PL199434B1 - Kryształ wodzianu czterosodowej soli P¹ P⁴-di(urydyno-5'-)czterofosforanu i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Kryształ wodzianu czterosodowej soli P¹ P⁴-di(urydyno-5'-)czterofosforanu i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL199434B1 PL199434B1 PL347070A PL34707099A PL199434B1 PL 199434 B1 PL199434 B1 PL 199434B1 PL 347070 A PL347070 A PL 347070A PL 34707099 A PL34707099 A PL 34707099A PL 199434 B1 PL199434 B1 PL 199434B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salt
- crystals
- uridine
- ump
- tetraphosphate
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 6
- VBGNEGYAPSWNQQ-VWDXAFRGSA-N 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione [hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1ccc(=O)[nH]c1=O.OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1ccc(=O)[nH]c1=O.OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O VBGNEGYAPSWNQQ-VWDXAFRGSA-N 0.000 title 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H [oxido-[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl]oxyphosphoryl] phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- XCCTYIAWTASOJW-UHFFFAOYSA-N UDP-Glc Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 8
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 8
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 claims description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims 6
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 16
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- DJJCXFVJDGTHFX-ZAKLUEHWSA-N uridine-5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 13
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 12
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004689 octahydrates Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 acetonitrile Chemical class 0.000 description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical class CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical class CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIJYZSGABIPDP-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-dimethylpyridine-2,4-diamine Chemical compound CNC1=CC=NC(NC)=C1 ZJIJYZSGABIPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-6-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O WKGHUAZJNBXABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- IBFZDLMINJNZTJ-UHFFFAOYSA-N O.[Na].[Na].[Na].[Na] Chemical compound O.[Na].[Na].[Na].[Na] IBFZDLMINJNZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical class CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- WJFREWBMJPXLBS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylbutan-1-amine;phosphono dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.CCCCN(CCCC)CCCC WJFREWBMJPXLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Przedmiotem niniejszego wynalazku s a kryszta ly wodzianu i czterosodowej soli P 1 , P 4 di(urydyno-5'-)czterofosforanu oraz sposób ich wytwarzania obejmuj acy oczyszczanie surowego P 1 , P 4 -di(urydyno-5'-)czterofosforanu lub jego soli metod a chromatografii anionowymiennej i chromatogra- fii na w eglu aktywowanym oraz dodawanie hydrofilowego rozpuszczalnika organicznego do roztworu oczyszczonego P 1 , P 4 -di(urydyno-5'-) czterofosforanu lub jego soli z wytr aceniem kryszta lów. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy stabilnych kryształów wodzianu czterosodowej soli P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu (U2P4) lub jego soli, które są użyteczne jako składnik aktywny środka wykrztuśnego lub środka leczniczego stosowanego przy zapaleniu płuc oraz sposobu wytwarzania takich kryształów.
Sól czterosodowa P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu przedstawiona poniższym wzorem (I):
ma działanie wywołujące wykrztuszanie i jest związkiem który powinien być wykorzystany jako środek wykrztuśny lub środek pomocą środka aktywującego takiego jak difenylofosfochloridan (DPC) i ś rodka fosforylują cego takiego jak pirofosforan (PPi). Jednak, konwencjonalny sposób daje małą wydajność syntezy, tj. tak małą jak w przybliżeniu 10% wagowych (Przykład 4B z publikacji patentowej WO 99/05155), i nie może nigdy służyć jako praktyczny sposób. Dlatego pożądane jest rozwijanie sposobu wytwarzania U2P4 z dużą wydajnością i na dużą skalę.
W ś wietle powyż szego celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie stabilnych kryształów U2P4 lub jego soli. Innym celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania takich kryształów.
Twórcy niniejszego wynalazku prowadzili wcześniejsze badania nad sposobem oczyszczania U2P4 oraz sposobem syntezy U2P4 z UMP. Stwierdzili, że U2P4 oczyszczony przez chromatografię anionowymienną i chromatografię z użyciem węgla aktywowanego (chromatografia na węglu aktywowanym) może być łatwo krystalizowany i że stosowanie specyficznych warunków reakcji daje drastyczne zwiększenie wydajności U2P4 w syntezie U2P4 lub jego soli z UMP służącego jako materiał wyjściowy i przy użyciu DPC i PPi. Niniejszy wynalazek jest oparty na tych stwierdzeniach.
Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek ujawnia kryształy P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu lub jego soli.
Niniejszy wynalazek ujawnia również kryształy soli czterosodowej P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu o budowie kryształu wykazującej na widmie dyfrakcji promieniami X z użyciem promieni Cu-Κα charakterystyczne piki w sąsiedztwie kątów dyfrakcji (2Θ) 5,9, 11,5, 12,4, 15,4, 17,2, 18,0, 19,8 i 20,5(°).
Niniejszy wynalazek ujawnia kryształy soli czterosodowej P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu o budowie kryształu wykazującej na widmie absorpcyjnym IR charakterystyczne piki przy długości fali w sąsiedztwie 1690, 1277, 1233, 1146, 1116 i 890 (cm-1).
Niniejszy wynalazek dostarcza kryształów wodzianu czterosodowej soli P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu.
Kryształy według wynalazku charakteryzują się czystością większą niż 95%. Korzystnie, charakteryzują się czystością większą niż 97% i zawierają urydyno-5'-trifosforan i urydyno-5'-difosforan każdy w ilości 1% lub mniejszej.
Ponadto, kryształy wodzianu soli według wynalazku zawierają 3-8 cząsteczek wody, które przylegają lub są związane z jedną cząsteczką soli czterosodowej P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu. W szczególnie korzystnym wykonaniu, kryształy zawierają 8 cząsteczek wody, które przylegają lub są związane z jedną cząsteczką soli czterosodowej P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu. W innym szczególnie korzystnym wykonaniu kryształy zawierają 4 cząsteczki wody, które przylegają lub są związane z jedną cząsteczką soli czterosodowej P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu.
PL 199 434 B1
Niniejszy wynalazek dostarcza również sposobu wytwarzania kryształów wodzianu soli czterosodowej P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu, który to sposób obejmuje oczyszczanie surowego P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu lub jego soli przez chromatografię anionowymienną i chromatografię na węglu aktywowanym oraz dodawanie hydrofilowego rozpuszczalnika organicznego do roztworu oczyszczonego P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu lub jego soli dla wytrącenia kryształów.
W korzystnym wykonaniu sposób wytwarzania kryształów według wynalazku obejmuje oczyszczanie metodą chromatografii anionowymiennej a następnie chromatografię na węglu aktywowanym.
P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforan lub jego sól można wytworzyć z urydyno-5'-monofosforanu (UMP) służącego jako materiał wyjściowy z zastosowaniem difenylofosfochlorydanu (DPC) i pirofosforanu (PPi) w sposobie obejmującym co najmniej jeden z następujących etapów obróbki:
(a) dodawanie difenylofosforanu UMP (UMP-DPP) w podzielonych porcjach podczas etapu reakcji UMP-DPP z alkaliczną solą organiczną PPi;
(b) prowadzenie etapu reakcji UMP-DPP z alkaliczną solą organiczną PPi w obecności zasady; i (c) dalszą alkaliczną obróbkę zsyntetyzowanego U2P4.
Krótki opis rysunków
Figura 1 przedstawia widmo dyfrakcji promieniami X krystalicznego czterowodzianu U2P<4Na wykrystalizowanego z roztworu etanolowego.
Figura 2 przedstawia widmo dyfrakcji promieniami X krystalicznego oktawodzianu U2P<4Na wykrystalizowanego z roztworu etanolowego.
Figura 3 przedstawia widmo dyfrakcji promieniami X U2P4 otrzymanego przez liofilizację.
Figura 4 przedstawia fotografię postaci krystalicznej oktawodzianu U2P<4Na wykrystalizowanego z roztworu etanolowego. Fotografię zrobiono pod spolaryzowanym mikroskopem (powiększenie: 440), gdzie 1 cm na obrazie odpowiada 23 μm.
Figura 5 przedstawia widmo absorpcyjne IR krysztalicznego oktawodzianu U2P<4Na wykrystalizowanego z roztworu etanolowego.
Figura 6 przedstawia widmo absorpcyjne IR U2P4 otrzymanego przez liofilizację.
Figura 7 przedstawia widmo dyfrakcji promieniami X krystalicznego oktawodzianu U2P<4Na wykrystalizowanego z roztworu metanolowego.
Najlepszy sposób realizacji wynalazku
Kryształy U2P4 lub jego soli według niniejszego wynalazku otrzymuje się przez oczyszczanie surowego U2P4 lub jego soli stosując specyficzne środki oraz dodawanie hydrofilowego organicznego rozpuszczalnika do roztworu oczyszczonego U2P4 lub jego soli dla wytrącania substancji rozpuszczonej z roztworu. Niniejszy wynalazek zostanie dalej opisany w odniesieniu do (1) oczyszczania U2P4 lub jego soli i (2) krystalizacji U2P4 lub jego soli.
(1) Oczyszczanie U2P4 lub jego soli
U2P4 lub jego sól mogą być oczyszczane przez chromatografię anionowymienną i chromatografię na węglu aktywowanym stosowane w połączeniu. Chociaż te dwie techniki chromatografii mogą być prowadzone w dowolnej kolejności to dla poprawy czystości U2P4 korzystnie chromatografia anionowymienna poprzedza chromatografię na węglu aktywowanym.
Jako anionowymienne żywice w wyżej opisanych technikach chromatografii mogą być stosowane żywica styrenowa lub akrylowa. Przykłady żywic które mogą być stosowane obejmują silnie zasadowe żywice anionowymienne takie jak AMBERLITE IRA 402 (Rohm & Haas Co.), DIAION PA-312 i DIAION SA-11A (Mitsubishi Chemical Co. Ltd.), oraz słabo zasadowe żywice anionowymienne takie jak AMBERLITE IRA 67 (Rohm & Haas Co.) i DIAION WA-30 (Mitsubishi Chemical Co. Ltd.).
Węgiel aktywowany może być w postaci węgla aktywowanego w rodzaju stosowanych do chromatografii, który jest pokruszony lub ukształtowany w cząstki, i może obejmować handlowo dostępne produkty (np. Wako Pure Chemical Industries, Ltd. i Futamura Kagaku Kogyo).
Chromatografia może być prowadzona zbiornikowo lub przy użyciu kolumny. W przypadku chromatografii kolumnowej jako eluent anionowymiennej chromatografii może być stosowany wodny roztwór kwasu lub jego mieszanina z solą o zwiększonej sile jonowej, taką jak chlorek sodu, a jako eluent w chromatografii na węglu aktywowanym może być stosowana woda lub wodny roztwór zasady takiej jak wodorotlenek sodu. Można przeprowadzić wstępne testy na małą skalę aby dokładnie określić stężenie każdego eluenta w zakresie od 0,001M do 10M.
(2) Krystalizacja U2P4 lub jego soli
U2P4 lub jego sól krystalizuje przez dodanie hydrofilowego rozpuszczalnika organicznego do roztworu zawierającego oczyszczony U2P4 lub jego sól.
PL 199 434 B1
Przykłady hydrofilowych rozpuszczalników organicznych które mogą być zastosowane obejmują alkohole mające sześć lub mniej atomów węgla, takie jak metanol i etanol; ketony takie jak aceton; etery takie jak dioksan; nitryle takie jak acetonitryl i amidy takie jak dimetyloformamid. Spośród nich szczególnie korzystne są alkohole, zwłaszcza etanol.
Bardziej dokładnie roztwór oczyszczonego U2P4 lub jego soli, albo zawiesina otrzymana przez zatężanie roztworu jest ewentualnie obrabiana tak, aby dostosować pH do zakresu 6-9, do roztworu lub zawiesiny dodawany jest hydrofilowy rozpuszczalnik organiczny w temperaturze 60°C lub poniżej, dla wytrącenia substancji rozpuszczonej jako stabilnych kryształów U2P4.
Tak otrzymane kryształy U2P4 według wynalazku zawierają (1) U2P4 w ilości 95% lub więcej i (2) inne związki homologiczne w ilości 5% lub mniejszej.
W niniejszym wynalazku inne związki homologiczne obejmują nukleozydo-5'-(poli)fosforany takie jak UP4, UTP. UDP i UMP oraz dinukleozydowe polifosforany takie jak U2P3 i U2P2.
Bardziej dokładnie kryształy U2P4 zawierają (1) U2P4 w ilości 97% lub większej, (2) UDP w ilości 1% lub mniejszej i (3) UTP w ilości 1% lub mniejszej. Szczególnie korzystnie kryształy U2P4 zawierają (1) U2P4 w ilości 98% lub większej, (2) UDP w ilości 0,5% lub mniejszej i (3) UTP w ilości 0,5% lub mniejszej.
Tak wysoko oczyszczone kryształy U2P4 mogą być w postaci soli, wodzianu lub wodzianu soli. Przykłady soli obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole takie jak sole sodowe i sole potasowe; sole metali ziem alkalicznych takie jak sole wapnia i sole magnezu, oraz sole amonowe. U2P4 może być podstawiony 1-4 atomami metalu dla utworzenia soli.
Wodziany mogą zawierać 3-8 cząsteczek wody które są przyłączone do lub przywierają do jednej cząsteczki U2P4 a wodziany soli mogą zawierać 3-8 cząsteczek wody które są przyłączone do lub przywierają do jednej cząsteczki soli metalu ziem alkalicznych U2P4.
Przykłady korzystnych kryształów U2P4 obejmują kryształy U2P<4Na i jej wodziany. Kryształy U2P<4Na wykazują na widmie dyfrakcji promieniami X z użyciem promieni Cu-Ka charakterystyczne piki w sąsiedztwie kątów dyfrakcji (2Θ) 5,9, 11,5, 12,4, 15,4, 17,2, 18,0, 19,8 i 20,5(°) (zakres błędu ±0,1) a na widmie absorpcyjnym IR wykazują charakterystyczne piki przy długości fali w sąsiedztwie 1690, 1277, 1233, 1146, 1116 i 890 (cm-1) (błąd w zakresie ±2 cm-1). Ponadto kryształy U2P<4Na są łatwe do obchodzenia się z nimi i są znacznie bardziej użyteczne w porównaniu z konwencjonalnymi liofilizowanymi produktami ponieważ kryształy są stabilne w wysokiej temperaturze, w warunkach dużej wilgotności a zawartość wody w kryształach jest ustabilizowana w zakresie 5-15% wagowych, co tłumi dalsze przyjmowanie wody.
Jak wyżej opisano kryształy U2P<4Na otrzymane sposobem według wynalazku zawierają (1) U2P4 w ilości 95% lub większej i (2) inne związki homologiczne w ilości 5% lub mniejszej. Ponadto jak wyżej opisano przykładowe korzystne kryształy U2P4 obejmują takie kryształy zawierające (1) U2P4 w ilości 97% lub większej, (2) UDP w ilości 1% lub mniejszej, i (3) UTP w ilości 1% lub mniejszej, zwłaszcza kryształy zawierające (1) U2P4 w ilości 98% lub większej, (2) UDP w ilości 0,5% lub mniejszej, i (3) UTP w ilości 0,5% lub mniejszej.
Ponadto kryształy U2P4 lub jego soli według wynalazku również obejmują ich tautomery.
Kryształy U2P4 lub jego soli według wynalazku są ewentualnie suszone w konwencjonalny sposób taki jak suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem, suszenie w przepływającym powietrzu lub suszenie przez ogrzewanie, następnie są umieszczane w pojemniku (np. butelce, torebce, puszcze, ampułce). Pakowanie w pojemnik może być prowadzone tak, że pojemnik jest otwierany, zamykany, uszczelniany przed dopływem powietrza lub zamykany. Warunki otwarte nie są korzystne dla utrzymywania stabilności przechowywanych kryształów.
Niniejszym opisano wydajny sposób syntetyzowania U2P4.
Konwencjonalnie U2P4 lub jego sole są głównie syntetyzowane z urydyno-5'-monofosforanu (UMP) służącego jako materiał wyjściowy ze stosowaniem środka aktywującego takiego jak difenylofosfochlorydan (DPC) i środka fosforylującego takiego jak pirofosforan (PPi). Specyficznie DPC i tributyloamina dodawane są do soli tributyloaminowej UMP, dla wytworzenia difenylofosforanu UMP (UMP-DPP) służącego jako reaktywny związek pośredni który poddaje się reakcji z pirofosforanem tributyloaminy (TBA-PPi), tak otrzymuje się U2P4 lub jego sole z wydajnością w przybliżeniu 9,6% (Przykład 4B z WO 99/05155).
Jeden z użytecznych sposobów wytwarzania U2P4 obejmuje co najmniej jeden z następujących etapów obróbki: (a) dodawanie UMP-DPP w podzielonych porcjach podczas konwencjonalnego etapu reakcji UMP-DPP z alkaliczną solą organiczną PPi; (b) prowadzenie etapu reakcji UMP-DPP z alkaliczną
PL 199 434 B1 solą organiczną PPi w obecności zasady; i (c) dalszą alkaliczną obróbkę zsyntetyzowanego U2P4. Dwa lub więcej z powyższych etapów mogą być połączone.
Etap „(a) dodawania UMP-DPP w podzielonych porcjach” odnosi się do dodawania, UMP-DPP który musi być dostarczony w co najmniej dwukrotnie większej ilości określonej molowo niż alkaliczna sól organiczna PPi, w kilku porcjach a nie w jednej porcji. Na przykład alkaliczną sól organiczną PPi poddaje się reakcji z równomolową ilością UMP-DPP w i ten etap powtarza się. Chociaż nie ma szczególnego ograniczenia co do liczby porcji UMP-DPP, to dla zwiększenia wydajności korzystne są 2-3 porcje.
Przykłady alkalicznych soli organicznych PPi obejmują sól heksyloaminową, sól dibutyloaminową, sól trietyloaminową i sól tributyloaminową. W reakcji z UMP-DPP, alkaliczna sól organiczna PPi może być rozpuszczona w rozpuszczalniku. Przykłady rozpuszczalników obejmują amidy takie jak DMF, DMAC i formamid; cykliczne etery takie jak dioksan i tetrahydrofuran; ketony takie jak aceton; oraz dimetyloimidazolidinon, triamidy heksametylofosforowe, dimetylosulfotlenek, acetonitryl lub mieszaniny dwóch lub więcej z nich. Następnie do roztworu dodaje się UMP-DPP, i mieszaninę pozostawia do przereagowania w pokojowej temperaturze na w przybliżeniu 30 minut do pięciu godzin.
Etap „(b) prowadzenie reakcji UMP-DPP z alkaliczną solą organiczną PPi w obecności zasady” odnosi się do reakcji prowadzonej w obecności zasady. Przykłady zasad obejmują zasady pirydynowe takie jak pirydyna, 2,6-lutydyna, 2,4-lutydyna, 2,4,6-pikolina, 2,4-dimetylaaminopirydyna i 2,4,6-kolidyna, przy czym korzystna jest pirydyna. Zasadowy rozpuszczalnik środowiska reakcji jest również wliczony jako zasady stosowane w niniejszym wynalazku. Stężenie zasady nie jest szczególnie ograniczone. Korzystnie zasada jest dodawana w ilości 6 ekwiwalentów lub więcej, liczone na UMP, bardziej korzystnie 18 ekwiwalentów lub więcej.
Ponadto, etap „(c) dalszej alkalicznej obróbki zsyntetyzowanego U2P4” odnosi się do gaszenia cieczy zawierającej zsyntetyzowany U2P4 wodą i obróbkę mieszaniny roztworem organicznej lub nieorganicznej zasady takiej jak wodorotlenek sodu, amoniak, wodorotlenek potasu, pirydyna, trietyloamina lub węglan sodu. Konwencjonalnie sama zgaszona ciecz jest bezpośrednio oczyszczana. Jednak alkaliczna obróbka umożliwia poprawę wydajności izolowania U2P4 w porównaniu z metodą konwencjonalną.
Alkaliczna obróbka cieczy zawierającej zsyntetyzowany U2P4 obejmuje gaszenie wodą i dodawanie zasady do mieszaniny tak, aby pH mieszaniny wynosiło w przybliżeniu 8-13, korzystnie 10-12. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania w temperaturze pokojowej na w przybliżeniu 10 minut do pięciu godzin.
UMP-DPP może być syntetyzowany z UMP w inny, konwencjonalny sposób. Na przykład, sól trialkiloaminową UMP taką jak sól tributyloaminowa UMP wytworzoną w konwencjonalny sposób rozpuszcza się w rozpuszczalniku. Przykłady rozpuszczalników obejmują amidy takie jak DMF i dimetyloacetamid (DMAC); cykliczne etery takie jak dioksan i tetrahydrofuran; ketony takie jak aceton oraz dimetyloimidazolidinon, triamid heksametylofosforowy lub ich mieszaniny. Następnie dodaje się do roztworu DPC i, jeżeli jest potrzebna, trialkiloamina i mieszaninę pozostawia się do przereagowania w temperaturze pokojowej na w przybliżeniu 30 minut do pięciu godzin, tak zsyntetyzowany UMP-DPP służy jako reaktywny związek pośredni.
P r z y k ł a d y
Niniejszy wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo za pomocą poniższych przykładów, przy czym Przykład 1 przedstawia syntezę U2P4 lub jego soli i został zamieszczony w celach ilustracyjnych.
P r z y k ł a d 1
Synteza U2P4 lub jego soli (1) wpływ zasady
DMAC (8 ml) dodano do odwodnionej soli tributyloaminowej urydyno-5'-monofosforanu (UMP-TBA) (6,2 mmola), i do mieszaniny z mieszaniem dodano kroplami DPC (1-7 ml). Tak otrzymaną mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę dla otrzymania UMP-DPP, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano TBA (7,6 ml), mieszaninę mieszano przez dalsze 10 minut. W mię dzyczasie rozpuszczono odwodniony TEA-PPi (3,0 mmola) w pirydynie (1,7 ml) i tak otrzymany roztwór dodano do mieszaniny reakcyjnej UMP-DPP. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny dla zatrzymania reakcji, do mieszaniny dodano wody. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zanalizowano za pomocą HPLC (przy 262 nm), która wykazała, że otrzymano docelowy U2P4 z wydajnością 18,3%.
PL 199 434 B1
Jak widać z tego wyniku, gdy UMP-DPP poddaje się reakcji z TEA-PPi w obecności zasady (pirydyna), można zsyntetyzować U2P4 z około dwukrotnie wyższą wydajnością niż wydajność metody konwencjonalnej.
(2) Wpływ łącznego stosowania zasady i alkalicznej obróbki
DMAC (8 ml) dodano do odwodnionej soli tributyloaminowej urydyno-5'-monofosforanu (UMP-TBA) (6,2 mmola), i do mieszaniny z mieszaniem dodano kroplami DPC (1,7 ml). Tak otrzymaną mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę dla otrzymania UMP-DPP, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano TBA (7,6 ml) a mieszaninę mieszano przez dalsze 10 minut. W międzyczasie odwodniony TEA-PPi (3,0 mmola) rozpuszczono w pirydynie (1,7 ml), tak otrzymany roztwór dodano do mieszaniny reakcyjnej UMP-DPP. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez trzy godziny, dla zatrzymania reakcji do mieszaniny dodano wodę. Do tak otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano 30% wodorotlenek sodu dla dostosowania pH do 10,0 i mieszaninę pozostawiono na noc. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną analizowano za pomocą HPLC (przy 262 nm), która wykazała że otrzymano docelowy U2P4 z wydajnością 29,7%.
Jak widać z tego wyniku, gdy UMP-DPP poddaje się reakcji z TEA-PPi w obecności zasady (pirydyna) a potem obróbce alkalicznej to U2P4 może być syntetyzowany z trzykrotną wydajnością w porównaniu do wydajności otrzymanej w konwencjonalny sposób.
(3) Wpływ zasady i dodawania UMP-DPP w kilku porcjach
Formamid (1,5 ml) i pirydynę (1,5 ml) dodano do soli trietyloaminowej odwodnionego kwasu pirofosforowego (TEA-PPi) (6 mmoli) i mieszaninę mieszano w naczyniu. W międzyczasie w innym naczyniu dodano DMAC (4,3 ml), dioksan (4,8 ml) i tributyloaminę (TBA) (5,8 ml) do odwodnionej soli tributyloaminowej urydyno-5'-monofosforanu (UMP-TBA) (12 mmoli), mieszaninę mieszano. Następnie do mieszaniny dodano kroplami DPC (2,5 ml), tak otrzymaną mieszaninę dalej mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę dla otrzymania UMP-DPP. Połowę mieszaniny reakcyjnej UMP-DPP dodano kroplami do naczynia zawierającego TEA-PPi i pozostawiono do reagowania w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Następnie do mieszaniny dodano pirydynę (1,5 ml) a pozostałą mieszaninę reakcyjną UMP-DPP dodano kroplami do naczynia. Tak otrzymana mieszanina reakcyjna dalej reagowała w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę, dla zatrzymania reakcji do mieszaniny dodano wody. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną analizowano za pomocą HPLC (przy 262 nm), która wykazała, że otrzymano docelowy U2P4 z wydajnością 29,5%.
Jak widać z tego wyniku, gdy UMP-DPP dodaje się w dwóch porcjach a UMP-DPP reaguje z TEA-PPi w obecności zasady (pirydyna), to można wytworzyć U2P4 z wydajnością około trzykrotnie większą niż otrzymana konwencjonalnym sposobem. Widać również, że dodanie UMP-DPP w dwóch porcjach daje wydajność 29,5%, to jest około 1,6 razy większą niż wydajność otrzymana w powyższym punkcie (1) (18,3%).
(4) Wpływ alkalicznej obróbki
Formamid (1,5 ml) i pirydynę (1,5 ml) dodano do soli trietyloaminowej odwodnionego kwasu pirofosforowego (TEA-PPi) (6 mmoli), i mieszaninę mieszano w naczyniu. W międzyczasie i w innym naczyniu dodano DMAC (4,3 ml), dioksan (4,8 ml) i tributyloaminę (TBA) (5,8 ml) do odwodnionej soli tributyloaminowej urydyno-5'-monofosforanu (UMP-TBA) (12 mmoli), i mieszaninę mieszano. Następnie do mieszaniny dodano kroplami DPC (2,5 ml) i tak otrzymaną mieszaninę dalej mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę dla otrzymania UMP-DPP. Połowę mieszaniny reakcyjnej UMP-DPP dodano kroplami do naczynia zawierającego TEA-PPi, mieszaninę pozostawiono do reagowania w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Następnie do mieszaniny dodano pirydynę (1,5 ml), a resztę mieszaniny reakcyjnej UMP-DPP dodano kroplami do naczynia. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną dalej poddawano reakcji w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę, dla zakończenia reakcji do mieszaniny dodawano wody. Do tak otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano 30% roztwór wodorotlenku sodu dla dostosowania pH do 11,0, mieszaninę pozostawiono w spoczynku przez noc. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną analizowano za pomocą HPLC (przy 262 nm), która pokazała, że otrzymano docelowy U2P4 z wydajnością 32,2%.
Jak widać z tego wyniku, gdy doda się alkaliczną obróbkę do wyżej opisanego sposobu (3) to wydajność wzrasta o około 10%, tj. z 29,5% na 32,2%.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie kryształów U2P<4Na
Formamid (10 ml) i pirydynę (15 ml) dodano do soli trietyloaminowej odwodnionego kwasu pirofosforowego (TEA-PPi) (40,5 mmoli), i mieszaninę mieszano w naczyniu. W międzyczasie i w innym
PL 199 434 B1 naczyniu dodano DMAC (50 ml), dioksan (34 ml) i tributyloaminę (TBA) (30 ml) do odwodnionej soli tributyloaminowej urydyno-5'-monofosforanu (UMP-TBA) (80 mmoli), i mieszaninę mieszano. Następnie do mieszaniny dodano kroplami DPC (17,8 ml) i tak otrzymaną mieszaninę dalej mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę dla otrzymania UMP-DPP. Połowę mieszaniny reakcyjnej UMP-DPP dodano kroplami do naczynia zawierającego TEA-PPi, mieszaninę pozostawiono do reagowania w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Następnie do mieszaniny dodano 4-dimetyloaminopirydynę (DMPA) (50 mg) i pirydynę (15 ml), a resztę mieszaniny reakcyjnej UMP-DPP dodano kroplami do naczynia. Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjną dalej poddawano reakcji w temperaturze pokojowej przez dwie godziny, dla zakończenia reakcji do mieszaniny dodano wody. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą do całkowitej objętości 700 ml i dodano roztwór wodorotlenku sodu dla dostosowania pH do 10. Mieszaninę zatężono do 200 ml i do zatężonego roztworu z mieszaniem dodano etanol (250 ml). Roztwór pozostawiono w temperaturze 4°C przez noc a supernatant usunięto przez dekantację. Tak otrzymany roztwór rozcieńczono wodą do całkowitej objętości 250 ml i analizowano za pomocą HPLC (przy 262 nm), która wykazał a, ż e otrzymano zwią zek docelowy U2P4 z wydajnoś cią 30,0%.
Tak otrzymany roztwór (110 ml) rozcieńczono wodą do całkowitej objętości 2000 ml i rozcieńczony roztwór stosowano na słabo anionowymienną kolumnę (AMBERLITE IRA-67) (typ C1) (200 ml). Następnie kolumnę przemyto wodą, wymyto produkty uboczne 0,18 M kwasem solnym, po czym docelowy U2P4 wymyto 0,005 M roztworem kwasu solnego zawierającym 0,35 M NaCl (procentowy odzysk: 82,7%).
Dla tak otrzymanego eluatu dodano roztwór wodorotlenku sodu dla dostosowania pH do 2,5. Następnie eluat wprowadzano na kolumnę z węglem aktywowanym (Taiko SGP), a kolumnę przemyto wodą i eluowano 0,05 M roztworem wodorotlenku sodu (procentowy odzysk: 84,9%).
Tak otrzymanego eluatu ustawiono pH na 7,6 i eluat zatężono do 38 ml. Następnie do zatężonego roztworu dodano etanol (57 ml) i otrzymano 3,1 g kryształów U2P<4Na (zawartość wody: 7,8%) (wydajność wydzielania:18,4%).
(Fizyczne właściwości kryształów U2P<4Na)
Kryształy U2P<4Na wytworzone w przykładzie 2 wysuszono w temperaturze 60°C przez cztery godziny stosując suszarkę z przepływającym powietrzem, i poddano analizie instrumentalnej. Ponadto przygotowano liofilizowany produkt U2P44Na w taki sam sposób jak opisano w Przykładzie 1 publikacji patentowej WO 99/05155, i tak otrzymany produkt porównywano z kryształami pod względem właściwości fizycznych.
(1) Analiza instrumentalna
1) Analiza czystości
Kryształy U2P<4Na otrzymane w Przykładzie 2 i frakcje zawierające U2P4 po oczyszczaniu po każdej chromatografii poddawano analizie czystości za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Wyniki przedstawiono w Tabeli 1. Warunki prowadzenia wysokosprawnej chromatografii cieczowej podano poniżej.
Kolumna: HITACHIGEL #3013-N (produkt Hitachi Keisokuki Service)
Eluent: 10% CH3CN, 0,18 M NH4Cl, 0,03 M KH2PO4, i 0,03 M K2HPO4
Sposób wykrywania: detekcja UV przy 262 nm
T a b e l a 1
| U2P4 i jego analogi | Porcje substancji (% wagowych) | |||
| mieszanina reakcyjna | po kolumnie anionowymiennej | po kolumnie z węglem aktyw. | po krystalizacji | |
| UMP | 7,5 | 0,5 | 0,3 | (-) |
| U2P2 | 29,8 | 0,4 | (-) | (-) |
| UDP | 2,5 | 0,1 | 0,2 | 0,1 |
| U2P3 | 17,6 | 0,2 | (-) | (-) |
| UTP | 13,0 | 0,8 | 0,4 | 0,1 |
| U2P4 | 21,0 | 97,9 | 98,6 | 99,8 |
| UP4 | 7,3 | (-0 | (-) | (-) |
(-) poniżej granicy wykrywalności (2) Zawartość wody
PL 199 434 B1
Kryształy U2P<4Na poddawano pomiarom zawartości wody metodą Karla Fischera, która wykazała zawartość wody 5-15% wagowych, zmieniającą się w zależności od stopnia wysuszenia. Te wyniki pokazują że trzy do ośmiu cząsteczek wody wiąże się lub przywiera do jednej cząsteczki U2P4.
3) Temperatura topnienia
Kryształy U2P<4Na poddano pomiarowi temperatury topnienia za pomocą konwencjonalnej metody, wykazała ona punkt rozkładu przy około 223°C. Punk rozkładu dla liofilizowanego produktu wynosi około 220°C.
4) Dyfrakcja promieniami X
Kryształy U2P<4Na poddano pomiarom dyfrakcji promieniami X stosując aparat do dyfrakcji promieniami X (Model: RINT2500V, produkt Rigaku Denki) w następujących warunkach. Otrzymane widma dyfrakcji promieniami X przedstawiono na Figurach 1 i 2, a dane dotyczące pików podano w Tabeli 2 i 3.
(Warunki pomiaru): rura do promieni X: Cu-Ka, wyjście promieni X: 50 kV - 300 mA, szybkość skanowania: 4,0°/minutę, odstęp skanowania: 0,02°, zakres pomiaru kąta: 2-4°, szpara: DS-0,5°, RS-0,15 mm, SS-0,5°.
Wstępna obróbka: mielenie w agatowym moździerzu
T a b e l a 2
| Numer piku | 2Θ (°) | Względna intensywność (I/Io) |
| 1 | 5,96 | 100 |
| 5 | 11,58 | 38 |
| 6 | 12,42 | 79 |
| 10 | 15,42 | 48 |
| 13 | 17,18 | 45 |
| 15 | 18,04 | 55 |
| 16 | 19,86 | 84 |
| 17 | 20,56 | 73 |
| 18 | 21,18 | 51 |
| 19 | 21,40 | 51 |
| 25 | 25,22 | 42 |
| 29 | 27,52 | 45 |
| 30 | 27,98 | 47 |
| 35 | 30,60 | 40 |
T a b e l a 3
| Numer piku | 2Θ (°) | Względna intensywność (I/Io) |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 | 5,96 | 100 |
| 5 | 11,56 | 41 |
| 6 | 12,42 | 90 |
| 10 | 15,42 | 51 |
| 13 | 17,18 | 48 |
| 15 | 18,04 | 63 |
| 16 | 19,86 | 90 |
PL 199 434 B1 ciąg dalszy tabeli 3
| 1 | 2 | 3 |
| 17 | 20,58 | 90 |
| 18 | 21,20 | 56 |
| 19 | 21,42 | 59 |
| 25 | 25,20 | 50 |
| 29 | 27,54 | 56 |
| 30 | 27,96 | 57 |
| 35 | 30,60 | 48 |
Figura 1 i Tabela 2 pokazują że dane dla kryształu czterowodzianu U2P<4Na a Fig. 2 i Tabela 3 pokazują dane dla kryształów oktawodzianu U2P<4Na. Ponadto widmo dyfrakcji promieniami X liofilizowanego produktu przedstawiono na Fig. 3 jako odniesienie.
(5) Higroskopijność
Kryształy U2P<4Na (oktawodzian) o zawartości wody w przybliżeniu 14% pozostawiono na dziewięć dni w następujących warunkach: a) 25°C względna wilgotność 57%; b) 25°C względna wilgotność 75%; i c) 40°C względna wilgotność 75%. Nie zaobserwowano rozkładu lub zmiany wagi w powyższych trzech przypadkach. Kryształy wykazały że są stabilne i nie higroskopijne. Kryształy U2P<4Na (czterowodzian) o zawartości wody w przybliżeniu 8% pozostawiono na dziewięć dni w warunkach 40°C i względnej wilgotności 75%. W tym przypadku zawartość wody zwiększyła się do 14-15%. Jednak zawartość wody nie zwiększała się już więcej, kryształy były stabilne.
W przeciwieństwie do tego gdy liofilizowany produkt (początkowa zawartość wody: w przybliżeniu 1%) pozostawiono na dziewięć dni w warunkach 40°C i względnej wilgotności 75%, to zawartość wody zwiększyła się stopniowo, po siedmiu dniach przechowywania produkt oceniono jako stan mulisty z powodu rozpływania się pod wpływem wilgoci z powietrza.
(6) Stabilność
Kryształy U2P<4Na (oktawodzian) i liofilizowany produkt umieszczono w odpowiednich butelkach, które następnie zamknięto i pozostawiono na 13 dni w temperaturze 60°C (test przyspieszony). Nie zaobserwowano rozkładu kryształów ale zaobserwowano częściowy rozkład liofilizowanego produktu potwierdzony przez stratę wagi U2P<4Na, która wynosiła w przybliżeniu 1,4%.
(7) Postać krystaliczna
Figura 4 przedstawia fotografię typowej postaci krystalicznej kryształów U2P,24Na (oktawodzian).
(8) widma absorpcji IR
Widma IR kryształów U2P<4Na (oktawodzian) i liofilizowanego produktu mierzono w standardowy sposób stosując spektrofotometr JASCO 5000. Wyniki przedstawiono na Fig. 5 i 6. Liofilizowany produkt U2P<4Na wykazuje piki przy 3416, 1702, 1266, 1116, 1079 i 906 (cm-1) (Fig. 6), podczas gdy kryształy U2P<4Na wykazują piki przy 3386, 1690, 1277, 1233, 1146, 1116 i 890 (cm-1) (Fig. 5).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie kryształów U2P<4Na oktawodzian
Frakcję zawierającą U2P4 otrzymaną po obróbce na kolumnie w Przykładzie 2 zatężano do wytworzenia zawiesiny, pH dostosowano do 7,0. Stopniowo do zawiesiny z mieszaniem dodawano metanol, zawiesinę dalej mieszano z chłodzeniem do 10°C, dla wytrącenia kryształów U2P<4Na.
Zawartość wody w tak otrzymanych i wysuszonych kryształach U2P<4Na została zmierzona metodą Karla Fischera, i tak stwierdzono, że kryształy są oktawodzianami. Widmo dyfrakcji promieniami X kryształów pokazano na Fig. 7, a dane obrazujące piki przedstawiono w Tabeli 4.
PL 199 434 B1
T a b e l a 4
| Numer piku | 2Θ (°) | Względna intensywność (I/Io) |
| 1 | 5,96 | 100 |
| 5 | 11,58 | 30 |
| 6 | 12,42 | 77 |
| 8 | 15,40 | 50 |
| 10 | 17,20 | 38 |
| 11 | 18,04 | 38 |
| 12 | 19,84 | 82 |
| 13 | 20,62 | 66 |
| 14 | 21,42 | 48 |
| 19 | 25,38 | 36 |
| 25 | 27,58 | 39 |
| 24 | 27,98 | 37 |
| 30 | 30,64 | 33 |
Zastosowanie przemysłowe
Jak wyżej opisano kryształy U2P4 lub jego sole otrzymane sposobem według wynalazku charakteryzują się dużą czystością i stabilnością oraz są mniej higroskopijne w porównaniu do liofilizowanego produktu, zatem mogą służyć jako użyteczny surowiec do wytwarzania leków.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kryształy wodzianu czterosodowej soli P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu.
- 2. Kryształy według zastrz. 1, znamienne tym, że charakteryzują się czystością większą niż 95%.
- 3. Kryształy według zastrz. 1, znamienne tym, że charakteryzują się czystością większą niż 97% i zawierają urydyno-5'-trifosforan i urydyno-5'-difosforan każ dy w iloś ci 1% lub mniejszej.
- 4. Kryształy według zastrz. 1, znamienne tym, że wodzian soli zawiera 3-8 cząsteczek wody, które przylegają lub są związane z jedną cząsteczką soli czterosodowej P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu.
- 5. Kryształy według zastrz. 1, znamienne tym, że wodzian soli zawiera 8 cząsteczek wody, które przylegają lub są związane z jedną cząsteczką soli czterosodowej P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu.
- 6. Kryształy według zastrz. 1, znamienne tym, że wodzian soli zawiera 4 cząsteczki wody, które przylegają lub są związane z jedną cząsteczką soli czterosodowej P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu.
- 7. Sposób wytwarzania kryształów określonych w zastrz. 1-6, znamienny tym, że obejmuje oczyszczanie surowego P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu lub jego soli metodą chromatografii anionowymiennej i chromatografii na węglu aktywowanym oraz dodawanie hydrofilowego rozpuszczalnika organicznego do roztworu oczyszczonego P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu lub jego soli z wytrąceniem kryształów.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że oczyszczanie obejmuje oczyszczanie metodą chromatografii anionowymiennej a następnie chromatografię na węglu aktywowanym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28166398 | 1998-10-02 | ||
| JP17068199 | 1999-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347070A1 PL347070A1 (en) | 2002-03-11 |
| PL199434B1 true PL199434B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=26493605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL347070A PL199434B1 (pl) | 1998-10-02 | 1999-10-01 | Kryształ wodzianu czterosodowej soli P¹ P⁴-di(urydyno-5'-)czterofosforanu i sposób jego wytwarzania |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6458946B1 (pl) |
| EP (1) | EP1043329B1 (pl) |
| JP (2) | JP3247685B2 (pl) |
| KR (1) | KR100475008B1 (pl) |
| CN (2) | CN100396692C (pl) |
| AT (1) | ATE222920T1 (pl) |
| AU (1) | AU747096C (pl) |
| BR (2) | BR9914453A (pl) |
| CA (1) | CA2345624C (pl) |
| CZ (1) | CZ300402B6 (pl) |
| DE (1) | DE69902624T2 (pl) |
| EA (2) | EA003167B1 (pl) |
| ES (1) | ES2183650T3 (pl) |
| HU (1) | HU228681B1 (pl) |
| IL (1) | IL142181A (pl) |
| MX (1) | MXPA01003377A (pl) |
| NO (1) | NO317305B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510748A (pl) |
| PL (1) | PL199434B1 (pl) |
| SK (1) | SK283729B6 (pl) |
| WO (1) | WO2000020430A1 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7223744B2 (en) | 1997-02-10 | 2007-05-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof |
| US7078391B2 (en) * | 1997-02-10 | 2006-07-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating edematous retinal disorders |
| US6818629B2 (en) | 1997-02-10 | 2004-11-16 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate |
| US6872710B2 (en) | 1997-07-25 | 2005-03-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof |
| BR0012205A (pt) * | 1999-06-30 | 2002-05-28 | Yamasa Corp | Cristais de dinucleótido |
| US6867199B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-03-15 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use |
| CN100363376C (zh) * | 2006-06-12 | 2008-01-23 | 南京工业大学 | 一种5’-核苷三磷酸钠盐的结晶方法 |
| JPWO2017002827A1 (ja) * | 2015-06-29 | 2018-04-26 | ヤマサ醤油株式会社 | Ｐ１，ｐ４−ビス（５’−ウリジル）テトラホスフェート結晶の保管方法 |
| KR102259309B1 (ko) * | 2016-10-25 | 2021-06-01 | 야마사 쇼유 가부시키가이샤 | P1, p4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트의 정제 방법 |
| KR20180091689A (ko) | 2017-11-06 | 2018-08-16 | 주식회사 종근당 | 무정형 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법 |
| CN109021049B (zh) * | 2018-06-14 | 2020-12-08 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种尿苷5′-二磷酸-苯并咪唑二钠的合成方法 |
| KR20210110055A (ko) * | 2020-02-28 | 2021-09-07 | 주식회사 종근당바이오 | P1, p4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 나트륨염 4 수화물 결정형 a의 제조방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6423694B1 (en) * | 1996-02-21 | 2002-07-23 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating otitis media with uridine triphosphates and related compounds |
| CA2250188C (en) * | 1996-03-27 | 2008-12-09 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating ciliary dyskinesia with uridine triphosphates and related compounds |
| US6319908B1 (en) * | 1996-07-03 | 2001-11-20 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof |
| US5763447C1 (en) * | 1996-07-23 | 2002-05-07 | Inspire Pharmaceuticals | Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds |
| EP1012154B1 (en) * | 1997-07-25 | 2004-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Salts of di(uridine 5'-tetraphosphate), method for preparation and uses thereof |
-
1999
- 1999-10-01 EP EP99970090A patent/EP1043329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 EA EA200100407A patent/EA003167B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 CN CNB2003101209181A patent/CN100396692C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 BR BR9914453-0A patent/BR9914453A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-01 PL PL347070A patent/PL199434B1/pl unknown
- 1999-10-01 EA EA200200695A patent/EA004513B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 DE DE69902624T patent/DE69902624T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 JP JP2000574541A patent/JP3247685B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 US US09/582,642 patent/US6458946B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 AT AT99970090T patent/ATE222920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 IL IL14218199A patent/IL142181A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 CZ CZ20011028A patent/CZ300402B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 CA CA002345624A patent/CA2345624C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 HU HU0103754A patent/HU228681B1/hu unknown
- 1999-10-01 BR BRPI9917911A patent/BRPI9917911B1/pt active IP Right Grant
- 1999-10-01 NZ NZ510748A patent/NZ510748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 WO PCT/JP1999/005415 patent/WO2000020430A1/ja not_active Ceased
- 1999-10-01 CN CNB998117137A patent/CN1151166C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 ES ES99970090T patent/ES2183650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-01 SK SK440-2001A patent/SK283729B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-01 MX MXPA01003377A patent/MXPA01003377A/es active IP Right Grant
- 1999-10-01 AU AU60008/99A patent/AU747096C/en not_active Expired
- 1999-10-01 KR KR10-2001-7004083A patent/KR100475008B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-30 NO NO20011634A patent/NO317305B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 JP JP2001237293A patent/JP3824894B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-12 US US10/120,367 patent/US6780988B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199434B1 (pl) | Kryształ wodzianu czterosodowej soli P¹ P⁴-di(urydyno-5'-)czterofosforanu i sposób jego wytwarzania | |
| US6617444B1 (en) | Dinucleotide tetraphosphate crystals | |
| JPWO2001002416A1 (ja) | ジヌクレオチド結晶 | |
| JPWO2000020430A1 (ja) | ジウリジンテトラホスフェート又はその塩の結晶及びその製造法、並びに該化合物の製造法 | |
| CN100354296C (zh) | 二尿苷四磷酸或其盐的晶体和其制备方法、以及制备该化合物的方法 | |
| PL206867B1 (pl) | Sposób wytwarzania P1,P4-di(urydyno-5'-)czterofosforanu | |
| JP3964809B2 (ja) | ジヌクレオチドの製造法 |