PL199615B1

PL199615B1 - Pochodne imidazo [1,2-a] pirydyny i pirazolo [2,3-a] pirydyny, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania

Info

Publication number: PL199615B1
Application number: PL364722A
Authority: PL
Inventors: Andrew Peter Thomas; Gloria Anne Breault; John Franklin Beattie; Philip John Jewsbury
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-08-21
Filing date: 2000-08-15
Publication date: 2008-10-31
Also published as: GB9919778D0; BG65566B1; IS6274A; IL147752A0; ZA200200028B; AU6583300A; BR0013476A; BG106383A; CZ2002617A3; HUP0202494A2; RU2248976C2; EP1214318B1; HK1045510B; JP2003507478A; DE60005850T2; CN1370163A; SK287033B6; ATE251623T1; AR031075A1; PL364722A1

Abstract

Opisano zwi azek o wzorze (I), w którym Pier scie n A oznacza grup e imidazo [1,2-a] pi- ryd-3-ylow a lub pirazolo [2,3-a]piryd-3-ylow a; R 2 ma znaczenia zdefiniowane w opisie; m wynosi 0-5; gdzie warto sci R 2 mog a by c takie same lub ró zne; R 1 ma znaczenia zdefiniowane w opisie; n wynosi 0 do 2, gdzie warto sci R 1 mog a by c takie same lub ró zne; Pier scie n B oznacza gru- p e fenylow a lub fenyIow a skondensowan a z pier scieniem C 5-7 cykloalkilowym; R 3 ma zna- czenia zdefiniowane w opisie; p wynosi 0-4; gdzie warto sci R 3 mog a by c takie same lub ró zne; R 4 ma znaczenia zdefiniowane w opisie; q wynosi 0-2; gdzie warto sci R 4 mog a by c takie same lub ró zne; i gdzie p q = 5; lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo. Opisano tak ze zastosowanie zwi azków o wzorze (I) do hamo- wania kinaz cyklu komórkowego CDK2, CDK4 i CDK6. Opisano szczegó lowo kompozycje far- maceutyczne, metody i sposoby wytwarzania zwi azków o wzorze (I). PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne pirymidyny, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry zdolne do hydrolizy in vivo, które posiadają aktywność hamowania cyklu komórkowego i odpowiednio są przydatne ze względu na ich aktywność przeciw rozrostowi komórek (taką jak przeciwrakowa), a więc są przydatne w sposobach leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego. Przedmiotem wynalazku są także sposoby wytwarzania wspomnianych pochodnych pirymidyny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie do wytwarzania leków przydatnych do uzyskiwania działania przeciw rozrostowi komórek u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak człowiek.

Rodzina wewnątrzkomórkowych białek nazywanych cyklinami odgrywa centralną rolę w cyklu komórkowym. Synteza i rozkład cyklin są ściśle regulowane, tak że poziom ich ekspresji fluktuuje podczas cyklu komórkowego. Cykliny wiążą się z cyklinozależnymi kinazami seryny/treoniny (CDK, cyclindependent kinases) i to połączenie jest ważne dla aktywności CDK (takich jak CDK1, CDK2, CDK4 i/lub CDK6) w komórce. Chociaż nie są dobrze zrozumiałe dokładne szczegóły tego, jak każdy z tych czynników uczestniczy w regulacji aktywności CDK, to równowaga między nimi oboma dyktuje, czy komórka przejedzie przez cykl komórkowy, czy też nie.

Ostatnia zbieżność badań onkogenów i genów supresorowych nowotworów zidentyfikowała regulację wchodzenia w cykl komórkowy jako kluczowy punkt kontrolny mitogenezy w nowotworach. Ponadto wydaje się, że CDK znajdują się w dalszej części szlaków sygnalizacji szeregu onkogenów. Zaburzenie regulacji aktywności CDK przez regulację w górę cyklin i/lub usunięcie inhibitorów endogennych wydaje się być ważną osią między szlakami sygnalizacji mitogennej i rozrostem komórek nowotworowych.

Uznano zatem, że inhibitor kinaz cyklu komórkowego, a zwłaszcza inhibitory CDK2, CDK4 i/lub CDK6 (które działają odpowiednio w fazie S, G1-S i fazie G1-S) powinny być cenne jako selektywny inhibitor rozrostu komórek, takiego jak rozrost ssaczych komórek rakowych.

Niniejszy wynalazek opiera się na odkryciu, że pewne związki pirymidynowe niespodziewanie hamują działanie kinaz cyklu komórkowego, wykazując selektywność wobec CDK2, CDK4 i CDK6, a więc mają właś ciwości przeciw rozrostowi komórek. Oczekuje się, że takie właściwości będą cenne przy leczeniu stanów chorobowych związanych z nienormalnymi cyklami komórkowymi i rozrostem komórek, takich jak raki (guzy lite i białaczki), zaburzenia rozrostu włóknistego i różnicowania, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposiego, naczyniak krwionośny, nefropatie ostre i przewlekł e, ogniska miaż d ż ycowe, miaż dż yca tę tnic, nawrót zwężenia tę tnic, choroby autoimmunologiczne, zapalenia ostre i przewlekłe, choroby kości i choroby oczu z rozrostem naczyń siatkówki.

Odpowiednio, przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I):

w którym:

Pierścień A oznacza grupę imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową lub pirazolo[2,3-a]piryd-3-ylową;

R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, C1-6alkoksylową, C1-6alkanoilową, C1-6alkanoiloksylową, N-(C1-6alkilo)aminową, N,N-(C1-6alkilo)2aminową, C1-6alkanoiloaminową, N-(C1-6alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoilową, C1-6alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, C1-6alkoksykarbonylową, N-(C1-6alkilo)sulfamoilową, N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoilową, fenylową, heterocykliczną, fenylotiolową lub (heterocyklo)tiolową; gdzie dowolna grupa C1-6alkilowa, C2-6alkenylowa, C2-6alkinylowa, fenylowa lub heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników G; i gdzie, jeśli wspomniana grupa

PL 199 615 B1 heterocykliczna zawiera ugrupowanie -NH-, to ten atom azotu może być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną z grupy Q;

m wynosi 0-5; gdzie wartoś ci R² mogą być takie same lub róż ne;

R¹ oznacza atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C1-3alkilową, C2-3alkenylową, C2-3alkinylową, C1-3alkoksylową, C1-3alkanoilową, N-(C1-3alkilo)aminową, N,N-(C1-2alkilo)2aminową, C1-3alkanoiloaminową, N-(C1-3alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-2alkilo)2karbamoilową, C1-3alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, N-(C1-3alkilo)sulfamoilową lub N,N-(C1-3alkilo)2sulfamoilową; gdzie dowolna grupa C1-2alkilowa, C1-3alkilowa, C2-3alkenylowa lub C2-3alkinylowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników J;

n wynosi 0 do 2, gdzie wartości R¹ mogą być takie same lub różne;

Pierścień B oznacza grupę fenylową lub fenylową skondensowaną z pierścieniem C5-7cykloalkilowym;

R³ oznacza atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C2-6alkenylową lub C2-6alkinylową;.

p wynosi 0-4; gdzie wartoś ci R³ mogą być takie same lub ró ż ne;

R⁴ oznacza grupę A-E; gdzie

A jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6alkilową , fenylową, heterocykliczną, C3-8cykloalkilową, fenyloC1-6alkilową, (heterocyklo)C1-6alkilową lub C3-8cykloalkiloC1-6cykloalkilową; która to grupa C1-6alkilowa, fenylowa, heterocykliczna, C3-8cykloalkilowa, fenyloC1-6alkilowa, (heterocyklo)C1-6alkilowa lub C3-8cykloalkiloC1-6cykloalkilowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników D; i gdzie, jeśli wspomniana grupa heterocykliczna zawiera ugrupowanie -NH-, to ten atom azotu może być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną z grupy R;

E oznacza bezpośrednie wiązanie lub -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)-, -S(O)r-, -SO2N(R^a)- lub -N(R^a)SO2-; gdzie R^a oznacza atom wodoru lub grupę C1-6alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników D i r wynosi 0-2;

D jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę okso, atom fluorowca, grupę nitrow ą, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksyIową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, C1-6alkoksylową, C1-6alkanoilową, C1-6alkanoiloksylową, N-(C1-6alkilo)aminową, N,N-(C1-6alkilo)2aminową, C1-6alkanoiloaminową, N-(C1-6alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoilową, C1-6alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, C1-6alkoksykarbonylową , C1-6alkoksykarbonyloaminową , benzyloksykarbonyloaminową , N-(C1-6alkilo)sulfamoilową i N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoilową; gdzie dowolna grupa C1-6alkilowa, C2-6alkenylowa, C2-6alkinylowa lub fenylowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników K;

q wynosi 0-2; gdzie wartości R⁴ mogą być takie same lub różne; i gdzie p + q < 5;

G, J i K są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometoksylową, trifluorometylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, acetylową, acetoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, N-metylo-N-etyloaminową, acetyloaminową, N-metylokarbamoilową, N-etylokarbamoilową, N,N-dimetylokarbamoilową, N,N-dietylokarbamoilową, N-metylo-N-etylokarbamoilową, metylotiolową, etylotiolową, metylosulfinylową, etylosulfinylową, mezylową (metanosulfonylową), etylosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, N-metylosulfamoilową, N-etylosulfamoilową, N,N-dimetylosulfamoilową, N,N-dietylosulfamoilową lub N-metylo-N-etylosulfamoilową; i

Q i R są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1-4alkilową, C1-4alkanoilową, C1-4alkilosulfonylową, C1-4alkoksykarbonylową, karbamoilową, N-(C1-4alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-4alkilo)karbamoilową, benzylową, benzyloksykarbonylową, benzoilową i fenylosulfonylową;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.

Dla uniknięcia wątpliwości, zwrot gdzie dowolna grupa C1-6alkilowa jest ewentualnie podstawiona i inne takie zwroty obejmują także możliwość ewentualnego podstawienia na innych grupach, które zawierają grupę C1-6alkilową, na przykład C1-6alkoksylową, C1-6alkanoilową, C1-6alkanoiloksylową, N-(C1-6alkilo)aminową, N,N-(C1-6alkilo)2aminową, C1-6alkanoiloaminową, N-(C1-6-alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoilową, C1-6alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, C1-6-alkoksy4

PL 199 615 B1 karbonylową, C1-6alkoksykarbonyloaminową, N-(C1-6alkilo)sulfamoilową lub N,N-(C1-6-alkilo)2sulfamoilową.

W tym opisie okreś lenie grupa alkilowa obejmuje grupy alkilowe o łańcuchach zarówno prostych jak i rozgałęzionych, ale odniesienia do poszczególnych grup alkilowych, takie jak grupa propylowa są właściwe tylko dla wersji o łańcuchu prostym. Na przykład, grupa C1-6alkilowa obejmuje grupę C1-4alkilową, C1-3alkilową, C1-2alkilową, propylową, izopropylową i t-butylową. Jednak, odniesienia do poszczególnych grup alkilowych, takie jak grupa propylowa, są właściwe tylko dla wersji o ł a ń cuchu prostym i odniesienia do poszczególnych grup o ł a ń cuchu rozgałęzionym, takie jak grupa izopropylowa są właściwe tylko dla wersji o łańcuchu rozgałęzionym. Podobna konwencja stosuje się do innych rodników, na przykład grupa fenyloC1-6alkilowa obejmuje grupę fenyloC1-4alkilową, benzylową, 1-fenyloetylową i 2-fenyloetylową. Określenie atom fluorowca odnosi się do atomów fluoru, chloru, bromu i jodu.

Kiedy ewentualne podstawniki są wybrane z jednej lub więcej grup, to należy rozumieć, że ta definicja obejmuje wszystkie podstawniki wybierane z jednej z określonych grup lub podstawniki wybierane z dwóch lub więcej z określonych grup.

Grupa heterocykliczna oznacza nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony, mono- lub bicykliczny pierścień zawierający 4-12 atomów, z których co najmniej jeden atom jest wybrany z grupy obejmującej azot, siarkę lub tlen, która może, o ile nie podano inaczej, być połączona przez atom węgla lub azotu, gdzie grupa -CH2- może ewentualnie być zastąpiona przez -C(O)-, atom azotu pierścienia może ewentualnie mieć grupę C1-6alkilową i tworzyć związek czwartorzędowy albo atom azotu i/lub siarki pierścienia może być ewentualnie utleniony, tworząc N-tlenek i/lub S-tlenki. Przykłady i odpowiednie znaczenia okreś lenia grupa heterocykliczna obejmuj ą grupę morfolinową , piperydylową, pirydylową, piranylową, pirolilową, izotiazolilową, indolilową, chinolilową, tienylową, 1,3-benzodioksolilową, tiadiazolilową, piperazynylową, tiazolidynylową, pirolidynylową, tiomorfolinową, pirolinylową, homopiperazynylową, 3,5-dioksapiperydynylową, tetrahydropiranylową, imidazolilową, pirymidylową, pirazynylową, pirydazynylową, izoksazolilową, N-metylopirolilową, 4-pirydonową, 1-izochinolonową, 2-pirolidonową, 4-tiazolidonową, N-tlenek pirydyny i N-tlenek chinoliny. Korzystnie grupa heterocykliczna oznacza nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony, mono- lub bicykliczny pierścień zawierający 5 lub 6 atomów, z których co najmniej jeden atom jest wybrany z grupy obejmującej azot, siarkę lub tlen, która może, o ile nie podano inaczej, być połączona przez atom węgla lub azotu, gdzie grupa -CH2- może ewentualnie być zastąpiona przez -C(O)-, atom azotu pierścienia może ewentualnie mieć grupę C1-6alkilową i tworzyć związek czwartorzędowy lub atom azot i/lub siarki pierścienia może być ewentualnie utleniony, tworząc N-tlenek i/lub S-tlenki.

Odpowiednie znaczenie dla grupy fenylowej skondensowanej z pierścieniem C5-7cykloalkilowym to grupa indanylowa lub tetralinylowa.

Przykładem grupy C1-6alkanoiloksylowej jest grupa acetoksylowa. Przykłady grupy C1-6alkoksykarbonylowej obejmują grupę C1-4alkoksykarbonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, n- i t-butoksykarbonylową. Przykłady grupy C1-6alkoksylowej obejmują grupę C1-3alkoksylową, metoksylową, etoksylową i propoksylową. Przykłady grupy C1-6alkanoiloaminowej obejmują grupę C1-3alkanoiloaminową, formamidową, acetamidową i propionyloaminową. Przykłady grupy C1-6alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2 obejmują grupę C1-4alkilosulfonylową, C1-3alkiloS(O)a, metylotiolową, etylotiolową, metylosulfinylową, etylosulfinylową, mezylową i etylosulfonylową. Przykłady grupy C1-6alkanoilowej obejmują grupę C1-4alkanoilową, C1-3alkanoilową, propionylową i acetylową. Przykłady grupy N-C1-6alkiloaminowej obejmują grupę N-(C1-3alkilo)aminową, metyloaminową i etyloaminową. Przykłady grupy N,N-(C1-6alkilo)2aminowej obejmują grupę N,N-(C1-2alkilo)2aminową, di-N-metyloaminową, di-(N-etylo)aminową i N-etylo-N-metyloaminową. Przykłady grupy C2-6alkenylowej to grupa C2-3alkenylowa, winylowa, allilowa i 1-propenylowa. Przykłady grupy C2-6alkinylowej to grupa C2-3alkinylowa, etynylowa, 1-propynylowa i 2-propynylowa. Przykłady grupy N-(C1-6alkilo)sulfamoilowej to grupa N-(C1-3alkilo)sulfamoilowa, N-(metylo)sulfamoilowa i N-(etylo)sulfamoilowa. Przykłady grupy N-(C1-6alkilo)2sulfamoilowej to grupa N,N-(C1-3alkilo)2sulfamoilowa, N,N-(dimetylo)sulfamoilowa i N-(metylo)-N-(etylo)sulfamoilowa. Przykłady grupy N-(C1-6alkilo)karbamoilowej to grupa N-(C1-4alkilo)karbamoilowa, N-(C1-3alkilo)karbamoilowa, metyloaminokarbonylowa i etyloaminokarbonylowa. Przykłady grupy N,N-(C1-6alkilo)2karbamoilowej to grupa N,N-(C1-4alkilo)karbamoilowa, N,N-(C1-2-alkilo)2karbamoilowa, dimetyloaminokarbonylowa i metyloetyloaminokarbonylowa. Przykłady pierścienia C5-7cykloalkilowego to grupa cyklopropylowa i cykloheksylowa. Przykłady grupy (heterocyklo)C1-6alkilowej obejmują grupę pirydylometylową, 3-morfolinopropylową i 2-pirymid-2PL 199 615 B1

-yloetylową. Przykłady grupy (heterocyklo)tiolowej obejmują grupę tienylotiolową i pirydylotiolową. Przykłady grupy C3-8cykloalkilowej obejmują grupę cyklopropylową i cykloheksylową. Przykłady grupy C3-8cykloalkiloC1-6cykloalkilowej obejmują grupę cyklopropylometylową i 2-cykloheksylopropylową. Przykłady grupy C1-6alkoksykarbonyloaminowej obejmują grupę metoksykarbonyloaminową i t-butoksykarbonyloaminową.

Odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól związku według wynalazku stanowi, na przykład, sól addycyjna z kwasem związku według wynalazku, który jest dostatecznie zasadowy, na przykład, sól addycyjna z kwasem, na przykład, kwasem nieorganicznym lub organicznym, na przykład solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, trifluorooctowym, cytrynowym lub maleinowym. Ponadto odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól związku według wynalazku, który jest dostatecznie kwasowy, stanowi sól z metalem alkalicznym, na przykład sól sodowa lub potasowa, sól z metalem ziem alkalicznych, na przykład sól wapniowa lub magnezowa, sól amonowa lub sól z zasadą organiczną, która daje fizjologicznie dopuszczalny kation, na przykład sól z metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, piperydyną, morfoliną lub tris(2-hydroksyetylo)aminą.

Związki o wzorze (I) można podawać w postaci proleku, który rozkłada się w organizmie ludzkim lub zwierzęcym z wytworzeniem związku o wzorze (I). Przykłady proleków obejmują zdolne do hydrolizy in vivo estry związku o wzorze (I).

Zdolny do hydrolizy in vivo ester związku o wzorze (I) zawierającego grupę karboksylową lub hydroksylową stanowi, na przykład, farmaceutycznie dopuszczalny ester, który hydrolizuje w organizmie ludzkim lub zwierzęcym z wytworzeniem macierzystego kwasu lub alkoholu. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne estry dla grupy karboksylowej obejmują estry C1-6alkoksymetylowe, na przykład metoksymetylowy, estry C1-6alkanoiloksymetylowe, na przykład piwaloiloksymetylowy, estry ftalidylowe, estry C3-8cykloalkoksykarbonyloksyC1-6alkilowe, na przykład 1-cykloheksylokarbonyloksyetylowy; estry 1,3-dioksolen-2-onylometylowe, na przykład 5-metylo-1,3-dioksolen-2-onylometylowy; i estry C1-6alkoksykarbonyloksyetylowe, na przykład 1-metoksykarbonyloksyetylowy, i mogą zostać utworzone na dowolnej grupie karboksylowej zwią zków wedł ug niniejszego wynalazku.

Zdolny do hydrolizy in vivo ester związku o wzorze (I) zawierający grupę hydroksylową obejmuje estry nieorganiczne, takie jak estry fosforanowe, oraz etery α-acyloksyalkilowe i związki pokrewne, które wskutek hydrolizy estru in vivo rozkładają się z wytworzeniem macierzystej grupy hydroksylowej. Przykłady eterów α-acyloksyalkilowych obejmują eter acetoksymetoksylowy i 2,2-dimetylopropionyloksymetoksylowy.

Wybór grup tworzących dla grupy hydroksylowej ester zdolny do hydrolizy in vivo obejmuje grupę alkanoilową, benzoilową, fenyloacetylową i podstawioną benzoilową i fenyloacetylową, alkoksykarbonylową (dającą estry alkilowęglanowe), dialkilokarbamoilową i N-(dialkiloaminoetylo)-N-alkilokarbamoilową (dającą karbarniniany), dialkiloaminoacetylową i karboksyacetylową. Przykłady podstawników na grupie benzoilowej obejmują grupę morfolinową i piperazynową połączone od atomu azotu pierścienia przez grupę metylenową z pozycją 3 lub 4 pierścienia benzoilowego.

Niektóre związki o wzorze (I) mogą mieć centra chiralne i/lub centra izomerii geometrycznej (izomery E i Z), i należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie takie izomery optyczne, diastereoizomery i geometyczne, które posiadają aktywność hamowania CDK.

Przedmiotem wynalazku są wszelkie postacie tautomeryczne związków o wzorze (I), które posiadają aktywność hamowania CDK.

Należy także rozumieć, że pewne związki o wzorze (I) mogą istnieć w postaciach solwatowanych jak również niesolwatowanych, takich jak, na przykład, postacie uwodnione. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie takie postacie solwatowane, które posiadają aktywność hamowania CDK.

W innym aspekcie wynalazku, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I) (jak przedstawiono wyżej), w którym:

R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, C1-6alkoksylową, C1-6alkanoilową, C1-6alkanoiloksylową, N-(C1-6alkilo)aminową, N,N-(C1-6alkilo)2aminową, C1-6alkanoiloaminową, N-(C1-6alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoilową, C1-6alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, C1-6alkoksykarbonylową, N-(C1-6alkilo)sulfamoilową i N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoilową;

PL 199 615 B1 m wynosi 0-5; gdzie wartości R² mogą być takie same lub różne;

R¹ oznacza atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C1-3alkilową, C2-3alkenylową, C2-3alkinylową, C1-3alkoksylową, C1-3alkanoilową, N-(C1-3alkilo)aminową, N,N-(C1-2alkilo)2aminową, C1-3alkanoiloaminową, N-(C1-3alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-2alkilo)2karbamoilową, C1-3alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, N-(C1-3alkilo)sulfamoilową lub N,N-(C1-3alkilo)2sulfamoilową;

n wynosi 0 do 2, gdzie wartości R¹ mogą być takie same lub różne;

R³ oznacza atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C2-6alkenylową lub C2-6alkinylową;

p wynosi 0-4; gdzie wartoś ci R³ mogą być takie same lub ró ż ne;

R⁴ oznacza grupę A-E; gdzie

A jest ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników D i jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6alkilową, fenylową, heterocykliczną, fenyloC1-6alkilową lub (heterocyklo)C1-6alkilową;

E oznacza bezpośrednie wiązanie lub -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)-, S(O)r-, -SO2N(R^a)- lub -N(R^a)SO2-; gdzie R^a oznacza atom wodoru lub grupę C1-6alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników D i r wynosi 0-2;

D jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę okso, atom fluorowca, grupę nitrow ą, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, C1-6alkoksylową, C1-6alkanoilową, C1-6alkanoiloksylową, N-(C1-6alkilo)aminową, N,N-(C1-6alkilo)2aminową, C1-6alkanoiloaminową, N-(C1-6alkilo) karbamoilową, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoilową, C1-6alkiloS(O)a, gdzie a wynosi do 2, C1-6alkoksykarbonylową , N-(C1-6alkilo)sulfamoilową i N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoilową ; i q wynosi 0-2; gdzie wartości R⁴ mogą być takie same lub różne; i gdzie p + q < 5; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.

Korzystne znaczenia R¹, R², R³, R⁴, n, m, p, q, Pierścienia A i Pierścienia B są, jak następuje.

Takie znaczenia można stosować, gdzie to właściwe, w dowolnych definicjach, zastrzeżeniach lub odmianach wynalazku określonych poprzednio lub dalej.

W jednym z aspektów wynalazku korzystnie Pierścień A oznacza grupę imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową.

W innym aspekcie wynalazku korzystnie Pierścień A oznacza grupę pirazolo[2,3-a]piryd-3-ylową.

Korzystnie R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, sulfamoilową, C1-3alkilową, C2-3alkenylową, C1-3alkoksylową, C1-3alkanoilową, C1-3alkanoiloksylową, N-(C1-3alkilo)aminową, N,N-(C1-2alkilo)2aminową, C1-3alkanoiloaminową, N-(C1-3alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-2alkilo)2karbamoilową, C1-3alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, N-(C1-3alkilo)sulfamoilową i N,N-(C1-3alkilo)2sulfamoilową.

Korzystniej R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i oznacza grupę C1-3alkilową.

Szczególnie R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i oznacza grupę metylową.

W innym aspekcie wynalazku, korzystnie R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C1-3alkilową, C2-3alkenylową, C2-3alkinylową, C1-3alkoksylową, C1-3alkanoilową, C1-3alkanoiloksylową, N-(C1-3alkilo)aminową, N,N-(C1-3alkilo)2aminową, C1-3alkanoiloaminową, N-(C1-3alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-3alkilo)2karbamoilową, C1-3alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, C1-3alkoksykarbonylową, N-(C1-3alkilo)sulfamoilową, N,N-(C1-3alkilo)2sulfamoilową,fenylową, heterocykliczną, fenylotiolową lub (heterocyklo)tiolową; gdzie dowolna grupa C1-3alkilowa, C2-3alkenylowa, C2-3alkinylowa, fenylowa lub heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników G; i gdzie, jeśli wspomniana grupa heterocykliczna zawiera ugrupowanie -NH-, to ten atom azotu może być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną z grupy Q.

W innym aspekcie wynalazku, korzystniej R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, C1-6alkilową, C1-6alkoksylową, C1-6alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0, fenylową, fenylotiolową lub (heterocyklo)tiolową; gdzie dowolna grupa

PL 199 615 B1

C1-6-alkilowa, fenylowa lub heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników G; gdzie G jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową i dimetyloaminową .

W innym aspekcie wynalazku, szczególnie R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom bromu, grupę cyjanową, metylową, metoksylową, etylotiolową,

2-hydroksyetylotiolową, 2-dimetyloaminoetylotiolową, fenylową, fenylotiolową lub tien-2-ylotiolową.

W innym aspekcie wynalazku, korzystniej R² jest przyłączony do atomu wę gla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom bromu, grupę cyjanową, metylową, metoksylową, etylotiolową,

2-hydroksyetylotiolową lub 2-dimetyloaminoetylotiolową.

W innym aspekcie wynalazku, szczególnie korzystnie R² jest przyłączony do atomu w ęgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej grupę 2-hydroksyetylotiolową.

W dalszym aspekcie wynalazku, korzystnie R² jest przyłączony do atomu wę gla pierś cienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, grupę cyjanową, metylową , metoksylową, etylotiolową, 2-hydroksyetylotiolową lub 2-dimetyloaminoetylotiolową.

Korzystnie m wynosi 0-2; gdzie wartości R² mogą być takie same lub różne.

W jednym z aspektów wynalazku korzystnie m wynosi 0.

W innym aspekcie wynalazku korzystnie m wynosi 1.

W dalszym aspekcie wynalazku korzystnie m wynosi 2; gdzie wartoś ci R² mog ą być takie same lub różne.

W dalszym aspekcie wynalazku, korzystnie R² jest przyłączony do atomu wę gla pierś cienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, grupę cyjanową, metylową , metoksylową, etylotiolową, 2-hydroksyetylotiolową lub 2-dimetyloaminoetylotiolową i m wynosi 0-2; gdzie wartości R² mogą być takie same lub różne.

Korzystnie R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom bromu, grupę cyjanową, metylową, metoksylową, etylotiolową, 2-hydroksyetylotiolową lub

2-dimetyloaminoetylotiolową i m wynosi 0-2; gdzie wartości R² mogą być takie same lub różne.

Korzystnie Pierścień A i (R²)m razem tworzą grupę imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, pirazolo[2,3-a]piryd-3-ylową, 2-metyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, 2-metylopirazolo[2,3-a]piryd-3-ylową lub 2,5-dimetyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową.

W innym aspekcie wynalazku korzystnie Pierścień A i (R²)m razem tworzą grupę imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, pirazolo[2,3-a]piryd-3-yl, 2-metyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, 2-metylopirazolo[2,3-a]piryd-3-ylową, 2,5-dimetyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, 6-fenyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, 2-metylo-6-metoksyimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, 5-bromoimidazo-[1,2-a]piryd-3-ylową, 5-fenylotioimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, 5-etylotioimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, 5-(2-hydroksyetylotio)imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, 5-tien-2-ylotioimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, 5-cyjanoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową lub 5-(2-di-metyloaminoetylotio)imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową.

W innym aspekcie wynalazku korzystniej Pierścień A i (R²)m razem tworzą grupę imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową lub 5-(2-hydroksyetylotio)imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową.

Korzystnie n wynosi 0 lub 1 i gdy n wynosi 1, to korzystnie R' jest przyłączony do pozycji 5 pierścienia pirymidynowego.

Korzystniej n wynosi 0.

Korzystnie R¹ oznacza atom fluorowca lub grupę C1-3alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0; gdzie grupa C1-3alkilowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników J; gdzie J oznacza grupę hydroksylową.

Korzystniej R¹ oznacza atom bromu lub grupę 2-hydroksyetylotiolową.

Szczególnie R¹ oznacza atom bromu lub grupę 2-hydroksyetylotiolową i n wynosi 0-1.

Korzystnie Pierścień B oznacza grupę fenylową lub indanylową.

Korzystniej Pierścień B oznacza grupę fenylową lub indan-5-ylową.

Szczególnie Pierścień B oznacza grupę fenylową.

Korzystnie R³ oznacza atom fluorowca lub grupę sulfamoilową.

Korzystniej R³ oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub grupę sulfamoilową.

Szczególnie R³ oznacza atom chloru lub grupę sulfamoilową.

Korzystniej R³ oznacza grupę sulfamoilową.

Korzystnie p wynosi 0-2; gdzie wartości R³ mogą być takie same lub różne.

W jednym z aspektów wynalazku korzystnie p wynosi 0.

W innym aspekcie wynalazku korzystnie p wynosi 1.

PL 199 615 B1

W dalszym aspekcie wynalazku korzystnie p wynosi 2; gdzie wartoś ci R³ mogą być takie same lub różne.

Korzystnie R³ oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub grupę sulfamoilową; i p wynosi 1.

W dalszym aspekcie wynalazku, gdy Pierś cień B oznacza grupę fenylową i p wynosi 1, to korzystnie R³ jest przyłączony w pozycji meta do ugrupowania -NH- wzoru (I).

Korzystnie R^a oznacza atom wodoru.

Korzystnie E oznacza -NHSO2-.

Korzystnie R⁴ oznacza grupę A-E; gdzie

A jest ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników D i jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-4alkilową, fenylową, heterocykliczną lub fenyloC1-4alkilową;

E oznacza bezpośrednie wiązanie lub -O-, -C(O)-, N(R^a)C(O)-, -S(O)r- lub -N(R^a)SO2-; gdzie R^aoznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową i r wynosi 0-2;

D oznacza grupę okso, cyjanową, hydroksylową, aminową , karboksylową , karbamoilową, sulfamoilową, C1-3alkilową, C2-3alkenylową, C2-3alkinylową, C1-3alkoksylową, C1-3alkanoilową, N-(C1-3alkilo)aminową, N,N-(C1-2alkilo)2aminową, C1-3alkanoiloaminową, N-(C1-3alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-2alkilo)2karbamoilową, C1-3alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, N-(C1-3alkilo)sulfamoilową lub N,N-(C1-3alkilo)2sulfamoilową.

Korzystniej R⁴ oznacza grupę A-E; gdzie

E oznacza bezpośrednie wią zanie lub -O-, -C(O)- lub -S(O)r-; gdzie r wynosi 0-2;

D oznacza grupę hydroksylową lub N,N-(C1-2alkilo)2aminową.

Szczególnie R⁴ oznacza grupę metylową, etylową, metoksylową, metylotiolową, mezylową, acetylową, 3-N,N-dimetyloamino-2-hydroksypropoksy, 2-N,N-dietyloaminoetoksylową, benzyloksylową, anilinosulfonylową, pirymidyn-2-yloaminosulfonylową, fenoksylową, 3,5-dioksapiperydyn-1-ylosulfonylową.

W innym aspekcie wynalazku, korzystnie R⁴ oznacza grupę A-E; gdzie

A jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6alkilową, fenylową, heterocykliczną, C3-8cykloalkilową, fenyloC1-6alkilową, (heterocyklo)C1-6alkilową lub C3-8cykloalkiloC1-6cykloalkilową; która to grupa C1-6alkilowa, fenylową, heterocykliczna, C3-8cykloalkilowa, fenyloC1-6alkilowa, (heterocyklo)C1-6alkilowa lub C3-8cykloalkiloC1-6cykloalkilowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników D; i gdzie, jeśli wspomniana grupa heterocykliczna zawiera ugrupowanie -NH-, to ten atom azotu może być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną z grupy R;

E oznacza bezpośrednie wiązanie lub -O-, -C(O)-, N(R^a)C(O)-, -S(O)r- lub -N(R^a)SO2-; gdzie R^aoznacza atom wodoru lub grupę C1-6alkilową i r wynosi 0-2;

D jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową , C1-6alkoksylową, N-(C1-6alkilo)aminową, N,N-(C1-6alkilo)2aminową, C1-6alkoksykarbonyloaminową lub benzyloksykarbonyloaminową; gdzie dowolna grupa C1-6alkilowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników K;

K jest wybrany z grupy obejmuj ą cej grupę hydroksylow ą lub dietyloaminową ; i

R oznacza grupę C1-4alkilową .

W innym aspekcie wynalazku, korzystniej R⁴ oznacza grupę A-E; gdzie

A jest wybrany z grupy obejmującej grupę metylową, etylową, propylową, pentylową, fenylową, pirymidylową, 3,5-dioksapiperydyn-1-ylową, cyklopropylową, benzylową, pirolidyn-1-yloetylową, piperydyn-1-yloetylową, pirolidyn-2-yloetylową, 3-(2-okso-pirolidyn-1-ylo)propylową, 3-imidazol-1-ilopropylową, 2-morfolinoetylową, 3-morfolinopropylową, 2-imidazol-4-iloetylową, 2-piperazyn-1-yloetylową,

3-piperazyn-1-ylopropylową lub cyklopropylometylową; gdzie A może być ewentualnie podstawiony na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników D; i gdzie grupa pirolidyn-2-ylowa, imidazol-4-ilowa lub piperazyn-1-ylowa może być ewentualnie podstawiona na atomie azotu przez grupę wybraną z grupy R;

E oznacza bezpośrednie wiązanie lub -O-, -C(O)-, N(R^a)C(O)-, -S(O)r- lub -N(R^a)SO2-; gdzie R²oznacza atom wodoru lub metylową i r wynosi 0-2;

D jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, metoksylową, metyloaminową, etyloaminową, izopropyloaminową, N,N-dimetyloaminową, N,N-dietyloaminową, t-butoksykarbonyloaminową lub benzyloksykarbonyloaminową; w którym dowolna grupa metylowa,

PL 199 615 B1 etylowa, izopropylowa lub t-butylowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników K;

K jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową lub dietyloaminową; i

R oznacza grupę metylową.

W innym aspekcie wynalazku, szczególnie R⁴ oznacza grupę metylową, etylową, metoksylową, metylotiolową, acetylową, benzyloksylową, mezylową, N,N-dietyloaminoetoksylową, 3-N,N-dimetyloamino-2-hydroksypropoksylową, fenoksylową, N-metylokarbamoilową, N,N-dimetylokarbamoilową, N-(3-imidazol-1-ilopropylo)karbamoilową, N-[3-(2-okso-pirolidyn-1-ylo)propylo]karbamoilową, 3,5-dioksapiperydyn-1-ylosulfonylową, N-cyklopropylosulfamoilową, N-cyklopropylometylosulfamoilową, anilinosulfonylową, N-pirymidyn-2-ylosulfamoilową, N-metylosulfamoilową, N-propylosulfamoilową, N-(2-metoksyetylo)sulfamoilową, N-(2-metyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(2-izopropyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(2-dimetyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(2-dietyloaminoetylo)sulfamoilową, N-[2-(hydroksyetyloamino)etylo]sulfamoilową, N-[2-(dietyloaminoetylo)etylo]sulfamoilową, N-(pirolidyn-1-yloetylo)sulfamoilową, N-[2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etylo]sulfamoilową, N-(2-piperydyn1-yloetylo)sulfamoilową, N-(2-piperazyn-1-yloetylo)sulfamoilową, N-(2-morfolinoetylo)sulfamoilową, N-(2-imidazol-4-iloetylo)sulfamoilową, N-(3-hydroksypropylo)-sulfamoilową, N-(2,3-dihydroksypropylo)sulfamoilową, N-(3-metoksypropylo) sulfamoilową, N-(3-aminopropylo)sulfamoilową, N-(3-metyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-dimetyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-dietyloaminopropylo) sulfamoilową, N-izopropyloaminopropylo) sulfamoilową, N-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo) sulfamoilową, N-(3-benzyloksykarbonyloamino-propylo) sulfamoilową, N-[3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)-propylo]sulfamoilową, N-(3-morfolinopropylo)sulfamoilową, N-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]-sulfamoilową, N-(3-imidazol-1-ilopropylo)sulfamoilową lub N-(5-hydroksypentylo)sulfamoilową.

W innym aspekcie wynalazku, korzystniej R⁴ oznacza grupę N-metylosulfamoilową, N-(2-metoksyetylo)sulfamoilową, N-(2-metyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(2-dimetyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(3-metoksypropylo)sulfamoilową, N-(3-dimetyloaminopropylo)sulfamoilową lub N-(3-izopropyloaminopropylo)sulfamoilową.

Korzystnie R⁴ oznacza grupę metylową, etylową, metoksyIową, metylotiolową, acetylową, benzyloksylową, mezylową, N,N-dietyloaminoetoksylową, 3-N,N-dimetyloamino-2-hydroksypropoksylową, fenoksylową, N-metylokarbamoilową, N,N-dimetylokarbamoilową, N-(3-imidazol-1-ilopropylo) karbamoilową, N-[3-(2-okso-pirolidyn-1-ylo)propylo]karbamoilową, 3,5-dioksapiperydyn-1-ylosulfonylową, N-cyklopropylosulfamoilową, N-cyklopropylometylosulfamoilową, anilinosulfonylową, N-pirymidyn-2-ylosulfamoilową, N-metylosulfamoilową, N-propylosulfamoilową, N-(2-metoksyetylo)sulfamoilową, N-(2-metyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(2-izopropyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(2-dimetyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(2-dietyloaminoetylo)sulfamoilową, N-[2-(hydroksyetyloamino)etylo]sulfamoilową, N-[2-(dietyloaminoetylo)etylo]sulfamoilową, N-(pirolidyn-1-yloetylo)sulfamoilową, N-[2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etylo]sulfamoilową, N-(2-piperydyn-1-yloetylo)sulfamoilową, N-(2-piperazyn-1-yloetylo)sulfamoilową, N-(2-morfolinoetylo)sulfamoilową, N-(2-imidazol-4-iloetylo)sulfamoilową, N-(3-hydroksypropylo)sulfamoilową, N-(2,3-dihydroksypropylo)sulfamoilową, N-(3-metoksypropylo)sulfamoilową, N-(3-aminopropylo)sulfamoilową, N-(3-metyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-dimetyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-dietyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-izopropyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-benzyloksykarbonyloaminopropylo)sulfamoilową, N-[3-(2-okso-pirolidyn-1-ylo)propylo]-sulfamoilową, N-(3-morfolinopropylo)sulfamoilową, N-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]sulfamoilową, N-(3-imidazol-1-ilopropylo)sulfamoilową lub N-(5-hydroksypentylo)sulfamoilową; i q wynosi 1.

Korzystnie q wynosi 0-1.

W jednym z aspektów wynalazku q wynosi 0.

W innym aspekcie wynalazku q wynosi 1.

W dalszym aspekcie wynalazku, gdy Pierścień B oznacza grupę fenylową i q wynosi 1, to korzystnie R⁴ jest przyłączony w pozycji para do ugrupowania -NH- wzoru (I).

Korzystnie Pierścień B, (R³)p i (R⁴)q razem tworzą grupę fenylową, 2-fluorofenylową, 3-fluorofenylową, 4-fluorofenylową, 2-chlorofenylową, 3-chlorofenylową, 4-chlorofenylową, 3-bromofenylową, 3-metylofenylową, 4-metylofenylową, 3-etylofenylową, 3-metoksyfenylową, 4-metoksyfenylową, 3-metylotiofenylową, 4-metylotiofenylową, 4-mezylofenylową, 3-sulfamoilofenylową, 4-sulfamoilofenylową, 3-acetylofenylową, 3,4-dichlorofenylową, 3-chloro-4-fluorofenylową, 2-chloro-4-metylofenylową, 4-(3-N,N-dimetyloamino-2-hydroksypropoksy)fenylową, 4-benzyloksyfenylową, 4-anilinosulfonylofenylową,

PL 199 615 B1

4-(pirymidyn-2-ylosulfonylo)fenylową, 4-fenoksyfenylową, 4-(2-N,N-dietylo-aminoetoksy)fenylową, 4-(3,5-dioksapiperydyn-1-ylosulfonylo)fenylową lub indanylową.

W innym aspekcie wynalazku, korzystniej Pierścień B, (R³)p i (R⁴)q razem tworzą grupę fenylową, 2-chlorofenylową, 2-fluorofenylową, 3-fluorofenylową, 3-chlorofenylową, 3-bromofenylową, 3-metylofenylową, 3-metoksyfenylową, 3-metylotiofenylową, 3-acetylofenylową, 3-etylofenylową, 3-sulfamoilofenylową, 4-fluorofenylową, 4-chlorofenylową, 4-metylofenylową, 4-metoksyfenylową, 4-sulfamoilofenylową, 3-metylową 4-sulfamoilofenylową, 4-(N-metylokarbamoilo)fenylową, 4-(N,N-dimetylokarbamoilo)fenylową, 4-metylotiofenylową, 4-mezylofenylową, 4-(N-metylosulfamoilo)fenylową, 4-(N-propylosulfamoilo)fenylową, 3-chloro-4-(N-propylosulfamoilo)fenylową, 4-(N,N-dietyloaminoetoksy)fenylową, 4-benzyloksyfenylową, 4-fenoksyfenylową, 4-(N-cyklopropylosulfa-moilo)fenylową, 4-(N-cyklopropylometylosulfamoilo)fenylową, 4-(3,5-dioksapiperydyn-1-ylosulfonylo)fenylową, 4-anilinosulfonylofenylową, 4-(N-pirymidyn-2-ylosulfamoilo)fenylową, 4-[N- (2-metoksyetylo) sulfamoilo]fenylową, 3-chloro-4-[N-(2-metoksyetylo)sulfamoilo]fenylową, 3-metylo-4-[N-(2-metoksyetylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-dietyloaminopropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-{N-[2-(1-metylopirolidyn-2-ylo) etylo]sulfamoilo]}fenylową, 3-chloro-4-fluorofenylową, 3, 4-dichlorofenylową, 2-chloro-4-metylofenylową, 4-(3-N,N-dimetyloamino-2-hydroksypropoksy)fenylową, 4-[N-(3-hydroksypropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-{N-[3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)-propylo]sulfamoilo}fenylową, 4-[N-(5-hydroksypentylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-metoksypropylo)sulfamoilo]fenylową, indan-5-yloaminową, 4-[N-(3-izopropyloaminopropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(2-izopropyloaminoetylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-imidazol-1-ilopropylo)sulfamoilo] fenylową, 4-[N-(3-dimetyloaminopropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-morfolinopropylo)sulfamoilo]fenylową, 3-metylo-4-[N-(3-morfolinopropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-aminopropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-{N-2-(hydroksyetyloamino)etylo]sulfamoilo}fenylową, 4-[N-(2-imidazol-4-iloetylo) sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-metyloaminopropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(2-piperazyn-1-yloetylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-[3-(4-metylo-pipera-zyn-1-ylo)propylo]sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(2,3-dihydroksypropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-imidazol1-ilopropylo)karbamoilo]fenylową, 4-[N-[2-(dietyloaminoetylo)-etylo]sulfamoilo]fenylową, 4-[N-[3-(2-okso-pirolidyn-1-ylo)propylo]karbamoilo]fenylową, 4-[N-(2-dimetyloaminoetylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(2-morfolinoetylo)sulfamoilo]fenyIową, 3-metylo-4-[N-(2-morfolinoetylo)sulfamoilo]feny-lową, 4-[N-(pirolidyn-1-yloetylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(2-metylo-aminoetylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(2-piperydyn-1-yloetylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(2-dietyloaminoetylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-benzyloksykarbonyloaminopropylo)sulfamoilo]fenylową lub 4-[N-(3-dietyloaminopropylo)sulfamoilo]fenylową.

W innym aspekcie wynalazku, szczególnie Pierścień B, (R³)p i (R⁴)q razem tworzą grupę 4-sulfamoilofenylową, 4-(N-metylosulfamoilo)fenylową, 4-[N-(2-metoksyetylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-metoksypropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-izopropyloaminopropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(3-dimetyloaminopropylo)sulfamoilo]fenylową, 4-[N-(2-dimetyloaminoetylo)sulfamoilo]fenylową lub 4-[N-(2-metyloaminoetylo)sulfamoilo]fenylową.

Zatem w jednym z aspektów przedmiotem wynalazku, jest związek o wzorze (I), jak przedstawiono wyżej, w którym:

R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, sulfamoilową, C1-3alkilową, C2-3alkenylową, C1-3alkoksylową, C1-3alkanoilową, C1-3alkanoiloksylową, N-(C1-3alkilo)aminową, N,N-(C1-2alkilo)2aminową, C1-3alkanoiloaminową, N-(C1-3alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-2alkilo)2karbamoilową, C1-3alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, N-(C1-3alkilo)sulfamoilową i N,N-(C1-3alkilo)2sulfamoilową; m wynosi 0-2; gdzie wartości R² mogą być takie same lub różne; n wynosi 0;

Pierścień B oznacza grupę fenylową lub indanylową;

R³ oznacza atom fluorowca lub grupę sulfamoilową;

R⁴ oznacza grupę A-E; gdzie

PL 199 615 B1 p wynosi 0-2; gdzie wartości R³ mogą być takie same lub różne;

D oznacza grupę okso, cyjanową, hydroksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, sulfamoilową, C1-3alkilową, C2-3alkenylową, C2-3alkinylową, C1-3alkoksylową, C1-3alkanoilową, N-(C1-3alkilo)aminową, N,N-(C1-2alkilo)2aminową, C1-3alkanoiloaminową, N-(C1-3alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-2alkilo)2karbamoilową, C1-3alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, N-(C1-3alkilo)sulfamoilową lub N, N-(C1-3alkilo)2sulfamoilową;

q wynosi 0-1; gdzie wartości R⁴ mogą być takie same lub różne;

lub jego f armaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.

Zatem w dalszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), jak przedstawiono wyżej, w którym:

R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i oznacza grupę C1-3alkilową; m wynosi 0-2; gdzie wartości R² mogą być takie same lub różne; n wynosi 0;

Pierścień B oznacza grupę fenylową lub indan-5-ylową;

R³ oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub grupę sulfamoilową; p wynosi 0-2; gdzie wartości R³ mogą być takie same lub różne;

R⁴ oznacza grupę metylową, etylową, metoksylową, metylotiolową, mezylową, acetylową,

3- N,N-dimetyloamino-2-hydroksypropoksylową, 2-N,N-dietyloaminoetoksylową, benzyloksylową, anilinosulfonylową, pirymidyn-2-yloaminosulfonylową, fenoksylową, 3,5-dioksapiperydyn-1-ylosulfonylową.

q wynosi 0-1; gdzie wartości R⁴ mogą być takie same lub różne;

Zatem w dodatkowym aspekcie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), jak przedstawiono wyżej, w którym:

Pierścień A i (R²)m razem tworzą grupę imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, pirazolo[2,3-a]piryd-3-ylową, 2-metyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, 2-metylopirazolo[2,3-a]piryd-3-ylową lub 2,5-dimetyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylową;

n wynosi 0;

Pierścień B, (R³)p i (R⁴)q razem tworzą grupę fenylową, 2-fluorofenylową, 3-fluorofenylową,

4- fluorofenylową, 2-chlorofenylową, 3-chlorofenylową, 4-chlorofenylową, 3-bromofenylową, 3-metylofenylową, 4-metylofenylową, 3-etylofenylową, 3-metoksyfenylową, 4-metoksyfenylową, 3-metylotiofenylową, 4-metylotiofenylową, 4-mezylofenylową, 3-sulfamoilofenylową, 4-sulfamoilofenylową,

3- acetylofenylową, 3,4-dichlorofenylową, 3-chloro-4-fluorofenylową, 2-chloro-4-metylofenylową, 4-(3-N,N-dimetyloamino-2-hydroksypropoksy)fenylową, 4-benzyloksyfenylową, 4-anilinosulfonylofenylową,

4- (pirymidyn-2-ylosulfonylo)fenylową, 4-fenoksyfenylową, 4-(2-N,N-dietyloaminoetoksy)fenylową,

4-(3,5-dioksapiperydyn-1-ylosulfonylo)fenylową lub indanylową;

Zatem w dalszym dodatkowym aspekcie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), jak przedstawiono wyżej, w którym:

R¹ oznacza atom fluorowca lub grupę C1-3alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0; gdzie grupa C1-3alkilowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników J; gdzie J oznacza grupę hydroksylową.

n wynosi 0-1;

R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, C1-6alkilową, C1-6alkoksylową, C1-6alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0, fenylową, fenylotiolową lub (heterocyklo)tiolową; gdzie dowolna grupa C1-6alkilową, fenylową lub heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników G; gdzie G jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową i dimetyloaminową.

m wynosi 0-2; gdzie wartości R² mogą być takie same lub różne;

Pierścień B oznacza grupę fenylową lub indan-5-ylową;

R³ oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub grupę sulfamoiIową; p wynosi 0-1;

R⁴ oznacza grupę A-E; gdzie

PL 199 615 B1

A jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6alkilową, fenylową, heterocykliczną, C3-8cykloalkilową, fenyloC1-6alkilowa, (heterocyklo)C1-6alkilową lub C3-8cykloalkiloC1-6cykloalkilową; która to grupa C1-6alkilowa, fenylowa, heterocykliczna, C3-8cykloalkilowa, fenyloC1-6alkilowa, (heterocyklo)C1-6alkilowa lub C3-8cykloalkiloC1-6cykloalkilowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników D; i gdzie, jeśli wspomniana grupa heterocykliczna zawiera ugrupowanie -NH-, to ten atom azotu może być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną z grupy R;

D jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, C1-6alkoksylową, N-(C1-6alkilo)aminową, N,N-(C1-6alkilo)2aminową, C1-6alkoksykarbonyloaminową lub benzyloksykarbonyloaminową; gdzie dowolna grupa C1-6alkilowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników K;

K jest wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową lub dietyloaminową ; i

R oznacza grupę C1-4alkilową ; i q wynosi 0-1;

Zatem w innym dodatkowym aspekcie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), jak przedstawiono wyżej, w którym:

Pierścień A oznacza grupę imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową; n wynosi 0;

Pierścień B oznacza grupę fenylową;

R³ oznacza grupę sulfamoilową; p wynosi 0-1;

R⁴ oznacza grupę N-metylosulfamoilową, N-(2-metoksyetylo)sulfamoilową, N-(2-metyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(2-dimetyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(3-metoksypropylo)sulfamoilową, N-(3-dimetyloaminopropylo)sulfamoilową lub N-(3-izopropyloaminopropylo)sulfamoilową; i q wynosi 0-1;

W innym aspekcie wynalazku, korzystnymi związkami według wynalazku są dowolne z Przykładów 1-38 lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.

W innym aspekcie wynalazku, korzystnymi związkami według wynalazku są dowolne z Przykładów 1-98 lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.

W dalszym aspekcie wynalazku, korzystnymi zwią zkami wedł ug wynalazku są zwią zki z Przykładów 7, 39, 40, 52, 53, 55, 65, 68 i 86 lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.

Korzystnymi aspektami wynalazku są te, które odnoszą się do związku o wzorze (I) lub jego soli farmaceutycznie dopuszczalnej.

W innym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania zwią zku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo (gdzie R¹, R², R³, R⁴, Pierścień A, Pierścień B, m, p, q i n, o ile nie podano inaczej, mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I)), który to sposób obejmuje:

a) reakcję pirymidyny o wzorze (II):

PL 199 615 B1 gdzie L oznacza grupę zastępowaną; z aminą o wzorze (III):

b) poddanie pirymidyny o wzorze (IV):

reakcji ze związkiem o wzorze (V):

gdzie jeden z M i Q oznacza grupę zastępowaną X, a drugi oznacza reagent metaliczny Y; lub

6 1 w którym R⁵ oznacza grupę C1-6alkilową i R⁶ oznacza atom wodoru lub R¹;

PL 199 615 B1 a potem, jeśli to konieczne:

i) przekształcenie związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I);

ii) usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających;

iii) wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo.

L oznacza grupę zastępowaną, przy czym odpowiednie znaczenia L to na przykład atom fluorowca lub grupa sulfonyloksylowa, na przykład atom chloru, bromu, grupa metanosulfonyloksylowa lub tolueno-4-sulfonyloksylowa.

Odpowiednią grupę zastępowaną X stanowi, na przykład, atom fluorowca lub grupa sulfonylowa, na przykład atom bromu, jodu lub grupa trifluorometylosulfonylowa.

Odpowiednią grupę metaliczną Y stanowi, na przykład, miedź, lit, ugrupowanie boroorganiczne, takie jak -B(OH)2, -B(OPrⁱ)2 lub -B(Et)2, lub ugrupowanie cynoorganiczne, takie jak SnBu3, ugrupowanie krzemoorganiczne, takie jak Si(Me)F2, ugrupowanie cyrkonoorganiczne, takie jak ZrCl3, ugrupowanie glinoorganiczne, takie jak AlEt2, ugrupowanie magnezoorganiczne, takie jak MgBr, ugrupowanie cynkoorganiczne, takie jak ZnCl, lub ugrupowanie rtęcioorganiczne, takie jak HgBr.

Właściwe warunki reakcji dla powyższych reakcji są następujące. a) Pirymidyny o wzorze (II) i aminy o wzorze (III) można poddać reakcji ze sobą:

i) w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład ketonu takiego jak aceton lub alkoholu takiego jak etanol lub butanol lub węglowodoru aromatycznego takiego jak toluen lub N-metylopirolidon, ewentualnie w obecności odpowiedniego kwasu, na przykład kwasu nieorganicznego takiego jak kwas solny lub kwas siarkowy, lub kwasu organicznego takiego jak kwas octowy lub kwas mrówkowy (lub odpowiedni kwas Lewisa) i w temperaturze w zakresie od 0°C do wrzenia, korzystnie w temperaturze wrzenia; lub ii) w normalnych warunkach Buchwalda (na przykład, patrz J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 i 6066), na przykład w obecności octanu palladu, w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład rozpuszczalniku aromatycznym takim jak toluen, benzen lub ksylen, z odpowiednią zasadą, na przykład zasadą nieorganiczną, taką jak węglan cezu, lub zasadą organiczną, taką jak t-butanolan potasu, w obecności odpowiedniego ligandu, takiego jak 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftyl i w temperaturze w zakresie od 25 do 80°C.

Pirymidyny o wzorze (II) można wytworzyć zgodnie ze Schematem I

w którym jeden z M i Q oznacza grupę zastępowaną X jak zdefiniowano powyżej, a drugi oznacza reagent metaliczny Y jak zdefiniowano powyżej.

Warunki sprzęgania są znane w stanie techniki. Odpowiednie warunki obejmują, na przykład, warunki opisane w punkcie b) niżej.

Gdy Pierścień A oznacza grupę imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową, to związki o wzorze (II) można także wytworzyć zgodnie ze Schematem II.

K oznacza odpowiednią grupę opuszczającą (na przykład C1-6alkanoiloksylową), R⁶ ma znaczenie zdefiniowane wyżej, y wynosi 0-4, R⁷ oznacza atom wodoru lub R²; Q oznacza odpowiednią ₅ grupę opuszczającą (na przykład C1-6alkoksylową), a R⁵ ma znaczenie zdefiniowane wyżej.

Kiedy Pierścień A oznacza grupę pirazolo[2,3-a]piryd-3-ylową, to związki o wzorze (II) można także wytworzyć zgodnie ze Schematem III.

PL 199 615 B1

gdzie R⁵, R⁶ i R⁷ mają znaczenia zdefiniowane wyżej.

PL 199 615 B1

Związki o wzorze (Ilf) lub (IIk) można modyfikować dalej, otrzymując związki o wzorze (IIn):

Specjaliści powinni zrozumieć, że związki o wzorze (IIn) można dodatkowo zmodyfikować normalnymi reakcjami modyfikacji grup funkcyjnych znanymi w stanie techniki, otrzymując związki o wzorze (II), gdzie L oznacza inne grupy opuszczające, na przykład atom chloru, bromu, grupę tosylową {4-toluenosulfonylową} i mezylową {metanosulfonylową}.

Związki o wzorze (IIa), (Ilb), (Ile), (IId), (Ilh), (IIi) i (III) to związki dostępne w handlu, albo znane w literaturze, albo wytwarza się je normalnymi sposobami znanymi w stanie techniki.

b) Związki o wzorze (IV) i związki o wzorze (V) można poddać reakcji ze sobą w normalnych warunkach sprzęgania. Ich przykłady obejmują katalizator, na przykład, katalizator metaliczny, taki jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0), chlorek palladu(II), bromek palladu(II), chlorek niklu(II), bromek niklu(II) lub chlorek bis(trifenylofosfina)niklu(II), w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika, na przykład tetrahydrofuranu, 1,4-dioksanu, 1,2-dimetoksyetanu, benzenu, toluenu, ksylenu, metanolu lub etanolu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodu lub węglan potasu, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina lub morfolina, i dogodnie w temperaturze w zakresie, na przykład 10 do 250°C, korzystnie w zakresie 60 do 120°C.

Związki o wzorze (IV) można wytworzyć zgodnie ze Schematem V warunki jak w sposobie a) (Ha) + (III) ->

(IV)

Schemat V

Związki o wzorze (V) to związki dostępne w handlu, albo znane w literaturze, albo wytworzone normalnymi sposobami znanymi w stanie techniki.

c) związki o wzorze (VI) i związki o wzorze (VII) poddaje się reakcji ze sobą w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N-metylopirolidon lub butanol, w temperaturze w zakresie 100-200°C, korzystnie w zakresie 150-170°C. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, metanolan sodu lub węglan potasu.

Związki o wzorze (VI) i (VII) to związki dostępne w handlu, albo znane w literaturze, albo wytworzone normalnymi sposobami znanymi w stanie techniki, albo związki o wzorze (VII) można wytworzyć sposobem podobnym do opisanego wyżej dla (Ilf ) i (lIk).

Należy rozumieć, że pewne z rozmaitych podstawników pierścienia w związkach według niniejszego wynalazku można wprowadzić normalnymi reakcjami podstawienia aromatycznego lub wytworzyć metodami konwencjonalnych modyfikacji grup funkcyjnych albo przed albo bezpośrednio po procesach wspomnianych wyżej, i jako takie te metody są objęte aspektem sposobu wynalazku. Takie reakcje i modyfikacje obejmują, na przykład, wprowadzenie podstawnika przy pomocy reakcji podstawienia aromatycznego, redukcji podstawników, alkilowania podstawników i utlenienia podstawników. Reagenty i warunki reakcji dla takich procedur są znane w dziedzinie chemii. Poszczególne przykłady reakcji podstawienia aromatycznego obejmują wprowadzenie grupy nitrowej przy użyciu stężonego kwasu azotowego, wprowadzenie grupy acylowej przy użyciu, na przykład, halogenku acylu i kwasu Lewisa (takiego jak trichlorek glinu) w warunkach Friedela-Craftsa; wprowadzenie grupy alkilowej przy użyciu halogenku alkilu i kwasu Lewisa (takiego jak trichlorek glinu) w warunkach Friedela-Craftsa; i wprowadzenie atomu fluorowca.

PL 199 615 B1

Poszczególne przykłady modyfikacji obejmują redukcję grupy nitrowej do grupy aminowej przez, na przykład, uwodornienie katalityczne na katalizatorze niklowym lub działaniem żelaza w obecności kwasu solnego przy ogrzewaniu; utlenienie grupy alkilotiolowej do alkilosulfinylowej lub alkilosulfonylowej.

Uznaje się także, że w niektórych ze wspomnianych niniejszym reakcji konieczne/pożądane może być zabezpieczenie jakichkolwiek wrażliwych grup w związkach. Przypadki, kiedy zabezpieczenie jest niezbędne lub pożądane i odpowiednie sposoby zabezpieczania są znane specjalistom. Można stosować konwencjonalne grupy zabezpieczające zgodnie z normalną praktyką (dla ilustracji patrz T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Tak więc, jeżeli reagenty zawierają grupy takie jak aminowa, karboksylowa lub hydroksylowa, to w niektórych ze wspomnianych reakcji pożądane może być zabezpieczenie grupy.

Odpowiednią grupę zabezpieczającą dla grupy aminowej lub alkiloaminowej stanowi, na przykład, grupa acylowa, na przykład grupa alkanoilowa, taka jak acetylowa, grupa alkoksykarbonylowa, na przykład grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa lub t-butoksykarbonylowa, grupa arylometoksykarbonylowa, na przykład benzyloksykarbonylowa, lub grupa aroilowa, na przykład benzoilowa. Warunki odbezpieczania dla powyższych grup zabezpieczających koniecznie będą zmieniać się zależnie od wyboru grupy zabezpieczającej. Tak więc, na przykład, grupę acylowa, taką jak grupa alkanoilowa lub alkoksykarbonylowa, lub grupę aroilową można usunąć na przykład, przez hydrolizę odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek litu lub sodu. Alternatywnie grupę acylową, taką jak grupa t-butoksykarbonylowa, można usunąć, na przykład, działaniem odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy lub kwas trifluorooctowy, a grupę arylometoksykarbonylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, można usunąć, na przykład, przez uwodornienie nad katalizatorem, takim jak pallad na węglu, lub działaniem kwasu Lewisa, na przykład tris(trifluorooctanu)boru. Odpowiednią alternatywną grupę zabezpieczającą dla pierwszorzędowej grupy aminowej stanowi, na przykład, grupa ftaloilowa, którą można usunąć działaniem alkiloaminy, na przykład dimetyloaminopropyloaminy, albo hydrazyny.

Odpowiednią grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej stanowi, na przykład, grupa acylowa, na przykład grupa alkanoilowa, taka jak acetylowa, grupa aroilowa, na przykład benzoilowa, lub grupa arylometylowa, na przykład benzylowa. Warunki odbezpieczania dla powyższych grup zabezpieczających koniecznie będą zmieniać się zależnie od wyboru grupy zabezpieczającej. Tak więc, na przykład, grupę acylową, taką jak grupa alkanoilowa lub aroilowa, można usunąć, na przykład, przez hydrolizę odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek litu lub sodu. Alternatywnie grupę arylometylową, taką jak grupa benzylowa, można usunąć, na przykład, przez uwodornienie nad katalizatorem, takim jak pallad na węglu.

Odpowiednią grupę zabezpieczającą dla grupy karboksylowej stanowi, na przykład, grupa estryfikująca, na przykład grupa metylowa lub etylowa, którą można usunąć, na przykład, przez hydrolizę zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, albo na przykład grupa t-butylowa, którą można usunąć, na przykład, działaniem kwasu, na przykład kwasu organicznego, takiego jak kwas trifluorooctowy, albo na przykład grupa benzylowa, którą można usunąć, na przykład, przez uwodornienie nad katalizatorem, takim jak pallad na węglu.

Grupy zabezpieczające można usunąć na dowolnym dogodnym etapie syntezy, stosując konwencjonalne techniki znane w dziedzinie chemii.

Jak podano poprzednio, związki określone w niniejszym wynalazku posiadają aktywność przeciw rozrostowi komórek taką jak aktywność przeciwrakowa, którą uważa się za wynik aktywności hamowania CDK przez związek. Te właściwości można ocenić, na przykład, stosując procedurę przedstawioną poniżej:

Oznaczenie

Zastosowano następujące skróty:

HEPES oznacza kwas N-[2-hydroksyetylo]piperazyno-N'-[2-etanosulfonowy]

DTT oznacza ditiotreitol

PMSF oznacza fluorek fenylometylosulfonylu

Związki testowano w oznaczeniu kinazy in vitro w formacie płytki o 96 dołkach stosując test

Scintillation Proximity Assay (SPA - otrzymany z firmy Amersham) do pomiaru włączania [γ-³³Ρ]-trifosforanu adenozyny do testowego substratu (GST-białko glejaka siatkówki; GST-Rb). W każdym dołku umieszczono testowany związek (rozcieńczony w DMSO i wodzie dla skorygowania stężeń),

PL 199 615 B1 zaś w dołkach kontrolnych umieszczono albo roskowitynę jako próbkę kontrolną inhibitora albo DMSO jako dodatnią próbkę kontrolną.

Do każdego dołka dodano w przybliżeniu 0,2 μΐ częściowo oczyszczonego enzymu CDK2/Cykliny E (ilość zależna od aktywności enzymu) rozcieńczonego w 25 μl buforu do inkubacji, a następnie 20 μl mieszaniny GST-Rb/ATP/ATP33 (zawierając 0,5 μg GST-Rb i 0,2 μM ATP i 0,14 μΏ [Y-³³P]trifosforanu adenozyny w buforze do inkubacji), i otrzymaną mieszaninę wytrząsano łagodnie, po czym inkubowano w temperaturze pokojowej przez 60 minut.

Następnie do każdego dołka dodano 150 μL roztworu stopującego zawierającego (0,8 mg/dołek perełek białka A-PVT SPA (Amersham)), 20 pM/dołek transferazy przeciwglutationowej, króliczą IgG (otrzymaną z firmy Molecular Probes), 61 mM EDTA i 50 mM HEPES pH 7,5, zawierającego 0,05% azydku sodu.

Płytki zamknięto uszczelkami do płytek Topseal-S, pozostawiono na dwie godziny, a następnie wirowano przy 2500 obr/min, 1124 x g, przez 5 minut. Płytki mierzono urządzeniem Topcount przez 30 sekund na dołek.

Bufor do inkubacji stosowany do rozcieńczania mieszanek enzymów i substratów zawierał 50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MnCl₂, 1 mM DTT, 100 μΜ wanadanu sodu, 100 μΜ NaF, 10 mM glicerofosforanu sodu, BSA (końcowe stężenie 1 mg/ml).

Substrat do testu

W tym oznaczeniu użyto tylko części białka glejaka siatkówki (Science, 13 marca 1987; 235(4794): 1394-1399; Lee W. H., Bookstein R., Hong F., Young L. J., Shew J. Y., Lee E. Y.), połączonego ze znacznikiem GST. Przeprowadzono reakcję łańcuchową polimerazy dla genu glejaka siatkówki kodującego aminokwasy 379-928 (otrzymanego z plazmidu ATCC pLRbRNL glejaka siatkówki) i sklonowano sekwencję w wektorze fuzyjnym pGEX 2T (Smith D. B. i Johnson K. S., Gene 67, 31 (1988); który zawierał promotor tac umożliwiający wywołanie ekspresji, wewnętrzny gen lac Iq do stosowania w dowolnym gospodarzu E. coli, i region kodujący rozszczepianie trombiny, otrzymanym z firmy Pharmacia Biotech), którego użyto do amplifikacji aminokwasów 792-928. Tę sekwencję ponownie sklonowano w pGEX 2T.

Tak otrzymaną sekwencję 792-928 glejaka siatkówki poddano ekspresji w E. coli (komórki BL21 (DE3) pLysS), stosując normalne techniki indukowanej ekspresji, i oczyszczono, jak następuje.

Pastę E. coli ponownie zawieszono w 10 ml/g buforu NETN (50 mM Tris pH 7,5, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,5% obj. NP-40, 1 mM PMSF, 1 μg/ml leupeptyny, 1 μg/ml aprotyniny i 1 μg/ml pepstatyny) i poddano działaniu ultradźwięków przez 2 x 45 sekund na 100 ml homogenizatu. Po odwirowaniu, supernatant wprowadzono na kolumnę glutationową Sepharose 10 ml (Pharmacia Biotech, Herts, Zjednoczone Królestwo) i przemyto buforem NETN. Po przemyciu buforem kinazowym (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 1 μg/ml leupeptyny, 1 μg/ml aprotyniny i 1 μg/ml pepstatyny) białko eluowano roztworem 50 mM zredukowanego glutationu w buforze kinazowym. Frakcje zawierające GST-Rb(792-927) połączono i przez noc poddawano dializie buforem kinazowym. Końcowy produkt analizowano metodą elektroforezy na żelu poliakryloamidowym (PAGE) z dodecylosiarczanem sodu (SDS), stosując żele 8-16% Tris-glicyny (Novex, San Diego, USA).

CDK2 i cyklina E

Otwarte ramki odczytu CDK2 i cykliny E wydzielono metodą odwrotnej transkryptazy-PCR stosując jako szablon mRNA komórki HeLa i aktywowanej komórki T i sklonowano do owadziego wektora ekspresyjnego pVL1393 (otrzymanego z firmy Invitrogen 1995 numer katalogowy: V1392-20). Następnie CDK2 i cyklinę E poddano wspólnej ekspresji [stosując standardową technikę wspólnej infekcji wirusem Baculogold] w owadzim układzie komórkowym SF21 (komórki pochodzące z tkanki jajnika owada Spodoptera frugiperda o angielskiej nazwie pospolitej Fall Army Worm - dostępne w handlu).

Przykład wytwarzania cykliny E/CDK2

Następujący Przykład podaje szczegóły wytwarzania cykliny E/CDK2 w komórkach SF21 (w TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic) o krotności infekcji (MOI) podwójnej równej 3 dla każdego z wirusów - cykliny E i CDK2.

Komórki SF21 hodowane w obracanej butelce do hodowli do 2,33 x 10⁶ komórek/ml użyto do inokulacji 10 x 500 ml obracanych butelek w ilości 0,2 x 10⁶ komórek/ml. Obracane butelki inkubowano na urządzeniu obracającym w temperaturze 28^oC.

Po 3 dniach (72 h) zliczono komórki, i stwierdzono, że średnia z 2 butelek wynosi 1,86 x 10⁶komórek/ml (99% żywotnych). Następnie hodowle infekowano oboma wirusami przy krotności infekcji (MOI) 3 dla każdego wirusa.

PL 199 615 B1

Przed dodaniem do hodowli wirusy zmieszano razem i hodowle zawrócono do urządzenia obracającego w temperaturze 28°C.

Po 2 dniach (48 h) po infekcji zebrano 5 litrów hodowli. Całkowita ilość komórek w chwili zbierania wynosiła 1,58 x 10⁶ komórek/ml (99% żywotnych). Komórki odwirowano przy 2500 obr/min, 30 min, w 4°C, na wirówce Heraeus Omnifuge 2.0 RS w porcjach po 250 ml. Supernatant odrzucono.

Częściowe wspólne oczyszczanie Cdk2 i cykliny E

Komórki SF21 ponownie zawieszono w buforze do lizy (50 mM Tris pH 8,2, 10 mM MgCl2, mM DTT, 10 mM glicerofosforanu, 0,1 mM ortowanadanu sodu, 0,1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 μ g/ml leupeptyny i 1 μg/ml aprotyniny) i homogenizowano przez 2 minuty w homogenizatorze 10 ml Dounce. Po odwirowaniu, supernatant wprowadzono na kolumnę anionowymienną Poros HQ/M 1,4/100 (PE Biosystems, Hertford, Zjednoczone Królestwo). Cdk2 i Cyklinę E wspólnie eluowano na początku gradientem 0-1M NaCl (w buforze do lizy minus inhibitory proteazy) przez objętości kolumny 20. Wspólne eluowanie sprawdzano metodą Western blot stosując przeciwciała zarówno przeciw Cdk2 jak i przeciw cyklinie E (Santa Cruz Biotechnology, California, USA).

Przez analogię można zaprojektować oznaczenia przeznaczone do oceny hamowania CDK4 i CDK6. CDK2 (numer dostępowy EMBL X62071) można użyć razem z cykliną A lub cykliną E (patrz numer dostępowy EMBL M73812), i dalsze szczegóły takich oznaczeń znajdują się w zgłoszeniu międzynarodowym PCT nr WO 99/21845, którego stosowne działy oceny biochemicznej i biologicznej stanowią odnośnik dla niniejszego.

Chociaż właściwości farmakologiczne związków o wzorze (I) zmieniają się wraz ze zmianami struktury, w ogólności aktywność posiadaną przez związki o wzorze (I) można wykazać przy stężeniach IC₅₀ lub dawkach w zakresie 250 μM do 1 nM.

Przy testach w powyższym oznaczeniu in vitro zmierzona aktywność hamowania CDK2 związku z Przykładu 11 wynosiła IC₅₀ = 0,19 μM, a z Przykładu 12 - IC₅₀ = 0,17 μM.

Aktywność in vivo związków według niniejszego wynalazku można ocenić normalnymi technikami, na przykład mierząc hamowanie rozrostu komórek i oceniając cytotoksyczność.

Hamowanie rozrostu komórek można mierzyć barwiąc komórki sulforodaminą B (SRB), barwnikiem fluorescencyjnym, który barwi białka, a zatem daje oszacowanie ilości białka (tj. komórek) w dołku (patrz Boyd, M. R. (1989) Status of NCI preclinical i tumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol. 10:1-12). Tak więc, przedstawiamy następujące szczegóły pomiarów hamowania rozrostu komórek:

Komórki umieszczono we właściwej pożywce w objętości 100 ml na płytkach o 96 dołkach; pożywka Dulbecco's Modified Eagle Media dla MCF-7, SK-UT-1B i SK-UT-1. Komórki zostawiono na noc do przyczepienia, po czym dodano związki inhibitorowe w rozmaitych stężeniach w stężeniu najwyżej 1% DMSO (obj.). Oceniono płytkę kontrolną dla uzyskania wartości dla komórek przed dawkowaniem. Komórki inkubowano w temperaturze 37°C (5% CO2) przez trzy dni.

Na zakończenie trzech dni do płytek dodano TCA do końcowego stężenia 16% (obj.). Następnie płytki inkubowano w temperaturze 4°C przez 1 godzinę, supernatant usunięto i płytki przemyto wodą wodociągową. Po wysuszeniu dodano 100 ml barwnika SRB (0,4% SRB w 1% kwasie octowym) przez 30 minut w temperaturze 37°C. Usunięto nadmiar SRB i płytki przemyto w 1% kwasie octowym. SRB związany z białkiem rozpuszczono w 10 mM Tris pH 7,5 i wytrząsano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mierzono gęstości optyczne (OD) przy 540 nm i stężenie inhibitora powodujące 50% hamowanie wzrostu określano z wykresu półlogarytmicznego stężenia inhibitora względem absorbancji. Stężenie związku, które zmniejszało gęstość optyczną do niższej niż otrzymana dla komórek na płytkach na początku doświadczenia, dało wartość toksyczności.

Typowe wartości IC50 dla związków według wynalazku testowanych w oznaczeniu SRB leżą w zakresie 1 mM do 1 nM.

Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera pochodną pirymidyny o wzorze (I), albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo, jak zdefiniowano poprzednio, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek o wzorze (I), lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo, jak zdefiniowano poprzednio, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

PL 199 615 B1

Kompozycja może mieć postać odpowiednią do podawania doustnego, na przykład jako tabletka lub kapsułka, do wstrzyknięcia pozajelitowego (w tym dożylnego, podskórnego, domięśniowego, donaczyniowego lub wlewu) jako jałowy roztwór, zawiesina lub emulsja, do podawania miejscowego jako maść lub krem albo do podawania doodbytniczego jako czopek.

W ogólności powyższe kompozycje można wytworzyć w konwencjonalny sposób stosując konwencjonalne zaróbki.

Związek o wzorze (I) będą normalnie podawane zwierzęciu ciepłokrwistemu przy dawce jednostkowej w zakresie 5-5000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała zwierzęcia, tj. w przybliżeniu 0,1-100 mg/kg, i to normalnie daje dawkę terapeutycznie skuteczną. Jednostkowa postać dawkowania taka jak tabletka lub kapsułka będzie zazwyczaj zawierać, na przykład, 1-250 mg składnika aktywnego. Korzystnie wykorzystuje się dawkę dzienną w zakresie 1-50 mg/kg. Jednak dawkę dzienną będzie się koniecznie zmieniać zależnie od leczonego, konkretnego sposobu podawania i ciężkości leczonej choroby. Odpowiednio, optymalne dawkowanie może ustalić praktyk leczący danego konkretnego pacjenta.

W dalszym aspekcie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo, jak zdefiniowano poprzednio, do stosowania w sposobie leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.

Stwierdziliśmy, że związki zdefiniowane w niniejszym wynalazku, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo, stanowią skuteczne inhibitory cyklu komórkowego (środki przeciw rozrostowi komórek), którą to właściwość uważa się za rezultat ich właściwości hamowania CDK. Odpowiednio, oczekuje się, że związki według niniejszego wynalazku będą przydatne do leczenia chorób lub stanów medycznych powstających wyłącznie lub po części za pośrednictwem enzymów CDK, tj. związki można stosować do uzyskania działania hamującego CDK u zwierząt ciepłokrwistych, którym potrzeba takiego leczenia. Tak więc związki według niniejszego wynalazku dają sposób leczenia rozrostu komórek złośliwych, który charakteryzuje hamowanie enzymów CDK, tj. związki można stosować do uzyskania działania przeciwrozrostowego wyłącznie lub po części za pośrednictwem hamowania CDK. Oczekuje się, że taki związek według wynalazku ma szeroki zakres właściwości przeciwrakowych, gdyż domniemywa się udział CDK w wielu pospolitych rakach ludzkich, takich jak białaczka i rak sutka, płuca, okrężnicy, odbytu, żołądka, stercza, pęcherza moczowego, trzustki i jajnika. Tak więc oczekuje się, że związek według wynalazku będzie mieć aktywność przeciwrakową przeciwko tym rakom. Ponadto oczekuje się, że związek według niniejszego wynalazku będzie posiadać aktywność przeciw szeregowi białaczek, limfoidalnych komórek złośliwych i guzów litych, takich jak raki i mięsaki w tkankach takich jak wątroba, nerka, stercz i trzustka. W szczególności oczekuje się, że takie związki według wynalazku będą korzystnie spowalniać rozrost pierwotnych i nawracających guzów litych, na przykład, okrężnicy, sutka, stercza, płuc i skóry. Korzystniej oczekuje się, że takie związki według wynalazku, lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo, będą hamować rozrost tych pierwotnych i nawracających guzów litych, które są związane z CDK, zwłaszcza tych nowotworów, których rozrost i rozprzestrzenianie w znacznym stopniu zależy od CDK, w tym na przykład, pewne nowotwory okrężnicy, sutka, stercza, płuca, sromu i skóry.

Dalej oczekuje się, że związek według niniejszego wynalazku będzie mieć aktywność przeciw innym chorobom rozrostowym komórek w szerokim zakresie innych stanów chorobowych, obejmującym białaczki, zaburzenia rozrostu włóknistego i różnicowania, łuszczycę, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsaka Kaposiego, naczyniaka krwionośnego, nefropatie ostre i przewlekłe, ogniska miażdżycowe, miażdżycę tętnic, nawrót zwężenia tętnic, choroby autoimmunologiczne, zapalenia ostre i przewlekłe, choroby kości i choroby oczu z rozrostem naczyń siatkówki.

Zatem zgodnie z tym aspektem, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo, jak zdefiniowano poprzednio do stosowania jako lek; i zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo, jak zdefiniowano poprzednio, do wytwarzania leku do stosowania przy uzyskiwaniu działania hamującego cykl komórkowy (przeciw rozrostowi komórek) u zwierząt ciepłokrwistych, takich jak człowiek. Szczególnie, działanie hamujące uzyskuje się zapobiegając wejściu komórki w fazę S lub przejściu przez nią metodą hamowania CDK2, CDK4 i/lub CDK6, zwłaszcza CDK2.

Zgodnie z dalszą cechą, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo, jak zdefiniowano

PL 199 615 B1 poprzednio do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu raków (guzów litych i białaczek), zaburzeń rozrostu włóknistego i różnicowania, łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, mięsaka Kaposiego, naczyniaka krwionośnego, nefropatii ostrych i przewlekłych, ognisk miażdżycowych, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia tętnic, chorób autoimmunologicznych, zapaleń ostrych i przewlekłych, chorób kości i chorób oczu z rozrostem naczyń siatkówki.

Zgodnie z dalszą cechą tego aspektu, przedmiotem wynalazku jest sposób uzyskania działania hamującego cykl komórkowy (przeciw rozrostowi komórek) u zwierząt ciepłokrwistych, takie jak człowiek, którym potrzeba takiego leczenia, który to sposób obejmuje podawanie wspomnianemu zwierzęciu ilości skutecznej związku jak zdefiniowano bezpośrednio wyżej. Szczególnie, działanie hamujące uzyskuje się zapobiegając wejściu komórki w fazę S lub przejściu przez nią przez hamowanie CDK2, CDK4 i/lub CDK6, zwłaszcza CDK2.

Jak stwierdzono powyżej, wielkość dawki potrzebnej do leczenia terapeutycznego lub profilaktycznego konkretnej choroby rozrostowej komórek będzie się koniecznie zmieniać zależnie od leczonego, drogi podawania i ciężkości leczonej choroby. Przewiduje się dawkę jednostkową w zakresie, na przykład, 1-100 mg/kg, korzystnie 1-50 mg/kg.

Poprzednio zdefiniowana aktywność hamowania CDK może być stosowana jako terapia wyłączna, albo może obejmować, oprócz związku według wynalazku, jedną lub więcej innych substancji i/lub terapii. Takie leczenie skojarzone można osiągnąć drogą równoczesnego, kolejnego lub osobnego stosowania poszczególnych składników terapii. W dziedzinie onkologii medycznej normalną praktyką leczenia każdego pacjenta mającego raka jest stosowanie kombinacji różnych postaci leczenia. W onkologii medycznej inne skł adniki takiego leczenia skojarzonego oprócz leczenia hamują cego cykl komórkowy zdefiniowanego poprzednio mogą stanowić: chirurgia, radioterapia lub chemioterapia. Taka chemioterapia może obejmować trzy główne kategorie środków terapeutycznych:

(i) inne środki hamujące cykl komórkowy, które działają przez mechanizmy te same lub inne niż zdefiniowane poprzednio;

(ii) środki cytostatyczne, takie jak przeciwestrogeny (na przykład tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen, jodoksyfen), progestogeny (na przykład octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład anastrozol, letrazol, worazol, eksemestan), przeciwprogestogeny, przeciwandrogeny (na przykład flutamid, nilutamid, bikalutamid, octan cyproteronu), agonisty i antagonisty LHRH (na przykład octan gosereliny, luprolid), inhibitory 5a-dihydroreduktazy testosteronu (na przykład finasteryd), środki przeciwinwazyjne (na przykład inhibitory metaloproteinaz takie jak marimastat i inhibitory funkcji receptora aktywatora plazminogenu urokinazy) i inhibitory funkcji czynnika wzrostowego, (takie czynniki wzrostowe obejmują na przykład czynnik wzrostowy pochodzenia płytkowego i czynnik wzrostowy hepatocytów, takie inhibitory obejmują przeciwciała przeciw czynnikom wzrostowym, przeciwciała przeciw receptorom czynników wzrostowych, inhibitory kinazy tyrozynowej i inhibitory kinazy serynowej/treoninowej); i (iii) leki przeciwrozrostowe/przeciwnowotworowe i ich połączenia, które stosuje się w onkologii medycznej, takie jak antymetabolity (na przykład antyfolany takie jak metotreksat, fluoropirymidyny takie jak 5-fluorouracyl, analogi puryn i adenozyny, arabinozyd cytozyny); antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład antracykliny takie jak doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna i idarubicyna, mitomycyna-C, daktynomycyna, mitramycyna); pochodne platyny (na przykład cisplatyna, karboplatyna); środki alkilujące (na przykład iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrozomoczniki, tiotepa); środki antymitotyczne (na przykład alkaloidy barwinka takie jak winkrystyna i taksoidy takie jak taksol, taksoter); inhibitory topoizomerazy (na przykład epipodofilotoksyny takie jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan). Zgodnie z tym aspektem, przedmiotem wynalazku jest produkt farmaceutyczny zawierający związek o wzorze (I), jak zdefiniowano poprzednio i dodatkową substancję przeciwnowotworową, jak zdefiniowano poprzednio, do skojarzonego leczenia raka.

Oprócz zastosowania w medycynie terapeutycznej, związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są także przydatne jako narzędzia farmakologiczne przy opracowywaniu i normalizacji układów testowych in vitro i in vivo do oceny działania inhibitorów aktywności cyklu komórkowego u zwierząt laboratoryjnych takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury, myszy, jako część poszukiwań nowych środków terapeutycznych.

Do powyższych kategorii kompozycji farmaceutycznej, sposobu, metody, zastosowania i wytwarzania leku odnoszą się także opisane niniejszym alternatywne i korzystne odmiany związków według wynalazku.

PL 199 615 B1

Przykłady

Wynalazek zostanie obecnie zilustrowany następującymi nieograniczającymi go przykładami, w których, o ile nie podano inaczej:

(i) temperatury są podane w stopniach Celsjusza (°C); operacje wykonywano w temperaturze pokojowej lub otoczenia, to znaczy, w temperaturze w zakresie 18-25°C;

(ii) roztwory organiczne suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu; odparowanie rozpuszczalnika wykonywano stosując wyparkę obrotową pod zmniejszonym ciśnieniem (600-4000 paskali; 4,5-30 mm Hg) przy temperaturze łaźni równej do 60°C;

(iii) chromatografia oznacza chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym; chromatografię cienkowarstwową (TLC) wykonywano na płytkach z żelem krzemionkowym; kiedy mowa o kolumnie krzemionkowej Bond Elut, to chodzi o kolumnę zawierającą 10 g lub 20 g krzemionki o wielkości cząstek 40 mikronów (przy czym krzemionka zawarta jest w jednorazowej strzykawce 60 ml i podtrzymywana przez porowaty krążek) otrzymaną z firmy Varian, Harbor City, California, USA pod nazwą Mega Bond Elut SI; Mega Bond Elut to znak towarowy;

(iv) w ogólności, bieg reakcji śledzono metodą TLC, a czasy reakcji podano tylko dla ilustracji;

(v) produkty końcowe miały zadowalające widma protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) i/lub dane widma masowego;

(vi) wydajności podano tylko dla ilustracji i niekoniecznie są one takie, jakie można by uzyskać przez staranne opracowanie sposobu; wytwarzanie powtarzano, jeśli potrzebne było więcej materiału;

(vii) dane NMR, jeśli są podane, mają postać wartości delta dla głównych protonów diagnostycznych, podane w częściach na milion (ppm) w odniesieniu do tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, określonych przy 300 MHz przy użyciu perdeuterowanego dimetylosulfotlenku (DMSO-d6) jako rozpuszczalnika, o ile nie podano inaczej;

(viii) symbole chemiczne mają swoje zwykłe znaczenia; stosowane są jednostki i symbole SI;

(ix) proporcje rozpuszczalników są podane w stosunkach objętościowych (obj.); i (x) widma masowe wykonywano przy energii elektronu równej 70 elektronowoltów w trybie jonizacji chemicznej (CI), stosując sondę o bezpośredniej ekspozycji; gdzie tak podano, jonizację uzyskiwano metodą uderzania elektronami (El), bombardowania szybkimi atomami (FAB) lub elektrorozpylania (ESP); podano wartości m/z; ogólnie, opisano tylko jony, które określają masę macierzystą;

(xi) o ile nie podano inaczej, to związki zawierające asymetrycznie podstawiony atom węgla i/lub atom, siarki nie były rozdzielane;

(xii) kiedy synteza jest opisana jako analogiczna doopisanej w poprzednim przykładzie, to stosowane ilości są równoważnikami milimolowymi ilości stosowanych w poprzednim przykładzie;

(xvi) zastosowano następujące skróty:

NMP 1-metylo-2-pirolidon;

DMF N,N-dimetyloformamid;

DMFDMA dimetyloacetal N,N-dimetyloformamidu;

DMSO dimetylosulfotlenek;

THF tetrahydrofuran; i

AE analiza elementarna.

P r z y k ł a d 1

2-(3-Chloroanilino)-4-(2-metyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

Wodorek sodu (236 mg 60% zawiesiny w oleju mineralnym, 5,9 mmol) dodano do roztworu 3-chloroaniliny (496 ml, 4,7 mmol) w NMP (10 ml) pod osłoną azotu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia i dodano roztwór 4-(2-metyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)-2-metylotiopirymidyny (Metoda 1) (600 mg, 2,3 mmol) w NMP (2 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 150°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowanlu octanem etylu/heksanem (1:1) ze zwiększaniem polarności do octanu etylu/metanolu (97:3). Oczyszczony produkt roztarto z eterem i heksanem, zebrano przez odsączenie i wysuszono, otrzymując związek tytułowy (159 mg, 21%).

NMR: 2,62 (s, 3H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,72 (d, 1H), 9,84 (s, 1H).

PL 199 615 B1

P r z y k ł a d y 2-12

Postępując zgodnie z procedurą z Przykładu 1 i stosując odpowiednie materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki.

Przykład	Związek	NMR	m/z [MH]+
2	2-(4-Sulfamoiloanilino)-4-(2-metyloimidazo- [1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna	2,64 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,68 (d, 1H), 9,75 (d, 1H)	381
₃1	2-Anilino-4-(2-metyloimidazo[1,2-a]piryd-3- -ylo)pirymidyna	2,64 (s, 3H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,75 (d, 1H)	302
4	2-(4-Chloroanilino)-4-(2-metyloimidazo[1,2-a]- piryd-3-ylo)pirymidyna	2,75 (s, 3H), 6,82 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 8,47 (d, 1H), 9,53 (d, 1H)	336
₅1	2-(3-Chloroanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3- ylo)pirymidyna	7,02 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)	322
₆1	2-(3,4-Dichloroanilino)-4-(imidazo[1,2-a]- piryd-3-ylo)pirymidyna	7,15 (dd, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,95 (s, 1H)
7	2-(4-Sulfamoiloanilino)-4-(imidazo[1,2-a]- piryd-3-ylo)pirymidyna	7,20 (d, 3H), 7,55 (d, 2H), 8,80 (d, 3H), 8,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 10,10 (d, 1H)	367
₈1	2-(3-Chloro-4-fluoroanilino)-4-(imidazo[1,2- a]-piryd-3-ylo)pirymidyna	7,14 (dd, 1H), 7,32-7,55 (m, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,62 (s; 1H), 9,82 (s, 1H)	340
9	2-(2-Chloroanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3- ylo)pirymidyna	7,08 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 9,81 (d, 1H), 9,94 (dd, 1H)	322
10	2-(2-Chloro-4-metyloanilino)-4-(imidazo[1,2-a]- piryd-3-ylo)pirymidyna	2,38 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (br s, 1H), 7,38, (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,78 (d, 1H)	336
11¹	2-[4-(3,5-Dioksapiperydyn-1-ylo)sulfonylo- anilino]-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	4,87 (s, 2H), 5,20 (s, 4H), 7,16 (dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,64 (s, 1H)	439
12 1,2	2-[4-(2-Dietyloaminoetoksy)anilino]-4-(imi- dazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna	0,98 (t, 6H), 2,50-2,62 (m, 4H), 2,78-2,82 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,84 (dd, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,42 (s, 1H)	403

¹ Zamiast wodorku sodu zastosowano bis(trimetylosililo)amidek sodu (1M roztwór w THF).

² Produkt oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem (100:0 rosnąco do 80:20), roztarto z eterem i heksanem i zebrano przez odsą czenie.

P r z y k ł a d 13

2-[4-(3-Dimetyloamino-2-hydroksypropoksy)anilino]-4-(imidazo-[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna Mieszaninę 4-(3-dimetyloamino-2-hydroksypropoksy)aniliny (497 mg, 1,76 mmol) (Metoda 11) i cyjanamidu (185 mg, 4,4 mmol) w NMP (1 ml) ogrzewano w temperaturze 160°C przez 30 minut. Następnie dodano mieszaninę 3-(3-dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)imidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 5)

PL 199 615 B1 (400 mg, 1,76 mmol) i metanolanu sodu (183 mg, 3,5 mmol) w 1-butanolu (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (97:3 ze zwiększaniem polarności do 90:10), otrzymując związek tytułowy (30 mg, 4%).

NMR: 2,35 (s, 6H), 2,40-2,63 (m, 2H), 3,82-4,02 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,06 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); m/z: 405 [MH]⁺.

P r z y k ł a d y 14-15

Postępując zgodnie z procedurą z Przykładu 13 i stosując odpowiednie materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki.

Przykład	Związek	NMR	m/z [MH]+
14¹	2-[4-(3-Dimetyloamino-2-hydroksypropoksy)- anilino]-4-(2-metylopirazolo[2,3-a]piryd-3- -ylo)pirymidyna	2.20 (s, 6H), 2,26-2,45 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,80-3,95 (m, 3H), 4,80 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9.21 (s, 1H)	419
15²	2-[4-(3-Dimetyloamino-2-hydroksypropoksy)- anilino]-4-(2-metyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	2,63 (s, 3H), 2,80 (s, 6H), 3,12-3,26 (m, 2H), 4,27 (br s, 1H), 5, 93 (br s, 1H), 6,907,04 (m, 4H), 7,40 (t, 1H), 7,60 (dd, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,045 (s, 1H), 9,73 (d, 1H)	419

¹ Produkt oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu dichlorometanem/heksanem (1:1) ze zwiększaniem polarnoś ci do dichlorometanu/metanolu/trietyloaminy (96:4:0,5).

² Produkt oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem/trietyloaminą (96:4:0,5) i rekrystalizowano z acetonitrylu/metanolu.

P r z y k ł a d y 16-36

Następujące przykłady wytworzono, oczyszczono i scharakteryzowano następującym sposobem ogólnym:

Bis(trimetylosililo)amidek sodu (2,05 ml 1M roztworu w THF, 2,05 mmol) dodano do roztworu aniliny (1,65 mmol) w NMP (1,5 ml) pod osłoną azotu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia i roztwór dodano 4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)-2-metylotiopirymidyny (Metoda 4) (200 mg, 0,83 mmol) w NMP (1 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 150°C przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik i substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu, następnie octanem etylu/metanolem (97:3) i na koniec octanem etylu/metanolem (97:3). Produkty reakcji scharakteryzowano metodą HPLC na kolumnie 4,6 mm x 10 cm Hichrom RPB 100A przy eluowaniu wodą/acetonitrylem/kwasem mrówkowym (95:5:0,1 przez 1,5 minuty, po czym 10-minutowy gradient do 5:95:0,1) przy szybkości przepływu równej 1,0 ml/minutę, detekcja przy 254 nm (szerokość wiązki 10 nm).

Przykład	Związek	Czas retencji HPLC (min)	m/z [MH]+
1	2	3	4
16	2-Anilino-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna	7,26	288
17	2-(2-Fluoroanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	7,26	306
18	2-(3-Bromoanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	8,30	368
19	2-(3-Fluoroanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	7,70	306

PL 199 615 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
20	2-(3-Metoksyanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	7,39	318
21	2-(3-Metylotioanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	7,98	334
22	2-(3-Acetyloanilino)-4(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	7,13	330
23	2-(3-Etyloanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	8,11	316
24	2-(4-Fluoroanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	7,47	306
25	2-(4-Chloroanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	8,15	322
26	2-(4-Metoksyanilino)-4(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	7,02	318
27	2-(4-Benzyloksyanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	8,65	394
28	2-[4-(Anilinosulfonylo)anilino]-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo) -pirymidyna	7,79	443
29	2-(4-Mezyloanilino)-4-(imidazo-[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	6,84	366
30	2-(4-Metylotioanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	7,89	334
31	2-(4-Metyloanilino)-4-(imidazo-[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	7,65	302
32	2-(3-Sulfamoiloanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	6,30	367
33	2-[4-(Pirymid-2-yloaminosulfonylo)anilino]-4-(imidazo- [1,2-a]-piryd-3-ylo)pirymidyna	6,72	445
34	2-(4-Fenoksyanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	8,86	380
35	2-(3-Metyloanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	7,63	302
36	2-(Indan-5-yloamino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	8,20	328

P r z y k ł a d 37

2-(3-Chloroanilino)-4-(2,5-dimetyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

2-Metylotio-4-(2,5-dimetyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Metoda 14) (200 mg, 0,74 mmol) dodano do roztworu 3-chloroaniliny (0,16 ml, 1,48 mmol) i wodorku sodu (60 mg, 1,48 mmol) w NMP (1 ml) pod osłoną azotu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 150°C przez 4 godziny, a następnie zostawiono do ostygnięcia. Surową mieszaninę reakcyjną wprowadzono na kolumnę Bond Elut eluowaną dichlorometanem w celu usunięcia NMP a następnie dichlorometanem/metanolem/metyloaminą (75:20:5) w celu eluowania produktu. Produkt dalej oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/heksanem (8:2), a następnie octanem etylu, otrzymując związek tytułowy (22 mg, 9%).

NMR: 2,27 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,83 (s, 1H); m/z: 350 [MH]⁺.

PL 199 615 B1

P r z y k ł a d 38

Postępując zgodnie z procedurą z Przykładu 37 i stosując odpowiednie materiały wyjściowe, wytworzono następujący związek.

Przykład	Związek	NMR	m/z [MH]+
38	2-(3-Chloroanilino)-4-(2-metylopirazolo- [2,3-a]piryd-3-ylo)pirymidyna	2,64 (s, 3H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,72 (d, 1H), 9,84 (s, 1H)	336

P r z y k ł a d 39

2-[4-(N-Metylosulfamoilo)anilino]-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

Toluen (4 ml) dodano do mieszaniny tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu(0) (24 mg, 0,026 mmol),

2,2'-bisdifenylofosfino)-1,1'-binaftylu (21 mg, 0,034 mmol), 2-chloro-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyny (Metoda 20; 150 mg, 0,652 mmol) i 4-(N-metylosulfamoilo)aniliny (Metoda 23; 135 mg, 0,725 mmol) pod osłoną azotu. Kolbę odpompowano i ponownie napełniono azotem i dodano tert-butanolan sodu (140 mg, 1,46 mmol) i kolbę ponownie odpompowano i napełniono azotem. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godziny, a następnie zostawiono do ostygnięcia. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną oddzielono, osuszono i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (100:0 ze zwiększaniem polarności do 97:3), otrzymując związek tytułowy (15 mg, 60%).

NMR: 2,42 (d, 3H), 7,25-7,10 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,79-7,70 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z: 381 [MH]+.

P r z y k ł a d y 40-44

Postępując zgodnie z procedurą z Przykładu 39 i stosując odpowiednie materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki.

Przykład	Związek	NMR	m/z [MH]+	Mat. wyjśc.
40¹	2-{4-[N-(2-Metoksyetylo)sulfamoilo]- anilino}-4-imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	2,90 (q, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,28-3,30 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,71-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	425	Metoda 24
41²	2-[4-(N-Propylosulfamoilo)anilino]-4- -(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymi- dyna	0,80 (t, 3H), 1,34-1,42 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H) 7,17 (dd, 1H), 7,55 -7,48 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,63 (s, 1H)	409	Metoda 25
42	2-[4-(N-Cyklopropylosulfamoilo)- anilino]-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	0,00-0,05 (m, 2H), 0,09-0,12 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,10 -7,15 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,75 (s, 1H)	405 [M-H]^-	Metoda 26
43	2-[4-(N,N-Dimetylokarbamoilo)- anilino]-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	2,98 (s, 6H), 7,10 (dd, 1H), 7,38-7,50 (m, 3H), 7,72-7,82 (m, 3H), 8,45 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)	359
44³	2-[4-(N-Metylokarbamoilo)anilino]- -4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	2,78 (d, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,75-7,82 (m, 5H), 8,24 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,90 (s, 1H)	345

¹ Produkt oczyszczono metodą chromatografii	przy	eluowaniu	heksanem/octanem	etylu	(70:30)	ze	zwiększaniem
polarnoś ci do (0:100). ² Produkt oczyszczono metodą chromatografii	przy	eluowaniu	heksanem/octanem	etylu	(50:50)	ze	zwiększaniem
polarności do octanu etylu/metanolu (95:5). ³ Produkt oczyszczono metodą chromatografii	przy	eluowaniu	heksanem/octanem	etylu	(80:20)	ze	zwiększaniem
polarności do octanu etylu/metanolu (90:10).

PL 199 615 B1

P r z y k ł a d 45

2-{4-[N-(3-Hydroksypropylo)sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo-[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna 2-Anilino-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 16; 100 mg, 0,347 mmol) rozpuszczono w chlorku tionylu (4 ml) i mieszaninę ochłodzono do 5°C. Dodano kwas chlorosulfonowy (0,06 ml, 0,90 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 30 minut, po czym zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 60 minut. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 90 minut. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Do pozostałości dodano 3-aminopropanol (3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50) ze zwiększaniem polarności do octanu etylu/metanolu (85:15), otrzymując 60 mg (41%).

NMR: 1,45-1,56 (m, 2H), 2,79 (q, 2H), 3,35 (q, 2H), 4,39 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z: 423 [MH]^-.

P r z y k ł a d y 46-50

Postępując zgodnie z procedurą z Przykładu 45 i stosując odpowiednie materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki.

Przykład	Związek	NMR	m/z [MH]+
46	2-{4-[N-(Cyklopropylometylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	0,00-0,04 (m, 2H), 0,25-0,32 (m, 2H), 0,70-0,78 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,28-7,42 (m, 3H), 7,68-7,75 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,60 (s, 1H)	421
47	2-{4-[N-(5-Hydroksypentylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)-piry- midyna	1,18-1,40 (m, 8H), 2,70 (t, 2H) 4,25 (br s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	453
48	2-(4-{N-[2-(1-Metylopirolidyn-2-ylo)etylo]- sulfamoilo}anilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3- -ylo)pirymidyna	1,18-1,25 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,70-2,85 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48-7,53 (m. 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,63 (s, 1H)	476 [M-H]^-
49	2-{4-(N-(3-Dietyloaminopropylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	0,86 (t, 6H), 1,42 (q, 2H), 2,30 (q, 4H), 2,38-2,42 (m, 2H), 2,75 (q, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,42-7,55 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,65 (s, 1H)	480
50	2-{4-[N-(2-Izopropyloaminoetylo)sulfa- moilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	0,87 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 2,46-2,50 (m, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	452

¹ Produkt oczyszczono metodą chromatografii polarnoś ci do (0:100)	przy	eluowaniu	heksanem/octanem	etylu	(70:30)	ze	zwiększaniem
² Produkt oczyszczono metodą chromatografii polarności do octanu etylu/metanolu (95:5).	przy	eluowaniu	heksanem/octanem	etylu	(50:50)	ze	zwiększaniem
³ Produkt oczyszczono metodą chromatografii polarnoś ci do octanu etylu/metanolu (90:10).	przy	eluowaniu	heksanem/octanem	etylu	(80:20)	ze	zwiększaniem

P r z y k ł a d 51

2-(4-{N-[3-(2-Oksopirolidyn-1-ylo)propylo]sulfamoilo}-anilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

2-Anilino-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 16; 100 mg, 0,347 mmol) rozpuszczono w chlorku tionylu (3 ml) i mieszaninę ochłodzono do 5°C. Dodano kwas chlorosulfonowy (0,06 ml, 0,90 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 30 minut, zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 60 minut. Następnie mieszaninę ogrzewano

PL 199 615 B1 w temperaturze wrzenia przez 90 minut. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Do pozostałości dodano pirydynę (3 ml) i 3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propyloaminę (3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę. Mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50) ze zwiększaniem polarności do octanu etylu/metanolu (80:20), otrzymując 60 mg (36%).

NMR: 1,51-1,60 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,13 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z: 492 [MH]⁺.

P r z y k ł a d y 52-70

Przykład	Związek	NMR	m/z [MH]+
1	2	3	4
52	2-{4-[N-3-Metoksypropylo)sulfamoilo]ani- lino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	1,55-1,62 (m, 2H), 2,75-2,81 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,23-3,28 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,96 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	439
53	2-{4-[N-(3-Izopropyloaminopropylo)sulfa- moilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	1,48 (t, 2H), 1,88 (d, 6H), 2,42 (t, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,79 (t, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,48 -7,55 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H),8,62 (s, 1H)	466
54	2-{4-[N-(3-Imidazol-1-ilopropylo)sulfa- moilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	1,80 (m, 2H), 2,70 (q, 2H), 3,94 (t, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,08 (s, 1H) 7,14 (dd, 1H), 7,487,52 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	473 [M-H]^-
55¹	2-{4-[N-(3-Dimetyloaminopropylo)sulfamo- ilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	1,48 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,12 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62(s, 1H)	452
56	2-{4-[N-(3-Morfolinopropylo)sulfamoilo]ani- lino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	1,52 (t, 2H), 2,18-2,22 (m, 6H), 2,78 (t, 2H), 3,43-3,48 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	494
57¹	2-{4-[N-(3-Aminopropylo)sulfamoilo]ani-lino}- -4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna	1,38-1,45 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	424
58¹	2-(4-{N-[2-(2-Hydroksyetyloamino)etylo]- sulfamoilo}anilino)-4-imidazo[1,2-a]piryd-3- -ylo)pirymidyna	2,75 (t, 2H), 2,86-2,90 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,42-7,55 (m, 2H), 7,75-8,00 (m, 3H), 8,00 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	454
59²	2-{4-[N-(2-Imidazol-4-iloetylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	3,10 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)
₆₀ ¹	2-{4-[N-(3-Metyloaminopropylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]-piryd-3-ylo)piry- midyna	1,70-1,78 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,63 (s, 1H)	436 [M-H]^-
₆₁ ¹	2-(4-[N-(2-Piperazyn-1-yloetylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	2,30 (t, 2H), 2,40-2,43 (m, 4H), 2,59 (t, 2H), 2,83-2,90 (m, 4H), 7,18 (dd, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)

PL 199 615 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
₆₂ ¹	2-(4-{N-[3-(4-Metylopiperazyn-1-ylo)- propylo]sulfamoilo}anilino)-4-imidazo[1,2-a]- piryd-3-ylo)pirymidyna	1,49 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,15-2,25 (m, 8H), 2,78 (q, 2H), 3,25-3,29 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,65 (s, 1H)	507
₆₃ ¹	2-(4-{N-[2-(2-Dietyloaminoetyloamino)- etylo]sulfamoilo}anilino)-4-(imidazo[1,2-a]- piryd-3-ylo)pirymidyna	0,93 (t, 6H), 2,40-2,58 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	509
64¹	2-{4-[N-(2,3-Dihydroksypropylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	2,66 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 4,49 (t, 1H), 4,70 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,487,52 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	441
65	2-{4-[N-(2-Dimetyloaminoetylo)sulfamoilo- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	2,08 (s, 6H), 2,24 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 1,7 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,63 (s, 1H)	438
66	2-{4-[N-(2-Morfolinoetylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	2,34-2,45 (m, 6H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,463,60 (m, 4H), 7,09 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	478 [M-H]^-
67	2-{4-[N-(2-Pirolidyn-1-yloetylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	1,64-1,74 (m, 4H), 2,52-2,64 (m, 6H), 2,87 -2,92 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,44-7,54 (m, 3H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	464
68	2-{4-[N-(2-Metyloaminoetylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	2,61-2,64 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,68-7,78 (m, 4H), 7,95 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,51 (d, 2H), 8,64 (s, 1H)	424
69	2-{4-[N-(2-Piperydyn-1-yloetylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	1,28-1,40 (m, 2H), 1,40-1,58 (m, 4H), 2,20 -2,50 (m, 6H), 2,84-2,92 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,48-7,53 (d, 2H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	478
70	2-{4-[N-(2-Dietyloaminoetylo)sulfamoilo]- anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	0,86 (t, 6H), 2,32-2,42 (m, 6H), 2,79 (t, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	466

¹ Produkt oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (100:0) ze zwiększaniem polarnoś ci do (70:30) ² Produkt wydzielono bez chromatografii metodą roztarcia mieszaniny reakcyjnej z dichlorometanem i metanolem.

P r z y k ł a d 71

2-{4-[N-(3-Imidazol-1-ilopropylo)karbamoilo]anilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna Toluen (10 ml) dodano do 2-amino-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyny (Metoda 22; 200 mg,

0,95 mmol), 1-[3-(4-bromobenzoiloamino)propylo]imidazolu (Metoda 27; 350 mg, 1,14 mmol), tris(dibenzylidenoaceton)dipalladu(0) (43 mg, 0,047 mmol) i 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (28 mg, 0,046 mmol) pod osłoną azotu. Dodano tert-butanolan sodu (218 mg, 0,0023 mmol), mieszaninę reakcyjną przedmuchano gruntownie azotem, po czym ogrzewano w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50) ze zwiększaniem polarności do octanu etylu/metanolu (95:5), otrzymując związek tytułowy (99 mg, 24%).

PL 199 615 B1

NMR: 1,90-2,00 (m, 2H), 3,22 (q, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,42-7,55 (m, 2H), 6,80 (s, 3H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (s, 4H), 8,38 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,92 (s, 1H); m/z: 439 [MH]⁺.

P r z y k ł a d y 72-74

Postępując zgodnie z procedurą z Przykładu 71 i stosując odpowiednie materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki.

Przykład	Związek	NMR	m/z [MH]+	Mat. wyjśc.
72¹	2-(4-{N-[3-(2-Oksopirolidyn-1-ylo)- propylo]karbamoilo}anilino)-4-(imidazo- [1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna	1,70 (quin, 2H), 1,90 (quin, 2H), 2,21 (t, 2H), 3,18-3,24 (m, 4H), 3,30-3,38 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,42-7,52 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (s, 4H), 8,27 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,90 (s, 1H)	456	Metoda 28
73²	2-{3-Chloro-4-[N-(2-metoksyetylo)sulfa- moilo]anilino}-4-imidazo[1,2-a]piryd-3- -ylo)pirymidyna	3,00 (q, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,25-3,30 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,87(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,64 (s, 1H)	459
74³	2-[3-Chloro-4-(N-propylosulfamoilo)- anilino]-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	0,80 (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 2,79 (q, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,78 (dd 2H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 10,10 (d, 1H), 10,26 (s, 1H)	443

¹ Reakcja ogrzewano w temperaturze 100°C przez 48 godzin i oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem (90:10) ² Zaczynając od 2,4-dichloro-1-(2-metoksyetylosulfamoilo)benzenu (Metoda 29) ³ Zaczynając od 2, 4-dichloro-1-(1-propylosulfamoilo)benzenu (Metoda 30)

P r z y k ł a d 75

2-(3-Metylo-4-sulfamoiloanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

2-(3-Metyloanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 35; 80 mg, 0,266 mmol) potraktowano jak opisano w Przykładzie 45, ale przy użyciu 2M etanolowego roztworu amoniaku, otrzymując związek tytułowy (6 mg, 17%).

NMR: 2,60 (s, 3H), 6,95-7,20 (m, 4H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 4H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); m/z: 381 [MH]⁺.

P r z y k ł a d y 76-78

Postępując zgodnie z procedurą z Przykładu 75 i stosując odpowiednie materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki.

Przykład	Związek	NMR	m/z [MH]+
76	2-{3-Metylo-4-[N-(2-metoksyetylo)sulfa- moilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	2,55 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,44-7,55 (m, 3H), 7,74-7,80 (m, 4H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,98 (s, 1H)	439
77	2-{3-Metylo-4-[N-(3-morfolinopropylo)sulfa- moilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	1,49 (m, 2H), 2,13-2,20 (m, 4H), 3,24-3,32 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,42-3,48 (m, 4H), 7,12 (dd, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,75-7,80 (m, 4H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H)	508
78	2-{3-Metylo-4-[N-(2-morfolinoetylo)sulfa- moilo]-anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	2,18-2,21 (m, 4H), 2,30-3,38 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 3,42-3,48 (m, 4H), 7,12 (dd, 1H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,75-7,80 (m, 4H), 8,50 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,98 (s, 1H)	494

P r z y k ł a d 79

5-Bromo-2-(4-sulfamoiloanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

PL 199 615 B1

2-Anilino-5-bromo-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 97; 73 mg, 0,2 mmol) potraktowano jak opisano w Przykładzie 45, ale przy użyciu 2M etanolowego roztworu amoniaku, otrzymując związek tytułowy (18 mg, 21%).

NMR: 7,12 (dd, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,53 (dd, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); m/z: 445 [MH]⁺.

P r z y k ł a d y 80-82

Postępując zgodnie z procedurą z Przykładu 79 i stosując odpowiednie materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki.

Przykład	Związek	NMR	m/z [MH]+
80	5-Bromo-2-{4-[N-(2-metoksyetylo)sulfa- moilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)- pirymidyna	2,90 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,28 (q, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,76 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,60 (d, 1H)	503
81	5-Bromo-2-{4-[N-(2-dimetyloaminoetylo)- sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd- -3-ylo)pirymidyna	2,06 (s, 6H), 2,25 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,65 (d, 1H), 10,28 (s, 1H)	516
₈₂ ¹	5-Bromo-2-{4-[N-(3-dimetyloaminopropylo)- sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3- -ylo)pirymidyna	1,70-1,80 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,62 (d, 6H), 2,79 (q, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,64 (d, 1H), 10,32 (s, 1H)	530

¹ Produkt oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50) ze zwiększaniem polarności do octanu etylu/metanolu (70:30)

P r z y k ł a d 83

2-{4-[N-(2-Metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}-4-(5-bromoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

2-Anilino-4-(5-bromoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 98; 70 mg, 0,2 mmol) potraktowano 2-metoksyetyloaminą w warunkach opisanych w Przykładzie 51, otrzymując związek tytułowy (23 mg, 25%).

NMR: 2,90 (q, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,26-3,29 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,74-7,78 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); m/z: 503 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 84

2-{4-[N-(2-Metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}-4-(5-fenylotioimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna Wodorek sodu (80 mg 60% zawiesiny w oleju mineralnym, 2,0 mmol) dodano do tiofenolu (0,102 ml, 1,0 mmol) w NMP (4 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano 2-[4-(N-(2-metoksyetylo)sulfamoilo)anilino]-4-(5-bromoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 83; 100 mg, 0,19 mmol) w NMP (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 150°C przez 18 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą, osuszono i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem i zebrano przez odsączenie, otrzymując związek tytułowy (20 mg, 20%).

NMR: 2,85 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,24 (q, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,66 (s, 1H); m/z: 533 [MH]⁺.

P r z y k ł a d y 85-88

Postępując zgodnie z procedurą z Przykładu 84 i stosując odpowiednie materiały wyjściowe, wytworzono następujące związki.

Przykład	Związek	NMR	m/z [MH]+
1	2	3	4
₈₅ ¹	2-{4-[N-2-Metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}- 4-(5-etylotioimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)piry- midyna	1,18 (t, 3H), 2,84-2,95 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,26-3,30 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,71-7,79 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 8,50-8,55 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H)	485

PL 199 615 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
₈₆ ¹	2-{4-[N-(2-Metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}- 4-[5-(2-hydroksyetylotio)imidazo[1,2-a]piryd- -3-ylo]-pirymidyna	2,90 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,60 (q, 2H), 5,00 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,70-7,79 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,05 (s, 1H)	501
00 Κ)	2-{4-[N-(2-Metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}- -4-[5-(tien-2-ylotio)imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo]- pirymidyna	2, 90 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,24 (q, 2H), 7,08-7,10 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 4H), 7,94 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,63 (s, 1H)	539
₈₈ ³	2-{4-[N-(2-Metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}- -4-[5-(2-dimetyloaminoetylotio)imidazo[1,2-a]- piryd-3-ylo]pirymidyna	2,15 (s, 6H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,28-3,32 (m, 2H), 7,48-7,58 (m, 3H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 10,11 (s, 1H)	528

¹ Produkt oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (100:0) ze zwiększaniem polarnoś ci do (95:5) ² Produkt oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu ³ Produkt oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (100:0) ze zwiększaniem polarnoś ci do (70:30)

P r z y k ł a d 89

2-{4-[N-(2-Metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}-4-(5-cyjanoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

2-{4-[N-(2-Metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}-4-(5-bromoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 83; 87 mg, 0,17 mmol), cyjanek tetraetyloamoniowy (27 mg, 0,17 mmol), difenylofosfinoferrocen (23 mg, 0,03 mmol), cyjanek miedzi(I) (62 mg, 0,7 mmol) i tris(dibenzylidenoaceton)dipallad(0) (7 mg, 0,008 mmol) w suchym dioksanie (6 ml) przedmuchano gruntownie azotem i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50) ze zwiększaniem polarności do (0:100), otrzymując związek tytułowy (16 mg, 21%).

NMR: 2,90 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25-3,30 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,72-7,78 (m, 3H), 7,90-7,98 (m, 3H), 8,59 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); m/z: 447 [M-H]^-.

P r z y k ł a d 90

2-{4-[N-(3-Dimetyloaminopropylo)sulfamoilo]anilino}-4-(5-bromoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

2-Anilino-4-(5-bromoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 98; 200 mg, 0,52 mmol) potraktowano jak opisano w Przykładzie 45, ale potraktowano 3-dimetyloaminopropyloaminą, otrzymując związek tytułowy (92 mg, 34%).

NMR: 1,48-1,58 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,72-2,80 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,40 -7,48 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,71-7,78 (m, 3H), 7,90 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,64 (s, 1H); m/z: 530 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 91

5-(2-Hydroksyetylotio)-2-{4-[N-(2-metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

Wodorek sodu (158 mg 60% zawiesiny w oleju mineralnym, 4,0 mmol) dodano do 2-merkaptoetanolu (0,139 ml, 2,0 mmol) w NMP (4 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano 5-bromo-2-{4-[N-(2-metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 80; 100 mg, 0,19 mmol) w NMP (1 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 3 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia, rozcieńczono wodą, zobojętniono 2M kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą i solanką, osuszono i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50) ze zwiększaniem polarności do octanu etylu/metanolu (95:5), otrzymując związek tytułowy (39 mg, 20%).

NMR: 2,85-2,98 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,24-3,30 (m, 2H), 3,51 (q, 2H), 4,82 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,72 (d, 1H), 10,18 (s, 1H); m/z: 501 [MH]⁺.

PL 199 615 B1

P r z y k ł a d 92

2-(4-{N-[3-(tert-Butoksykarbonyloamino)propylo]sulfamoilo}anilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

2-Anilino-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 16; 290 mg, 1,0 mmol) rozpuszczono w chlorku tionylu (6 ml) i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Dodano powoli kwas chlorosulfonowy (0,266 ml, 4,0 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia mieszano przez dwie godziny, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia przez jedną godzinę. Substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w suchej pirydynie (5 ml) i otrzymany roztwór dodano powoli do roztworu 3-(tert-butoksykarbonyloamino)propyloaminy (0,209 ml, 1,2 mmol) i dietylometyloaminy (1,21 ml, 10 mmol) w pirydynie (10 ml) i ochłodzono do 0°C pod osłoną azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez jedną godzinę, następnie w temperaturze otoczenia przez dwie godziny. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z wodą. Pozostałość roztarto z wodą, zebrano przez odsączenie, a następnie oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem (95:5) ze zwiększaniem polarności do (90:10), otrzymując związek tytułowy (207 mg, 40%).

NMR: 1,30 (s, 9H), 1,50 (quin, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,80 (s, 1H); m/z: 524 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 93

2-(4-{N-[3-(Benzyloksykarbonyloamino)propylo]sulfamoilo}anilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

2-Anilino-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Przykład 16; 290 mg, 1,0 mmol) i 3-(benzyloksykarbonyloamino)propyloaminę (0,294 ml, 1,2 mmol) potraktowano jak opisano w Przykładzie 92, otrzymując związek tytułowy (212 mg, 38%).

NMR: 1,50 (quin, 2H), 2,70 (q, 2H), 2,98 (dd, 2 H), 4,98 (s, 2H), 7,12-7,15 (m, 4H), 7,18 (t, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,60 (s, 1H); m/z: 558 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 94

2- [4-(2-Dietyloaminoetoksy)anilino]-4-(6-fenyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

3- (3-Dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-6-fenyloimidazo[1,2-a]pirydynę (Metoda 38; 50 mg, 0,17 mmol) dodano do roztworu 4-(2-dietyloaminoetoksy)fenyloguanidyny (Metoda 42; 60 mg, 0,19 mmol) i metanolanu sodu (11 mg, 0,21 mmol) w n-butanolu (1,5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 115°C przez 15 godzin. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50) ze zwiększaniem polarności do octanu etylu/metanolu (80:20), otrzymując związek tytułowy (5 mg, 6%).

NMR: 1,07 (t, 6H), 2,64 (q, 4H), 2,92 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,37-7,60 (m, 4H), 7,70 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,80 (d, 1H); m/z: 479 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 95

4- (6-Metoksy-2-metyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)-2-(4-sulfamoiloanilino)pirymidyna

3-(3-Dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-2-metylo-6-metoksyimidazo[1,2-a]pirydynę (Metoda 39;

862 mg, 3,51 mmol) dodano do roztworu 4-sulfamoilofenyloguanidyny (Metoda 41; 1,5 g, 7,0 mmol) i metanolanu sodu (758 mg, 14 mmol) w n-butanolu (4 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i otrzymany osad zebrano przez odsączenie i oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50) ze zwiększaniem polarności do octanu etylu/metanolu (90:10), otrzymując związek tytułowy.

NMR: 2,60 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,70 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 9,68 (d, 1H), 9,97 (s, 1H); m/z: 411 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 96

2-(3-Chloroanilino)-4-(pirazolo[2,3-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

Suchy n-butanol (6,0 ml) dodano do mieszaniny 3-(3-dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-2-metylopirazolo[2,3-a]pirydyny (Metoda 18; 180 mg, 0,84 mmol), 3-chlorofenyloguanidyny (142 mg, 0,84 mmol) i wodorku sodu (67 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym, 1,67 mmol) i mieszaninę ogrzewano pod osłoną azotu w temperaturze 125°C przez 7 godzin. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość roztarto z mieszaniną eteru i wody destylowanej. Strąconą substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem i wodą destylowaną i wysuszono, otrzymując związek tytułowy (78 mg, 29%).

PL 199 615 B1

NMR: 7,00 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,82 (d, 2H), 9,68 (s, 1H); m/z: 322 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 97

2-Anilino-5-bromo-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

2-Amino-5-bromo-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Metoda 31; 200 mg, 0,67 mmol) i bromobenzen (0,08 ml, 0,76 mmol) potraktowano jak opisano w Przykładzie 71 i produkt oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50) ze zwiększaniem polarności do (0:100), otrzymując związek tytułowy.

NMR: 6,98-7,10 (m, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).

P r z y k ł a d 98

2-Anilino-4-(5-bromoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

2- Amino-4-(5-bromoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę (Metoda 35; 1,0 g, 3,4 mmol), i bromobenzen (4,36 ml, 4,1 mmol) potraktowano jak opisano w Przykładzie 71 i produkt oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (98:2) ze zwiększaniem polarności do (90:10), otrzymując związek tytułowy (70 mg, 6%).

NMR: 7,00 (dd, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,65-7,75 (m, 3H), 8,42 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,70 (s, 1H); m/z: 364 [M-H]^-.

Wytwarzanie materiałów wyjściowych

Materiały wyjściowe do powyższych Przykładów są albo dostępne w handlu albo łatwo wytwarzane normalnymi sposobami ze znanych materiałów. Na przykład, następujące reakcje są ilustracją, ale nie ograniczeniami, wytwarzania niektórych z materiałów wyjściowych stosowanych w powyższych reakcjach.

Metoda 1

4-(2-Metyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)-2-metylotiopirymidyna

Mieszaninę 3-(3-dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 2) (20 g, 87 mmol), tiomocznika (6,52 g, 86 mmol) i metanolanu sodu (1,19 g, 22 mmol) w butanolu (220 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez dwie godziny pod osłoną azotu. Dodano jodek metylu (2 ml, 32 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez dalszą 1 godzinę. Dodano metanol i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (100:0 ze zwiększaniem polarności do 97:3), otrzymując związek tytułowy (16 g, 71%).

NMR: 2,59 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,54 (d, 1H), m/z: 257 [MH]⁺.

Metoda 2

3- (3-Dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyna

Mieszaninę 3-acetylo-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 3) (40 g, 0,23 mol) i DMFDMA (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną azotu przez 4 dni. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, pozostałość roztarto z gorącym eterem i stały produkt zebrano przez odsączenie, otrzymując związek tytułowy (21 g, 40%).

NMR: 2,64 (s, 3H), 3,29 (s, 6H), 5,50 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 9,55 (d, 1H), m/z: 230 [MH]⁺.

Metoda 3

3- Acetylo-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyna

Mieszaninę 2-aminopirydyny (60 g, 0,64 mol) i 3-chloro-2,4-pentanodionu (101,4 g, 0,75 mol) w eterze (450 ml) i THF (750 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin, po czym pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu dichlorometanem/heksanem (1:1) ze zwiększaniem polarności do dichlorometanu/metanolu (98:2). Oczyszczony produkt roztarto z heksanem, otrzymując związek tytułowy (46,2 g, 40%).

NMR: 2,55 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 9,58 (d, 1H), m/z: 175 [MH]⁺.

Metoda 4

4- (Imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)-2-metylotiopirymidyna

Mieszaninę 3-(3-dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)imidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 5) (0,90 g, 4,2 mmol), tiomocznika (0,32 g, 4,2 mmol) i metanolanu sodu (0,34 g, 6,3 mmol) ogrzewano

PL 199 615 B1 w temperaturze 85°C w n-butanolu (10 ml) przez 2 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia do 30°C, dodano kroplami jodek metylu (0,6 ml, 9,6 mmol) i mieszanie kontynuowano przez dalsze 3 godziny. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (100:0 ze zwiększaniem polarności do 97:3), otrzymując związek tytułowy (0,94 g, 93%).

NMR: 2,61 (s, 3H), 7,22 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,83 (d, 1H); m/z: 243 [MH]⁺

Metoda 5

3-(3-Dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)imidazo[1,2-a]pirydyna

Mieszaninę surowej 3-acetyloimidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 6) (3,3 g, 19,1 mmol) i DMFDMA (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 60 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia, substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość roztarto z gorącym eterem. Stały produkt zebrano przez odsączenie, otrzymując związek tytułowy (2,29 g, 52%).

NMR: 2,90 (br s, 3H), 3,10 (br s, 3H), 5,81 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,72 (d, 1H); m/z: 216 [MH]⁺.

Metoda 6

3- Acetyloimidazo[1,2-a]pirydyna

Chlorek glinu (20,4 g, 153,2 mmol) dodano małymi porcjami do roztworu imidazo[1,2-a]pirydyny (8,9 g, 75,7 mmol) w dichlorometanie (150 ml) ochłodzonego w temperaturze 5°C. Mieszaninę następnie zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 1 godzinę, a następnie ogrzewano do wrzenia. Następnie w ciągu 30 minut dodawano powoli bezwodnik octowy (5,1 ml, 53,9 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dalsze 90 minut. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia, rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i do pozostałości dodano wodę z lodem. Wodną mieszaninę zalkalizowano 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono i substancje lotne usunięto przez odparowanie, otrzymując brunatny olej. Wykazano, że ten olej zawierał ~35% związku tytułowego, przy czym resztę stanowiła imidazo[1,2-a]pirydyna. Tej mieszaniny użyto bez dalszego oczyszczania.

NMR: 2,57 (s, 3H), 7,22 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,52 (d, 1H).

Metoda 7

4- (3,5-Dioksapiperydyn-1-ylo)sulfonyloanilina

Mieszaninę 1-(3,5-dioksapiperydyn-1-ylo)sulfonylo-4-nitrobenzenu (Metoda 8) (500 mg, 1,82 mmol) i 10% palladu na węglu drzewnym jako katalizatora (150 mg) w etanolu (25 ml) i octan etylu (25 ml) mieszano w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie na ziemi okrzemkowej i warstwę sorbentu przemyto etanolem i octan etylu. Z przesączu przez odparowanie usunięto substancje lotne i pozostałość roztarto z eterem i heksanem, otrzymując związek tytułowy (395 mg, 88%).

NMR: 4,90 (s, 2H), 5,10 (s, 4H), 6,02 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,50 (d, 2H).

Metoda 8

1-(3,5-Dioksapiperydyn-1-ylo)sulfonylo-4-nitrobenzen

4-Nitrobenzenosulfonamid (2,02 g, 10 mmol) dodano do roztworu 1,3,5-trioksanu (1,96 g, 20 mmol) w kwasie octowym (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 5 minut i dodano powoli kwas metanosulfonowy (10 ml). Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 35°C przez 20 minut, ochłodzono do 0°C, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto dwukrotnie wodą i dwukrotnie 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, potem osuszono i przez odparowanie usunięto substancje lotne. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu, otrzymując związek tytułowy (955 mg, 35%).

NMR: 4,87 (s, 2H), 5,30 (s, 4H), 8,20 (d, 2H), 8,42 (d, 2H).

Metoda 9

4-(2-Dietyloaminoetoksy)anilina

Mieszaninę 4-(2-dietyloaminoetoksy)-1-nitrobenzenu (Metoda 10) (1,0 g, 4,2 mmol) i 10% palladu na węglu drzewnym jako katalizatora (200 mg) w etanolu (30 ml) mieszano w atmosferze wodoru przez 3 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie na ziemi okrzemkowej i warstwę sorbentu przemyto metanolem. Z przesączu usunięto substancje lotne przez odparowanie, otrzymując związek tytułowy (400 mg, 46%) jako olej. M/z: 209 [MH]⁺.

Metoda 10

4-(2-Dietyloaminoetoksy)-1-nitrobenzen

PL 199 615 B1

Wodę (8 ml) i ksylen (35 ml) dodano do mieszaniny 4-nitrofenolanu sodu (10,5 g, 65 mmol), chlorowodorku chlorku 2-(dietyloamino)etylu (8,6 g, 50 mmol) i węglanu potasu (10,4 g, 75 mmol) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Następnie dołączono aparaturę Deana-Starka i usunięto wodę. Roztwór organiczny zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i pozostawiono na 18 godzin. Roztwór zdekantowano znad strąconego osadu i ze zdekantowanego roztworu przez odparowanie usunięto substancje lotne, otrzymując związek tytułowy (8,0 g, 52%) jako olej.

NMR: 0,90 (t, 6H), 2,50 (q, 2H), 2,89 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,18 (d, 2H); m/z: 239 [MH]⁺.

Metoda 11

4-[3-(N,N-Dimetylo)amino-2-hydroksypropoksy]anilina

3-N,N-Dimetyloamino-2-hydroksy-3-(4-nitrofenoksy)propan (Metoda 12) (3,75 g) rozpuszczono w etanolu (40 ml). Pod osłoną atmosfery azotu dodano 10% pallad na węglu (0,4 g). Atmosferę azotu zastąpiono przez atmosferę wodoru i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Katalizator usunięto przez odsączenie na ziemi okrzemkowej i przesącz odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym zawierającym małą ilość izopropanolu i dodano roztwór atom chlorowodoru (1M w eterze, 16 ml). Eter odparowano i stałą pozostałość zawieszono w izopropanolu. Tę mieszaninę ogrzewano na łaźni parowej przez kilka minut, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Otrzymany proszek zebrano przez odsączenie, przemyto izopropanolem, eterem, i wysuszono (3,04 g 72,4%).

NMR: 2,80 (s, 6H), 3,15 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,93 (br s, 1H), 6,88 (m, 4H); m/z 211 [MH]⁺;

AE C11H18N2O2*1,6 HCl wymaga C; 49,2, H; 7,4, N; 10,4, Cl; 21,7%: stwierdzono: C; 49,2, H; 7,2, N; 10,1; Cl; 19,1%.

Metoda 12

3- N,N-Dimetyloamino-2-hydroksy-1-(4-nitrofenoksy)propan

1-(4-Nitrofenoksy)-2,3-epoksypropan (Metoda 13) (4,3 g) rozpuszczono w metanolu (30 ml) i DMF (10 ml). Dodano dimetyloaminę (2M roztwór w metanolu, 17 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu i octanie etylu. Warstwę octanu etylu oddzielono i przemyto dwukrotnie nasyconą solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i odparowano, otrzymując olej, który powoli krystalizował pod silnie zmniejszonym ciśnieniem (4,79 g, 89,9%).

NMR (CDCl3): 2,33 (s, 6H), 2,98 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z 241 [MH]⁺.

Metoda 13

1- (4-Nitrofenoksy)-2,3-epoksypropan

1- (4-Nitrofenoksy)-2,3-epoksypropan wytworzono sposobem analogicznym do tego, który opisali Zhen-Zhong Lui i in. w Synthetic Communications (1994), 24, 833-838.

4- Nitrofenol (4,0 g), bezwodny węglan potasu (8,0 g) i bromek tetrabutyloamoniowy (0,4 g) zmieszano z epibromohydryną (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz odparowano do suchej masy i pozostałość dwukrotnie oddestylowano razem z toluenem. Otrzymany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej i eluowano etanolem(1,0%):dichlorometanem, otrzymując po odparowaniu olej, który krystalizował (4,36 g, 77,7%).

NMR (CDCl3: 2,78 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 7,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z 196 [MH]⁺.

Metoda 14

2- Metylotio-4-(2,5-dimetyloimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

Mieszaninę 3-(3-dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-2,5-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 15) (3,50 g, 14,4 mmol), tiomocznika (1,09 g, 14,4 mmol) i metanolanu sodu (1,01 g, 18,7 mmol) ogrzewano w temperaturze 85°C w 1-butanolu (50 ml) przez 2 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia do 30°C i dodano kroplami jodek metylu (1,8 ml, 28,8 mmol) i mieszaninę mieszano przez dalsze 3 godziny. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (100:0 ze zwiększaniem polarności do 97:3), otrzymując związek tytułowy (2,37 g, 61%).

PL 199 615 B1

NMR: 2,41 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,56 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 9,39 (s, 1H); m/z: 271 [MH]⁺.

Metoda 15

3-(3-Dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-2,5-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna

Roztwór 3-acetylo-2,5-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 16) (3,60 g, 19,1 mmol) w DMFDMA (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 60 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z gorącym eterem, substancję stałą zebrano przez odsączenie i wysuszono, otrzymując związek tytułowy (3,61 g, 84%).

NMR: 2,30 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,90 (br s, 3H), 3,10 (br s, 3H), 5,48 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 9,39 (dd, 1H).

Metoda 16

3-Acetylo-2,5-dimetyloimidazo[1,2-a]pirydyna

3- Chloro-2,4-pentanodion (6,5 ml, 54,4 mmol) dodano do zawiesiny 2-amino-4-metylopirydyny (5,00 g, 46,3 mmol) i jodku sodu (10 mg) w THF (60 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ostygnięcia i przez odparowanie usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną stałą pozostałość roztarto z gorącym heksanem, zebrano przez odsączenie i wysuszono, otrzymując związek tytułowy (3,69 g, 43%).

NMR: 2,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 7,41 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 9,40 (d, 1H); m/z: 189 [MH]⁺.

Metoda 17

4- (2-Metylopirazolo[2,3-a]piryd-3-ylo)-2-metylotiopirymidyna

Mieszaninę 3-(3-dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-2-metylopirazolo[2,3-a]pirydyny (Metoda 18) (3,89 g, 17 mmol), tiomocznika (1,27 g, 17 mmol) i metanolanu sodu (0,929 g, 17 mmol) w butanolu (45 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez dwie godziny pod osłoną azotu. Dodano jodek metylu (1,05 ml, 17 mmol) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez dalsze 2 godziny. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/metanolem (100:0 ze zwiększaniem polarności do 97:3), otrzymując związek tytułowy (3,1 g, 68%).

NMR: 2,58 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 7,04 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,72 (d, 1H); m/z: 257 [MH]⁺.

Metoda 18

3-(3-Dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-2-metylopirazolo[2,3-a]pirydyna

Mieszaninę 3-acetylo-2-metylopirazolo[2,3-a]pirydyny (Metoda 19) (2 g, 11,5 mmol) i DMFDMA (10 ml) ogrzewano 110°C pod osłoną azotu przez 48 godzin. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, pozostałość roztarto z gorącym eterem i przez odsączenie zebrano stały produkt, otrzymując związek tytułowy (1,98 g, 75%).

NMR: 2,60 (s, 3H), 3,30 (s, 6H), 5,49 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,62 (d, 1H); m/z: 230 [MH]⁺.

Metoda 19

3-Acetylo-2-metylopirazolo[2,3-a]pirydyna

Do roztworu jodku 1-aminopirydyniowego (26,9 g, 0,12 mol) w wodzie (336 ml) dodano węglan potasu (53,8 g, 0,39 mol), a następnie 2,4-pentanodion (24,8 g, 0,25 mol), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny, zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i odstawiono na 18 godzin. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty osuszono i przez odparowanie usunięto substancje lotne. Pozostałość rekrystalizowano z gorącego heksanu i przez odsączenie zebrano produkt. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu przez odparowanie i dodano do nierozpuszczalnej pozostałości z rekrystalizacji. Tę surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu dichlorometanem/heksanem (1:1) ze zwiększaniem polarności do dichlorometanu/metanolu (97:3). Ten produkt roztarto z heksanem i dodano do produktu otrzymanego z początkowej rekrystalizacji, otrzymując związek tytułowy (9,6 g, 33%).

NMR: 2,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,09 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H); m/z: 175 [MH]⁺.

Metoda 20

2-Chloro-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

Zawiesinę 2-hydroksy-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyny (Metoda 21; 9,92 g, 46%) w chlorku fosforylu (200 ml) i pentachlorek fosforu (11 g, 53%) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną azotu przez 24 godziny. Nadmiar chlorku fosforylu usunięto przez odparowanie, dodano wodę z lodem

PL 199 615 B1 i mieszaninę zobojętniono 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, osuszono i odparowano, otrzymując związek tytułowy (7,42 g, 69%).

NMR: 7,15 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,72 (d, 1H); m/z: 231 [MH]⁺.

Metoda 21

2-Hydroksy-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

Roztwór azotanu sodu (11,04 g, 0,16 mol) w wodzie (100 ml) dodano do roztworu 2-amino-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyny (Metoda 22; 11,27 g, 0,053 mol) w 70% kwasie octowym (330 ml) w temperaturze 60°C. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny, zostawiono do ostygnięcia i zobojętniono 5M wodnym roztworem wodorotlenku sodu, otrzymany osad zebrano przez odsączenie, przemyto szybko zimną wodą i wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 50°C, otrzymując związek tytułowy (9,95 g, 89%).

NMR: 6,98 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,70 (s, 1H); m/z: 213 [MH]⁺.

Metoda 22

2-Amino-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

Mieszaninę 3-(3-dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)imidazo-[1,2-a]pirydyny (Metoda 5; 20 g, 0,093 mol), metanolanu sodu (20,1 g, 0,372 mol) i chlorowodorku guanidyny (22,09 g, 0,233 mol) w n-butanolu (1500 ml) i metanolu (1000 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 60 godzin. Otrzymany roztwór zdekantowano znad materiału nierozpuszczalnego, substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem (97:3), otrzymując związek tytułowy (13 g, 67%).

NMR: 6,78 (s, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,15 (d, 1H); m/z: 212 [MH]⁺.

Metoda 23

4-(N-Metylosulfamoilo)anilina

Do fluorku sulfanililu (200 mg, 1,1 mmol) dodano metyloaminę (3 ml 33% roztworu w etanolu), a następnie trietyloaminę (0,159 ml, 1,1 mmol), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 6 godzin, a potem w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość poddano destylacji azeotropowej z toluenem, otrzymując związek tytułowy (160 mg, 76%).

NMR: 2,30 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 7,39 (d, 2H); m/z: 187 [MH]⁺.

Metoda 24

4-[N-(2-Metoksyetylo)sulfamoilo]anilina

Mieszaninę 2-metoksyetyloaminy (859 mg, 11,4 mmol), fluorku sulfanililu (1,0 g, 5,71 mmol) i trietyloaminy (1,72 g, 22,9 mmol) w n-butanolu (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu octanem etylu/heksanem (50:50) ze zwiększaniem polarności do (70:30), otrzymując związek tytułowy (860 mg, 65%).

NMR: 2,78 (q, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,58 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,40 (d, 2H); m/z: 231 [MH]⁺.

Metoda 25-26

Następujące związki wytworzono stosując procedurę z Metody 24.

Metoda	Nazwa związku	NMR	m/z
25	4-(N-Propylosulfamoilo)anilina	0,78 (t, 3H), 1,40-1,25 (m, 2H), 2,60 (q, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,39 (d, 2H)
26	4-(N-Cyklopropylosulfamoilo)anilina	0,01-0,15 (m, 4H), 1,70-1,75 (m, 1H), 5, 60 (s, 2H), 6,30 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,10 (d, 2H)	211 [M-H]'

Metoda 27

1-[3-(4-Bromobenzoiloamino)propylo]imidazol

1-(3-Aminopropylo)imidazol (2,39 ml, 0,02 mol) dodano do roztworu chlorku 4-bromobenzoilu (4,0 g, 0,018 mol) w etanolu (250 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin.

PL 199 615 B1

Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/dichlorometanem (50:50) ze zwiększaniem polarności do dichlorometanu/metanolu (80:20), otrzymując związek tytułowy.

NMR: 1,95 (m, 2H), 3,20 (q, 2H), 4,0 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,58 (t, 1H); m/z: 308 [MH]⁺.

Metoda 28

1-[3-(4-Bromobenzoiloamino)propylo]-2-oksopirolidyna

1- (3-Aminopropylo)-2-oksopirolidynę (3,07 ml 14 mmol) potraktowano jak opisano w Metodzie 27, otrzymując związek tytułowy.

NMR: 1,68 (quin, 2H), 1,90 (quin, 2H), 2,0 (t, 2H), 3,15-3,22 (m, 4H), 3,29-3,33 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,48 (t, 1H).

Metoda 29

2, 4-Dichloro-1-(2-metoksyetylosulfamoilo)benzen

Chlorek 2,4-dichlorobenzenosulfonylu (500 mg, 2,1 mmol) i 2-metoksyetyloaminę (230 mg, 3,1 mmol) w n-butanolu (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez jedną godzinę. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50), otrzymując związek tytułowy.

NMR: 3,04 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,0 (s, 1H); m/z: 282 [M-H]^-.

Metoda 30

2,4-Dichloro-1-(1-propylosulfamoilo)benzen

Chlorek 2,4-dichlorobenzenosulfonylu (500 mg, 2,1 mmol) i 1-propyloaminę (0,2 ml, 2,4 mmol) w n-butanolu (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość roztarto z eterem i produkt zebrano przez odsączenie, otrzymując związek tytułowy.

NMR: 0,78 (t, 3H), 1,35 (q, 2H), 2,79 (t, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,92(d, 2H).

Metoda 31

2- Amino-5-bromo-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

Do roztworu 2-amino-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyny (Metoda 22; 200 mg, 0,95 mmol) w kwasie octowym (4 ml) dodano kroplami brom (54 ml, 0,0011 mol) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65°C przez 90 minut i zostawiono do ostygnięcia. Otrzymany osad zebrano przez odsączenie, przemyto heksanem i wysuszono, otrzymując związek tytułowy.

NMR: 7,44 (dd, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,78 (d, 1H); m/z: 290 [MH]⁺.

Metoda 32

5-Bromoimidazo[1,2-a]pirydyna

Roztwór acetalu dietylowego bromoacetaldehydu (50 ml, 0,332 mol) w dioksanie (143 ml), wodzie (85 ml) i stęż. kwasie solnym (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut i mieszaninę zostawiono do ostygnięcia. Dodano wodorowęglan sodu (53 g), a następnie roztwór

5-bromo-2-aminopirydyny (30 g, 0,174 mol) w dioksanie (1230 ml) i wodzie (85 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia, wylano do wody i zakwaszono 2M kwasem solnym. Mieszaninę przemyto octanem etylu i warstwę wodną zalkalizowano 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, osuszono i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu heksanem/octanem etylu (50:50) ze zwiększaniem polarności do (25:50), otrzymując związek tytułowy (20 g, 59%).

NMR: 7,30 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); m/z: 197 [MH]⁺.

Metoda 33

3- Acetylo-5-bromoimidazo[1,2-a]pirydyna

Chlorek glinu (10,2 g, 77 mmol) dodano porcjami w ciągu 10 minut do roztworu 5-bromoimidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 32; 5,0 g, 26 mmol) w dichlorometanie (100 ml) ochłodzonego do 0°C. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia i w ciągu 15 minut dodano chlorek acetylu (2,54 ml, 36 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, ochłodzono do 0°C, i dodano dalszy chlorek glinu (10,2 g, 77 mmol), a następnie chlorek acetylu (3,26 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, a następnie substancje lotne usunięto przez odparowanie. Dodano wodę z lodem, mieszaninę zalkalizowano 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu

PL 199 615 B1 i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą, osuszono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując związek tytułowy, którego użyto bez dalszego oczyszczania 4,0 g.

NMR: 2,58 (s, 3H), 7,74-7,82 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); m/z: 241 [MH]⁺.

Metoda 34

5- Bromo-3-(3-dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)imidazo[1,2-a]pirydyna

3-Acetylo-5-bromoimidazo[1,2-a]pirydynę (Metoda 33; 4,0 g) rozpuszczono w DMFDMA (200 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną azotu przez 72 godziny. Nadmiar DMFDMA usunięto przez odparowanie, a pozostałość roztarto z gorącym eterem, zebrano przez odsączenie i przemyto eterem, otrzymując związek tytułowy (2,6 g, 53%).

NMR: 2,90 (s, 3H), 3,12 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,90 (s, 1H); m/z: 294 [MH]⁺.

Metoda 35

2-Amino-4-(5-bromoimidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidyna

Mieszaninę 5-bromo-3-(3-dimetylo-aminoprop-2-en-1-oilo)imidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 34; 2,5 g, 8,5 mmol) chlorowodorku guanidyny (2,01 g, 21 mmol) i metanolanu sodu (1,83 g, 34 mmol) w n-butanolu (140 ml) i metanolu (45 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Substancje lotne usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu dichlorometanem/metanolem (95:5), otrzymując związek tytułowy (1,1 g, 45%).

NMR: 6,86 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,51 (s, 1H); m/z: 290 [MH]⁺.

Metoda 36

6- Fenyloimidazo[1,2-a]pirydyna

2- Amino-4-fenylopirydynę (0,90 g, 5,29 mmol) potraktowano jak opisano w Metodzie 32, otrzymując związek tytułowy.

NMR: 7,07 (d, 1H), 7,35-7,53 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,18 (d, 1H); m/z:

195 [MH]⁺.

Metoda 37

3- Bromo-6-fenyloimidazo[1,2-a]pirydyna

Roztwór bromu (0,24 ml, 4,6 mmol) w wodzie (10 ml) dodano do roztworu 6-fenyloimidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 36; 0,85 g, 4,88 mmol) w etanolu (15 ml) i mieszaninę mieszano przez 14 godzin w ciemności. Mieszaninę zalkalizowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty osuszono, rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość roztarto z eterem i zebrano przez odsączenie, otrzymując związek tytułowy.

NMR: 7,38-7,56 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,39 (d, 1H); m/z: 273 [MH]⁺.

Metoda 38

3-(3-Dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-6-fenyloimidazo[1,2-a]pirydyna

Bromek fenylomagnezowy (2,7 ml 1M roztworu w THF) dodano do roztworu 3-bromo-6-fenyloimidazo[1,2-a]pirydyny (Metoda 37; 0,48 g, 1,76 mmol) w THF pod osłoną azotu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano kroplami N-metoksy-N-metyloacetamid (0,3 ml 2,64 mmol). Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie solanką, osuszono i substancje lotne usunięto przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w DMFDMA (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod osłoną azotu przez 60 godzin. Nadmiar DMFDMA usunięto przez odparowanie, a pozostałość roztarto z gorącym eterem, zebrano przez odsączenie i przemyto eterem, otrzymując związek tytułowy (170 mg, 33%).

NMR: 2,8-3,2 (br d, 6H), 5,85 (d, 1H), 7,38-7,58 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,76 (d, 1H); m/z: 292 [MH]⁺.

Metoda 39

3-(3-Dimetyloaminoprop-2-en-1-oilo)-2-metylo-6-metoksyimidazo[1,2-a]pirydyna

3-Acetylo-6-metoksy-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydynę (Metoda 40; 1,49 g, 7,3 mmol) i kwas toluenosulfonowy (5 mg) w DMFDMA (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Nadmiar DMFDMA usunięto przez odparowanie. Pozostałość roztarto z eterem i produkt zebrano przez odsączenie, otrzymując związek tytułowy.

NMR: 2,69 (s, 3H), 3,28 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,44 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 9,21 (d, 1H); m/z: 260 [MH]⁺.

PL 199 615 B1

Metoda 40

3- Acetylo-6-metoksy-2-metyloimidazo[1,2-a]pirydyna

Roztwór 3-chloroacetoacetonu (2,86 ml) w THF (6 ml) dodano do roztworu 2-amino-4-metoksypirydyny (2,71 g, 21,8 mmol) w THF (14 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przy eluowaniu dichlorometanu/metanolu (100:0) ze zwiększaniem polarności do (97:3). Produkt rekrystalizowano z eteru tert-butylowo-metylowego, otrzymując związek tytułowy (2,1 g, 47%).

NMR: 2,05 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,83 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 9,20 (d, 1H); m/z: 205 [MH]⁺.

Metoda 41

4- Sulfamoilofenyloguanidyna

Mieszaninę sulfanilamidu (20 g, 0,166 mol), benzoilocyjanamidu (34 g, 0,33 mol) w etanolu (60 ml) i stężonego kwasu solnego (11 ml) ogrzewano na łaźni parowej aż do odparowania rozpuszczalnika. Dodano wodę i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 minut. Dodano wodorotlenek sodu (14,4 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia i doprowadzono do pH 2 kwasem solnym i strącony osad usunięto przez odsączenie. Przesącz zobojętniono i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Pozostałość rekrystalizowano z wody, otrzymując surowy produkt tytułowy, m/z: 215 [MH]⁺.

Metoda 42

4-(2-Dietyloaminoetoksy)fenyloguanidyna

Mieszaninę azotanu 3,5-dimetylopirazoliloformidyniowego (0,20 g, 1 mmol), 4-(2-dietyloaminoetoksy)aniliny (Metoda 9; 1,0 g, 4,8 mmol) w wodzie (1 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, pozostałość roztarto z gorącym eterem i produkt zebrano przez odsączenie, otrzymując surowy związek tytułowy.

NMR: 0,98 (t, 6H), 2,57 (q, 4H), 2,79 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,15 (d, 2H); m/z: 251 [MH]⁺.

P r z y k ł a d 99

Następujący tekst ilustruje reprezentatywne farmaceutyczne postacie dawkowania zawierające związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo (dalej jako związek X), do użytku terapeutycznego lub profilaktycznego u ludzi:

(a): Tabletka I	mg/tabletkę
Związek X	100
Laktoza Ph. Eur	182,75
Kroskarmeloza sodowa	12,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty)	2,25
Stearynian magnezu	3,0

(b): Tabletka II	mg/tabletkę
Związek X	50
Laktoza Ph. Eur	223,75
Kroskarmeloza sodowa	6,0
Skrobia kukurydziana (5% pasty)	15,0
Poliwinylopirolidon	2,25
Stearynian magnezu	3,0

(c): Tabletka III	mg/tabletkę
Związek X	1,0
Laktoza Ph. Eur	93,25
Kroskarmeloza sodowa	4,0
Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% pasty)	0,75
Stearynian magnezu	1/0

PL 199 615 B1

(d): Kapsułka	mg/kapsułkę
Związek X	10
Laktoza Ph. Eur	488,5
Stearynian magnezu	1,5

(e): Zastrzyk I	(50 mg/ml)
Związek X	5,0%
1M roztwór wodorotlenku sodu	15,0% obj.
0,1M Kwas solny	(do doprowadzenia pH do 7,6)
Glikol polietylenowy 400	4,5%
Woda do zastrzyków	do 100%

(f): Zastrzyk II	10 mg/ml
Związek X	1,0%
Fosforan sodu BP	3,6%
0,1M roztwór wodorotlenku sodu	15,0% obj.
Woda do zastrzyków	do 100%

(g): Zastrzyk III	(1 mg/ml, zbuforowany do pH 6)
Związek X	0,1%
Fosforan sodu BP	2,26%
Kwas cytrynowy	0,38%
Glikol polietylenowy 400	3,5%
Woda do zastrzyków	do 100%

Uwaga

Powyższe preparaty można otrzymać konwencjonalnymi procedurami znanymi w dziedzinie farmacji. Tabletki (a)-(c) mogą być powleczone powłoką chroniącą przed działaniem soku żołądkowego konwencjonalnymi sposobami, na przykład z wytworzeniem powłoki octanu ftalanu celulozy.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związek o wzorze (I):

w którym:

Pierścień A oznacza grupę imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową lub pirazolo[2,3-a]piryd-3-ylową;

PL 199 615 B1

R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, C1-6alkoksylową, C1-6alkanoilową, C1-6alkanoiloksylową, N-(C1-6alkilo)aminową, N,N-(C1-6alkilo)2aminową, C1-6alkanoiloaminową, N-(C1-6alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-6-alkilo)2karbamoilową, C1-6alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, C1-6alkoksykarbonylową, N-(C1-6alkilo)sulfamoilową, N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoilową, fenylową, heterocykliczną, fenylotiolową lub (heterocyklo)tiolową; gdzie dowolna grupa C1-6alkilowa, C2-6alkenylowa, C2-6alkinylowa, fenylowa lub heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników G; i gdzie, jeśli wspomniana grupa heterocykliczna zawiera ugrupowanie -NH-, to ten atom azotu może być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną z grupy Q;

m wynosi 0-5; gdzie wartości R² mogą być takie same lub różne;

R¹ oznacza atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C1-3alkilową, C2-3alkenylową, C2-3alkinylową, C1-3alkoksylową, C1-3alkanoilową, N-(C1-3alkilo)aminową, N,N-(C1-2alkilo)2aminową, C1-3alkanoiloaminową, N-(C1-3alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-2alkilo)2karbamoilową, C1-3alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, N-(C1-3alkilo)sulfamoilową lub N,N-(C1-3alkilo)2sulfamoilową; gdzie dowolna grupa C1-2alkilowa, C1-3alkilowa, C2-3alkenylowa lub C2-3alkinylowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników J;

n wynosi 0 do 2, gdzie wartości R¹ mogą być takie same lub różne;

Pierścień B oznacza grupę fenylową lub fenylową skondensowaną z pierścieniem C5-7cykloalkilowym;

R³ oznacza atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C2-6alkenylową lub C2-6alkinylową;

p wynosi 0-4; gdzie wartości R³ mogą być takie same lub różne;

R⁴ oznacza grupę A-E; gdzie

A jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-6alkilową, fenylową, heterocykliczną, C3-8cykloalkilową, fenyloC1-6alkilową, (heterocyklo)C1-6alkilową lub C3-8cykloalkiloC1-6cykloalkilową; która to grupa C1-6alkilowa, fenylowa, heterocykliczna, C3-8cykloalkilowa, fenyloC1-6alkilowa, (heterocyklo)C1-6alkilowa lub C3-8cykloalkiloC1-6cykloalkilowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników D; i gdzie, jeśli wspomniana grupa heterocykliczna zawiera ugrupowanie -NH-, to ten atom azotu może być ewentualnie podstawiony przez grupę wybraną z grupy R;

E oznacza bezpośrednie wiązanie lub -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^a)C(O)-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)-, -S(O)r-, -SO2N(R^a)- lub -N(R^a)SO2-; gdzie R^a oznacza atom wodoru lub grupę C1-6alkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników D i r wynosi 0-2;

D jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę okso, atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometylową, trifluorometoksylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, C1-6alkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, C1-6alkoksylową, C1-6alkanoilową, C1-6alkanoiloksylową, N-(C1-6alkilo)aminową, N,N-(C1-6alkilo)2aminową, C1-6alkanoiloaminową, N-(C1-6alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-6alkilo)2karbamoilową, C1-6alkiloS(O)a, gdzie a wynosi 0 do 2, C1-6alkoksykarbonylową, C1-6alkoksykarbonyloaminową, benzyloksykarbonyloaminową, N-(C1-6alkilo)sulfamoilową i N,N-(C1-6alkilo)2sulfamoilową; gdzie dowolna grupa C1-6alkilowa, C2-6alkenylowa, C2-6alkinylowa lub fenylowa może być ewentualnie podstawiona na atomie węgla przez jeden lub więcej podstawników K;

q wynosi 0-2; gdzie wartości R⁴ mogą być takie same lub różne; i gdzie p + q < 5;

G, J i K są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę nitrową, cyjanową, hydroksylową, trifluorometoksylową, trifluorometylową, aminową, karboksylową, karbamoilową, tiolową, sulfamoilową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, acetylową, acetoksylową, metyloaminową, etyloaminową, dimetyloaminową, dietyloaminową, N-metylo-N-etyloaminową, acetyloaminową, N-metylokarbamoilową, N-etylokarbamoilową, N,N-dimetylokarbamoilową, N,N-dietylokarbamoilową, N-metylo-N-etylokarbamoilową, metylotiolową, etylotiolową, metylosulfinylową, etylosulfinylową, mezylową, etylosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, N-metylosulfamoilową, N-etylosulfamoilową, N,N-dimetylosulfamoilową, N,N-dietylosulfamoilową lub N-metylo-N-etylosulfamoilową; i

PL 199 615 B1

Q i R są niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę C1-4alkilową, C1-4alkanoilową, C1-4alkilosulfonylową, C1-4alkoksykarbonylową, karbamoilową, N-(C1-4alkilo)karbamoilową, N,N-(C1-4alkilo)karbamoilową, benzylową, benzyloksykarbonylową, benzoilową i fenylosulfonylową;

przy czym grupa heterocykliczna jako taka lub jako część heterocyklo grupy heterocyklotiolowej lub grupy (heterocyklo)C1-6alkilowej oznacza nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony, mono- lub bicykliczny pierścień zawierający 4-12 atomów, z których co najmniej jeden atom jest wybrany z grupy obejmującej azot, siarkę lub tlen, która może, o ile nie podano inaczej, być połączona przez atom węgla lub azotu, gdzie grupa -CH2- może ewentualnie być zastąpiona przez -C(O)-, atom azotu pierścienia może ewentualnie mieć grupę C1-6alkilową i tworzyć związek czwartorzędowy albo atom azotu i/lub siarki pierścienia może być ewentualnie utleniony, tworząc N-tlenek i/lub S-tlenki;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.
2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza atom bromu lub grupę 2-hydroksyetylotiolową i n wynosi 0-1;

lub jego f armaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.
3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym Pierścień A oznacza grupę imidazo[1,2-a]piryd-3-ylową;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.
4. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R² jest przyłączony do atomu węgla pierścienia i jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu, grupę cyjanową, metylową, metoksylową, etylotiolową, 2-hydroksyetylotiolową lub 2-dimetyloaminoetylotiolową i m wynosi 0-2; gdzie wartości R² mogą być takie same lub różne;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.
5. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R³ oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub grupę sulfamoilową; i p wynosi 1;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.
6. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R⁴ oznacza grupę metylową, etylową, metoksylową, metylotiolową, acetylową, benzyloksylową, mezylową, N,N-dietyloaminoetoksylową, 3-N,N-dimetyloamino-2-hydroksypropoksylową, fenoksylową, N-metylokarbamoilową, N,N-dimetylokarbamoilową, N-(3-imidazol-1-ilopropylo)karbamoilową, N-[3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propylo]karbamoilową, 3,5-dioksapiperydyn-1-ylosulfonylową, N-cyklopropylosulfamoilową, N-cyklopropylometylosulfamoilową, anilinosulfonylową, N-pirymidyn-2-ylosulfamoilową, N-metylosulfamoilową, N-propylosulfamoilową, N-(2-metoksyetylo)sulfamoilową, N-(2-metyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(2-izopropyloaminoetylo)sulfamoilową, N-(2-dimetyloaminoetylo)-sulfamoilową, N-(2-dietyloaminoetylo)sulfamoilową, N-[2-(hydroksyetyloamino)etylo]sulfamoilową, N-[2-(dietyloaminoetylo)etylo]sulfamoilową, N-(pirolidyn-1-yloetylo)sulfamoilową, N-[2-(1-metylopirolidyn-2-ylo)etylo]sulfamoilową, N-(2-piperydyn-1-yloetylo)sulfamoilową, N-(2-piperazyn-1-yloetylo)sulfamoilową, N-(2-morfolinoetylo)-sulfamoilową, N-(2-imidazol-4-iloetylo)sulfamoilową, N-(3-hydroksypropylo)sulfamoilową, N-(2,3-dihydroksypropylo)sulfamoilową, N-(3-metoksypropylo)sulfamoilową, N-(3-aminopropylo)sulfamoilową, N-(3-metyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-dimetyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-dietyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-izopropyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-t-butoksykarbonyloaminopropylo)sulfamoilową, N-(3-benzyloksykarbonylo-aminopropylo)sulfamoilową, N-[3-(2-oksopirolidyn-1-ylo)propylo]sulfamoilową, N-(3-morfolinopropylo)sulfamoilową, N-[3-(4-metylopiperazyn-1-ylo)propylo]sulfamoilową, N-(3-imidazol-1-ilopropylo)sulfamoilową lub N-(5-hydroksypentylo)sulfamoilową; i q wynosi 1;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.
7. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym Pierścień B oznacza grupę fenylową; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.
8. Związek o wzorze (I) wybrany z grupy obejmującej:

2-(4-sulfamoiloanilino)-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę;

2-[4-(N-metylosulfamoilo)anilino]-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę;

2-{4-[N-(2-metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę;

2-{4-[N-(3-metoksypropylo)sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę;

2-{4-[N-(3-izopropyloaminopropylo)sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę;

2-{4-[N-(3-dimetyloaminopropylo)sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę;

2-{4-[N-(2-dimetyloaminoetylo)sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo-[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę;

2-{4-[N(2-metyloaminoetylo)sulfamoilo]anilino}-4-(imidazo-[1,2-a]piryd-3-ylo)pirymidynę; lub

PL 199 615 B1

2-{4-[N-(2-metoksyetylo)sulfamoilo]anilino}-4-[5-(2-hydroksyetylotio)imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo]pirymidynę;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.
9. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo (gdzie R¹, R², R³, R⁴, pierścień A, Pierścień B, m, p, q i n, o ile nie podano inaczej, mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I)), znamienny tym, że obejmuje:

a) reakcję pirymidyny o wzorze (II):

gdzie L oznacza grupę zastępowaną; z aminą o wzorze (III)

b) poddanie pirymidyny o wzorze (IV):

reakcji ze związkiem o wzorze (V) gdzie jeden z M i Q oznacza grupę zastępowaną X, a drugi oznacza reagent metaliczny Y; lub

c) poddanie związku o wzorze (VI):

PL 199 615 B1 w którym R⁵ oznacza grupę C1-6alkilową i R⁶ oznacza atom wodoru lub R¹; a potem, jeśli to konieczne:

i) przekształcenie związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze ( I );

ii) usunięcie jakichkolwiek grup zabezpieczających;

iii) wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo.
10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1-8, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo.
11. Związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1-8, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester zdolny do hydrolizy in vivo, do zastosowania jako lek.
12. Zastosowanie związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1-8, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo, do wytwarzania leku do leczenia raków obejmujących guzy lite i białaczki, zaburzeń rozrostu włóknistego i różnicowania, łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów, mięsaka Kaposiego, naczyniaka krwionośnego, nefropatii ostrych i przewlekłych, ognisk miażdżycowych, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia tętnic, chorób autoimmunologicznych, zapaleń ostrych i przewlekłych, chorób kości i chorób oczu z rozrostem naczyń siatkówki.
13. Zastosowanie według zastrz. 12 do wytwarzania leku do leczenia raka.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że rak jest wybrany spośród białaczki oraz raka sutka, płuca, okrężnicy, odbytu, żołądka, stercza, pęcherza moczowego, trzustki i jajnika.
15. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że rak jest wybrany spośród białaczek, limfoidalnych komórek złośliwych i guzów litych, takich jak raki i mięsaki w tkankach takich jak wątroba, nerka, stercz i trzustka.
16. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że rak jest wybrany spośród pierwotnych i nawracających guzów litych okrężnicy, sutka, stercza, płuc i skóry.