PL199365B1 - Sposób wydzielania N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksyamidu - Google Patents
Sposób wydzielania N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksyamiduInfo
- Publication number
- PL199365B1 PL199365B1 PL350422A PL35042200A PL199365B1 PL 199365 B1 PL199365 B1 PL 199365B1 PL 350422 A PL350422 A PL 350422A PL 35042200 A PL35042200 A PL 35042200A PL 199365 B1 PL199365 B1 PL 199365B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- mole
- formula
- solution
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 22
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001838 alkalimetric titration Methods 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KBFQQKBZIFSAMY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1C KBFQQKBZIFSAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- -1 N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methyl-isoxazole-4-carboxamide compound Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy sposobu wydzielania N-(4- trifluorometylofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksyamidu z roztworu w postaci krystalicznej w zasadzie wolnego od produktów ubocznych. Sposób wydzielania zwi azku o wzorze I z roztworu zawieraj acego wod e, co najmniej jeden organiczny rozpuszczalnik z grupy rozpuszczalników mie- szaj acych si e z wod a takich jak C 1 -C 4 alkohole np. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub izobutanol, zwi a- zek o wzorze I i amid kwasu N-(4-trifluorometylofenylo)-2- cyjano-3-hydroksykrotonowego,charakteryzuje si e tym, ze a) ustala si e ilo sciow a zawarto sc amidu kwasu N-(4- trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego w roztworze b)dodaje si e zasad e w ilo sci odpowiadaj acej 50% molowych do 150% molowych ilo sci amidu kwasu N-(4- trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego okre slonej w punkcie a), przy czym stosuje si e zasad e z grupy nieorganicznych zasad jak kwa sny w eglan sodu, w eglan sodu, kwa sny w eglan potasu, w eglan potasu, wodo- row eglan amonu, c) krystalizuje si e zwi azek o wzorze I, przy czym krystalizacj e przeprowadza si e w temperaturze 41°C do 80°C, i d)oddziela si e od roztworu otrzymane kryszta ly zwi azku o wzorze I. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu wydzielania N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksyamidu stanowiącego związek o wzorze I w postaci krystalicznej w zasadzie wolnego od produktów ubocznych.
Związek o wzorze I znany jest jako taki
i określany jest jako N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksyamid lub Leflunomid (HWA486). Związek o wzorze I może być wytwarzany sposobem opisanym w opisie patentowym europejskim nr EP 0 013 376 B1 lub odpowiadającym mu opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 284 786. W tych opisach patentowych opisano również sposób krystalizacji tego związku z toluenu.
Wadą znanego sposobu otrzymywania związku o wzorze I jest to, że z roztworu zawierającego związek o wzorze I i związek 2 nie udaje się w procesie krystalizacji usunąć produktu ubocznego stanowiącego amid kwasu N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego (związek 2).
Związek 2 został opisany przykładowo w opisie europejskim nr EP 0 217 206 B1 lub odpowiadającym mu opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 965 276.
Celem wynalazku było oddanie do dyspozycji związku o wzorze I w zasadzie pozbawionego amidu kwasu N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego wytworzonego z wysoką wydajnością w wyniku modyfikowania warunków sposobu otrzymywania tego związku.
Cel ten osiągnięto w ten sposób, że związek o wzorze I zawierający związek 2 jako produkt uboczny, wprowadza się do organicznego rozpuszczalnika lub do mieszaniny organicznego rozpuszczalnika i wody, określa się odpowiednią analityczną metodą ilość związku 2 w roztworze, dodaje równoważną ilość zasady, przykładowo NaHCO3 lub KHCO3 i z otrzymanego roztworu oddziela się związek o wzorze I na drodze krystalizacji. Wynalazek dotyczy zatem sposobu wydzielania związku o wzorze I z roztworu zawierają cego wodę , co najmniej jeden organiczny rozpuszczalnik z grupy rozpuszczalników mieszających się z wodą takich jak C1 - C4 alkohole np. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub izobutanol, związek o wzorze I i amid kwasu N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego, charakteryzującego się tym, że
a) ustala się ilościową zawartość amidu kwasu N-(4-trifluorometylofenylo}-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego w roztworze
b) dodaje się zasadę w ilości odpowiadającej 50% molowych do 150% molowych ilości amidu kwasu N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego określonej w punkcie a), przy czym stosuje się zasadę z grupy nieorganicznych zasad jak kwaśny węglan sodu, węglan sodu, kwaśny węglan potasu, węglan potasu, wodorowęglan amonu,
c) krystalizuje się związek o wzorze I, przy czym krystalizację przeprowadza się w temperaturze 41°C do 80°C, i
d) oddziela się od roztworu otrzymane kryształy związku o wzorze I.
W wyniku dodatku zasady amid kwasu N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego pozostaje w roztworze i nie wydziela się razem ze związkiem o wzorze I w procesie krystalizacji. Zastosowanie dodatku zasady w ilościach mniejszych lub większych niż to określono w etapie b) prowadzi do znaczniejszego tworzenia się produktu ubocznego i zmniejszenia wydajności związku o wzorze I. Przy otrzymywaniu związku o wzorze I postępuje się przykładowo tak, że związek o wzorze I rozpuszcza się w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik odpowiednie są np. mieszające się z wodą rozpuszczalniki takie jak C1 - C4 alkohole np. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub izobutanol.
Następnie oddaje się wodę. Może być również stosowana mieszanina organicznych rozpuszczalników z wodą, przykładowo zawierająca 40% do 90% izopropanolu.
PL 199 365 B1
Etap rozpuszczania przeprowadzany jest zwłaszcza w podwyższonej temperaturze aż do temperatury wrzenia każdorazowo stosowanego rozpuszczalnika.
W otrzymanym roztworze oznaczana jest zawartość N-(4-trifluorometylofenylo)amidu kwasu
2-cyjano-3-hydroksykrotonowego. Do oznaczania tej zawartości odpowiednie są zwykłe ilościowe metody oznaczania jak ciekła chromatografia wysokociśnieniowa (HPLC) lub alkalimetryczne miareczkowanie.
Do oznaczenia ilości tego związku pobiera się z roztworu próbkę i w standardowej aparaturze określa się ilość związku 2. Następnie dodaje się do roztworu zasadę. Dobry wynik otrzymuje się przy dodatku zasady w ilości 70% molowych do 130% molowych w odniesieniu do oznaczonej metodą HPLC ilości N-(4-trifluorometylofenylo)amidu kwasu 2-cyjano-3-hydroksykrotonowego (związek 2).
Przy oznaczaniu ilości związku 2 przez alkalimetryczne miareczkowanie korzystną jest ilość 95% molowych do 105% molowych.
Ilościowa zawartość wprowadzanego związku 2 określana jest każdorazowo jako 100%.
Określa się również odpowiednią ilość każdorazowo dodawanej zasady.
Korzystnie dodatek taki wynosi 85% molowych do 120% molowych, zwłaszcza 100% molowych do 115% molowych a zwłaszcza szczególnie korzystnie od 108% molowych do 112% molowych.
Zasada może być wprowadzana w postaci roztworu lub w postaci stałej, korzystnie zasadę dodaje się w postaci roztworu.
Kolejność dodawania składników: wody, rozpuszczalnika, związku o wzorze I i zasady do roztworu może być również inna niż kolejność wyżej wskazana. Przykładowo zasadę można dodać także przed dodatkiem rozpuszczalnika, wodę przed dodatkiem rozpuszczalnika lub można dodać zasadę dopiero do ogrzanego roztworu.
Odpowiednimi zasadami są nieorganiczne zasady jak kwaśny węglan sodu (NaHCO3), węglan sodu (Na2CO3), kwaśny węglan potasu (KHCO3), węglan potasu (K2CO3), korzystnie NaHCO3.
Wytworzony roztwór względnie suspensję ogrzewa się i utrzymuje się przez pewien czas w temperaturze wrzenia w celu całkowitego rozpuszczenia związku o wzorze I. Następnie roztwór ewentualnie poddany filtracji, ochładza się tak wolno, aby mogły wytworzyć się kryształy związku o wzorze I.
Korzystnie roztwór ochładza się do temperatury końcowej 20°C do -10°C, zwłaszcza do temperatury 10°C do - 5°C a szczególnie korzystnie do temperatury 10°C do 5°C.
Kryształy oddziela się i ewentualnie przemywa się izopropanolem i w końcu wodą. Produkt suszy się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem lub pod ciśnieniem normalnym. Można stosować również inne metody krystalizacji takie jak krystalizacja z odparowywaniem lub krystalizacja wymuszona (z zaszczepianiem).
Korzystny sposób postępowania polega na rozpuszczeniu związku o wzorze I w 80% izopropanolu, w temperaturze wrzenia izopropanolu pod ciśnieniem normalnym lub zmniejszonym, określeniu ilości N-(4-trifluorometylofenylo)amidu kwasu 2-cyjano-3-hydroksykrotonowego metodą HPLC, dodaniu równoważnej ilości zasady i w końcu powolnym chłodzeniu gorącego roztworu, takim aby krystalizacja następowała w temperaturze wyższej niż 40°C, korzystnie w temperaturze 40°C do 85°C, zwłaszcza w temperaturze 45°C do 80°C a szczególnie w temperaturze 50°C do 70°C. Wytrącone kryształy przemywa się wielokrotnie izopropanolem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Krystalizacja może przebiegać bez zaszczepiania kryształami związku o wzorze I lub również korzystnie w obecności kryształów związku o wzorze I, które są obecne w roztworze po zaszczepieniu. Zaszczepianie może być przeprowadzane również wielokrotnie, w różnych temperaturach. Ilość materiału zaszczepiającego zależy od ilości roztworu i może być łatwo określona przez fachowca.
Szczególnie korzystny sposób otrzymywania związku o wzorze I z roztworu zawierającego wodę, co najmniej jeden rozpuszczalnik organiczny, związek o wzorze I i N-(4-trifluorometylofenylo)amid kwasu 2-cyjano-3-hydroksykrotonowego polega na:
a) określeniu w roztworze ilości N-(4-trifluorometylofenylo)amidu kwasu 2-cyjano-3-hydroksykrotonowego metodą alkalimetrycznego miareczkowania
b) dodaniu równoważnej ilości zasady
c) ogrzewaniu otrzymanej mieszaniny w temperaturze od 41°C do temperatury wrzenia organicznego rozpuszczalnika
d) rozcieńczeniu otrzymanego roztworu wodą lub oddestylowaniu organicznego rozpuszczalnika tak, aby organiczny rozpuszczalnik i woda były w stosunku od 4:1 do 0,3:1,
e) przeprowadzeniu krystalizacji w temperaturze powyżej 40°C.
Korzystnym jest poddanie roztworu filtracji po etapie b) sposobu.
PL 199 365 B1
Odpowiednie stosowane zasady omówiono powyżej, przy czym szczególnie korzystnymi są:
kwaśny węglan sodu, węglan sodu lub kwaśny węglan potasu.
Dobre wyniki uzyskuje się stosując dodatek zasady wynoszący 90% molowych do 110% molowych w odniesieniu do określonej metodą alkalimetrycznego miareczkowania zawartości związku 2, przy czym określoną ilościowo zawartość związku 2 określa się jako 100% i następnie ustala się ilość molową każdorazowo dodawanej zasady.
Korzystnie dodaje się zasadę w ilości 95% molowych do 105% molowych, a zwłaszcza 98% molowych do 102% molowych.
Korzystne mieszaniny zawierają organiczny rozpuszczalnik i wodę w stosunku 1:1 do 8:1, korzystnie 2:1 do 6:1, zwłaszcza 3:1 do 5:1.
Roztwór wytwarza się korzystnie w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze od 41°C do temperatury wrzenia każdorazowo stosowanego rozpuszczalnika. Ogrzany roztwór utrzymuje się przykładowo przez pewien czas w temperaturze wrzenia w celu całkowitego rozpuszczenia związku o wzorze I.
Etap wytwarzania roztworu można również prowadzić pod zwiększonym ciśnieniem. Następnie roztwór filtruje się. Stosowany filtr ma średnicę porów od około 0,1 μm do 200 μm. Przefiltrowany roztwór dodaje się w końcu do wody, korzystnie o temperaturze filtrowanego roztworu lub oddestylowywuje się organiczny rozpuszczalnik.
Otrzymany roztwór zawiera korzystnie organiczny rozpuszczalnik i wodę w stosunku 4:1 do 0,3:1, korzystnie 2:1 do 0,6:1, a zwłaszcza 1,6:1 do 0,8 :1. Następnie roztwór powoli oziębia się do temperatury minimalnej 40°C. Kryształy oddziela się i następnie przemywa izopropanolem i wodą. Produkt suszy się, korzystnie w podwyższonej temperaturze, korzystnie wynoszącej 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem lub pod ciśnieniem normalnym.
Szczególnie korzystny sposób postępowania polega na wytworzeniu roztworu związku o wzorze I w mieszaninie izopropanolu i wody w stosunku 4:1 do 5:1, w temperaturze wrzenia izopropanolu pod ciśnieniem normalnym lub zmniejszonym i filtrowaniu. Następnie gorący roztwór łączy się z wodą o takiej samej temperaturze tak, aby stosunek izopropanolu do wody wynosił 2:1 do 0,8:1. Następnie zachodzi krystalizacja w temperaturze wyższej od 40°C, korzystnie w temperaturze 40°C do 85°C, korzystniej w temperaturze 45°C do 80°C a zwłaszcza w temperaturze 50°C do 70°C.
Wydzielone kryształy są następnie przemywane wielokrotnie izopropanolem i suszone pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymany sposobem według wynalazku związek o wzorze I ma korzystnie czystość wyższą od 99,9% i zawiera ilość poniżej 0,05% N-(4-trifluorometylofenylo)amidu kwasu 2-cyjano-3-hydroksykrotonowego)amidu określoną cieczową chromatografią wysokociśnieniową (HPLC).
P r z y k ł a d 1
Określenie stabilności Leflunomidu w stosunku do kwaśnego węglanu sodu g związku o wzorze I rozpuszczono w badaniu a) w 80 ml izopropanolu i 63 ml wody (stosunek izopropanolu do wody 1,27:1) i mieszano 1 godzinę w temperaturze 84°C.
Następnie pobrano próbkę roztworu i analizowano ją metodą HPLC.
Następnie dodano 0,62 g NaHCO3, co odpowiada 5% molowym w odniesieniu do związku o wzorze I i mieszano dalsze 5 godzin temperaturze 84°C.
W badaniu b) stosunek izopropanolu do wody wynosił 4:1 i badanie przeprowadzano analogicznie jak w badaniu a), utrzymując jednak temperaturę na poziomie 80°C.
Ilość powstającego N-(4-trifluorometylofenylo)amidu kwasu 2-cyjano-3-hydroksykrotonowego (związek 2) określano w czasie przebiegu badania metodą HPLC.
Wyniki pomiarów HPLC i pH dla poszczególnych pomiarów zestawiono w tabeli 1 i 2.
Tabela 1 obrazuje tworzenie się związku 2 pod nieobecność kwaśnego węglanu sodu, podczas gdy w tabeli 2 zobrazowano tworzenie się związku o wzorze 2 w obecności kwaśnego węglanu sodu.
T a b e l a 1
| Izopropanol do wody 1,27:1 | ||||
| Czas min | Związek 2 (Fl %) | Związek o wzorze I (Fl %) | pH | Uwagi |
| 0 | 0,026 | 99,88 | 4,0 | bez NaHCO3 |
| 60 | 0,082 | 99,82 | 4,0 | bez NaHCO3 |
PL 199 365 B1
W badaniu a) (tabela 1) pH wyjściowego roztworu wynosiło 4,0 i pozostawało niezmienne także po 1 godzinie.
Ilość związku 2 wzrosła w tym samym czasie z 0,026 Fl% do 0,082 Fl%. (Fl% oznacza procent powierzchni pod pikiem w chromatogramie).
W badaniu b) (tabela 1) nie okreś lono wartoś ci pH ani iloś ci zwią zku 2.
T a b e l a 2
| Izopropanol do wody 1,27:1 (badanie a) | Izopropanol do wody 4:1 (badanie b) | ||||
| Czas (min) | Związek 2 (Fl%) | Związek o wzorze I (Fl%) | PH | Związek 2 (Fl%) | PH |
| 0 | 3,4 | 96,56 | 8,5 | nb | nb |
| 30 | 6,63 | 93,36 | 4,9 | 4,30 | nb |
| 60 | 6,80 | 93,17 | 4,5 | 4,51 | nb |
| 120 | 6,93 | 93,02 | 4,4 | 4,68 | nb |
| 180 | 7,10 | 92,78 | 4,3 | 5,02 | 5,7 |
| 300 | 7,22 | 92,59 | 4,3 | 5,56 | 5,7 |
nb=nie określano
W badaniu a) (tabela 2) bezpośrednio po dodaniu kwaś nego wę glanu sodu zmierzono pH. Wartość pH wynosiła 8,5. Wartość pH zmniejszyła się w czasie 5 godzin do pH = 4,3.
Tworzenie się związku 2 po dodaniu kwaśnego węglanu sodu następowało bardzo szybko.
Już bezpośrednio po dodaniu kwaśnego węglanu sodu można było określić ilość związku 2 na 3,4 Fl%, po 30 minutach już 6,6 Fl%. Po 5 godzinach ilość związku wynosiła 7,2 Fl%.
W badaniu b) związek 2 tworzył się również szybko. Po 5 godzinach ilość związku 2 osiągnęła wartość 5,6 Fl%. Wyniki wyraźnie wskazują, że nadmiar kwaśnego węglanu sodu w zasadzie prowadzi do tworzenia się związku 2. Ponieważ zawartość związku 2 może się zmieniać w zależności od układu do wytwarzania związku I więc jest bardzo ważne określenie najpierw niezbędnej ilości kwaśnego węglanu sodu przez ilościową analizę związku 2.
Ilość tę określa się przykładowo metodą HPLC lub przez alkalimetryczne miareczkowanie.
Określanie ilości związku według metody HPLC
Przyrząd: ciekły chromatograf (Waters 2690 z detektorem PDA 996) kolumna: Materiał Stal szlachetna
Dł ugość 125 mm
Wewnętrzna średnica 4 mm
Lichrospher® 100RP 18 z zablokowanymi końcami, wielkość ziaren 5 μm acetonitryl 350 części objętościowych woda 650 części objętościowych trietyloamina 5 części objętościowych
Wartość pH nastawiono na 4,0 za pomocą 85% kwasu fosforowego.
Objętość wprowadzana: 10 μm
Faza stacjonarna:
Faza ruchoma:
Strumień:
Detekcja:
Czas przebiegu: Roztwór badany: Obliczenia:
1,0 ml/min
UV/Vis, 210 nm minut
Około 20,0 mg substancji badanej rozpuszczono w 4 ml acetonitrylu i dopełniono do 20 ml fazą ruchomą Zawartość związku 2 obliczono po określeniu średniej arytmetycznej wszystkich iniekcji (A 100)/B=zawartość związku 2 w %
A=pole powierzchni pod pikiem związku 2 na chromatogramie roztworu badanego
B=suma pola powierzchni pików na chromatogramie roztworu badanego
PL 199 365 B1
Układ testowania: 20 mg 4-trifluorometyloaniliny (4-TFMA) rozcieńczono ruchomą fazą do 10,0 ml (SS1)
Roztwór do testowania: Odważono 30 mg związku 2 i 10 mg izomeru
3-TFMP. Dodano 1,0 ml roztworu SS1 i 5 ml acetonitrylu. Uzupełniono otrzymaną mieszaninę do 100,0 ml fazą ruchomą (SS2) i wstrząsano aż do uzyskania klarownego roztworu.
100 mg zwi ą zku o wzorze I (Leflunomid-wzorzec) rozpuszczono w 2 ml acetonitrylu, dodano 1,0 ml SS2 i uzupełniono fazą ruchomą do 100,0 ml (SS3).
SS3 miała następują ce stężenie:
mg/ml Lefluonomid
0,003 mg/ml zwią zek 2
0,001 mg/ml izomer 3-TFMP
0,002 mg/ml 4-TFMA
Selektywność: Chromatogram roztworu standardowego SS3 musi spełniać nastę pujące wymagania:
Związek 2 względny czas retencji: około 0,13 do 0,23
4-TFMA względny czas retencji: około 0,36 do 0,44 Leflunomid absolutny czas retencji: około 22 do 35
Skróty: 4-TFMA: 4-trifluorometyloanilina 3-TFMP: N-(3'-trifluorometylofenylo)amid kwasu 5-metylo-izoksazolo-4-karboksylowego
Miareczkowanie alkalimetryczne
Aparat: Aparat do miareczkowania z automatycznym wskaźnikiem punktu koń cowego (np. Metrohm Titroprocessor 716)
Elektrody: Złożona elektroda szklana (np. Mettler Toledo DG 112-SC)
Wskaźnik masy roztworu: 0,05 g kwasu bursztynowego rozpuszczono w 50 ml wody i miareczkowano roztworem 0,1 N wodorotlenku sodu
Przebieg: 1,0 g substancji do badania rozpuszczono w 50 ml metanolu i natychmiast miareczkowano za pomocą roztworu 0,1 N wodorotlenku sodu
Obliczenia (Wskaźnik 0,1 N roztwór wodorotlenku sodu) EW 1000 = wskaźnik roztworu 0,1 N wodorotlenku sodu V · 59,05
V = stosowany 0,1 N roztwór wodorotlenku sodu (1 ml 0,1 N roztworu wodorotlenku sodu odpowiada 59,05 mg kwasu bursztynowego)
EW = naważka kwasu bursztynowego w gramach.
Obliczenia
V · F · 27,02 EW = zwi ą zek 2 (%)
V = zuż ycie 0,1 N roztworu wodorotlenku sodu w ml
F = wskaź nik 1 N kwas solny
EW = naważka substancji do badania w gramach.
P r z y k ł a d 2
Krystalizacja w obecności NaHCO3 kg związku o wzorze I (Leflunomid) rozpuszczono w 28 litrach (L) izopropanolu i wody, tak, że całkowita ilość wody wynosiła 9 litrów. Następnie określono ilość związku 2 w otrzymanym roztworze przez alkalimetryczne miareczkowanie. Obliczono równoważnikową ilość kwaśnego węglanu sodu i dodano go w postaci stał ej do roztworu (patrz tabela 3).
Następnie ogrzano do temperatury 78°C do 82°C i mieszano w tej temperaturze 25 minut i następnie filtrowano przez ciśnieniowe urządzenie w kotle ogrzanym już do te samej temperatury. Lejek
PL 199 365 B1 ciśnieniowy przepłukano taką samą ilością izopropanolu, aby razem z izopropanolem wprowadzonym uzyskać stosunek izopropanol/woda jak 4:1 (około 41).
Następnie dodano 32 l wody ogrzanej do temperatury 78°C do 82°C. Otrzymano stosunek izopropanol/woda jak 0,8:1. Roztwór już zmętniał, gdy był ochładzany 20 minut do temperatury 65°C, 40 minut utrzymywany w tej temperaturze, po czym w czasie 70 minut był ochładzany do temperatury 40°C i jeszcze 20 minut był mieszany.
Krystaliczny związek o wzorze I oddzielono na wirówce.
W tabeli 3 zestawiono wyniki trzech różnych krystalizacji.
T a b e l a 3
| Leflunomid przed krystalizacją [kg] | Związek 2 przed krystalizacją [%] | NaHCO3 [kg] | Wydajność Leflunomidu po krystalizacji [kg] | Wydajność Leflunomidu po krystalizacji [%] | Związek 2 po krystalizacji (HPLC) [Fl %] | Czystość Lefluonomidu po krystalizacji (HPLC) [FL %] |
| 17,19 | 2,44 | 0,13 | 12,7 | 79,3 | 0,03 | 99,9 |
| 17,15 | 2,20 | 0,12 | 12,8 | 80,0 | 0,02 | 99,7 |
| 16,97 | 3,22 | 0,17 | 12,6 | 78,8 | 0,02 | 99,9 |
Osiągnięto średnią wydajność 79,4% wydajności teoretycznej tylko z niewielkimi odstępstwami w pojedynczych przypadkach (0,6%), przy czym osią gnię to ś rednią czystość 99,93% (HPLC Fl%).
Ilość związku 2 mieściła się w pojedynczych przypadkach w zakresie 0,02 Fl% i 0,04 Fl% (oznaczona HPLC).
P r z y k ł a d 3
Krystalizacja w obecności NaHCO3 g związku o wzorze I zawierającego 0,46% związku 2 (ilość związku 2 oznaczono metodą HPLC) dodano do 25 ml izopropanolu i 25 ml wody; następnie dodano 28,65 mg NaHCO3 i otrzymaną suspensję mieszano 15-30 minut w temperaturze pokojowej około 21°C.
Następnie dodano 76,9 ml izopropanolu i 1 g węgla aktywnego, ogrzano do 80°C i odfiltrowano na nuczy ciśnieniowej. Otrzymany filtrat ochłodzono do temperatury 60°C, zaszczepiono kilkoma kryształkami związku o wzorze I i w końcu ochłodzono do temperatury w zakresie 0°C-5°C. Otrzymane kryształy odfiltrowano i przemyto 37,5 ml izopropanolu i trzykrotnie wodą każdorazowo w ilości 125 ml.
Osiągnięto wydajność 77% związku o wzorze I o czystości wyższej od 99,9% (pomiar według HPLC).
Zawartość związku 2 według pomiaru HPLC wynosiła poniżej 0,01% w odniesieniu do związku o wzorze I jako 100%.
P r z y k ł a d 4
Przykład porównawczy krystalizacji bez kwaśnego węglanu sodu 50 g związku o wzorze I zawierającego 1,7% związku 2 (ilość związku 2 oznaczono metodą HPLC) suspendowano w 93,75 ml izopropanolu i 25 ml wody.
Po dodaniu 1 g węgla aktywnego otrzymaną suspensję ogrzano do 84°C i odfiltrowano na nuczy ciśnieniowej. Otrzymany filtrat przemyto 6,25 ml izopropanolu. Roztwór ochładzano do temperatury pokojowej około 21°C w czasie 2 godzin.
Następnie w ciągu 30 minut roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i utrzymywano tę temperaturę przez 2 godziny aż roztwór nie został odessany na nuczy ciśnieniowej. Placek filtracyjny przemyto dwukrotnie wodą każdorazowo po 6,25 ml wody.
Kryształy związku o wzorze I suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wydajność wynosiła: 41,8 g związku o wzorze I o czystości 99,1% (według pomiaru HPLC).
Zawartość związku 2 mierzona metodą HPLC wynosiła 0,86% w odniesieniu do związku o wzorze I określonego jako 100%.
Claims (11)
1. Sposób wydzielania związku o wzorze I z roztworu zawierającego wodę , co najmniej jeden organiczny rozpuszczalnik z grupy rozpuszczalników mieszających się z wodą takich jak C1-C4 alkohole np. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub izobutanol, związek o wzorze I i amid kwasu N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego, znamienny tym, że
a) ustala się iloś ciową zawartość amidu kwasu N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego w roztworze
b) dodaje się zasadę w iloś ci odpowiadają cej 50% molowych do 150% molowych iloś ci amidu kwasu N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego określonej w punkcie a), przy czym stosuje się zasadę z grupy nieorganicznych zasad jak kwaśny węglan sodu, węglan sodu, kwaśny węglan potasu, węglan potasu, wodorowęglan amonu,
c) krystalizuje się związek o wzorze I, przy czym krystalizację przeprowadza się w temperaturze 41°C do 80°C, i
d) oddziela się od roztworu otrzymane kryształy związku o wzorze I.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e jako nieorganiczną zasadę stosuje się wodorowęglan sodu.
3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik mieszający się z wodą stosuje się izopropanol.
4. Sposób według jednego lub kilku zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że krystalizację przeprowadza się korzystnie w temperaturze 50°C do 70°C.
5. Sposób według jednego lub kilku zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że ilość dodanej zasady wynosi 100% molowych do 115% molowych, szczególnie korzystnie od 108% molowych do 112% molowych ilości amidu kwasu N-(4-trifluorometylofenylo)-2-cyjano-3-hydroksykrotonowego oznaczonej metodą cieczowej chromatografii wysokociśnieniowej w etapie a) sposobu w zastrz. 1.
6. Sposób według jednego lub kilku zastrz. 1 do 5, znamienny tym, ż e ilość dodanej zasady wynosi 90% molowych do 110% molowych, korzystnie 95% molowych do 105% molowych, szczególnie korzystnie od 98% molowych do 102% molowych ilości N-(4-trifluorometylofenylo)amidu kwasu 2-cyjano-3-hydroksykrotonowego oznaczonej metodą alkalimetrycznego miareczkowania w etapie a) sposobu w zastrz. 1.
7. Sposób według jednego lub kilku zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że krystalizację przeprowadza się w obecności dodanych kryształów związku o wzorze I.
8. Sposób według jednego lub kilku zastrz. 1 do 7, znamienny tym, ż e roztwór otrzymany po etapie b) sposobu według zastrz. 1, filtruje się.
9. Sposób według jednego lub kilku zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że mieszaninę złożoną z organicznego rozpuszczalnika i wody według etapu b) sposobu ogrzewa się do temperatury 40°C do 85°C.
10. Sposób według jednego lub kilku zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że stosunek organicznego rozpuszczalnika do wody w etapie a) sposobu wynosi 1:1 do 8:1, korzystnie 2:1 do 6:1, zwłaszcza 3:1 do 5:1.
11. Sposób według jednego lub kilku zastrz. 1 do 10, znamienny tym, że stosunek organicznego rozpuszczalnika do wody w etapie c) sposobu wynosi 4:1 do 0,3:1, korzystnie 2:1 do 0,6:1, zwłaszcza 1,6:1 do 0,8:1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19908527A DE19908527C2 (de) | 1999-02-26 | 1999-02-26 | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350422A1 PL350422A1 (en) | 2002-12-16 |
| PL199365B1 true PL199365B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=7899073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350422A PL199365B1 (pl) | 1999-02-26 | 2000-02-12 | Sposób wydzielania N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksyamidu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6303792B1 (pl) |
| EP (1) | EP1155004B1 (pl) |
| JP (1) | JP4625187B2 (pl) |
| KR (1) | KR100626110B1 (pl) |
| CN (1) | CN1127491C (pl) |
| AR (1) | AR022737A1 (pl) |
| AT (1) | ATE257828T1 (pl) |
| AU (1) | AU762394B2 (pl) |
| BR (1) | BR0008566B1 (pl) |
| CA (1) | CA2363875C (pl) |
| DE (2) | DE19908527C2 (pl) |
| DK (1) | DK1155004T3 (pl) |
| ES (1) | ES2214259T3 (pl) |
| HK (1) | HK1043787B (pl) |
| HU (1) | HU228918B1 (pl) |
| IL (2) | IL144867A0 (pl) |
| NO (1) | NO319830B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ513777A (pl) |
| PL (1) | PL199365B1 (pl) |
| PT (1) | PT1155004E (pl) |
| WO (1) | WO2000050411A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200106973B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19610955A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
| DK0987256T3 (da) * | 1997-08-08 | 2002-02-11 | Aventis Pharma Gmbh | Krystalform af N-(4-trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxylsyreamid |
| IL149792A0 (en) * | 1999-12-16 | 2002-11-10 | Teva Pharma | Novel processes for making and a new crystalline form of leflunomide |
| ES2237553T3 (es) * | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
| CN107311954B (zh) * | 2017-05-17 | 2020-04-07 | 力赛生物医药科技（厦门）有限公司 | 来氟米特晶型化合物、制备方法及其应用 |
| CN114436894A (zh) * | 2020-11-04 | 2022-05-06 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 泰瑞米特钠晶型及制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2854439A1 (de) | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| DE3534440A1 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| RU2142937C1 (ru) * | 1990-05-18 | 1999-12-20 | Хехст АГ | Амиды органических кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция |
| DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| US5519042A (en) * | 1994-01-13 | 1996-05-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| DK0987256T3 (da) | 1997-08-08 | 2002-02-11 | Aventis Pharma Gmbh | Krystalform af N-(4-trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxylsyreamid |
| DE19734438A1 (de) * | 1997-08-08 | 1999-02-11 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamid |
-
1999
- 1999-02-26 DE DE19908527A patent/DE19908527C2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-12 WO PCT/EP2000/001151 patent/WO2000050411A1/de not_active Ceased
- 2000-02-12 EP EP00916829A patent/EP1155004B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 KR KR1020017010843A patent/KR100626110B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 CN CN00804234A patent/CN1127491C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 PL PL350422A patent/PL199365B1/pl unknown
- 2000-02-12 JP JP2000600994A patent/JP4625187B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 HU HU0200058A patent/HU228918B1/hu unknown
- 2000-02-12 PT PT00916829T patent/PT1155004E/pt unknown
- 2000-02-12 AT AT00916829T patent/ATE257828T1/de active
- 2000-02-12 DE DE50005025T patent/DE50005025D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 IL IL14486700A patent/IL144867A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-12 BR BRPI0008566-9A patent/BR0008566B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 DK DK00916829T patent/DK1155004T3/da active
- 2000-02-12 CA CA002363875A patent/CA2363875C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-12 NZ NZ513777A patent/NZ513777A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-12 ES ES00916829T patent/ES2214259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-12 AU AU38038/00A patent/AU762394B2/en not_active Expired
- 2000-02-12 HK HK02104056.1A patent/HK1043787B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 US US09/510,157 patent/US6303792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-24 AR ARP000100788A patent/AR022737A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-08-13 IL IL144867A patent/IL144867A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-22 NO NO20014077A patent/NO319830B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 ZA ZA200106973A patent/ZA200106973B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1904448B1 (en) | Purification of montelukast | |
| US20080287680A1 (en) | Solifenacin Succinate-Containing Composition | |
| US20080145946A1 (en) | Impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof | |
| EP3818047B1 (en) | Novel compounds for controlling arthropods | |
| PL199365B1 (pl) | Sposób wydzielania N-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksyamidu | |
| KR20040007683A (ko) | 잘레플론의 제조 방법 | |
| US20180002310A1 (en) | Crystalline forms of efinaconazole | |
| EP1087956B1 (en) | A reference compound for use in the analysis of levosimendan batches | |
| NO333985B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av aztreonam-L-lysin | |
| JP2008510020A6 (ja) | アナストロゾール中間体の不純物及びその使用 | |
| CA2606945A1 (en) | An impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof | |
| EP3753942A1 (en) | Crystal form of 3,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine compound and preparation method therefor | |
| MX2007015695A (en) | An impurity of anastrozole intermediate, and uses thereof | |
| EP1361221A1 (en) | A process for the preparation of a combination of famotidine polymorphs A and B | |
| MXPA01008494A (en) | Method crystallising n-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carboxamide | |
| CN107011327A (zh) | 一种治疗消化性溃疡的药物化合物及其制备方法 | |
| HK1032779B (en) | A reference compound for use in the analysis of levosimendan batches |