PL200147B1 - Związki pochodne chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie - Google Patents
Związki pochodne chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL200147B1 PL200147B1 PL345389A PL34538999A PL200147B1 PL 200147 B1 PL200147 B1 PL 200147B1 PL 345389 A PL345389 A PL 345389A PL 34538999 A PL34538999 A PL 34538999A PL 200147 B1 PL200147 B1 PL 200147B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- use according
- compound
- hydrogen
- medicament
- Prior art date
Links
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- -1 Quinoline derivative compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 5
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFNOOHNWOAVXQR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-methyl-5-methylsulfinyl-2-oxo-n-phenyl-n-propylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CCC)C1=CC=CC=C1 DFNOOHNWOAVXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229910052976 metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- GCQXSODUYFRYNQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-5-methylsulfinyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GCQXSODUYFRYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMITVDBCPVPRX-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethyl)-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(CF)C=C1 KQMITVDBCPVPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDZPOCCEFWZVGN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,1-dimethyl-5-methylsulfanyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C(SC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 MDZPOCCEFWZVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZJQELXWRMWPNW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,1-dimethyl-5-methylsulfinyl-2-oxo-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BZJQELXWRMWPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEHSQNGSUZGEW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n,1-dimethyl-5-methylsulfinyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 QIEHSQNGSUZGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKQMOKANWHAJMG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-(4-methoxyphenyl)-n,1-dimethyl-5-methylsulfinyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C)C(=O)C1=C(O)C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C1=O XKQMOKANWHAJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- GPKUGWDQUVWHIC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NNC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(NN)C=C1 GPKUGWDQUVWHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000010083 bronchial hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003010 carpal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000000878 metatarsophalangeal joint Anatomy 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- FXQZCASWGMZSBO-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-5-methylsulfanyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C=2C(SC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F FXQZCASWGMZSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZDFYNXHDHVKAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-5-methylsulfinyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F QZDFYNXHDHVKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDDLSAIRQPASM-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-n,1-dimethyl-5-methylsulfinyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(S(C)=O)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 IBDDLSAIRQPASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 1
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zwi azków o wzorze ogólnym (I), w którym R jest wybrany spo sród Me, Et, n-Pr, izo- Pr, n-Bu, izo-Bu, sec-Bu i allilu; R' jest wybrany spo- sród wodoru, Me, MeO, fluoru, chloru, bromu, CF 3 i OCH x F y ; R" jest wybrany spo sród wodoru i fluoru, pod warunkiem, ze R" oznacza fluor, gdy R' oznacza fluor oraz, ze kiedy R' i R" oba oznaczaj a wodór, R nie oznacza Me; R 4 jest wybrany spo sród wodoru i farmaceutycznie dopuszczalnych kationów nieorganicznych i organicznych; R 5 jest wybrany spo sród MeS, EtS, n-PrS, izo-PrS, MeSO, EtSO, MeSO 2 i EtSO 2 ; przy czym x = 0 - 2, y = 1 - 3, przy za lo zeniu, ze x + y = 3; oraz Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Pr oznacza propyl, a Bu oznacza butyl. Wynalazek dotyczy ponadto kompozycji farmaceu- tycznych zawieraj acych zwi azek o wzorze (I) w pola- czeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym no snikiem. Obejmuje ponadto sposoby wytwarzania zwi azków o wzorze (I), jak równie z zastosowanie do leczenia ssaków cierpi acych na choroby wynikaj ace z auto- immunologicznych i patologicznych stanów zapal- nych, polegaj ace na podawaniu takiemu ssakowi zwi azku o wzorze (I). PL PL PL PL PL PL PL
Description
nym w pozycji 5, sposobów ich wytwarzania, zawierających je kompozycji i ich zastosowania do wytwarzania leków, mających zastosowania w lecznictwie klinicznym, w szczególności do leczenia chorób pochodzenia autoimmunologicznego, takich jak stwardnienie rozsiane, cukrzyca insulinozależna, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit i łuszczyca, a także chorób, w których stan zapalny odgrywa zasadniczą rolę, takich jak astma, miażdżyca tętnic, udar i choroba Alzheimera. W szczególności wynalazek dotyczy nowych pochodnych chinoliny użytecznych w leczeniu na przykład stwardnienia rozsianego i jego objawów.
Choroby pochodzenia autoimmunologicznego, na przykład stwardnienie rozsiane (MS), cukrzyca insulinozależna (IDDM), ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty (SLE), reumatoidalne zapalenie stawów (RA), choroba zapalna jelit (IBD) i łuszczyca, stanowią naruszenie ludzkiego systemu immunologicznego, które może mieć charakter ogólnoustrojowy lub być ukierunkowane na poszczególne organy ciała. Są to choroby, w których system immunologiczny omyłkowo, zamiast pośredniczyć w funkcjach obronnych, staje się agresorem (1).
MS stanowi najbardziej powszechną z nabytych chorób neurologicznych dotykających młode osoby dorosłe w Europie Zachodniej i Ameryce Północnej. Jest odpowiedzialne za więcej przypadków kalectwa i strat finansowych, zarówno pod względem utraconych dochodów jak i opieki medycznej, niż jakakolwiek inna choroba neurologiczna w tej grupie wiekowej. W Stanach Zjednoczonych notuje się około 250 tysięcy przypadków MS.
Jakkolwiek przyczyna MS pozostaje nieznana, postępy w obrazowaniu mózgu, immunologii i biologii molekularnej zwię kszył y wiedzę naukowców o tej chorobie. W leczeniu MS stosuje się obecnie szereg leków, ale żaden z nich pojedynczo nie przyniósł dotychczas znaczącej skuteczności leczenia. Aktualnie środki stosowane w leczeniu MS można podzielić na trzy kategorie: leczące nagłe zaostrzenie, modulujące postępy choroby i leczące objawy specyficzne.
MS dotyka ośrodkowego układu nerwowego i obejmuje proces demielinizacji, polegający na zaniku obszarów mieliny przy zachowaniu aksonów. Mielina stanowi materiał izolujący, umożliwiający szybkie przewodzenie impulsów. Przy demielinizacji własność ta wyraźnie zanika. Jakkolwiek patogeniczne mechanizmy odpowiedzialne za MS nie są w pełni zrozumiałe, szereg dowodów wskazuje, że demielinizacja ma podłoże immunopatologiczne. Miejsca patologicznie zmienione, czyli płytki, charakteryzują się naciekiem immunologicznie aktywnych komórek, takich jak makrofagi i wzbudzone komórki T (2).
W publikacji WO 92/18438 zastrzeżone są pochodne chinoliny podstawione grupami RAS(O)n (RA = niższy alkil lub aryl; n=0-2), posiadające działanie immunomodulujące, przeciwzapalne i przeciwnowotworowe. Jednakże ujawnione są jedynie podstawniki w pozycji 6 pierścienia chinolinowego.
Z kolei, w opisach patentowych US 4,547,511 i US 4,738,971 oraz EP 59,698 ujawnione są pewne pochodne N-arylo-1,2-dihydro-4-podstawionego-1-alkilo-2-okso-chinolino-3-karboksyamidu wzmacniające odporność komórkową. Do tej serii związków należy związek
znany jako roquinimex (Merck Index, wyd. XII, poz. 8418). Roquinimex został opisany jako związek posiadający wielorakie działanie immunomodulujące, któremu nie towarzyszy ogólna immunosupresja.
Następnie w patentach US nr 5,580,882, 5,594,005, WO 95/24195 i WO 95/24196 zastrzegane są pochodne chinolino-3-karboksyamidu przydatne w leczeniu stanów związanych z MS, cukrzycą typu I, chorobą zapalną jelit i łuszczycą. Szczególnie korzystny związek stanowi roquinimex.
PL 200 147 B1
Podstawienie powyższych związków, to jest jego rodzaj i typ, konkretnie wymienionych w stanie techniki, sytuuje je poza zakresem obecnego wynalazku.
W badaniach klinicznych porównujących roquinimex do placebo, odnotowano obiecujące rezultaty roquinimex'u w leczeniu stanów związanych z MS (3, 4). Istnieją jednak poważne niedogodności związane z niektórymi pochodnymi chinolino-3-karboksyamidów. Stwierdzono na przykład, że roquinimex wywiera teratogenny wpływ na szczury oraz wywołuje zależne od dawki działania niepożądane u ludzi, takie jak zespół grypopodobny, które ograniczają wykorzystanie pełnego potencjału klinicznego związku.
Opis wynalazku
Zasadniczym celem wynalazku było znalezienie nowych strukturalnie pochodnych chinoliny, które ze względu na ich profil farmakologiczny, wysoką skuteczność w modelach eksperymentalnych i niską częstotliwość występowania działań niepożądanych, są uważane za wartościowe środki w leczeniu chorób pochodzenia autoimmunologicznego i chorób wynikających z patologicznych stanów zapalnych.
Przykłady takich chorób stanowią stwardnienie rozsiane, cukrzyca insulinozależna, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit i łuszczyca a także inne choroby, w których stan zapalny odgrywa zasadniczą rolę, takie jak astma, miażdżyca tętnic, udar i choroba Alzheimera. W szczególności, wynalazek dotyczy nowych pochodnych chinoliny przydatnych w leczeniu, na przykład, stwardnienia rozsianego i jego objawów.
Określenie „leczenie w rozumieniu wynalazku oznacza profilaktykę, jak również łagodzenie objawów choroby.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki o wzorze ogólnym (I)
w którym
R jest wybrany spoś ród Me, Et, n-Pr, izo-Pr, n-Bu, izo-Bu, sec-Bu i allilu;
R' jest wybrany spośród wodoru, Me, MeO, fluoru, chloru, bromu, CF3 i OCHxFy;
R jest wybrany spośród wodoru i fluoru, pod warunkiem, że R oznacza fluor gdy R' oznacza fluor oraz, że kiedy R' i R oba oznaczają wodór, R nie oznacza Me;
R4 jest wybrany spośród wodoru i farmaceutycznie dopuszczalnych kationów nieorganicznych, takich jak sód, potas i wapń oraz kationów organicznych, takich jak monoetanoloamina, dietanoloamina, dimetyloaminoetanol, morfolina i podobne;
R5 jest wybrany spośród MeS, EtS, n-PrS, izo-PrS, MeSO, EtSO, MeSO2 i EtSO2; przy czym x = 0 - 2, y = 1 - 3, przy założeniu, że x + y = 3; oraz
Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Pr oznacza propyl, a Bu oznacza butyl, są nieoczekiwanie skuteczne i specyficzne w leczeniu osobników cierpiących na choroby autoimmunologiczne i zapalne.
W korzystnym wykonaniu wynalazku R4 wybrany jest spoś ród wodoru i sodu,
R5 wybrany jest spośród MeS i EtS,
R wybrany jest spoś ród metylu, etylu i propylu,
R' wybrany jest spośród metoksy, fluoru, chloru i trifluorometylu gdy R oznacza wodór a R oznacza metyl,
R wybrany jest spośród meta'- i para-fluoro gdy R' oznacza orto-fluoro i R oznacza metyl; a R' oraz R oba oznaczają wodór gdy R oznacza etyl lub propyl.
Do najbardziej korzystnych związków o wzorze ogólnym (I) według wynalazku należą:
N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
PL 200 147 B1
N-n-propylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(4-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(4-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(2,5-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metylosulfinylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-n-propylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metylosulfinylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metylosulfinylometylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid.
Szereg samoistnie powstających chorób autoimmunologicznych u ludzi posiada modele eksperymentalne samoistnie powstające u różnych szczepów zwierząt laboratoryjnych lub można je wywołać u zwierząt laboratoryjnych przez immunizację specyficznymi antygenami z organów docelowych.
Eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (EAE) jako model autoimmunologicznych chorób zapalnych ośrodkowego układu nerwowego (CNS) stanowi najszerzej stosowany model ludzkiej choroby stwardnienia rozsianego.
Wytwarzanie przeciwciał przeciw własnym genom kolagenu typu II można eksperymentalnie wywołać u pewnych szczepów myszy lub szczura i może to prowadzić do rozwoju zapalenia wielostawowego. Zapalenie stawów wywołane kolagenem posiada szereg cech wspólnych z ludzką chorobą reumatoidalnego zapalenia kości i stawów.
Probierzem astmy u ludzi jest wzrost reaktywności dróg oddechowych na szereg bodźców chemicznych i fizycznych. Obecnie szeroko akceptowany jest pogląd, iż produkty uwalniane z komórek zapalnych, takie jak pobudzone granulocyty eozynochłonne, upośledzają integralność nabłonka i wzmagają nadmierną reaktywność oskrzelową. Model mysi zapalenia opłucnej wywoływanego owoalbuminą (OA) jest zdominowany przez czasowo regulowany dopływ limfocytów i eozynofilów do światła oskrzeli.
Stwierdzono, że roquinimex wywołuje zespół bólowy Beagle (BPS) (5, 6) u różnych rodów psów rasy beagle. Choroba znajduje odzwierciedlenie w objawach klinicznych i laboratoryjnych, co uzasadnia zastosowanie BPS jako modelu zespołu grypo-podobnego wywoływanego przez roquinimex u ludzi.
Związki o wzorze ogólnym (I) były badane pod kątem hamowania ostrego autoimmunologicznego zapalenia mózgu i rdzenia (aEAE) u myszy. Roquinimex stosowany w grupie kontrolnej wykazał ponad 50% hamowania w dawce >5 mg/kg. Zadziwiające i nieoczekiwane rezultaty uzyskano wprowadzając odpowiedni podstawnik w pozycji 5 pierścienia chinoliny. W porównaniu z roquinimex, moc związków 5-tiopodstawionych wzrastała ponad 100-krotnie. Odpowiadające podstawienie w pozycji 6 skutkowało mniej aktywnymi związkami, jak wskazują przykłady. Z kolei właściwe podstawienie aromatyczne ugrupowania 3-karboksyamidowego związków o wzorze (I) znacząco zmniejszało lub nawet likwidowało działania uboczne roquinimex'u, a mianowicie działanie teratogenne i BPS. Zatem, własności fizykochemiczne podstawnika w pozycji 5 w ugrupowaniu chinoliny oraz podstawnik orto-, meta- i/lub, w szczególności para- w ugrupowaniu 3-karboksyamidowym, odgrywają zasadniczą rolę w poprawieniu współczynnika ryzyko/korzyści w porównaniu do roquinimex'u. Również zastąpienie grupy metylowej azotu karboksyamidowego przez wyższą grupę alkilową znacznie ogranicza działania uboczne. Zatem, związki o wzorze (I) nieoczekiwanie okazały się być chemicznie i farmakologicznie różne od leków sugerowanych do leczenia MS i jego objawów.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (I) określonym tak jak powyżej, do stosowania jako środek terapeutyczny.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako składnik czynny związek o wzorze ogólnym (I) określonym powyżej, w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) zdefiniowanym powyżej, do wytwarzania leku do leczenia ssaka cierpiącego na choroby autoimmunologiczne i zapalne.
PL 200 147 B1
W szczególno ś ci lek moż e być przeznaczony do leczenia takich chorób jak stwardnienie rozsiane, cukrzyca insulino niezależna (IDDM), ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty (SLE), reumatoidalne zapalenie stawów (RA), choroba zapalna jelit (IBD), łuszczyca, zaburzenia zapalne układu oddechowego, takie jak astma, miażdżyca tętnic, udar, choroba Alzheimera.
Związki o wzorze ogólnym (I) można otrzymywać metodami znanymi z literatury i metodami następującymi:
Metoda A:
Związki o wzorze ogólnym (I) można wytwarzać znanymi metodami oraz na przykład, jak pokazano powyżej, w reakcji pochodnej estrowej kwasu chinolinokarboksylowego z aniliną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, ksylen i podobne. Ogólne metody otrzymywania estrów kwasów chinolinokarboksylowych o wzorze (II) opisane są poniżej. N-alkilowane aniliny o wzorze (III) są dostępne w handlu lub znane z literatury, na przykład Johnston i współpr., J. Chem. Soc. 1969, 2223-2224. Związki objęte wzorem (III) można otrzymywać metodami, które są zasadniczo podobne do znanych z literatury.
Metoda B:
Związki o wzorze (I) można również otrzymać w reakcji kwasu chinolinokarboksylowego o wzorze (IV) z aniliną o wzorze (III). Można stosować różne środki sprzęgające znane z techniki, na przykład karbodiimidy znane z patentu Stanów Zjednoczonych nr 4,547,511. Jedna z odpowiednich metod sprzęgania polega na zastosowaniu chlorku tionylu w obecności trietyloaminy i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Metoda ta może być na przykład stosowana kiedy nie zachodzi bezpośrednie sprzęganie pomiędzy estrem a aniliną, na przykład gdy anilina zawiera podstawniki elektronodonorowe. Kwasy chinolinokarboksylowe o wzorze (IV) można otrzymać z odpowiednich estrów o wzorze (II) przez hydrolizę kwasową, zgodnie z opisem podanym poniżej.
Przedmiotem wynalazku jest zatem także sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I), w którym R, R', R, R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane powyżej, polegający na tym, że (A) pochodną estrową kwasu chinolinokarboksylowego o wzorze (II), w którym R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane jak dla wzoru 1 powyżej,
poddaje się reakcji z aniliną o wzorze (III), w którym R, R' i R mają znaczenia zdefiniowane jak dla wzoru 1 powyżej, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, ksylen lub podobnym, albo
PL 200 147 B1 (B) kwas chinolinokarboksylowy o wzorze ogólnym (IV), w którym R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane jak dla wzoru 1 powyżej, poddaje się reakcji z aniliną o wzorze ogólnym (III), w którym R, R' i R mają znaczenia zdefiniowane jak dla wzoru 1 powyż ej,
stosując odpowiedni środek sprzęgający, korzystnie karbodiimid lub chlorek tionylu w obecności trietyloaminy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
Następujące przykłady są załączone w celu zilustrowania wynalazku bez ograniczania jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Ester etylowy kwasu 1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksylowego.
2,6-Difluorobenzonitryl (13,2 g; 0,10 mola) dodano powoli do roztworu nonahydratu siarczku sodu (26,4 g; 0,11 mola) w 300 ml N,N-dimetyloformamidu. Po mieszaniu roztworu przez noc, poddano go działaniu eteru i 1 M kwasu solnego. Na fazę eterową podziałano 1M wodorotlenkiem sodu, po czym fazę wodną zakwaszono kwasem solnym, a następnie ekstrahowano eterem. Fazę eterową ostrożnie wysuszono i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość (12,5 g) dodano porcjami do roztworu wodorku sodu (3,8 g; 0,12 mola) w 300 ml zimnego N,N-dimetyloformamidu, po czym dodano jodek metylu (10 ml; 0,15 mola). Mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, wylano do wody z lodem i wytrącony osad, 2-fluoro-6-tiometylo-benzonitryl, odsączono i wysuszono. Osad ogrzewano przez 2 dni w temp. 40°C w autoklawie w 200 ml bezwodnej metyloaminy. Nadmiar metyloaminy odparowano, a otrzymane żółte ciało stałe (16 g) rozpuszczono w 200 ml dichlorometanu razem z 4-aminopirydyną (0,1 g; 0,001 mola) i trietyloaminą (5,6 ml; 0,045 mola). Do tego ozię bionego roztworu powoli dodawano chlorek etylomalonylu (15 g; 0,10 mola). Roztwór mieszano przez 4 godziny, uzyskując po obróbce żółtawy syrop. Syrop rozpuszczono w 100 ml bezwodnego etanolu i dodano metanolan sodu (7,5 g; 0,14 mola). Po 1 godzinie, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość poddano działaniu dichlorometanu i wody. Otrzymaną pochodną chinoliny zawieszono w 250 ml oziębionego bezwodnego tetrahydrofuranu, dodano powoli wodorek sodu (5,3 g; 0,175 mola), a następnie jodek metylu (13 ml; 0,21 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin, rozcieńczono wodą i podziałano eterem etylowym. Rozpuszczalniki usunięto, a pozostałość (17,3 g) rozpuszczono w mieszaninie 100 ml etanolu i 5 ml stężonego kwasu solnego. Roztwór ogrzewano przez 4 godziny w temp. 80°, schłodzono, osad zebrano i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, uzyskując związek tytułowy (4 g).
1H-NMR (CDCl3) δ 1,46 (3H, t); 2,48 (3H, s); 3,62 (3H, s); 4,48 (2H, q); 6,98 (1H, d); 7,05 (1H, d); 7,52 (1H, t); 15,5 (1H, s).
P r z y k ł a d 2
N-Etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid
N-Etyloanilinę (3,0 g; 0,025 mola) rozpuszczono w 80 ml toluenu i oddestylowano około 30 ml rozpuszczalnika w celu uzyskania suchego roztworu. Do wrzącego roztworu dodano ester etylowy kwasu 1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksylowego (2,9 g; 0,01 mola). Wydzielony w trakcie reakcji etanol oddestylowywano przez ok. 4 godziny razem z częścią toluenu. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej. Osad zebrano, przemyto zimnym toluenem i heksanem i wysuszono, uzyskując związek tytułowy (2,1 g), wydajność 57%.
1H-NMR (CDCl3) δ 1,22 (3H, t); 2,47 (3H, s); 3,35 (3H, s); 3,96 (2H, q); 7,06 (1H, d); 7,09 (1H, d); 7,14-7,26 (5H, m.); 7,45 (1H, t).
13C-NMR (CDCl3) δ 13,0 (CH3); 18,5 (CH3); 29,7 (CH3); 45,4 (CH2); 105,2 (C); 112,1 (CH); 113,1 (C); 121,8 (CH); 126,7 (CH); 126,9 (CH); 128,5 (CH); 131,4 (CH); 138,7 (C); 142,3 (C), 158,5 (C); 165,5 (C); 168,4 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 369, fragmenty 248 i 122.
PL 200 147 B1
W zasadniczo ten sam sposób otrzymano z odpowiednich substancji wyjś ciowych zwią zki następujące:
N-allilo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid (nie objęty zastrzeżeniami), 1H-NMR (CDCl3) δ 2,45 (3H, s); 3,38 (3H, s); 3,48 (3H, s); 7,04 (1H, d); 7,06 (1H, d); 7,11-7,25 (5H, m); 7,43 (1H, t).
13C-NMR (CDCl3) δ 18,3 (CH3); 29,8 (CH3); 38,4 (CH3); 104,6 (C); 112,0 (CH); 113,2 (C); 121,5 (CH); 125,7 (CH); 126,8 (CH); 128,7 (CH); 131,5 (CH); 139,1 (C); 142,3 (C); 144,2 (C); 158,7 (C); 166,0 (C); 169,1 (C).
Widmo masowe ESI MS/MS [M+H]+ 355, fragmenty 248 i 108.
N-n-Propylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(4-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-etylo-N-(4-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(4-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid.
1H-NMR (CDCl3) δ 2,43 (3H, s); 3,39 (3H, s); 3,40 (3H, s); 3,72 (3H, s); 6,72 (2H, szeroki sygnał); 7,01-7,21 (4H, m.); 7,44 (1H, t).
13C-NMR (CDCl3) δ 18,6 (CH3); 29,9 (CH3); 38,4 (CH3); 55,4 (CH3); 112,3 (CH); 113,3 (C); 113,9 (CH); 123 (CH); 127,1 (CH); 131,4 (CH); 137 (C); 138 (C); 142,3 (C); 158,2 (C); 158,7 (C); 169 (C).
Widmo masowe ESI MS/MS [M+H]+ 385, fragmenty 248 i 138.
P r z y k ł a d 3
N-Metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metylosulfinylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid (nie objęty zastrzeżeniami)
N-Metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid (0,14 g; 0,32 mola) rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu. Roztwór oziębiono na łaźni z lodem i powoli dodano 70% kwas 3-chloronadtlenobenzoesowy (83,3 mg; 0,34 mmola) rozpuszczony w 2 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 4 godziny roztwór rozcierano z 3 ml heptanu, a następnie osad rekrystalizowano z układu octan etylu pentan, otrzymując związek tytułowy (25 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ 2,79 (3H, s); 3,39 (3H, s); 3,50 (3H, s); 7,15-7,29 (5H, m); 7,35 (1H, d); 7,75 (1H, t); 8,06 (1H, d).
Widmo masowe ESI MS/MS [M+H]+ 371, fragment 264.
Zasadniczo w ten sam sposób z odpowiadających substancji wyjściowych otrzymano związki następujące:
N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metylosulfinylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-n-propylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metylosulfinylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(4-metoksyfenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metylosulfinylo-1-metylo-2-okso-chinolino3-karboksyamid,
N-metylo-N-(4-chlorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metylosulfinylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid.
P r z y k ł a d 4
N-Metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid (Metoda B)
Do chłodzonego lodem roztworu kwasu 1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksylowego (8,5 g; 0,032 mola), trietyloaminy (15,5 ml; 0,11 mola) i 4-fluorometylo-N-metyloaniliny (6,1 g; 0,035 mola) w 150 ml chlorku metylenu wkraplano powoli przez 0,5 godziny roztwór chlorku tionylu (3,0 ml; 0,042 mola) w 10 ml chlorku metylenu. Mieszanie kontynuowano w temp. 4°C przez 4 godziny. Roztwór rozcień czono 10 ml chlorku metylenu, przemyto zimnym 1M roztworem kwasu siarkowego i ekstrahowano 1M wodorotlenkiem sodu. pH fazy wodnej doprowadzono do 8-8,5, oczyszczono odsączając, a następnie zakwaszono roztworem kwasu solnego do pH 4.
PL 200 147 B1
Po odstaniu utworzył się krystaliczny osad, który odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując związek tytułowy (8,5 g) z wydajnością 72%.
Zasadniczo w ten sam sposób z odpowiadających substancji wyjściowych otrzymano związki następujące:
N-etylo-N-(4-trifluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(4-trifluorometoksyfenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-etylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid, 1H-NMR (CDCl3) δ 2,46 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,37 (3H, s); 6,63 (1H, szeroki); 6,83 (1H, szeroki), 6,95-7,15 (3H, m szeroki); 7,45 (1H, t).
13C-NMR (CDCl3) δ 17,7 (CH3); 29,8 (CH3); 37,2 (CH3); 103,2 (C); 104,6+104,8+105,0 (CH); 110,5 (CH); 111,3 (CH); 112,7 (C); 120,1 (CH); 128,4 (CH); 128,5 (CH); 131,9 (CH); 140,6 (C); 142,6 (C); 156,9+157,0+159,1 (C); 158,4 (C); 160,6+162,6 (C); 168,0 (C); 170,4 (C); niektóre piki stanowią multiplety wynikające ze sprzężenia z fluorem.
Widmo masowe ESI MS/MS [M+H]+ 391, fragment 248.
N-metylo-N-(2,5-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metylosulfinylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-metylosulfinylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid,
Metody farmakologiczne
Eksperymentalne ostre autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia (aEAE)
Doświadczenia przeprowadzano na 8-mio tygodniowych myszach samicach szczepu SJL/N. Homogenat rdzenia kręgowego myszy (MSCH) pobierano od 8-mio do 12-tygodniowych myszy samic szczepu C57B1/6. Tkankę homogenizowano w lodzie i rozcieńczano zimnym PBS. Niepełny adjuwant Freund'a, zawierający 1 mg/ml M.tuberculosis hominis H37Ra emulgowano z taką samą objętością MSCH do uzyskania stężenia końcowego MSCH 10 mg/ml. Inokulum o objętości 0,1 ml wstrzykiwano śródskórnie u nasady ogona. Toksynę kokluszu wstrzykiwano i.p. w dniach 0 i 3-go po szczepieniu. Lekarstwo podawano doustnie raz dziennie w dniach od 3-go do 12-go od szczepienia lub w dniach od 3-go do 7-go i od 10-go do 12-go. Zwierzętom kontrolnym podawano roztwór soli fizjologicznej. Zwierzęta, po 8 w grupie na dawkę, badano pod kątem oznak klinicznych choroby porażennej w skali od 0 do 5 w sposób następujący: 0 - normalne, 1 - zwiotczenie ogona, 2 - niedowład kończyny tylnej, 3 - niedowład kończyny tylnej i niedowład kończyny przedniej, 4 - dwustronne porażenie kończyny tylnej i przedniej, 5 - zgon. Wyniki kliniczne kontrolowano dnia 7-go oraz codziennie od dnia 9-go do czasu zakończenia eksperymentu w dniu 14-tym. Oceny klinicznej dokonywano na podstawie procentowego hamowania wyników klinicznych w porównaniu z grupą kontrolowaną solą fizjologiczną.
Zapalenie stawów indukowane kolagenem
Doświadczenia przeprowadzano na myszach samcach szczepu DBA/1 w wieku pomiędzy 8 a 10 tygodni. Dnia 0 myszy szczepiono ś ródskórnie u nasady ogona kolagenem bydlę cym typu II (100 μg/mysz) w pełnym adjuwancie Freund'a. Lekarstwo podawano doustnie w dniach od 3-go do 7-go, 10-go do 14-go, 17-go do 21-go, 24-go do 28-go i 31-go do 35-go. Po piętnastu dniach od szczepienia myszy poddawano kontroli na obecność oznak zapalenia stawów. Zwierzęta kontrolowano trzy razy na tydzień. Co drugi lub trzeci dzień poszczególne łapy zwierząt artretycznych oceniano w skali od 0 do 4 (0 - brak zapalenia stawów, 1 - artretyzm w jednym stawie międzypaliczkowym, stawie śródstopno-paliczkowym lub między kośćmi nadgarstka, 2 - zapalenie dwu stawów, 3 - zapalenie trzech stawów, 4 - jak 3, ale z większym zaczerwienieniem i opuchlizną łapy). Wyniki dla poszczególnych łap sumowano, do uzyskania maksymalnej możliwej ilości punktów 16 dla każdej myszy.
Zapalenie płuc wywołane owoalbuminą.
Doświadczenia przeprowadzano na myszach samicach szczepu C57B1/6 w wieku pomiędzy 10 a 16 tygodni, 10 myszy/grupę. Myszy alergizowano owoalbuminą (OA) w wodorotlenku glinu o objętości 0,2 ml, wstrzykiwaną i.p. Lekarstwo podawano w dniach od 0 do dnia 16-go. Myszom kontrolnym
PL 200 147 B1 podawano sól fizjologiczną. Po czternastu dniach od zalergizowania myszy poddawano 20-minutowej ekspozycji na działanie aerozolu OA w soli fizjologicznej (1,5% wag/obj) wytwarzanego za pomocą nebulizatora. Myszy kontrolne poddawano działaniu soli fizjologicznej. Po siedemdziesięciu dwu godzinach od prowokowanej alergizacji OA/nośnik, myszy usypiano i wywoływano odoskrzelowe zapalenie płuc przez dwukrotne wstrzyknięcie do płuc 0,5 ml lodowatej soli fizjologicznej buforowanej fosforanem (PBS). Całkowitą liczbę komórek szacowano i liczono na podstawie identyfikacji eozynofilów, monocytów/makrofagów pęcherzykowych, limfocytów i neutrofilów. Nacieki eozynofilów do tkanki opłucnej określano metodami histologiczno-chemicznymi w preparacie zamrożonych płuc, stosując tetrachlorowodorek diaminobenzydyny (DAB).
Teratogenny wpływ na szczura
Związki badane podawano podskórnie ciężarnym samicom szczura od 8-go do 14-go dnia ciąży. Szczury poddawano cięciu cesarskiemu, a następnie sekcji 20 dnia od zapłodnienia. Płód badano pod kątem nieprawidłowości zewnętrznych i wewnętrznych.
Zespół bólowy psów beagle (BPS)
Związki podawano dożylnie psom rasy beagle. Dawkę podawano przez 5 kolejnych dni. Psy oceniano pod względem klinicznych i laboratoryjnych oznak zespołu bólowego, a mianowicie gorączki, zwiększonej szybkości opadania krwinek (ESR), fosforanu alkalicznego (AE), wzbudzenia ostrej fazy białkowej i zapalenia naczyń.
Do korzystnych związków należą N-etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid i N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid, określane odpowiednio jako związek A i B. N-Etylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-6-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid i N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-6-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid stanowią związki porównawcze określane jako związek C i D, odpowiednio.
Hamowanie aEAE
| Dawka, mg/kg p.o. | % Hamowania aEAE | |||
| Związek A (wynalazek) | Związek B (wynalazek) | Związek C | Związek D | |
| 0,04 | 28 | 0 | ||
| 0,2 | 49 | 67 | 23 | 0 |
| 1 | 97 | 66 |
Teratogenny wpływ na szczury
Związki A i B nie wykazują teratogennego wpływu na szczury, pod czas gdy działanie teratogenne obserwowano w przypadku N-metylo-N-fenylo-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamidu w dawce 6 mg/kg/dzień.
Skuteczne ilości związków o wzorze (I) korzystnie podaje się pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia zgodnie z przyjętymi drogami podawania, w postaci typowych kompozycji farmaceutycznych zawierających skuteczną ilość składnika czynnego i odpowiednie farmaceutycznie akceptowalne nośniki. Kompozycje mogą mieć różne postaci, na przykład roztworów, zawiesin, emulsji, tabletek, kapsułek i proszków sporządzanych do podawania doustnego, aerozoli do inhalacji, jałowych roztworów do podawania pozajelitowego, czopków do podawania doodbytniczego lub preparatów odpowiednich do stosowania miejscowego. Typowe procedury wyboru i wytwarzania odpowiednich preparatów farmaceutycznych opisane są, przykładowo, w Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design”, M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Za odpowiednie dawki dzienne do stosowania w leczeniu MS uważa się dawki pomiędzy 0,0005 mg/kg do około 10 mg/kg masy ciała, zależnie od konkretnego stanu chorobowego, wieku i wagi konkretnego chorego oraz konkretnej odpowiedzi pacjenta na leczenie. Konkretne dawki indywidualne, jak również dawki dzienne, można określić zgodnie z typowymi zasadami medycyny pod kierunkiem lekarza.
Należy mieć na uwadze różnorodne substancje pomocnicze wzmagające trwałość lub łatwość podawania leku. Kompozycje farmaceutyczne mogą ponadto zawierać dodatkowe terapeutycznie przydatne substancje inne niż związek o wzorze (I).
PL 200 147 B1
Odnośniki literaturowe:
1. Talal, N.: Autoimmune diseases, w: Roitt, I.M. i Delves, P.J. (wyd.), Encyclopedia of Immunology, str. 195-198, Academic Press, 1992.
2. Prineas, J.W.: The Neuropathology of multiple sclerosis, w: Koetsier,
J.C. (wyd.), Handbook of Clinical Neurology, str. 213-257, Elsevier Science Publ., Amsterdam, 1985.
3. Karussis, D.M., Meiner, Z., Lehmann, D. i wsp. Treatment of secondary progressive multiple sclerosis with the immunomodulator Linomide. Neurology 47: 341-346, 1996.
4. Andersen, O., Lycke, J., Tollesson, P.O., i in. Linomide reduces the rate of active lesions in relapsing-remitting multiple sclerosis, Neurology 47: 895-900, 1996.
5. Kelly, D.F., Grimsell, C.S.G. i Kenyon, C.J. Polyarteritis in the dog: A case report. Vet Record
92: 363-366, 1973.
6. Harcourt, R.A. Polyarterites in a colony of beagles. Vet Record 102: 519-522, 1978.
Claims (28)
1. Związki pochodne chinoliny o wzorze ogólnym (I) w którym
R jest wybrany spoś ród Me, Et, n-Pr, izo-Pr, n-Bu, izo-Bu, sec-Bu i allilu;
R' jest wybrany spośród wodoru, Me, MeO, fluoru, chloru, bromu, CF3 i OCHxFy;
R jest wybrany spośród wodoru i fluoru, pod warunkiem, że R oznacza fluor gdy R' oznacza fluor oraz, że kiedy R' i R oba oznaczają wodór, R nie oznacza Me;
R4 jest wybrany spośród wodoru i farmaceutycznie dopuszczalnych kationów nieorganicznych i organicznych;
R5 jest wybrany spośród MeS, EtS, n-PrS, izo-PrS, MeSO, EtSO, MeSO2; przy czym x = 0 - 2, y = 1 - 3, przy założeniu, że x + y = 3; oraz
Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Pr oznacza propyl, a Bu oznacza butyl.
2. Związki według zastrz. 1, w których farmaceutycznie dopuszczalne kationy nieorganiczne stanowią sód, potas i wapń, a kationy organiczne stanowią monoetanoloamina, dietanoloamina, dimetyloaminoetanol i morfolina.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R5 wybrany jest spośród MeS i EtS.
4. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R oznacza metyl gdy co najmniej jeden spośród R' i R nie oznacza wodoru.
5. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R oznacza etyl lub propyl, a R' i R oba oznaczają wodór.
6. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, który stanowi N-metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid.
7. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, który stanowi N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid.
8. Związek o wzorze (I) określonym jak w zastrz. 1, do stosowania jako środek terapeutyczny.
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ż e zawiera jako sk ł adnik czynny zwią zek o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1 w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym.
10. Kompozycja według zastrz. 9, do stosowania jako środek terapeutyczny w dawce dziennej substancji czynnej od 0,0005 mg/kg do około 10 mg/kg masy ciała, zwłaszcza 0,005 do 1 mg/kg masy ciała.
PL 200 147 B1
11. Sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym (I), w którym R, R', R”, R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, znamienny tym, że (A) pochodną estrową kwasu chinolinokarboksylowego o wzorze (II), w którym R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z aniliną o wzorze (III), w którym R, R' i R mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen, albo (B) kwas chinolinokarboksylowy o wzorze ogólnym (IV), w którym R4 i R5 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, poddaje się reakcji z aniliną o wzorze ogólnym (III), w którym R, R' i R mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1, stosując odpowiedni środek sprzęgający, korzystnie karbodiimid lub chlorek tionylu w obecności trietyloaminy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
12. Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) określonym w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia ssaka cierpiącego na choroby autoimmunologiczne i zapalne.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym farmaceutycznie dopuszczalne kationy nieorganiczne stanowią sód, potas i wapń, a kationy organiczne stanowią monoetanoloamina, dietanoloamina, dimetyloaminoetanol i morfolina.
14. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, w którym R5 wybrany jest spośród MeS i EtS.
15. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, w którym R oznacza metyl gdy co najmniej jeden spośród R' i R nie oznacza wodoru.
16. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, w którym R oznacza etyl lub propyl, a R' i R oba oznaczają wodór.
17. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, w którym związek stanowi N-metylo-N-(4-trifluorometylofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid.
18. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, w którym związek stanowi N-metylo-N-(2,4-difluorofenylo)-1,2-dihydro-4-hydroksy-5-tiometylo-1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamid.
19. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 12 do 18, do wytwarzania leku do leczenia ssaków cierpiących na stwardnienie rozsiane.
20. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 12 do 18, do wytwarzania leku do leczenia ssaków cierpiących na cukrzycę insulino niezależną (IDDM).
21. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 12 do 18, do wytwarzania leku do leczenia ssaków cierpiących na ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty (SLE).
22. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 12 do 18, do wytwarzania leku do leczenia ssaków cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów (RA).
23. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 12 do 18, do wytwarzania leku do leczenia ssaków cierpiących na chorobę zapalną jelit (IBD).
24. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 12 do 18, do wytwarzania leku do leczenia ssaków cierpiących na łuszczycę.
PL 200 147 B1
25. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 12 do 18, do wytwarzania leku do leczenia ssaków cierpiących na zaburzenia zapalne układu oddechowego, takie jak astma.
26. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 12 do 18, do wytwarzania leku do leczenia ssaków cierpiących na miażdżycę tętnic.
27. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 12 do 18, do wytwarzania leku do leczenia ssaków cierpiących na udar.
28. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 12 do 18, do wytwarzania leku do leczenia ssaków cierpiących na chorobę Alzheimera.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802550A SE9802550D0 (sv) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Quinoline derivatives |
| PCT/SE1999/001271 WO2000003992A1 (en) | 1998-07-15 | 1999-07-14 | Quinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345389A1 PL345389A1 (en) | 2001-12-17 |
| PL200147B1 true PL200147B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=20412094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL345389A PL200147B1 (pl) | 1998-07-15 | 1999-07-14 | Związki pochodne chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1097139B1 (pl) |
| JP (1) | JP4082865B2 (pl) |
| KR (1) | KR100551611B1 (pl) |
| CN (1) | CN1114597C (pl) |
| AP (1) | AP1425A (pl) |
| AT (1) | ATE229005T1 (pl) |
| AU (1) | AU745915B2 (pl) |
| BR (1) | BR9912104B1 (pl) |
| CA (1) | CA2334718C (pl) |
| DE (1) | DE69904333T2 (pl) |
| DK (1) | DK1097139T3 (pl) |
| EE (1) | EE04276B1 (pl) |
| ES (1) | ES2187176T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20010038A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0103634A3 (pl) |
| ID (1) | ID27547A (pl) |
| IL (1) | IL140009A0 (pl) |
| IS (1) | IS2187B (pl) |
| NO (1) | NO317545B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ508924A (pl) |
| OA (1) | OA11580A (pl) |
| PL (1) | PL200147B1 (pl) |
| PT (1) | PT1097139E (pl) |
| RU (1) | RU2213734C2 (pl) |
| SE (1) | SE9802550D0 (pl) |
| TR (1) | TR200100086T2 (pl) |
| UA (1) | UA70944C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000003992A1 (pl) |
| YU (1) | YU1401A (pl) |
| ZA (1) | ZA200007493B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0002320D0 (sv) * | 1999-10-25 | 2000-06-21 | Active Biotech Ab | Malignant tumors |
| PL360944A1 (pl) | 2000-10-12 | 2004-09-20 | Merck & Co, Inc. | Aza-i poliazanaftalenylokarboksyamidy, użyteczne jako inhibitory intergrazy HIV |
| EP1326611B1 (en) | 2000-10-12 | 2007-06-13 | Merck & Co., Inc. | Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
| ATE409187T1 (de) | 2002-03-15 | 2008-10-15 | Merck & Co Inc | N-(substituierte benzyl)-8-hydroxy-1,6- naphthyridin-7- carbonsäureamide als hiv- integrase-hemmer |
| SE0201778D0 (sv) * | 2002-06-12 | 2002-06-12 | Active Biotech Ab | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| SE0401578D0 (sv) * | 2004-06-18 | 2004-06-18 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
| NZ567088A (en) | 2005-10-19 | 2012-06-29 | Teva Pharma | Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof |
| KR20150065951A (ko) | 2006-06-12 | 2015-06-15 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 안정한 라퀴니모드 제제 |
| EP2234485B1 (en) | 2007-12-20 | 2013-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| KR20110048571A (ko) | 2008-09-03 | 2011-05-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 면역 기능을 지닌 ２―옥소―１,２―다이하이드로―퀴놀린 조절제 |
| PL2458992T3 (pl) | 2009-07-30 | 2016-07-29 | Teva Pharma | Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna z użyciem lakwinimodu |
| WO2011019375A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of bdnf-related disorders using laquinimod |
| SG183512A1 (en) | 2010-03-03 | 2012-09-27 | Teva Pharma | Treatment of lupus nephritis using laquinimod |
| DK2542079T3 (da) | 2010-03-03 | 2014-08-25 | Teva Pharma | Behandling af reumatoid artritis med en kombination af laquinimod og methotrexat |
| WO2012006538A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof |
| WO2012050500A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Lars Pettersson | 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as ahr activators. |
| CA2851525A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod |
| CN104093310A (zh) | 2012-02-03 | 2014-10-08 | 泰华制药工业有限公司 | 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途 |
| JP6215238B2 (ja) | 2012-02-16 | 2017-10-18 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | Ｎ−エチル−ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロ−４，５−ジ−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボキサミド、その製剤、および使用 |
| TW201350467A (zh) | 2012-05-08 | 2013-12-16 | Teva Pharma | Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 |
| TW201400117A (zh) | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| TW201410244A (zh) | 2012-08-13 | 2014-03-16 | Teva Pharma | 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ） |
| EP2916915A4 (en) | 2012-11-07 | 2016-06-22 | Teva Pharma | LAQUINIMOD AMINE SALTS |
| US20160046582A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-02-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof |
| WO2015168103A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status |
| CN115836056A (zh) * | 2020-05-21 | 2023-03-21 | Stemsynergy疗法有限责任公司 | Notch抑制剂及其用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| SE469368B (sv) * | 1991-10-09 | 1993-06-28 | Kabi Pharmacia Ab | Ny anvaendning av linomide foer tillverkning av laekemedel foer behandling av multiple sclerosis (ms) |
| CN1063686A (zh) * | 1992-03-12 | 1992-08-19 | 华西医科大学药物研究所 | 用活性酯法合成维司力农 |
| SE9201076L (sv) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Shimon Slavin | Användningen av gamla läkemedel för behandling av diabetes |
| JPH07224040A (ja) * | 1994-02-07 | 1995-08-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体 |
| GB9404378D0 (en) * | 1994-03-07 | 1994-04-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| SE9400809D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of quinoline-3-carboxamide compounds |
| SE9400810D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of Quinoline-3-carboxamide compounds |
| GB2290786A (en) * | 1994-06-30 | 1996-01-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
-
1998
- 1998-07-15 SE SE9802550A patent/SE9802550D0/xx unknown
-
1999
- 1999-07-14 DE DE69904333T patent/DE69904333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 UA UA2000127137A patent/UA70944C2/uk unknown
- 1999-07-14 AP APAP/P/2001/002040A patent/AP1425A/en active
- 1999-07-14 DK DK99935261T patent/DK1097139T3/da active
- 1999-07-14 EP EP99935261A patent/EP1097139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 JP JP2000560099A patent/JP4082865B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 HU HU0103634A patent/HUP0103634A3/hu unknown
- 1999-07-14 AU AU50775/99A patent/AU745915B2/en not_active Ceased
- 1999-07-14 RU RU2001104344/04A patent/RU2213734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 OA OA1200100012A patent/OA11580A/en unknown
- 1999-07-14 ID IDW20010360A patent/ID27547A/id unknown
- 1999-07-14 BR BRPI9912104-2A patent/BR9912104B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 CN CN99808597A patent/CN1114597C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 HR HR20010038A patent/HRP20010038A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-07-14 PT PT99935261T patent/PT1097139E/pt unknown
- 1999-07-14 KR KR1020007014281A patent/KR100551611B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 NZ NZ508924A patent/NZ508924A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 ES ES99935261T patent/ES2187176T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 YU YU1401A patent/YU1401A/sh unknown
- 1999-07-14 TR TR2001/00086T patent/TR200100086T2/xx unknown
- 1999-07-14 IL IL14000999A patent/IL140009A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 AT AT99935261T patent/ATE229005T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 PL PL345389A patent/PL200147B1/pl unknown
- 1999-07-14 CA CA002334718A patent/CA2334718C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-14 EE EEP200100007A patent/EE04276B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 WO PCT/SE1999/001271 patent/WO2000003992A1/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-12-05 IS IS5753A patent/IS2187B/is unknown
- 2000-12-14 ZA ZA200007493A patent/ZA200007493B/en unknown
-
2001
- 2001-01-12 NO NO20010210A patent/NO317545B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200147B1 (pl) | Związki pochodne chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie | |
| US6121287A (en) | Quinoline derivatives | |
| JP4045069B2 (ja) | キノリン誘導体 | |
| AU751103B2 (en) | Quinoline derivatives | |
| US6605616B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| US6077851A (en) | Quinoline derivatives | |
| HK1035716B (en) | Quinoline derivatives | |
| CZ200195A3 (cs) | Deriváty chinolinu | |
| MXPA01000350A (en) | Quinoline derivatives | |
| MXPA00009954A (en) | Quinoline derivatives | |
| MXPA01000388A (en) | Quinoline derivatives | |
| HK1035715B (en) | Quinoline derivatives |