± 0,5	0,2 ± 0,2 (p<0,062)

# = liczba

PL 198 802 B1

Podsumowując, GLP-1 podany na czczo wykazuje zależną od dawki redukcję motoryki jelita cienkiego u pacjentów cierpiących na zespół jelita drażliwego. Konkludując, implikuje to, że GLP-1 może być zastosowany jako środek terapeutyczny do minimalizowania objawów w przypadku funkcjonalnej dyspepsji i/lub zespołu jelita drażliwego, które charakteryzują się nieregularną motoryką jelit.

Bibliografia

Abell TL, Camilleri M, DiMagno EP, Hench VS, Zinsmeister AR, Malagelada JR. Long-term efficacy of oral cisapride in symptomatic upper gut dysmotility. Dig Dis Sci 1990; 36: 616-620.

Agreus L, Talley N. Challenges in managing dyspepsia in general practice. BMJ 1997; 315: 1284-1288.

Albibi R, McCallum RW. Metoclopramide: pharmacology and clinical application. Ann Intern Med 1983; 98; 86-95.

Delattre M, Malesky M, Prinzie A. Symptomatic treatment of non-ulcer dyspepsia with cimetidine. Curr Ther Res 1985; 37: 25 980-991.

Evans PR, Bennett EJ, Bak Y-T, Tennant CC, Kellow JE. Jejunal sensorimotor dysfunction in irritable bowel syndrome: Clinical and psychosocial features. Gastroenterology 1996; 110: 393-404.

Gorard DA, Libby GW, Farthing MJG. 5-Hydroxytryptamine and human smali intestinal motility:

effect of inhibiting 5-hydroxytryptamine uptake. Gut 1994; 35: 496-500.

Gutniak MK, Junttii-Berggren L, Hellstrom PM, Guenifi A, Holst JJ, Efendic S. GLP-1 (glucagon-like peptide-1) enhances the insulinotropic effect of glibenclamide in NIDDM patients and in the perfused rat pancreas. Diabetes Care 1996; 19: 857-863.

Habener JF. The incretin notion and its relevance to diabetes. Endocrinol Metab Glin North Am

1994; 25: 25-31.

Kellow JE, Eckersley GM, Jones M. Enteric and central contributions to intestinal dysmotility in irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 1992; 37: 168-174.

Kellow JE, Gill RC, Wingate DL. Prolonged ambulant recordings of smali bowel motility demonstrate abnormalities in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1990; 98: 1208-1218.

Kellow JE, Phillips SF. Altered smali bowel motility in irritable bowel syndrome is correlated with symptoms. Gastroenterology 1987; 92: 1885-1893.

Kellow JE, Phillips SF, Miller LJ, Zinsmeister AR. Dysmotility of the small intestine in irritable bowel syndrome. Gut 1988; 29: 1236-1243.

Lind CD. Motility disorders in the irritable bowel syndrome. Gastroenterol Glin North Am 1991;

20: 279-295.

Locke GR, Talley NJ, Fett S, Zinsmeister AR, Melton LJ III. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux in the community. Gastroenterology 1997; 112: 1448-1456.

Reboa G, Arnulfo G, DiSomma C et al. Prokinetic effect of cisapride on normal and reduced antroduodenal motility and reflexes. Curr Ther Res 1984; 36: 18-23.

Rosch W. Cisapride in non-ulcer dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 161-164.

Schmidt T, Hackelsberger N, Widmer R, Meisel C, Pfeiffer A, Kaess H. Ambulatory 24-hour jejunal motility in diarrhea- predominant irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 581-589.

Smali PK, Loudon MA, Hau CM, Noor N, Cambell FC. Large-scale ambulatory study of postprandial jejunal motility in irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 39-47.

Talley NJ. Drug treatment of functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1991; 26(suppl 182):

47-60.

Talley NJ, Zinsmeister AR, Schleck CD, Melton III LJ. Dyspepsia and dyspepsia subgroups: a population-based study. Gastroenterology 1992; 102: 1259-1268.

Wettergren A, Schjoldager B, Mortensen PE, Myhre J, Christiansen J, Holst JJ. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Dig Dis Sci 1993; 38:

665-673.

Claims (5)

1. Zastosowanie żołądkowo-jelitowego hormonu peptydowego wybranego z klasy składającej się z glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i jego pochodnych posiadających właściwości antywyPL 198 802 B1 dzielnicze i rozluźniające mięśnie gładkie układu żołądkowo-jelitowego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia funkcjonalnej dyspepsji i/lub zespołu jelita drażliwego.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że GLP-1 lub jego pochodna jest połączony w farmaceutyczną kompozycję z jednym lub wię cej innych ż o łądkowo-jelitowych hormonów peptydowych lub ich pochodnych.

3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że GLP-1 jest połączony w kompozycję farmaceutyczną ze somatostatyną.

4. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia funkcjonalnej dyspepsji i/lub zespołu jelita drażliwego, znamienna tym, że zawiera połączenie co najmniej jednego czynnika wybranego z grupy składającej się z GLP-1 i jego pochodnych posiadających właściwości antywydzielnicze i rozluźniające mięśnie gładkie układu żołądkowo-jelitowego z jednym lub więcej innych żołądkowo-jelitowych hormonów peptydowych i ich pochodnych posiadających takie właściwości i wywierających taki wpływ oraz farmakologicznie dopuszczalne dodatki.

5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera GLP-1 w połączeniu ze somatostatyną.