PL200264B1

PL200264B1 - Zastosowanie didesmetylosibutraminy

Info

Publication number: PL200264B1
Application number: PL346843A
Authority: PL
Inventors: Thomas P. Jerussi; Chrisantha H. Senanayake; Qun K. Fang
Original assignee: Sepracor Inc
Priority date: 1998-08-24
Filing date: 1999-08-23
Publication date: 2008-12-31
Also published as: US20020188029A1; WO2000010551A3; AU772303B2; AU5781799A; DE69921157T2; EP1107746A2; HUP0103408A2; AU2004200875A1; NO20010943D0; CA2341441A1; US6538034B2; WO2000010551A2; US20030195261A1; ATE279184T1; AU2004200875B2; KR20080011354A; ID28638A; DE69921157D1; IL141531A; EP1107746B1

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie didesmetylosibutraminy, lub jej farmaceutycznie do- puszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie didesmetylosibutraminy.

Sibutramina, chemicznie nazywana [N-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylo]-N,N-dimetyloaminą, jest neuronowym inhibitorem ponownego wychwytu monoaminy, który pierwszy raz ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4746680 i 4806570. Sibutramina hamuje ponowny wychwyt norepinefryny i w mniejszym zakresie, serotoniny i dopaminy. Patrz, np., Buckett i in., Prog. Neuropsychopharm. & Biol. Psychiat., 12:575-584, 1988; King i in., J. Glin. Pharm., 26:607-611 (1989).

Dokument WO88/06444 opisuje ogólnie grupę związków chemicznych, która to grupa może obejmować didesmetylosibutraminę. Dokument ten nie ujawnia ani nie sugeruje w żaden sposób zastosowania didesmetylosibutraminy.

Racemiczną sibutraminę sprzedaje się jako monohydrat chlorowodorku pod nazwą handlową MERIDIA® i zapisuje się przy leczeniu otyłości. Physician's Desk Reference® 1494-1498 (wyd. 53, 1999). Leczenie otyłości z użyciem racemicznej sibutraminy ujawniono, np., w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5436272.

Sibutramina była dość szeroko badana i informowano o jej stosowaniu w leczeniu wielu zaburzeń. Np., opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4552828, 4746680, 4806570 i 4929629 ujawniają sposoby leczenia depresji z użyciem racemicznej sibutraminy i opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4871774 i 4939175 ujawniają sposoby leczenia odpowiednio choroby Parkinsona i starczej demencji z użyciem racemicznej sibutraminy. Inne zastosowania sibutraminy ujawniają publikacje PCT WO 95/20949, WO 95/21615, WO 98/11884 i WO 98/13033. Ponadto rozważano badanie rozwojowe optycznie czystych enancjomerów sibutraminy. Np., publikacje PCT WO 94/00047 i 94/00114 ujawniają sposoby leczenia depresji i pokrewnych zaburzeń z użyciem odpowiednio enancjomerów (+) i (-) sibutraminy.

Sibutramina jest szybko absorbowana z przewodu pokarmowego po doustnym podawaniu i podlega ekstensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, które daje pierwotne metabolity, desmetylosibutraminę i didesmetylosibutraminę, pokazane poniżej.

Opisano, że desmetylosibutramina i didesmetylosibutramina są silniejszymi inhibitorami ponownego wychwytu in vitro noradrenaliny i 5-hydroksytryptaminy (5HT; serotonina) niż sibutramina. Stock, M.J., Int'l J. Obesity, 21 (Dodatek 1):S25-S29 (1997). Podano sibutramina i jej metabolity mają nieznaczne powinowactwa do szerokiego zakresu receptorów neurotransmiterowych, obejmujące receptory serotonergiczne (5-HT1, 5-HT_M, 5-HT_1D, 5-HT₂a, 5-HT₂c), adrenergiczne, dopaminergiczne, muskarynowe, histaminergiczne, glutaminianowe i benzodiazepinowe.

Sibutramina wykazuje wiele szkodliwych wpływów. Patrz np. Physician's Desk Reference® 1494-1498 (wyd. 53, 1999). W powiązaniu z opisywanymi korzyściami i niedostatecznością leczniczą sibutraminy, ten fakt sprzyjał odkryciu związków i kompozycji, które można stosować w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom, takim jak, między innymi, zaburzenia wzwodu, psychozy maniakalno-depresyjne, zwiększanie masy lub otyłość, zaburzenia funkcji mózgu, ból, zaburzenie natręctw, nadużywanie substancji, przewlekłe

PL 200 264 B1 zaburzenia, lęk, zaburzenia odżywiania, migreny i nietrzymanie. W szczególności pożądane są związki i kompozycje, które można stosować do leczenia i zapobiegania takim zaburzeniom i stanom wywołując mniej szkodliwych skutków związanych z sibutraminą.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie didesmetylosibutraminy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia choroby Parkinsona.

Korzystnie didesmetylosibutraminę stanowi (+)-didesmetylosibutramina.

Korzystnie didesmetylosibutraminę stanowi (-)-didesmetylosibutramina.

Korzystnie lek jest przystosowany do podawania didesmetylosibutraminy w ilości od 0,1 do 60 mg.

Korzystnie lek jest przystosowany do podawania didesmetylosibutraminy w ilości od 2 do 30 mg.

Korzystnie lek jest przystosowany do podawania didesmetylosibutraminy w ilości od 5 do 15 mg.

Korzystnie lek jest podawany doustnie, na śluzówkę, doodbytniczo, pozajelitowo, przezskórnie lub podskórnie.

Korzystnie lek jest podawany doustnie.

Korzystnie lek zawiera dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Kompozycje farmaceutyczne i postaci dawek oparte na didesmetylosibutraminie, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwacie, stosowane są do leczenia i zapobiega zaburzeniom, które są łagodzone przez inhibicję wychwytu neuronowej monoaminy u ssaków, w tym ludzi. Przykłady takich zaburzeń obejmują między innymi zaburzenia wzwodu, psychozy maniakalno-depresyjne, zwiększanie masy lub otyłość, zaburzenia funkcji mózgu, ból, zaburzenie natręctw, nadużywanie substancji, przewlekłe zaburzenia, lęk, zaburzenia odżywiania, migreny i nietrzymanie.

Kompozycje, które hamują ponowny wychwyt neuronowej monoaminy (np., dopaminy, serotoniny i norepinefryny), umożliwiają tym samym leczenie lub zapobiegania zaburzeniom łagodzonym przez inhibicję ponownego wychwytu neuronowej monoaminy, które to obejmują podawanie pacjentowi (to jest człowiekowi) potrzebującemu takiego leczenia lub zapobiegania leczniczo lub profilaktycznie skutecznej ilości inhibitora ponownego wychwytu neuronowej monoaminy. Inhibitory ponownego wychwytu neuronowej monoaminy są racemicznymi i optycznie czystymi metabolitami sibutraminy i ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, solwatami i klatratami.

W niniejszym opisie, termin „leczenie lub zapobieganie zaburzeniom łagodzonym przez inhibicję ponownego wychwytu neuronowej monoaminy” oznacza uwalnianie od objawów stanów związanych z nienormalnymi poziomami neuronowej monoaminy. Zaburzenia łagodzone przez inhibicję ponownego wychwytu neuronowej monoaminy obejmują między innymi zaburzenia funkcji mózgu. Zaburzenia te obejmują między innymi starczą demencję, demencję typu Alzheimera, utratę pamięci, amnezję/zespół amnestyczny, zaburzenie świadomości, śpiączkę, obniżenie uwagi, zaburzenia mowy, chorobę Parkinsona, zespół Lennoxa, autyzm, epilepsję, zespół hiperkinetyczny i schizofrenię. Zaburzenia funkcji mózgu mogą indukować czynniki obejmujące, między innymi, choroby sercowo-naczyniowe, takie jak zawał mózgowy, krwotok mózgu, stwardnienie tętnic mózgowych, żylna zakrzepica mózgowa i urazy głowy oraz stany dające objawy wybrane z grupy obejmującej zaburzenia świadomości, starczą demencję, śpiączkę, osłabienie uwagi i zaburzenia mowy. W niniejszym opisie termin „leczenie lub zapobieganie zaburzeniu funkcji mózgu” oznacza łagodzenie lub zapobieganie jednemu lub wielu objawom związanym z zaburzeniem funkcji mózgu.

Kompozycje farmaceutyczne i postaci dawek obejmujące racemiczny lub optycznie czyste metabolit sibutraminy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat podaje się w postaci dawek które są odpowiednie do podawania doustnego, śluzówkowego (np., nosowego, podjęzykowego, policzkowego, doodbytniczego i pochwowego), pozajelitowego (np., dożylnego i domięśniowego), przezskórnego, lub podskórnego. Korzystne postaci dawek są odpowiednie do doustnego, śluzówkowego, lub przeskórnego podawania.

Racemiczne i optycznie czyste metabolity sibutraminy obejmują między innymi (+)-desmetylosibutraminę, (-)-desmetylosibutraminę, (±)-desmetylosibutraminę, (+)-didesmetylosibutraminę, (-)-didesmetylosibutraminę i (±)-didesmetylosibutraminę.

Optycznie czyste metabolity sibutraminy są najkorzystniejsze. W niniejszym opisie, termin „optycznie czyste” oznacza, że kompozycja zawiera więcej niż około 90% wagowych żądanego stereoizomeru, korzystnie więcej niż około 95% wagowych żądanego stereoizomeru i korzystniej więcej niż około 99% wagowych żądanego stereoizomeru, względem całkowitej łącznej masy składnika czynnego. Np., optycznie czysta (+)-desmetylosibutramina jest zasadniczo wolna od (-)-desmetylosibutraminy. W niniejszym opisie, termin „zasadniczo wolny” oznacza, że kompozycja zawiera mniej

PL 200 264 B1 niż około 10% wagowych, korzystnie mniej niż około 5% wagowych i korzystniej mniej niż około 1% wagowych związku.

Rozważa się stosowanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i klatratów racemicznych i optycznie czystych metabolitów sibutraminy w sposobach, kompozycjach farmaceutycznych i postaciach dawek. W niniejszym opisie termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól” odnosi się do soli wytworzonej z farmaceutycznie dopuszczalnym nietoksycznym nieorganicznym lub organicznym kwasem. Kwasy nieorganiczne obejmują między innymi kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy i fosforowy. Organiczne kwasy obejmują między innymi kwasy organiczne alifatyczne, aromatyczne, karboksylowe i sulfonowe, w tym, między innymi, kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, fumarowy, glukonowy, izetionowy, mlekowy, jabłkowy, śluzowy, winowy, para-toluenosulfonowy, glikolowy, glukuronowy, maleinowy, pirośluzowy, glutaminowy, benzoesowy, antranilowy, salicylowy, fenylooctowy, migdałowy, embonowy (pamoesowy), metanosulfonowy, etanosulfonowy, pantotenowy, benzenosulfonowy, stearynowy, sulfanilowy, alginowy i galakturonowy. Szczególnie korzystnymi kwasami są kwas bromowodorowy, chlorowodorowy, fosforowy i siarkowy, a szczególnie korzystny jest kwas chlorowodorowy.

Metabolit sibutraminy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat, można wspomagające podawać z jednym lub wieloma dodatkowymi farmakologicznie czynnymi związkami, to jest, metabolit sibutraminy i co najmniej jeden dodatkowy farmakologicznie czynny związek podaje się jako kombinację, równolegle, lecz odrębnie, lub kolejno dowolną odpowiednią drogą (np. doustnie, przezskórnie lub na śluzówkę). Następnie, korzystne kompozycje farmaceutyczne i postaci dawek mogą obejmować farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę i/lub co najmniej jeden dodatkowy farmakologicznie czynny związek.

Dodatkowe farmakologicznie czynne związki, które można stosować w kompozycjach, obejmują między innymi leki, które działają na centralny układ nerwowy („CNS”), takie jak, między innymi: agoniści i antagoniści 5-HT (np. 5-HT3 i 5-HT1_A); selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny („SSRIs”); środki nasenne i uspokajające; leki przydatne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych, w tym leki przeciwpsychotyczne i neuroleptyczne, leki przedwiekowe, przeciwdepresyjne i stabilizujące nastrój; stymulatory CNS, takie jak amfetaminy; agoniści receptora dopaminy; środki antymonowe; środki przeciwpanikowe; środki sercowo-naczyniowe (np. betblokery i inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę); środki przeciwwirusowe; antybiotyki; środki przeciwgrzybicze i środki przeciwnowotworowe.

Bardziej konkretne leki, które działają na CNS, obejmują między innymi SSRIs, związki benzodiazepinowe, tricykliczne środki przeciwdepresyjne, środki przeciwpsychotyczne, środki przedwiekowe, antagoniści β-adrenergiczni, antagoniści receptora 5-HT_1A i agoniści receptora 5-HT3. Jeszcze bardziej konkretne leki działające na CNS obejmują między innymi lorazepam, tomoksetynę, olanzapinę, respiradon, buspiron, hydroksyzynę i walium.

Selektywnymi inhibitorami ponownego wychwytu serotoniny są związki, które hamują wychwyt serotoniny przez centralny układ nerwowy, mając zmniejszone lub ograniczone powinowactwo do innych neurologicznie czynnych receptorów. Przykłady SSRIs obejmują między innymi citalopram (CELEXA®)^; fluo^ksetyn^ę (^PROZAC®) fluwoksamin^ę (LUV^OX®)^{; p}aro^ksetyn^ę (^PAXIL®)^; sertra^lin^ę (^ZOLOFT®); wenlafaksynę (EFFEKOR®); i ich optycznie czyste stereoizomery, czynne metabolity i farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i klatraty.

Związki benzodiazepinowe, które można stosować kompozycjach, obejmują między innymi związki opisane u Goodmana & Oilmana, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 362-373 (wyd. 9, McGraw-Hill, 1996). Przykłady konkretnych benzodiazepin obejmują między innymi alprazolam, brotizolam, chlordiazepoksyd, klobazam, klonazepam, klorazepan, demoksepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oksazepam, prazepam, kwazepam, temazepam, triazolam, farmakologicznie czynne metabolity i ich stereoizomery oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty, klatraty. Nazwy handlowe pewnych z tych związków przedstawiono poniżej.

Alprazolam, który jest chemicznie nazywany 8-chloro-1-metylo-6-fenylo-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepiną, jest sprzedawany pod nazwą handlową XANAX®. XANAX® jest wskazany do zwalczania zaburzenia lękowego (stan odpowiadający najściślej diagnozie DSM-III™ uogólnionego zaburzenia lękowego) lub krótkotrwałego usuwania objawów lęku. Physician's Desk Reference® 2516-2521 (wyd. 53, 1999).

Chlorowodorek chlordiazepoksydu, który jest chemicznie nazywany chlorowodorkiem 4-tlenku 7-chloro-2-(metyloamino)-5-fenylo-3H-1,4-benzodiazepiny, jest sprzedawany pod nazwą handlową LIBRIUM®. LIBRIUM® jest wskazany do zwalczania zaburzeń lękowych lub krótkotrwałego usuwania

PL 200 264 B1 objawów lęku, objawów odstawienia w ostrym alkoholizmie i przedoperacyjnej obawy i lęku. Physician's Desk Reference® 1369-1370 (wyd. 53, 1999).

Klonazepam, który jest chemicznie nazywany 5-(2-chlorofenylo)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onem, jest sprzedawany pod nazwą handlową KLONOPIN®. KLONOPIN®jest przydatny sam lub jako środek wspomagający w leczeniu zespołu Lennoxa-Gastauta (wariant padaczki z małymi atakami), ataków akinetycznych i mioklonicznych. KLONOPIN® jest także wskazany do leczenia zaburzeń panicznych, z agorafobią lub bez niej, jak zdefiniowano w DSM-IV™. Physician's Des^{k R}e^ference®²⁶88-²⁶⁹¹ (w^yd. ^53, I⁹⁹⁹).

Sól dipotasowa klorazepanu, która jest chemicznie nazywana 7-chloro-2,3-dihydro-2,2-dihydroksy-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepino-3-karboksylanem dipotasu, jest sprzedawana pod nazwą handlową TRANXENE®. TRANXENE®jest wskazany do zwalczania zaburzeń lęku lub krótkotrwałego usuwania objawów lęku, jako wspomagająca terapia w zwalczaniu częściowych ataków i do objawowego usuwania ostrych objawów odstawienia alkoholu. Physician's Desk Reference® 475-476 (wyd. 53, 1999).

Diazepam, który jest chemicznie nazywany 7-chloro-1,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-onem, jest sprzedawany pod nazwą handlową VALIUM®. VALIUM® jest wskazane do zwalczania zaburzeń lęku lub krótkotrwałego usuwania objawów lęku. Physician's Desk Reference® 2735-2736 (wyd. 53, 1999).

Estazolam, który jest chemicznie nazywany 8-chloro-6-fenylo-4H-s-triazolo[4-3-a][1,4]benzodiazepiną, jest sprzedawany pod nazwą handlową PROSOM™. PROSOM™ jest wskazany do krótkotrwałego zwalczania bezsenności charakteryzującej się trudnością zasypiania, częstymi rozbudzeniami w nocy i/lub rozbudzeniami wczesnym rankiem. Physician's Desk Reference® 473-475 (wyd. 53, 1999).

Flumazenil, który jest chemicznie nazywany 8-fluoro-5.6-dih^y(dro-5-metyl(^-i^-(^l^;^(^-'^l^-irmi(dazo[1,5-a](1,4)benzodiazepino-3-karboksylanem etylu, jest sprzedawany pod nazwą handlową ROMAZICON®. ROMAZICON® jest wskazany do pełnego lub częściowego odwracania efektów uspokajających benzodiazepin w przypadkach, w których ogólne znieczulenie wywołano i/lub utrzymano benzodiazepinami, w których uspokojenie polekowe wytworzono benzodiazepinami do procedur diagnostycznych i leczniczych i do postępowania w przypadku przedawkowania benzodiazepiny. Physician's Des^{k R}e^ference®²⁷⁰¹-²⁷⁰⁴ (w^yd. ^53, Ί⁹).

Chlorowodorek flurazepamu, który jest chemicznie nazywany dichlorowodorkiem 7-chloro-1-[2-(dietyloamino)etylo]-5-(o-fluorofenylo)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu, jest sprzedawany pod nazwą handlową DALMANE®. DALMANE®jest środkiem nasennym przydatnym do leczenia bezsenności charakteryzującej się trudnością z zasypianiem, częstymi rozbudzeniami w nocy i/lub rozbudzeniami wczesnym rankiem. Physician's Desk Reference® 2520 (wyd. 52, 1998).

Lorazepam, który jest chemicznie nazywany 7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-1.3-dihyyro-3-hydroksy-2H-1,4-benzodiazepin-2-onem, jest sprzedawany pod nazwą handlową ATIVAN®. ATIVAN®jest wskazany do zwalczania lęku zaburzeń lub krótkotrwałego usuwania objawów lęku lub lęku związanego z objawam^{i d}e^presjL ^Physⁱcⁱan's Des^{k R}e^ference® ³²⁶⁷-³²⁷² (w^yd. ^53, 1999).

Chlorowodorek midazolamu, który jest chemicznie nazywany chlorowodorkiem 8-chloro-6-(2-fluorofenylo)-1-metylo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepiny, jest sprzedawany pod nazwą handlową VERSED®. VERSED® jest wskazany do przedoperacyjnego uspokajania/usuwania lęku/amnezji ⁱ o^gólne^go zmeczutema. ^Physⁱcⁱan's Des^{k R}e^ference ® ²⁷²⁰-²⁷²⁶ (w^yd. ^53, 1999).

Oksazepam, który jest chemicznie nazywany 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroksy-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-onem, jest sprzedawany pod nazwą handlową SERAX®. SERAX®jest wskazany do zwalczania lęku zaburzeń lub krótkotrwałego usuwania objawów lęku. Physician's Desk Reference® 3383-3384 (wyd. 53, 1999).

Kwazepam, który jest chemicznie nazywany 7-chloro-5-(o-fluoro>-fenylo)-1,3-dihydro>-1-(2,2,2-trifluoroetylo)-2H-1,4-benzodiazepino-2-tionem, jest sprzedawany pod nazwą handlową DORAL®. DORAL® jest wskazany do leczenia bezsenności charakteryzującej się trudnością w zasypianiu, częstymi rozbudzeniami w nocy, i/lub rozbudzeniami wczesnym rankiem. Physician's Desk Reference® 2958 (wyd. 52, 1998).

Temazepam, który jest chemicznie nazywany 7-chloro-1,3-dihydro>-3-hydro>ksy-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-onem, jest sprzedawany pod nazwą handlową RESTORIL®. RESTORIL® jest wskazany do krótkotrwałej terapii bezsenności. Physician's Desk Reference® 2075-2078 (wyd. 53, 1999).

PL 200 264 B1

Triazolam, który jest chemicznie nazywany 8-chloro-6-(o-chlorofenylo)-1-metylo-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepiną, jest sprzedawany pod nazwą handlową HALCION®. HALCION® jest wskazany do krótkotrwałej terapii bezsenności. Physician's Desk Reference®2490-2493 (wyd. 53, 1999).

Klinicysta, lekarz, lub psychiatra stwierdzi, które z powyższych związków można stosować w kombinacji z racemicznym lub optycznie czystym metabolitem sibutraminy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, solwatem lub klatratem, do leczenia lub zapobieganie danemu zaburzeniu, chociaż korzystne kombinacje ujawniono w wynalazku.

Zaburzenia, które można leczyć lub którym można zapobiegać stosując racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat, w kombinacji z benzodiazepiną, taką jak te wymienione powyżej, obejmują między innymi psychozy maniakalno-depresyjne (np., depresję), lęk, zaburzenia odżywiania i zaburzenia funkcji mózgu, takie jak opisano w wynalazku.

Sposoby stosowania i kompozycje farmaceutyczne zawierające racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat, w kombinacji ze środkiem przeciwpsychotycznym. Przeciwpsychotyczne środki stosuje się zasadniczo w postępowaniu leczniczym z pacjentami z psychotycznymi lub innymi poważnymi chorobami psychicznymi odznaczającymi się wzburzeniem i upośledzonym rozumowaniem. Te leki mają inne właściwości, które być może są przydatne klinicznie, w tym działanie przeciwwymiotne i przeciwhistaminowe oraz zdolność do wzmacniania środków przeciwbólowych, uspokajających i ogólnych znieczulających. Konkretne leki przeciwpsychotyczne to tricykliczne leki przeciwpsychotyczne, pośród których istnieją trzy podtypy: fenotiazyny, tioksanteny i inne związki heterocykliczne, z których wszystkie można stosować w sposobach i kompozycjach. Patrz, np., Goodman & Oilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 404 (wyd. 9, McGraw-Hill, 1996).

Konkretne tricykliczne związki przeciwpsychotyczne obejmują między innymi chlorpromazynę, mesorydazynę, tiorydazynę, acetofenazynę, flufenazynę, perfenazynę, trifluoperazynę, chlorprotyksen, tiotyksen, klozapinę, haloperidol, loksapinę, molindon, pimozyd, risperydon, dezypraminę, ich farmakologicznie czynne metabolity i stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty, klatraty. Nazwy handlowe pewnych z tych związków podano w wynalazku.

Chlorpromazyna, która jest chemicznie nazywana 10-(3-dimetyloaminopropylo)-2-chlorofenotiazyną, jest sprzedawana pod nazwą handlową THORAZINE®. THORAZINE® jest wskazany, między innymi, do postępowania leczniczego w przypadku przejawów psychotycznych zaburzeń. Physician's Desk Reference®3101-3104 (wyd. 53, 1999).

Besylan mesorydazyny, który jest chemicznie nazywany 10-[2(1-metylo-2-piperydylo)etylo]-2-metylo-sylfinylo)-fenotiazyną, jest sprzedawany pod nazwą handlową SERENTIL®. SERENTIL® jest wskazany w leczeniu schizofrenii, problemów behawioralnych w niedorozwoju umysłowym i zespole psychoorganicznym, alkoholizmie i objawach psychoneurotycznych. Physician's Desk Reference® 764-766 (wyd. 53, 1999).

Perfenazyna, która jest chemicznie nazywana 4-[3-(2-chlorofenotiazyn-10-ylo)propylo-1-piperazynetanolem, jest sprzedawana pod nazwą handlową TRILAFON®. TRILAFON®jest wskazany do stosowania w postępowaniu leczniczym wobec objawów zaburzeń psychotycznych i do zwalczania ostrych mdłości i wymiotów u dorosłych. Physician's Desk Reference® 2886-2888 (wyd. 53, 1999).

Trifluoperazyna, która jest chemicznie nazywana 10-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)-propylo]-2-(trifluorometylo)-10H-fenotiazyną, jest sprzedawana pod nazwą handlową STELAZINE®. STELAZINE®jest wskazany do zwalczania objawów psychotycznych zaburzeń i do krótkotrwałej terapii uogólnionego lęku niepsychotycznego. Physician's Desk Reference® 3092-3094 (wyd. 53, 1999).

Tiotyksen, który jest chemicznie nazywany N,N-dimetylo-9-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)-propylideno]tioksanteno-2-sulfonamidem, jest sprzedawany pod nazwą handlową NAVANE®. NAVANE® jest wskazany w postępowaniu leczniczym wobec objawów psychotycznych zaburzeń. Physician's Desk Reference®2396-2399 (wyd. 53, 1999).

Klozapina, która jest chemicznie nazywana 8-chloro-11-(4-metylo-1-piperazynylo)5H-dibenzo-[b,e]-[1,4]diazepiną, jest sprzedawana pod nazwą handlową CLOZARIL®. CLOZARIL® jest wskazany do zwalczania poważnie chorych schizofrenicznych pacjentów, którzy nie reagują odpowiednio na standardową lękową terapię przeciwpsychotyczną. Physician's Desk Reference®, 2004-2009 (wyd. 53, 1999).

Haloperidol, który jest chemicznie nazywany 4-[4-(p-chlorofenylo)-4-hydroksy-piperydonolo-4'-fluorobutyrofenonem, jest sprzedawany pod nazwą handlową HALDOL®. HALDOL®jest wskazany do stosowania w postępowaniu leczniczym z pacjentami wymagającymi dłuższej pozajelitowej terapii

PL 200 264 B1 przeciwpsychotycznej (np., pacjenci z przewlekłą schizofrenią). Physician's Desk Reference® 2190-2192 (wyd. 53, 1999).

Loksapina, która jest chemicznie nazywana 2-chloro-11-(4-metylo-1-piperazynylo)dibenz[b,f][1-4]oksaksepiną, jest sprzedawania pod nazwą handlową LOXITANE®. LOXITANE® jest wskazany do zwalczania objawów zaburzeń psychotycznych. Physician's Desk Reference® 3224-3225 (wyd. 53, 1999).

Molindon, który jest chemicznie nazywany chlorowodorkiem 3-etylo-6,7-dihydro-2-metylo-5-(morfolinometylo)indol-4(5H)-onu, jest sprzedawany pod nazwą handlową MOBAN®. MOBAN® jest wskazany do zwalczania objawów zaburzeń psychotycznych. Physician's Desk Reference® 978-979 (wyd. 53, 1999).

Pimozyd, który jest chemicznie nazywany 1-[1-[4,4-bis(4-fluorofenylo)butylo]-4-piperydynylo]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onem, jest sprzedawany pod nazwą handlową ORAP®. ORAP® jest wskazany do tłumienia motorycznych i fonicznych tików u pacjentów z zaburzeniem Tourette'a, którzy nie zareagowali zadowalająco na standardowe leczenie. Physician's Desk Reference® 1054-1056 (wyd. 53, 1999).

Risperydon, chemicznie nazywany 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoksazol-3-iio))1 -piperydynylo]etylo]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onem, jest sprzedawany pod nazwą handlową RISPERDAL®. RISPERDAL® jest wskazany do zwalczania objawów zaburzeń psychotycznych. ^Physⁱcⁱan's Des^{k R}e^ference® ¹⁴³²-¹⁴³⁶ (w^yd. ^53, W).

Chlorowodorek dezypraminy, który jest chemicznie nazywany monochlorowodorkiem 5H-dibenz[bf]azepino-5-propanamino-10,11-dihydro-N-metylu, jest sprzedawany pod nazwą handlową NORPRAMIN®. ^NORPRAMIN® jes^t ws^kazan^{y d}o toczento ^de^presjL ^Physⁱcⁱan's Des^{k R}e^ference® ¹³³²-1334 (wyd. 53, 1999).

Zaburzenia, które można leczyć lub którym można zapobiegać stosując racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat, w kombinacji ze związkiem przeciwpsychotycznym i szczególnie tricyklicznym związkiem przeciwpsychotycznym, obejmują między innymi psychozy maniakalno-depresyjne (np., depresję), lęk, zaburzenia odżywiania i zaburzenia funkcji mózgu (np., schizofrenię), takie jak opisane.

Sposoby stosowania i kompozycje farmaceutyczne obejmujące racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat, w kombinacji z antagonistą receptora 5-HT1A i/lub antagonistą β-adrenergicznym. Przykłady antagonistów receptora

5-HT-ia i antagonistów β-adrenergicznych, które można stosować w sposobach i kompozycjach obejmują, między innymi, alprenolol; WAY 100135; spiperon; pindolol; (S)-UH-301; penbutolol; propranolol; tertatolol; związek o wzorze I ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5552429, dołączanym niniejszym jako odnośnik literaturowy; ich farmakologicznie czynne metabolity i stereoizomery; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty, klatraty.

Alprenolol, który jest chemicznie nazywany 1-(1-metyloetylo)amino-3-12-12-propenylo)fenoksy]-2-propanolem, opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3466325, dołączanym niniejszym jako odnośnik literaturowy.

WAY 100135, który jest chemicznie nazywany N-(t-butylo)-3-[4-(2-metoksyfenylo)-piperazyn-1-ylo]-2-fenylopropanamidem, opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4988814, dołączanym niniejszym jako odnośnik literaturowy. Patrz także Cliffe i in., J. Med. Chem., 36:1509-1510 (1993).

Spiperon, który jest chemicznie nazywany 8-[4-(4-fluorofenylo)-4-oksobutylo]-1-fenylo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekan-4-onem), opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3155669 i 3155670, oba dołączane niniejszym jako odnośniki literaturowe. Patrz także Middlmiss i in., Neurosci. and Biobehav. Rev., 16:75-82 (1992).

Pindolol, który jest chemicznie nazywany 4-(2-hydroksy-3-izopropylaminopropoksy)-indolem, opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3471515, dołączanym niniejszym jako odnośnik literaturowy. Patrz także Dreshfield i in., Neurochem. Res., 21(5):557-562 (1996).

(S)-UH-301, który jest chemicznie nazywany (5)-5-fluoro-8-hydroksy-2-dipropylamino-tetraliną. jest dobrze znany farmakologom i chemikom farmaceutycznym. Patrz np., Hillyer i in., J. Med. Chem., 33:1541-44 (1990) i Moreau i in., Brain Res. Bull., 29:901-04 (1992).

Penbutolol, który jest chemicznie nazywany (1-(t-butylamino)-2-hydroksy-3-(2-cyklopentylo-fenoksy)propanem), jest sprzedawany pod nazwą handlową LEVATOL®. LEVATOL®jest wskazany w leczeniu umiarkowanego tętniczego nadciśnienia. Physician's Desk Reference®2908-2910 (wyd. 53, 1999).

PL 200 264 B1

Chlorowodorek propranololu, który jest chemicznie nazywany chlorowodorkiem 1-izopropyloamino-3-(1-naftalenyloksy)-2-propanolu, jest sprzedawany pod nazwą handlową INDERAL®. INDERAL®jest wskazany w postępowaniu leczniczym wobec nadciśnienia. Physician's Desk Reference® 3307-3309 (wyd. 53, 1999).

Tertatolol, chemicznie nazywany 8-(3-t-butylamino-2-hydroksypropyloksy)-tiochroman, opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3960891, dołączanym niniejszym jako odnośnik literaturowy.

Zaburzenia, które można leczyć lub którym można zapobiegać stosując racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat, w kombinacji z antagonistą receptora 5-HTia, obejmują między innymi depresję, zaburzenia natręctw, zaburzenia odżywiania, nadciśnienie, migrenę, drżenie samoistne, przerostowe zwężenie aorty podzastawkowe i barwiak chromochłonny. Konkretnym zaburzeniem, które można leczyć lub któremu można zapobiegać, jest zaburzenie pourazowej depresji.

Zaburzenia, które można leczyć lub którym można zapobiegać stosując racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat, w kombinacji z antagonistą β-adrenergicznym, obejmują między innymi depresję po zawale mięśnia sercowego. Konkretni antagoniści β-adrenergiczni obejmują między innymi S(-)-pindolol, penbutolol i propranolol.

Sposoby stosowania i kompozycje farmaceutyczne obejmujące racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat, w kombinacji ze środkami niebenzodiazepinowymi lub nietricyklicznymi. Przykłady takich dodatkowych farmakologicznie czynnych związków obejmują, między innymi: olanzapinę, buspiron, hydroksyzynę, tomoksetynę, ich farmakologicznie czynne metabolity i stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty, klatraty.

Olanzapina, która jest chemicznie nazywana 2-metylo-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-10H-tieno [^2,3-^b][^1,5]^benzo^diaze^pina^, jes^t s^prze^dawan^{y p}od nazw^{ą h}an^dlow^{ą ZYPREXA}®. ^ZYPREXA® jes^twskazana do zwalczania objawów zaburzeń psychotycznych. Physician's Desk Reference® 1641-1645 (wyd. 53, 1999).

Chlorowodorek buspironu, który jest chemicznie nazywany monochlorowodorkiem 8-[4-[4-(2-pirymidynylo)-1-piperazynylo]butylo]-8-azaspiro-[4,5]dekano-7,9-dionem, jest sprzedawany pod nazwą handlową BUSPAR®. BUSPAR® jest wskazany do zwalczania lęku zaburzeń lub krótkoterminowego usuwania objawów lęku. Physician's Desk Reference® 823-825 (wyd. 53, 1999).

Chlorowodorek hydroksyzyny, który jest chemicznie nazywany dichlorowodorkiem 1-(p-chlorobenzhydrylo)-4-[2-(2-hydroksyetoksy)-etylo]-piperazyny, jest sprzedawany pod nazwą handlową ATARAX®. ATARAX®jest wskazany dla objawowego usuwania lęku i napięcia związanego z psychonerwicą i jako środek wspomagający w stanach choroby organicznej, w której przejawia się lęk. Physician's Des^{k R}e^ference®²³⁶⁷-²³⁶⁸ (w^yd. ^53, 1999).

Zaburzenia, które można leczyć lub którym można zapobiegać stosując racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat, w kombinacji ze związkiem wybranym z grupy obejmującej lorazepam, tomoksetynę, olanzapinę, respiradon, buspiron, hydroksyzynę, walium, ich farmakologicznie czynne metabolity i stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty, klatraty, obejmują między innymi lęk, depresję, nadciśnienie i zaburzenia braku uwagi.

Chociaż wszystkie kombinacje racemicznych i optycznie czystych metabolitów sibutraminy i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i klatratów i jednego lub wielu powyżej opisanych farmakologicznie czynnych związków, mogą być przydatne i wartościowe, pewne kombinacje są szczególnie korzystne. Przykłady korzystnych kombinacji obejmują te, w których racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub klatrat, łączy się z jednym z następujących:

alprazolam;	kwazepam;	alprenolol;
bratizolam;	temazepam;	WAY 100135;
chlordiazepoksyd;	triazolam;	spiperon;
klobazam;	chlorpromazyna;	S(-)-pindolol;
klonazepam;	mesorydazyna;	R(+)-pindolol;
klorazepan;	tiorydazyna;	racemiczny pindolol;
demoksepam;	acetofenazyna;	(S)-UH-301;

PL 200 264 B1

diazepam;	flufenazyna;	penbutolol;
estazolam;	perfenazyna;	propranolol;
flumazenil;	trifluoperazyna;	tertatolol;
flurazepam;	chlorprotyksen;	dezypramina;
halazepam;	tiotyksen;	klonidyna;
lorazepam;	klozapina;	olanzapina;
midazolam;	haloperidol;	metylofenidan;
nitrazepam;	loksapina;	buspiron;
nordazepam;	molindon;	hydroksyzyna; i
oksazepam;	pimozyd;	tomoksetyna.
prazepam;	risperydon;

Racemiczną sibutraminę, desmetylosibutraminę i didesmetylosibutraminę można wytwarzać sposobami znanymi fachowcom w dziedzinie. Patrz, np., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4806570, dołączany niniejszym jako odnośnik literaturowy; J. Med. Chem., 2540 (1993) (tosylowanie i wymiana azydku); Butler, D., J. Org. Chem., 36:1308 (1971) (cykloalkilowanie w DMSO); Tetrahedron Lett., 155-58 (1980) (addycja Grignarda do nitrylu w benzenie); Tetrahedron Lett., 857 (1997) (OH do azydku); i Jeffery, J. E. i in., J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 2583 (1996). Korzystny sposób wytwarzania racemicznej sibutraminy podano poniżej w przykładzie 1.

Racemiczną sibutraminę, desmetylosibutraminę i didesmetylosibutraminę można wytwarzać jedną z drugiej, tak jak optycznie czyste formy związków. Korzystne sposoby wytwarzania związków przedstawiono poniżej w przykładach. Optycznie czyste enancjomery sibutraminy i jej metabolitów można wytwarzać stosując techniki znane w dziedzinie. Korzystną techniką jest rozdzielanie przez frakcyjną krystalizację diastereomerycznych soli tworzonych z optycznie czynnymi środkami rozdzielającymi. Patrz, np., „Enantiomers, Racemates and Resolutions” J. Jacquesa, A. Colleta i S.H. Wilena, (Wiley-Interscience, New York, 1981); S.H. Wilena, A. Colleta i J. Jacquesa, Tetrahedron, 2725 (1977); E.L. Eliela Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); i S.H. Wilena Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (red. E.L. Eliel, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

Ponieważ sibutramina, desmetylosibutramina i didesmetylosibutramina są zasadowymi aminami, diastereomeryczne sole tych związków, które są odpowiednie do rozdzielania metodą frakcyjnej krystalizacji, są łatwe do wytworzenia przez dodanie optycznie czystych chiralnych rozdzielających kwasowych środków. Odpowiednie rozdzielające środki obejmują między innymi optycznie czysty kwas winowy, kwas kamforosulfonowy, kwas migdałowy i ich pochodne. Optycznie czyste izomery sibutraminy, desmetylosibutraminy i didesmetylosibutraminy można odzyskać z krystalizowanego diastereomeru lub z cieczy macierzystej, w zależności od właściwości rozpuszczalności zastosowanego konkretnego środka rozdzielającego kwas i konkretnego użytego enancjomeru kwasu. Identyczność i czystość optyczna konkretnego izomeru sibutraminy lub metabolitu sibutraminy tak odzyskanego można określić metodą polarymetrii lub innymi metodami analitycznymi.

Racemiczne i optycznie czyste metabolity sibutraminy korzystnie syntetyzuje się bezpośrednio sposobami takimi jak ujawnione przez Jeffery, J. E. i in., J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1,2583 (1996). Korzystny sposób bezpośredniej syntezy racemicznej desmetylosibutraminy obejmuje redukcję cyklobutanokarbonitrylu (CCBC) z wytworzeniem aldehydowego związku pośredniego, który następnie poddaje się reakcji z aminą, taką jak, między innymi, metyloamina. Ten sposób zastosowano poniżej w przykładzie 4.

Innym korzystnym sposobem bezpośredniej syntezy racemicznej desmetylosibutraminy obejmuje reakcję CCBC ze związkiem o wzorze i-BuMX, gdzie X oznacza Br lub I i M wybiera się z grupy obejmującej Li, Mg, Zn, Cr i Mn. Korzystnie, związek ma wzór i-BuMgBr. Ta reakcja daje produkt, który następnie redukuje się, przekształca w związek pośredni obejmujący aldehyd związany z atomem azotu, który to związek pośredni na koniec przekształca się w desmetylosibutraminę w etapie, który obejmuje dodanie kwasu Lewisa. Korzystne kwasy Lewisa wybiera się z grupy obejmującej BH3*THF, BF3«THF, La(O-i-Pr)3, Zr(O-i-Pr)₄, Ti(O-i-Pr)₂Cl2, SnCl₄ i MgBr^OEt.-. Najkorzystniejszym kwasem Lewisa jest BH₃*THF. Ten sposób za-stosowano poniżej w przykładzie 5.

Enancjomery desmetylosibutraminy można rozdzielać przez utworzenie chiralnych soli, jak opisano powyżej. Korzystne chiralne kwasy użyte do wytwarzania chiralnych soli obejmują między innymi kwas winowy i migdałowy. Jeśli stosuje się kwas winowy, korzystne układy rozpuszczalników obejmują między innymi etanol/wodę i alkohol izopropylowy/wodę. Jeśli stosuje się kwas migdałowy, korzyst10

PL 200 264 B1 nym układem rozpuszczalników jest octan etylu/heksan. Rozdzielanie desmetylosibutraminy pokazano poniżej w przykładach 6 i 7.

Korzystny sposób bezpośredniej syntezy racemicznej didesmetylosibutraminy obejmuje reakcję CCBC ze związkiem o wzorze t-BuMX, gdzie X oznacza Br lub I i M wybiera się z grupy obejmującej Li, Mg, Zn, Cr i Mn. Korzystnie, związek ma wzór i-BuMgBr. Produkt tej reakcji redukuje się następnie w odpowiednich warunkach reakcji. Zastosowanie tego sposobu pokazano poniżej w przykładzie 9.

Enancjomery didesmetylosibutraminy można rozdzielić przez utworzenie chiralnych soli, jak opisano powyżej. Zastosowane korzystne chiralne kwasy z wytworzeniem chiralnych soli obejmują między innymi kwas winowy. Korzystne układy rozpuszczalników obejmują między innymi acetonitryl/wodę/metanol i acetonitryl/metanol. Rozdzielanie didesmetylosibutraminy pokazano poniżej w przykładach 11 i 12.

Zakres profilaktycznej lub leczniczej dawki składnika czynnego w ostrym lub przewlekłym postępowaniu leczniczym wobec zaburzenia lub stanu będzie się wahał wraz z ostrością leczonego zaburzenia lub stanu i drogą podawania. Dawka i może częstość dawkowania będzie się także wahać w zależności od wieku, masy ciała, odpowiedzi i byłej medycznej historii pacjenta. Odpowiednie reżimy dawkowania może łatwo dobrać specjalista z odpowiednim uwzględnieniem takich czynników.

Odpowiednie dzienne dawki dla leczenia lub zapobiegania zaburzeniu mogą łatwo określić specjaliści. Zalecana dawka racemicznego lub optycznie czystego metabolitu sibutraminy wynosi od około 0,1 mg do około 60 mg na dzień, podawana jako jedna, raz dziennie, dawka ranna lub jako podzielone dawki w ciągu dnia. Korzystnie, dzienna dawka wynosi od około 2 mg do około 30 mg na dzień, korzystniej od około 5 mg do około 15 mg na dzień.

Odpowiednie zakresy dziennych dawek dodatkowych farmakologicznie czynnych związków, które można wspomagające podawać z racemicznym lub optycznie czystym metabolitem sibutraminy może łatwo określić specjalista w dziedzinie według dawek które są podawane w literaturze i zalecane w ^physⁱcⁱan's Des^{k R}e^ference® (w^yd. ^53, 1⁹⁹⁹).

Np., odpowiednie zakresy dziennych dawek antagonistów 5-HT3 mogą łatwo określić specjaliści w dziedzinie i będą się one wahać w zależności od czynników, takich jak opisane powyżej i konkretnych użytych antagonistów 5-HT3. Ogólnie, całkowita dzienna dawka antagonisty 5-HT3 wynosi od około 0,5 mg do około 500 mg, korzystnie od około 1 mg do około 350 mg i korzystniej od około 2 mg do około 250 mg na dzień.

Lecznicze lub profilaktyczne podawanie składnika czynnego według wynalazku korzystnie inicjuje się przy niższej dawce, np., od około 2 mg do około 8 mg metabolitu sibutraminy i ewentualnie od około 15 mg do około 60 mg antagonisty 5-HT3 i zwiększa, jeśli to potrzebne, do zalecanej dziennej dawki jako pojedynczej dawki lub jako podzielonych dawek, w zależności od łącznej reakcji pacjenta. Następnie można zalecić, aby pacjenci w wieku nad 65 lat powinni otrzymywać dawki metabolitu sibutraminy w zakresie od około 5 mg do około 30 mg na dzień w zależności od ogólnej reakcji. Może być konieczne użycie dawek poza tymi zakresami, które będą łatwe do określenia przez fachowca w dziedzinie farmacji.

Ilości dawkowane i częstotliwości podane powyżej są obejmowane terminami „leczniczo skuteczne”, „profilaktycznie skuteczne” i „leczniczo lub profilaktycznie skuteczne” w niniejszym opisie. Gdy użyje się je w związku z ilością racemicznego lub optycznie czystego metabolitu sibutraminy, te terminy obejmują ponadto ilość racemicznego lub optycznie czystego metabolitu sibutraminy indukującego słabsze lub mniej ostre szkodliwe skutki niż skutki związane z podawaniem racemicznej sibutraminy. Szkodliwe skutki związane z racemiczną sibutraminą obejmują między innymi znaczący wzrost częstości skurczów serca w pozycji leżącej i stojącej, w tym tachykardię, zwiększone ciśnienie krwi (nadciśnienie), zwiększoną aktywność psychomotoryczną, suchość w ustach, próchnicę zębów, zaparcie, zmniejszenie wydzielania potu, zamazane lub mętne widzenie, napięcie, mydriazę, napady, tworzenie kamieni żółciowych, zaburzenie czynności nerek/wątroby, gorączkę, zapalenie stawów, wzburzenie, skurcze w nogach, hipertonię, nienormalne myślenie, zapalenie oskrzeli, duszność, swędzenie, niedowidzenie, zaburzenie miesiączkowania, siniaki i krwawienie śródmiąższowe zapalenie nerek ⁱ nerwowo^ść. ^patrz, n^p.^{, phy}sⁱcⁱan's Des^{k R}e^ference® ¹⁴⁹4-¹⁴⁹⁸ (w^yd. ^53, 1⁹⁹⁹).

Wspomagające podawanie dwu lub wielu składników czynnych może być równoczesne, kolejne, lub mieszane. Np., inhibitor ponownego wychwytu dopaminy i antagonistę 5-HT3 można podawać jako kombinację, równolegle, lecz odrębnie, lub przez kolejne podawanie.

Dowolną odpowiednią drogę podawania można wykorzystać do dostarczenia pacjentowi leczniczo lub profilaktycznie skutecznej dawki składnika czynnego. Np., można wykorzystać drogę doustną, śluzówkową (np., nosową, podjęzykową, policzkową, doodbytniczą, pochwową), pozajelitową (np.,

PL 200 264 B1 dożylną, domięśniową), przezskórną i podskórną. Korzystne drogi podawania obejmują doustną, przezskórną i śluzówkową. Odpowiednie postaci dawek dla takich dróg obejmują między innymi plastry przezskórne, roztwory oczne, płyny do spryskiwania i aerozole. Przezskórne kompozycje mogą także mieć postać kremów, mleczek i/lub emulsji, które mogą być włączone w odpowiedni przylepiec do nakładania na skórę lub mogą być włączone w przezskórny plaster typu matrycy lub zbiornika, jak postępuje się konwencjonalnie w dziedzinie w tym celu.

Korzystną przezskórną postacią dawkowania jest plaster „typu zbiornika” lub „typu matrycy”, który nakłada się na skórę i nosi przez określony czas dla umożliwienia penetracji żądanej ilości składnika czynnego. Np., jeśli składnik czynny jest metabolitem sibutraminy, korzystny plaster nosi się przez 24 godziny i dostarcza on łączną dzienną dawkę od około 0,1 mg do około 60 mg na dzień. Korzystnie, dzienna dawka wynosi od około 2 mg do około 30 mg na dzień, korzystniej, od około 5 mg do około 15 mg na dzień. Plaster można zastąpić świeżym w razie potrzeby powodując ciągłe podawanie składnika czynnego pacjentowi.

Inne postaci dawek obejmują między innymi tabletki, kapletki, kołaczyki, pastylki do ssania, dyspersje, zawiesiny, czopki, maści, kataplazmy (okłady z papki), pasty, proszki, opatrunki, kremy, plastry, roztwory, kapsułki, miękkie elastyczne żelatynowe kapsułki i plasterki.

Kompozycje farmaceutyczne i postaci dawek obejmują inhibitor ponownego wychwytu dopaminy, taki jak racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub klatrat i ewentualnie dodatkowy farmakologicznie czynny związek, taki jak antagonista 5-HT3. Racemicznymi lub optycznie czystymi metabolitami sibutraminy są (+)-desmetylosibutramina, (-)-desmetylosibutramina, (±)-desmetylosibutramina, (+)-didesmetylosibutramina, (-)-didesmetylosibutramina i (±)-didesmetylosibutramina. Kompozycje farmaceutyczne i postaci dawek mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i ewentualnie inne lecznicze składniki znane fachowcom w dziedzinie.

W praktycznym zastosowaniu, składnik czynny można połączyć w starannej mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem zgodnie z konwencjonalnymi farmaceutycznymi technikami komponowania. Nośnik może przybierać wiele form w zależności od formy preparatu koniecznego do podawania. Przy preparowaniu kompozycji dla doustnej postaci dawki, można wykorzystać jako nośniki dowolne zwykłe środki farmaceutyczne, takie jak, np., wodę, glikole, oleje, alkohole, środki smakowe, konserwanty, środki barwiące i tym podobne w przypadku doustnych ciekłych preparatów (takich jak zawiesiny, roztwory i eliksiry) lub aerozoli; lub nośniki takie jak skrobie, cukry, mikrokrystaliczna celuloza, rozcieńczalniki, środki granulujące, środki smarujące, środki wiążące i dezintegrujące można stosować w przypadku doustnych stałych preparatów, korzystnie bez korzystania z laktozy, na przykład odpowiednie postacie leku obejmują proszki, kapsułki i tabletki, przy czym stałe doustne preparaty są korzystniejsze od ciekłych preparatów.

Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki są najkorzystniejszą doustną postacią dawki jednostkowej, w którym to przypadku stosuje się stałe farmaceutyczne nośniki. Jeśli to pożądane, tabletki można powlekać standardowymi wodnymi lub niewodnymi technikami.

Poza zwykłymi postaciami dawek przedstawionymi powyżej, składnik czynny można także podawać środkami do kontrolowanego uwalniania lub urządzeniami dostarczającymi, które są dobrze znane fachowcom w dziedzinie, takimi jak opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr: 3845770, 3916899, 3536809, 3598123, 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 i 5733566, których ujawnienia dołącza się niniejszym jako odnośniki literaturowe. Takie postaci dawek można stosować dla uzyskania powolnego lub kontrolowanego uwalniania jednego lub wielu składników czynnych stosując, np., hydropropylometylocelulozę, inne matryce polimerowe, żele, przepuszczalne membrany, układy osmotyczne, wielowarstwowe powłoki, mikrocząstki, liposomy lub mikrokulki, albo ich kombinacja z uzyskaniem żądanego profilu uwalniania w zmiennych proporcjach. Odpowiednie preparaty do kontrolowanego uwalniania znane fachowcom w dziedzinie, obejmujące te opisane w wynalazku, można łatwo dobrać do stosowania z kompozycjami farmaceutycznymi. Wynalazek obejmuje więc pojedyncze postaci dawek jednostkowych odpowiednie do doustnego podawania, takie jak, między innymi, tabletki, kapsułki, żelowe kapsułki i kapletki, które są dostosowane do kontrolowanego uwalniania.

Wszystkie farmaceutyczne produkty do kontrolowanego uwalniania mają wspólny cel ulepszenia terapii lękowej w porównaniu z ich niekontrolowanymi odpowiednikami. W najlepszym przypadku zastosowanie optymalnie zaprojektowanego preparatu kontrolowanego uwalniania w leczeniu charakteryzuje się a minimalną ilością substancji leczniczej zastosowaną do leczenia lub kontrolowania stanu w minimalnym czasie. Korzyści płynące z preparatów do kontrolowanego uwalniania obejmują: 1) przedłużoną aktywność

PL 200 264 B1 leku; 2) zmniejszoną częstość dawkowania; i 3) zwiększone zdyscyplinowanie pacjenta. Ponadto, preparaty do kontrolowanego uwalniania można stosować dla wpływania na czas nastąpienia początku działania lub inne charakterystyki, takie jak poziomy leku we krwi, a więc mogą one wpływać na występowanie skutków ubocznych.

Większość preparatów do kontrolowanego uwalniania projektuje się tak, aby początkowo uwalniały ilość leku szybko zapewniającą żądany efekt leczniczy i stopniowo i ciągle uwalniały inne ilości leku dla zachowania tego poziomu działania leczniczego przez dłuższy czas. W celu zachowania tego stałego poziomu leku w ciele lek musi być uwalniany z postaci dawki z szybkością taką, aby zastąpił ilość leku podlegającą metabolizmowi i wydalaną z ciała. Kontrolowane uwalnianie składnika czynnego może być stymulowane różnymi czynnikami indukującymi, w tym, między innymi, pH, temperaturą, enzymami, wodą lub innymi fizjologicznymi warunkami lub związkami.

Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do doustnego podawania można przedstawiać jako dyskretne postaci dawek, takie jak kapsułki, opłatki lub tabletki, albo rozpylacze aerozolowe zawierające określoną ilość składnika czynnego jako proszku lub granulek, roztwór lub zawiesinę w wodnej lub niewodnej cieczy, emulsję olej-w-wodzie, lub ciekłą emulsję woda-w-oleju. Takie postaci dawek można wytwarzać dowolnymi sposobami farmacji, lecz wszystkie sposoby obejmują etap połączenia składnika czynnego z nośnikiem, który stanowią jeden lub kilka koniecznych składników. Ogólnie, kompozycje wytwarza się mieszając jednorodnie i dokładnie składnik czynny z ciekłymi nośnikami lub dobrze rozdrobnionymi stałymi nośnikami, lub oboma i następnie, jeśli to konieczne, formując produkt do żądanego preparatu.

Np., tabletkę można wytworzyć przez prasowanie lub formowanie, ewentualnie z jednym lub wieloma pomocniczymi składnikami. Prasowane tabletki można wytwarzać przez prasowanie w odpowiednim urządzeniu składnika czynnego w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanej z zaróbką, taką jak, między innymi, środek wiążący, środek smarujący, obojętny rozcieńczalnik i/lub powierzchniowo czynny lub dyspergujący środek. Formowane tabletki można wytwarzać przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem.

Wolne od laktozy kompozycje farmaceutyczne i postaci dawek zawierają laktozę którą stosuje się jako zaróbkę w preparatach sibutraminy. Patrz np., Physician's Desk Reference® 1494 (wyd. 53, 1999). Jednakże w odróżnieniu od leku macierzystego desmetylosibutramina i didesmetylosibutramina są odpowiednio drugorzędową i pierwszorzędową aminą, a więc mogą potencjalnie rozkładać się z czasem pod działaniem laktozy. Tak więc kompozycje, które zawierają metabolity sibutraminy, korzystnie zawierają mało, lub nie zawierają, laktozowych innych mono- lub di-sacharydów. W niniejszym opisie, termin „wolny od laktozy” oznacza, że ilość obecnej laktozy, jeśli taka występuje, jest niedostateczna do zasadniczego zwiększenia szybkości degradacji składnika czynnego.

Wolne od laktozy kompozycje mogą zawierać zarobki, które są dobrze znane w dziedzinie i są wymienione w USP (XXI)/NF (XVI), dołączanym niniejszym jako odnośnik literaturowy. Ogólnie, wolne od laktozy kompozycje obejmują składnik czynny, środek wiążący/wypełniacz i środek smarujący w farmaceutycznie zgodnych i farmaceutycznie dopuszczalnych ilościach. Korzystne wolne od laktozy postaci dawek zawierają składnik czynny, mikrokrystaliczną celulozę, preżelowaną skrobię i stearynian magnezu.

Bezwodne kompozycje farmaceutyczne i postaci dawek zawierające składnik czynny, stosowane są ponieważ woda może ułatwiać degradację pewnych związków. Np., dodanie wody (np., 5%) jest szeroko akceptowane w sztuce farmaceutycznej jako środek symulacji długotrwałego przechowywania dla ustalenia charakterystyki takiej jak przechowalność lub trwałość preparatu w czasie. Patrz, np., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, wyd. 2, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, str. 379-80. W wyniku tego woda i ciepło przyspieszają rozkład. Tak więc wpływ wody na preparat może być bardzo istotny, ponieważ woda i/lub wilgotność są pospolicie spotykane podczas wytwarzania, manipulacji, pakowania, przechowywania, transportu i stosowania preparatów.

Bezwodne kompozycje farmaceutyczne i postaci dawek można wytwarzać stosując bezwodne lub słabo wilgotne składniki i warunki niskiej wilgoci lub niskiej wilgotności. Kompozycje farmaceutyczne i postaci dawek racemicznego lub optycznie czystego metabolitu sibutraminy, które zawierają laktozę, są korzystnie bezwodne, jeśli oczekuje się poważniejszego kontaktu z wilgocią i/lub wilgotnością podczas wytwarzania, pakowania i/lub przechowywania.

Bezwodną kompozycję farmaceutyczną powinno się wytwarzać i przechowywać tak, że zachowuje się jej bezwodną naturę. Odpowiednio, bezwodne kompozycje są korzystnie pakowane z użyciem substancji znanych z zabezpieczania przed dostępem wody, na przykład można je włączyć

PL 200 264 B1 w odpowiednie zestawy komponowania. Przykłady odpowiednich opakowań obejmują między innymi hermetycznie zamknięte folie, tworzywa lub tym podobne, pojemniki z dawką jednostkową, listki i paski.

Z tego względu sposób wytwarzania stałego farmaceutycznego preparatu zawierającego składnik czynny, obejmuje zmieszanie w warunkach bezwodnych lub niskiej wilgoci/wilgotności składnika czynnego i zaróbki (np., laktozy), gdzie składniki są zasadniczo wolne od wody. Sposób może obejmować następnie pakowanie bezwodnego lub niehigroskopijnego stałego preparatu w warunkach niskiej wilgoci. Stosując takie warunki można zmniejszyć ryzyko kontaktu z wodą i można zapobiegać lub zasadniczo zmniejszyć degradację składnika czynnego.

Środki wiążące odpowiednie do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych i postaciach dawek obejmują między innymi skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, lub inne skrobie, żelatynę, naturalne i syntetyczne żywice, takie jak guma arabska, alginian sodu, kwas alginowy, inne alginiany, sproszkowany tragakant, żywicę guar, celulozę i jej pochodne (np., etylocelulozę, octan celulozy, karboksymetylocelulozę wapnia, karboksymetylocelulozę sodu), poliwinylopirolidon, metylocelulozę, preżelowaną skrobię, hydroksypropylometylocelulozę, (np., nr 2208, 2906, 2910), mikrokrystaliczną celulozę i ich mieszaniny.

Odpowiednie postaci mikrokrystalicznej celulozy obejmują, np., substancje sprzedawane jako AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 i AVICEL-PH-105 (dostępne z FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, U.S.A.). Przykładowym odpowiednim środkiem wiążącym jest mieszanina mikrokrystalicznej celulozy i karboksymetylocelulozy sodu sprzedawana jako AVICEL RC-581. Odpowiednie zaróbki lub dodatki bezwodne lub o niskiej wilgoci obejmują AVICEL-PH-103™ i Starch 1500 LM.

Przykłady odpowiednich wypełniaczy do stosowania w kompozycjach farmaceutycznych i postaciach dawek obejmują między innymi talk, węglan wapnia (np., granulki lub proszek), mikrokrystaliczną celulozę, sproszkowaną celulozę, dekstrany, kaolin, mannitol, kwas krzemowy, sorbitol, skrobię, preżelowaną skrobię i ich mieszaniny. Środek wiążący/wypełniacz w kompozycjach farmaceutycznych jest typowo obecny w około 50 do około 99% wagowych kompozycji farmaceutycznej.

Dezintegratory stosuje się w kompozycjach dla otrzymania tabletek, które rozpadają się w środowisku wodnym. Zbyt duża ilość dezintegratora może spowodować rozpad tabletki w butelce. Zbyt mało może być niedostateczne dla zajścia rozpadu i może więc zmienić szybkość i zakres uwalniania składnika czynnego (składników) z postaci dawki. Tak więc dostateczną ilość dezintegratora, która nie jest zbyt mała, ani zbyt duża, aby nie wpłynąć szkodliwie na uwalnianie składnika czynnego (składników), powinno się użyć dla wytworzenia postaci dawek związków ujawnionych. Ilość użytego dezintegratora waha się w zależności od typu preparatu i sposobu podawania i jest łatwa do stwierdzenia dla fachowców w dziedzinie. Typowo można stosować w kompozycji farmaceutycznej około 0,5 do około 15% wagowych dezintegratora, korzystnie około 1 do około 5% wagowych dezintegratora.

Dezintegratory, które można stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i postaci dawek obejmują między innymi agar-agar, kwas alginowy, węglan wapnia, mikrokrystaliczną celulozę, kroskarmelozę sodu, krospowidon, poliakrylin potasu, glikolan sodowy skrobi, skrobię ziemniaczaną lub tapiokową, inne skrobie, preżelowaną skrobię, inne skrobie, glinki, inne alginy, inne celulozy, żywice lub ich mieszaniny.

Środki smarujące, które można stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i postaci dawek obejmują między innymi stearynian wapnia, stearynian magnezu, olej mineralny, lekki olej mineralny, glicerynę, sorbitol, mannitol, poli(glikol etylenowy), inne glikole, kwas stearynowy, laurylosiarczan sodu, talk, uwodorniony olej roślinny (np., olej arachidowy, olej z nasion bawełny, olej słonecznikowy, olej sezamowy, oliwa, olej kukurydziany i olej sojowy), stearynian cynku, oleinian etylu, laurynian etylu, agar lub ich mieszaniny. Dodatkowe środki smarujące obejmują, np., syloidowy żel krzemionkowy (AEROSIL 200, wytwarzany przez W. R. Grace Co. z Baltimore, MD), koagulowany aerozol z syntetycznej krzemionki (sprzedawany przez Degussa Co. z Piano, Texas), CAB-O-SIL (pirogenny produkt z ditlenku krzemu sprzedawany przez Cabot Co. z Boston, Mass), lub ich mieszaniny. Można ewentualnie dodać środek smarujący, typowo w ilości mniejszej niż około 1% wagowych kompozycji farmaceutycznej.

Postaci dawek zawierające metabolit sibutraminy korzystnie zawierają od około 0,1 mg do około 60 mg metabolitu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu lub klatratu. Np., każda tabletka, opłatek lub kapsułka zawiera od około 0,1 mg do około 60 mg składnika czynnego. Najkorzystniej tabletka, opłatek lub kapsułka zawiera jedną z trzech dawek, np., około 10 mg, około 20 mg lub około

PL 200 264 B1 mg racemicznego lub optycznie czystego metabolitu sibutraminy (jako wolne od laktozy tabletki z rowkiem, korzystna postać dawki).

Wynalazek zilustrowano poniżej w odniesieniu do następujących przykładów. Dla fachowców w dziedzinie będzie oczywiste, że można dokonywać wielu modyfikacji w odniesieniu do materiałów i metod bez odchodzenia od zakresu wynalazku.

Przykłady 1-2 opisują wytwarzanie racemicznej i optycznie czystej sibutraminy.

Przykłady 3-8 opisują wytwarzanie racemicznych i optycznie czystych form desmetylosibutraminy (DMS). W każdym z tych przykładów enancjomeryczną czystość DMS określono stosując kolumnę analityczną Chirobiotic V (10 „ m, 4,6 mm x 25 mm) z 20 mM octanem amonu/EPA (65:35) jako fazą ruchomą. Detektor UV ustawiono na długość fali 222 nm.

Przykłady 9-12 opisują wytwarzanie racemicznych i optycznie czystych form didesmetylosibutraminy (DDMS). W każdym z tych przykładów enancjomeryczną czystość DDMS określono stosując kolumnę analityczną ULTRON ES-OVM (150 mm x 4,6 mm) z 0,01 M KH2PO4/MeOH (70:30) jako fazą ruchomą. Detektor UV ustawiono na długość fali 200 nm.

Przykłady 13-14 opisują sposoby określania powinowactw wiązania związków i powinowactwa wiązania zmierzone z użyciem tych sposobów.

Na koniec przykład 15 opisuje doustne preparaty obejmujące związki.

P r z y k ł a d 1: Synteza sibutraminy

Synteza 1-(4-chlorofenylo)cyklobutanokarbonitrylu

Do zawiesiny NaH (17,6 g, 60%, przemyty heksanem) w dimetylosulfotlenku (150 ml) w temperaturze pokojowej z mieszaniem mechanicznym dodano w czasie jednej godziny mieszaninę chlorobenzylonitrylu (30,3 g) i 1,3-dibromopropanu (22,3 ml, 44,5 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkową godzinę i dodano powoli alkohol izopropylowy (10 ml) do zobojętnienia nadmiaru NaH. Dodano wodę (150 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem t-butylowo-metylowym (MTBE) (2 x 200 ml) i połączone ekstrakty przemyto wodą (3x 200 ml), solanką i osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej i końcowy produkt oczyszczono przez destylację z wytworzeniem tytułowego związku (22 g, 56%) jako bladożółtego oleju, temperatura wrzenia 110-120°C/1,0 mm Hg. Produkt zbadano metodą ¹H NMR.

Synteza 1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutyloaminy

Roztwór bromku izobutylomagnezu (2 M, 108 ml) w eterze dietylowym (Aldrich) zatężono dla usunięcia większości eteru. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (150 ml), następnie dodano nitryl wytworzony powyżej (22 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 105°C przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano do zawiesiny Na-BH4 w alkoholu izopropylowym (450 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod refluksem przez 6 godzin, ochłodzono to temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą (350 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x 200 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (100 ml) i osuszono (MgSO4) i zatężono z wytworzeniem 24,2 g surowego produktu (83%).

Synteza wolnej zasady sibutraminy

1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-3-metylobutylaminę (21,6 g) dodano do kwasu mrówkowego (27 ml) i wodnego roztworu formaldehydu (46 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 85-95°C przez 18 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 30% NaOH, aż mieszanina była zasadowa (pH > 11). Roztwór ekstrahowano chloroformem (3x 200 ml) i ekstrakty połączono i przemyto wodą, solanką i zatężono z wytworzeniem 15 g produktu.

Chlorowodorek sibutraminy

Wolną zasadę sibutraminy (2,25 g) rozpuszczono w MTBE (20 ml) i roztwór dodano do 20 ml 1M HCl w eterze dietylowym. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i ciało stałe odsączono z wytworzeniem 1,73 g po osuszeniu. Produkt zbadano metodą ¹H NMR.

Rozdzielanie sibutraminy

12,3 g racemicznej sibutraminy rozpuszczono w octanie etylu (85 ml) i dodano roztwór 21,7 g kwasu L-dibenzylowinowego („L-DBTA”) w octanie etylu (85 ml) . Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu i ochłodzono do temperatury pokojowej. Zebrano biały osad (wydajność soli wynosi około 85%). Ciało stałe umieszczono następnie w zawiesinie w 220 ml octanu etylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Ciało stałe zebrano otrzymując >95% ee. Sól krystalizowano następnie w alkoholu izopropylowym (450 ml) z wytworzeniem 11,3 g soli >99,3% ee. L-DBTA (-)-sibutraminy (wydajność 76%). Wolną zasadę otrzymano traktując sól nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i ekstrahowano chloroformem. Chlorowodorek (-)-sibutraminy otrzymano traktując wolną zasadę HCl/Et₂O, jak

PL 200 264 B1 opisano powyżej. Optyczna rotacja chlorowodorku wynosiła [α ] = 3,15 (c = 0,9, H2O), ¹H NMR ¹³C (CD3OD) i M+ = 279. Ciecz macierzystą z rozdzielania potraktowano NaOH z wytworzeniem częściowo wzbogaconej (+)-sibutraminy i następnie potraktowano D-DBTA, jak opisano powyżej, z wytworzeniem soli D-DBTA (+)-sibutraminy z >99,3% ee. Enancjomery sibutraminy zbadano metodą -¹H i ¹³C ^NMR: ^M+= ²⁷⁹. ^Materia^ł z^ba^dano tetee metod^{ą H}PLC ⁱ cWrahej ^HPLC.

P r z y k ł a d 2. Sibutramina z jej metabolitów

Racemiczną i optycznie czystą sibutraminę można także wytwarzać przez metylowanie desmetylosibutraminy lub dimetylowanie didesmetylosibutraminy w odpowiednich warunkach reakcji. Przykład tego sposobu pokazano na schemacie 1.

(-)-Sibutraminę (1,25 g) rozpuszczono w toluenie (90 ml) i dodano azo-dikarboksylan dietylu („DEAD”) (0,8 g, 1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 6 godzin i dodano 0,8 g DEAD. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez dalsze 6 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość umieszczono w zawiesinie w 45 ml etanolu i 45 ml nasyconego wodnego roztworu NH4CL Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod refluksem przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono dla usunięcia etanolu. Dodano wodny roztwór NaHO3, aż koncentrat był zasadowy. Zasadowy koncentrat ekstrahowano dichlorometanem (3x 50 ml). Ekstrakty połączono, osuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono z wytworzeniem surowego produktu. Kolumnowa chromatografia rzutowa (SO2) (octan etylu/TEA 99:1) dała 0,43 g produktu. Zbadano go metodą ¹H ^{i 13}C ^NMR, ^M+ = ^{266 i} z^ba^dano o^ptyczn^ą ro^tacj^ę [α] = -^10,6, c = ^3,3 (^CHCh). Dru^gi enancjomer ⁱ racema^twytworzono podobnie i izomer określono jako izomer (-).

Synteza izomerów chlorowodorku desmetylosibutraminy

Do roztworu (-)-desmetylosibutraminy (0,78 g) w octanie etylu (5 ml) w temperaturze 0°C dodano HCl/eter dietylowy (1 M, 5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę i ciało stałe odsączono. Ciało stałe osuszono następnie z wytworzeniem 0,68 g białego ciała stałego. Produkt zbadano meto^{dą 1}IH ^{i 12}C ^NMR (^DMSO-^d6) ⁱ o^kre^ślono chemiczną cz^ysto^ść >% metod^{ą HPL}C. [α] = -⁵° (c = ^0,5 H2O). Racemat i drugi enancjomer wytworzono i zbadano w ten sam sposób.

P r z y k ł a d 4. (R/S)-desmetylosibutramina

Inny sposób wytwarzania racemicznej desmetylosibutraminy ((22/5)-DMS) pokazano na schemacie 2 i opisano szczegółowo poniżej:

Schemat 2 (R/S)-DMS

PL 200 264 B1

Wytwarzanie 1-(4-chlorofenylo)-1-cyklobutylokarboksaldehydu

Zgodnie ze schematem 2, wodorek diizobutyloglinu (DIBAL-H) (87 ml, 1M w THF, 87,0 mmol) dodano do roztworu 1-(4-chlorofenylo)cyklobutanokarbonitrylu (CCBC; 10 g, 52,1 mmol) trzymanego w temperaturze -20°C. Powstałą mieszaninę mieszano przez 4-5 godzin w temperaturze 0°C i następnie wylano do 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i rozcieńczono 200 ml MTBE. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3-4 godziny. Warstwę wodną przemyto MTBE (1x50 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono z wytworzeniem 9 g (89%) powyżej nazwanego aldehydu jako oleju. ¹H NMR(CDCh) δ 9,52 (s, 1H), 7,35-7,06 (m, 4H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 2H), 2,06-1,89 (m, 2H). ⁵C NMR δ 198,9, 139,4, 132,9, 128,9, 127,8, 57,1,28,3, 15,8.

Wytwarzanie 1-(4-chlorofenylo)-1-cyklobutylo-N-metylokarbaiminy

Mieszaninę 1-(4-chlorofenylo)-1-cyklobutylokarboksaldehydu (3 g, 15,4 mmol) i metyloaminy (12 ml, 40% wodny roztwór (wagowo), 154 mmol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18-40 godzin. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano MTBE (2x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad K2CO3 i zatężono z wytworzeniem 2,5 g (78%) powyżej nazwanej iminy jako oleju. ¹H NMR (CDCls) δ 7,65 (m, 1H), 7,33-7,11 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,69-2,44 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,09-1,84 (m, 2H); ⁵C NMR δ 168,0, 144,0, 131,8, 128,4, 127,4, 50,6, 47,6, 30,6, 15,8.

Wytwarzanie 1-(4-chlorofenylo)-N-metylo-2-(2-metylo)propylocyklobutanometaminy

Do roztworu 1-(4-chlorofenylo)-1-cyklobutylo-N-metylokarbaiminy (0,5 g, 2,4 mmol) ochłodzonego do 0°C dodano BF5·OEt2 (0,34 g, 2,4 mmol). Mieszaninę mieszano przez godzinę i następnie ochłodzono do -78°C w tej temperaturze dodano bromek izobutylomagnezu (2,5 ml, 2M w eterze, 5 mmol) z wytworzeniem mieszaniny, którą mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny, a następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Reakcję zatrzymano nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml) i rozcieńczono MTBE (15 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja 1% NEt3 w octanie etylu) z wytworzeniem 380 mg powyżej nazwanej aminy jako oleju. ¹H NMR (CDCh) δ 7,35-7,19 (m, 4H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,20-2,56 (m, 5H), 1,60-2,00 (m, 3H), 1,20-1,00 (m, 2H), 0^,95^-0^,90 (m, 6H), 0^,67^-0^,60 (m, 1H). ¹³C NMR 144,7, 1313 1291 127,4, 65,5, 513 41,4, 37,4,

33,7, 32,3, 25,4, 24,0, 22,0, 16,3.

P r z y k ł a d 5. (R/S)-desmetylosibutramina«HCl

Sposób wytwarzania chlorowodorku racemicznej desmetylosibutraminy ((R/S)-DMS«HCl) pokazano na schemacie:

Zgodnie ze schematem 3, toluen (150 ml) i roztwór CCBC (50,0 g, 261 mmol) w toluenie (45 ml) dodano do roztworu bromku izobutylomagnezu w THF (392 ml, 1M w THF, 392 mmol). Powstałą mieszaninę destylowano, aż wewnętrzna temperatura osiągnęła 105-110°C i następnie poddano

PL 200 264 B1 refluksowi w tym zakresie temperatur przez 2-4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do 0°C i zalano metanolem (295 ml). Dodano porcjami NaBH4 (11 g, 339 mmol) w czasie 15 minut do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C. Po wymieszaniu przez 15 minut mieszaninę reakcyjną przeniesiono do 2N wodnego roztworu HCl (365 ml). Fazę organiczną destylowano, aż wewnętrzna temperatura osiągnęła 105°C i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej kwas mrówkowy (24 g, 522 mmol) i ogrzewano do refluksu (92-96°C) przez 6-8 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną destylowano, aż wewnętrzna temperatura osiągnęła 108°C. Mieszaninę ochłodzono następnie do 10°C i dodano BH3«THF (653 ml, 1,0 M, 653 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano do refluksu (69°C) przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono następnie do 5°C, połączono z metanolem (105 ml) i ponownie poddano refluksowi przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną destylowano, aż wewnętrzna temperatura osiągnęła 116°C i następnie pozostawiono do ochłodzenia do 25°C. Następnie dodano do mieszaniny kwasu chlorowodorowego w MTBE (373 g, 18% wagowych HCl, 1840 mmol) z wytworzeniem białej zawiesiny, którą poddano refluksowi przez godzinę i następnie przesączono z wytworzeniem 62,3 g (79,0%) (R/S)-DMS«HCl NMR (CDCls): ¹H (d), 0,85-1,1 (m, 6H), 1,24-1,5 (b, 2H), 1,65-2,14 (b, 4H) 2,2-2,5 (b, 4H), 2,5-2,7 (mk 2H^ 3^,4^-3^,6 (b, 1H), 7^,3^-7^,5 (m, 4H), 9^,0^-9^,5 (b, 2H). ¹³C (d): 15^ 21,4, 23,5, 24,7, 31,4, 32,4, 33,2, 35,9, 49,1,64,2, 128,5, 129,4, 133,0, 141,6.

P r z y k ł a d 6. (R)-desmetylosibutramina«HCl

Sposób wytwarzania chlorowodorku (R)-desmetylosibutraminy ((R)-DMS«HCl) pokazano na schemacie 4 i opisano szczegółowo poniżej:

Chlorowodorek (R/S)-desmetylosibutraminy ((R/S)-DMS«HCl) (60 g) dodano do octanu etylu (300 ml) i powstałą mieszaninę ochłodzono do 0°C. Dodano do mieszaniny reakcyjnej wodny roztwór NaOH (1,5 N, 300 ml) i następnie mieszano przez 30 minut. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (150 ml) i zatężono. Następnie dodano do stężonej fazy organicznej kwas (R)-migdałowy (30,3 g), octan etylu (510 ml łącznie) i heptan (204 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano do refluksu przez godzinę, po czym ochłodzono do 20-23°C. Przesączenie powstałej zawiesiny dało 36,4 g (43,8%) (R)-migdalanu (R)-desmetylosibutraminy ((R)-DMS«(R)-MA, 95,5% ee).

Wzbogacanie (R)-DMS-(R)-MA

Mieszaninę (R)-DMS-(R)-MA (30 g, 0,072 mol), octan etylu (230 ml) i heptan (230 ml) ogrzewano do refluksu przez godzinę. Po ochłodzeniu do 20-23°C produkt przesączono i osuszono z wytworzeniem 29,6 g (98%) (K)-DMS-(R)-MA (99,9% ee).

Wytwarzanie chlorowodorku (R)-DMS

Mieszaninę (R)-DMS«(R)-MA (50 g, 0,12 mol), NaOH (100 ml, 3,0 N) i toluenu (500 ml) mieszano przez 30 minut. Fazę organiczną przemyto wodą (200 ml), zatężono do około 300 ml i ochłodzono do temperatury pokojowej. Następnie powoli dodano HCl/MTBE (100 ml, 14%, 0,34 mol) do mieszaniny z wytworzeniem (R)-DMS«HCI. Po wymieszaniu przez 30 minut zawiesinę przesączono i powstały mokry placek przemyto dwa razy MTBE i osuszono z wytworzeniem 34,5 g (95,5%) (R)-DMS«HCI (99,9% ee; 99,9% cltemuczna cz^ystość we^dłu^{g NMR}). ^NMR (^cdc|3): ¹hl (δ) ^0,85-¹1 (m^ 6H), 1,24-1,5 (b, 2H), Ί,⁶⁵-^2,14

PL 200 264 B1 (b, 4H), 2,2-2,5 (b, 4H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,4-3,6 (b, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 9,0-9,5 (b, 2H). ¹³C (δ): 15,5, 21,4, 23,5, 24,7, 31,4, 32,4, 33,2, 35,9, 49,1,64,2, 128,5, 129,4, 133,0, 141,6.

P r z y k ł a d 7. (S)-desmetylosibutramina«HCI

Sposób wytwarzania chlorowodorku (S)-desmetylosibutraminy ((S)-DMS«HCI) pokazano na schemacie 5 i opisano szczegółowo poniżej:

Zgodnie ze schematem 5, mieszaninę (R/S)-DMS«HCI (5,0 g), NaOH (1,5N, 20 ml) i octanu etylu (50 ml) mieszano przez 30 minut. Fazę organiczną przemyto wodą (20 ml) i zatężono z wytworzeniem wolnej zasady desmetylosibutraminy (4,2 g, 96%).

Wolną zasadę desmetylosibutraminy (1,1 g, 4,1 mmol) połączono z kwasem (S)-migdałowym (0,62 g, 4,1 mmol), octanem etylu (11 ml) i heptanem (4,4 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano do refluksu przez 30 minut i ochłodzono do 20-23°C.

Przesączenie powstałej zawiesiny dało 0,76 g (S)-migdalan (S)-desmetylosibutraminy ((S)-MS*(S)-MA) (96% ee).

Wzbogacanie (S)-DMS«(S)-MA

Mieszaninę (S)-migdalanu (S)-desmetylosibutraminy (0,76 g), octanu etylu (5 ml) i heptanu (5 ml) ogrzewano do refluksu przez godzinę. Po ochłodzeniu do 20-23°C produkt przesączono i osuszono z wytworzeniem 0,72 g (95%) (S)-DMS«(S)-MA (99,9% ee).

Odzyskiwanie (S)-migdalanu (S)-DMS z cieczy macierzystej (S)-DMS«(R)-MA

Roztwór (S)-DMS«(R)-MA w octanie etylu-heptanie (67% nadmiar enancjomeryczny (ee) w cieczy macierzystej) uzupełniono NaOH (3N, 400 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Fazę organiczną przemyto wodą i zatężono. Powstałą pozostałość (130 g, 0,49 mol i 67% ee) uzupełniono kwasem (S)-migdałowym (28,5 g, 0,49 mol), octanem etylu (1400 ml) i heptanem (580 ml). Mieszaninę ogrzewano do refluksu przez godzinę i następnie powoli ochłodzono do temperatury pokojowej. Powstałą zawiesinę przesączono i osuszono z wytworzeniem 147 g (86% względem izomeru (S))(S)-DMS»(S)-MA (99,9% ee).

Wytwarzanie chlorowodorku (S)-DMS (S)-migdalan(S)-desmetylosibutraminy (20 g, 0,048 mol) dodano do mieszaniny NaOH (60 ml, 3,0 N) i toluenu (200 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i fazę organiczną przemyto wodą (100 ml), zatężono do około 100 ml i ochłodzono to temperatury pokojowej. Następnie dodano powoli kwas chlorowodorowy w MTBE (40 ml, 14%, 0,13 mol) do mieszaniny z wytworzeniem (S)-DMS«HCl. Po wymieszaniu przez 30 minut zawiesinę przesączono i powstały mokry placek przemyto dwa razy MTBE i osuszono z wytworzeniem 14 g (96,7%) (S)-DMS«(L)-MA (99,9% ee; 99,9% chemiczna czystość). NMR (CDCla): ¹H (δ), 0,84-1,1 (m, 6H), 1,25-1,5 (b, 2H), 1,65-2,15 (b, 4H), 2,2-2,5 (b, 4H), 2,5-2,7 (m, 2H), 3,4-3,6 (b, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H), 9,0-9,5 (b, 2H). ⁵C (δ): 15,5, 21,4, 23,5, 24,7, 31,4, 32,4, 33,2, 35,9, 49,1,64,2, 128,5, 129,4, 133,0, 141,6.

P r z y k ł a d 8. Desmetylosibutramina z didesmetylosibutraminy

Racemiczną i optycznie czystą didesmetylosibutraminę można także wytwarzać przez metylowanie didesmetylosibutraminy w odpowiednich warunkach reakcji. Przykład tego sposobu pokazano na schemacie 6.

PL 200 264 B1

P r z y k ł a d 9. (R/S)-didesmetylosibutramina

Korzystny sposób wytwarzania wolnej zasady racemicznej didesmetylosibutraminy ((R/S)DDMS) pokazano na schemacie 7 i opisano szczegółowo poniżej.

Schemat 7

Zgodnie ze schematem 7, do 1 l trójszyjnej kolby okrągłodennej wprowadzono bromek izobutylomagnezu (200 ml, 2,0 M w eterze dietylowym) i toluen (159 ml) i powstałą mieszaninę destylowano dla usunięcia większości eteru. Po ochłodzeniu mieszaniny do 20°C dodano CCBC (50,0 g) w toluenie (45 ml) i powstałą mieszaninę poddano refluksowi przez 2-4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do 0°C i dodano do niej metanol (300 ml), następnie powoli NaBH4 (11 g). Powstałą mieszaninę mieszano następnie w temperaturze około 0-10°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano powoli do wodnego roztworu HCl (365 ml, 2N) trzymanego w temperaturze 0°C i powstałą mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej z ciągłym mieszaniem. Po oddzieleniu fazy organicznej fazę wodną przemyto toluenem (200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (200 ml) ⁱ za^tężono z w^ytworzeniem (^R/S)-DD^MS (^{55 g}, ⁸⁵%). ^NMR (CD^Cl3): ¹IH (δ^ ^0,6-^0,8 (m, ^1H) ^0,8-^1,0(m, 6H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,6-2,6 (m, 7H), 3,0-3,3 (m, 1H), 7,0-7,6 (m, 4H). ⁿC (δ): 15,4, 21,5, 24,3,

24,7, 31,^, 31,$3, 41,1, 50,73, 5^,^, 127,7, 129, 131,6, 144,2.

P r z y k ł a d 10. (D)-winian (R/S)-didesmetylosibutraminy

Korzystny sposób wytwarzania (D)-winianu racemicznej didesmetylosibutraminy ((R/S)-DDMS*(D)-TA) pokazano poniżej na schemacie 8. Należy zauważyć, że (L)-winian racemicznej didesmetylosibutraminy ((R/S)-DDMS*(L)-TA) można wytwarzać w analogiczny sposób.

Schemat 8

PL 200 264 B1

Zgodnie ze schematem 8, mieszaninę racemicznej didesmetylosibutraminy (15,3 g) i toluenu (160 ml) ogrzewano do 70-80°C i dodano powoli kwas (D)-winowy (9,1 g) w wodzie (20 ml) i acetonie (10 ml). Powstałą mieszaninę poddano refluksowi przez 30 minut, po czym wodę i aceton usunięto przez destylację. Powstałą mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej z wytworzeniem zawiesiny, którą następnie przesączono. Powstały mokry placek przemyto dwa razy MTBE (20 ml x2) i osuszono z wytworzeniem (R/S)-DDMS«(D)-TA (22,5 g, 98%). NMR (DMSO): ¹H (δ) 0,6-0,92 (m, 6H), 0,92-1,1 (m, 1H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 1H, 2,1-2,4 (m, 3H), 2,4-2,6 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,9-4,2 (s, 2H), 6,4-7,2 (b, 6H, OH, COOH i NH₂), 7,3-7,6 (m, 4H). ¹³C (δ): 15,5, 2,1, 23,3,

23,7, 31,5, 31,8, 37,7, 39,7, 5^,^, 72,1, 128, 129,7, 131 ,:3, 142,2, 174,6.

P r z y k ł a d 11. (D)-winian (R)-didesmetylosibutraminy

Rozdzielanie z wolnej zasady didesmetylosibutraminy

Sposób wydzielania (D)-winianu (R)-didesmetylosibutraminy ((R)-DDMS«(D)-TA) z racemicznej wolnej zasady didesmetylosibutraminy pokazano na schemacie 9A i opisano szczegółowo poniżej:

Zgodnie ze schematem 9A, mieszaninę (R/S)-didesmetylosibutraminy (20,3 g), acetonu/wody/metanolu (350 ml, 1:0,13:0,7, objętościowo) i kwasu (D)-winowego (12,1 g) wprowadzono do 500 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do refluksu przez 30 minut i następnie ochłodzono do 45°C. Mieszaninę reakcyjną zaszczepiono następnie (R)-DDMS«(D)-TA (10 mg; 99,6% ee) i mieszano w temperaturze 40-45°C przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez godzinę. Powstałą zawiesinę przesączono następnie i mokry placek przemyto zimnym acetonem/wodą i osuszono z wytworzeniem 10,3 g (33%) (R)-DDMS«(D)-TA (90% ee).

Rozdzielanie z (D)-winianu (R/S)-didesmetylosibutraminy

Sposób wydzielania (D)-winianu (R)-didesmetylosibutraminy ((R)-DDMS«(D)-TA) z (D)-winianu racemicznej didesmetylosibutraminy pokazano na schemacie 9B i opisano szczegółowo poniżej:

Zgodnie ze schematem 9B, mieszaninę (R/S)-didesmetylosibutraminy(D)-TA (5,0 g) w acetonie (50 ml), wodzie (6,7 ml) i metanolu (3,3 ml) poddano refluksowi przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono następnie do temperatury pokojowej i powstałą zawiesinę przesączono z wytworzeniem mokrego placka, który następnie przemyto zimnym acetonem i osuszono z wytworzeniem (R)-DDMS-(D)«TA (1,4 g, 28%; 92% ee).

PL 200 264 B1

Wzbogacenie (D)-winianu (R)-DDMS

Mieszaninę (R)-DDMS«(D)-TA (25 g, 92% ee) i acetonitrylu/wody/etanolu (300 ml:65 ml:30 ml) poddano refluksowi przez godzinę. Mieszaninę ochłodzono następnie do temperatury pokojowej z wytworzeniem zawiesiny, którą przesączono i osuszono z wytworzeniem (R)-DDMS«(D)-TA (18 g, 71,3%; 99,7% ee; i 99,91% chemiczna czystość). NMR (DMSO-d6): -¹H (δ), 0,7-0,9 (m, 6H), 0,9-1,05 (t, 1H), 1,1-1,24 (b, 1H), 1,5-1,8 (b, 2H), 1,8-2,02 (b, 1H), 2,1-2,4 (3, 3H) , 2,4-2,6 (b, 1H) , 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 7,1-7,6 (m, 4H, z 6H z NH2, OH i COOH). ⁵C (δ): 15,4, 21,5, 22,0, 22,2, 32,0, 32,2, 38,4, 49,0, 54,0, 72,8, 128,8, 130,0, 132,0, 143,0, 175,5.

P r z y k ł a d 12. (L)-winian (S)-didesmetylosibutraminy

Sposób wydzielania (L)-winianu (S)-didesmetylosibutraminy ((S)-DDMS«(L)-TA) z racemicznej wolnej zasady didesmetylosibutraminy pokazano na schemacie 10 i opisano szczegółowo poniżej:

(R/S)-didesmetylosibutraminę (20,5 g), aceton/wodę/metanol (350 ml, 1:0,13:0,7, objętościowo) i kwas (L)-winowy (12,2 g) dodano do 500 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej. Mieszaninę ogrzewano do refluksu przez 30 minut i następnie ochłodzono do 45°C. Mieszaninę reakcyjną zaszczepiono następnie (S)-DDMS«(L)-TA (10 mg i 99,7% ee) i mieszano w temperaturze 40-45°C przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez godzinę. Powstałą zawiesinę przesączono z wytworzeniem mokrego placka, który przemyto zimnym acetonem/wodą i osuszono z wytworzeniem 10,8 g (33,4%) (S)-DDMS«(L)-TA (89,7% ee).

Wytwarzanie (L)-winianu (S)-DDMS z cieczy macierzystej (R)-DDMS«(D)-TA

Roztwór winianu DDMS w acetonie/wodzie/metanolu (ciecz macierzysta (R)-DDMS«(D)-TA) zatężono dla usunięcia acetonu i metanolu. Pozostałość potraktowano wodnym roztworem NaOH (3N, 150 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą (100 ml) i zatężono z wytworzeniem wolnej zasady didesmetylosibutraminy (45 g, 0,18 mol i 36% ee izomeru (S)). Do wolnej aminy wprowadzono kwas (L)-winowy (53,6 g, 0,35 mol), aceton (600 ml), wodę (80 ml) i metanol (40 ml). Mieszaninę ogrzewano do refluksu przez godzinę i następnie ochłodzono to temperatury pokojowej. Powstałą zawiesinę przesączono z wytworzeniem mokrego placka, który następnie prze-myto zimnym acetonem/wodą dwa razy z wytworzeniem 26,7 g (56% względem (S)-didesmetylosibutraminy) (S)-DDMS«(Z)-TA (96% ee).

Wzbogacanie (S)-DDMS«(L)-TA

Mieszaninę (S)-DDMS«(L)-TA (26,7 g) w acetonitrylu/wodzie (475 ml; 1:0,2, objętościowo) poddano refluksowi przez godzinę i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Powstałą zawiesinę przesączono i osuszono z wytworzeniem 17,4 g (65%) (S)-DDMS«(L)-TA (99,9% ee; 99,94% chemⁱczna cz^ysto^ść). ^NMR (D^MSO-^d6): ¹IH (^δ) ⁰J-^0,9 (m^ ^6H^ ^0,9-T⁰⁵ (mp 1H), 1,1-1,3 (b, 1H), L⁵²-1,8 (b, 2H), 1,84-2,05 (b, 1H), 2,15-2,4 (b, 3H), 2,4-2,6 (b, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 4,0 (s, 2H), 6,7-7,3 (b, 6H z NH2, OH i COOH) 7,1-7,6 (m, 4H). ³C (δ): 15,4, 21,5, 22,0, 22,2, 32,0, 32,2, 38,4, 49,0, 54,0,

72,8, 128,8, 130,0, 132,0, 143,0, 175,5.

PL 200 264 B1

P r z y k ł a d 13: Określenie siły i specyficzności

Przeprowadzono badanie farmakologiczne dla określenia względnej siły, porównywalnej skuteczności, powinowactwa wiązania i toksyczności racemicznej mieszaniny sibutraminy, jej enancjomerów, metabolitów sibutraminy i ich enancjomerów. Profil względnej specyficzności inhibicji ponownego wychwytu monoaminy określa się z inhibicji przez związki ponownego wychwytu norepinefryny (NE) w tkance mózgu z inhibicją ponownego wychwytu dopaminy (DA) i serotoniny (5-HT).

Wychwyt z wysokim powinowactwem ³H-radiomonoaminy bada się w synaptosomalnych preparatach wytworzonych z prążkowia szczura (dla inhibicji ponownego wychwytu DA) i kory mózgowej (dla 5HT i NE) stosując sposoby opublikowane przez Kula i in., Life Sciences 34(26): 2567-2575, 1984 i Baldessariniego i in., Life Sciences 39: 1765-1777, 1986. Tkanki na świeżo dzieli się na lodzie i waży. Po ręcznej homogenizacji (14 uderzeń w 10-35 objętościach lodowatej izotonicznej 0,32M sacharozy, zawierającej nialamid, 34 μΜ) w homogenizatorze teflon-na-szkle, tkankę odwirowuje się przez 10 minut przy przyspieszeniu 900 x g; powstały „roztwór” supernatantu zawiera synaptosomy, które stosuje się bez dalszej obróbki. Każda probówka do testu zawiera 50 μl mózgowego homogenizatu, radioznakowaną ³H-monoaminę i testowany związek (np., czyste enancjomery sibutraminy, racemat i odpowiednie wzorce) w świeżo wytworzonym roztworze buforu fizjologicznego z końcową objętością 0,5 ml. Tkanki preinkubuje się przez 15 minut w temperaturze 37°C przed testem. Probówki trzyma się na lodzie do początku inkubacji, którą rozpoczyna się dodając aminę z wytworzeniem końcowego stężenia 0,1 μΜ. Probówki inkubuje się w temperaturze 37°C przez 10 minut z ³H-Da (26 Ci/mmol) i ^przez 20 minut z ³IH-^5HT (okoto ²⁰ C^i/mmo^l) ^{i 3}IH-^NE (okoto ²⁰ Ci/mmo) Maściwa aktywność radiomonoaminy będzie się zmieniać z dostępną substancją i nie jest krytyczna. Reakcję kończy się zanurzając w lodzie i rozcieńczając 3 ml lodowato zimnego roztworu izotonicznej solanki zawierającym 20 mM buforu TRIS (pH 7,0). Te roztwory przesącza się przez mikrofiltry z estru celulozy, następnie przemywa dwoma 3 ml objętościami tego samego buforu. Filtr zlicza się następnie na radioaktywność ³H w 3,5 ml Polyfluor z około 50% skutecznością na tryt. Ślepe próby (inkubowane w temperaturze 0°C lub inku-bowane ze specyficznymi, znanymi inhibitorami wychwytu DA [GRB-12909, 10 μM], 5HT- [zimelidyna 10 μM], lub NE [desipramina 10 μM]) są zwykle nieodróżnialne od testów przeprowadzonych bez tkanki i średnio stanowią 2-3% całkowitego zliczenia.

Porównanie ilości radioaktywności zachowanej na filtrach daje wskazanie względnych zdolności czystych enancjomerów i racemicznej mieszaniny sibutraminy (i znanych inhibitorów ponownego wychwytu DA, 5-HT i NE) do blokowania ponownego wychwytu tych monoamin w takich tkankach. Ta informacja jest przydatna w pomiarze względnej siły i skuteczności związków (np. inhibitorów ponownego wychwytu dopaminy, takich jak racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy i antagonista 5-HT3).

Ostre toksyczności związków określa się w badaniach, w których szczurom podaje się postępujące wyższe dawki (mg/kg) czystych izomerów lub racematu. Taka śmiertelna dawka, która przy podawaniu doustnym powoduje śmierć 50% testowych zwierząt, jest oznaczana jako LD₅₀. Porównanie wartości LD₅₀ dla enancjomerów i racemat daje miarę względnej toksyczności kompozycji.

P r z y k ł a d 14: Powinowactwa wiązania

Powinowactwa wiązania racemicznej i optycznie czystej sibutraminy ((±)-, (+)- i (-)-sibutraminy), desmetylosibutraminy ((±)-, (+)- i (-)-desMe) i didesmetylosibutraminy ((±), -(+)- i (-)-didesMe) określono na nieselektywnym receptorze muskarynowym i miejscu wychwytu serotoniny (5-HT) z kory mózgowej szczura, miejscu wychwytu ludzkiej rekombinacyjnej norepinefryny (NE) i receptora β3 z tkanki tłuszczowej szczura. Związki testowano początkowo przy 10 um podwójnie i jeśli zaobserwowano >50% inhibicji specyficznego wiązania, testowano je następnie przy 10 różnych stężeniach podwójnie w celu utworzenia pełnych krzywych współzawodnictwa. Wartości IC₅₀ (stężenie konieczne do inhibicji 50% specyficznego wiązania) określono następnie przez nieliniową analizę regresji krzywych i przedstawiono poniżej.

Związek	Wartości wiązania IC50 (nM)
Receptor muskarynowy	Wychwyt NE	Wychwyt 5-HT	Selektywność 5-HT (NE/5-HT)
1	2	3	4	5
(±)-Sibutramina	2650	350	2800	1200
(+)-Sibutramina	4010	110	2100	650

PL 200 264 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5
(-)-Sibutramina	3020	2500	4900	1500
(±)-desMe	1170	10	21	19
(+)-desMe	-	4	44	12
(-)-desMe	654	870	9200	180
(+)-didesMe	-	16	63/14	39/26
(+)-didesMe	-	13	140	8,9
(-)-didesMe	-	6,2	4300	12
Atropina	0,31	-	-	-
GBR 1909	-	-	-	5,6/2,6
Imipramina	-	-	145/32	-
Protriptylina	-	3,6/0,9	-	-
Zimelidyna	-	-	129	-

Żaden ze związków nie wykazał więcej niż 15% inhibicji wiązania na receptorze ββ i powinowactwo do miejsca muskarynowego było słabe w porównaniu z atropiną. Ponadto wiązanie do miejsc wychwytu NE i 5-HT było o rzędy wielkości mniejsze niż wzorcowe.

Powyższe dane, które uzyskano jako opisano powyżej w przykładzie 13, pokazują, że (+)-desmetylosibutramina i (+)-didesmetylosibutramina są silnymi inhibitorami wychwytu NE i wychwytu 5-HT, lecz wykazują pomijalną aktywność na receptorach muskarynowych.

P r z y k ł a d 15: Doustny preparat

Twarde żelatynowe kapsułki jako postaci dawek wolne od laktozy zawierające metabolity sibutraminy można wytwarzać stosując następujące składniki:

Składnik	Kapsułka 5 mg	Kapsułka 10 mg	Kapsułka 20 mg
Racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy	5,0	10,0	20,0
Mikrokrystaliczna celuloza	90,0	90,0	90,0
Preżelowana Skrobia	100,3	97,8	82,8
Kroskarmeloza	7,0	7,0	7,0
Stearynian magnezu	0,2	0,2	0,2

Racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy przesiewa się i miesza z wymienionymi zaróbkami. Mieszaniną wypełnia się odpowiednich rozmiarów dwuczęściowe twarde żelatynowe kapsułki stosując odpowiednie urządzenia i sposoby dobrze znane w dziedzinie. Patrz, np., Remington^ Pharmaceutical Sciences, wyd. 16 lub 18, dołączane niniejszym w całości jako odnośniki literaturowe. Inny dawki można wytwarzać zmieniając masę wypełnienia i, jeśli trzeba, zmieniając odpowiednio rozmiary kapsułki. Można utworzyć dowolne trwałe, nielaktozowe preparaty w twardych żelatynowych kapsułkach jak powyżej.

Prasowane tabletki jako postaci dawek metabolitów sibutraminy można wytwarzać stosując następujące składniki:

Składnik	Kapsułka 5 mg	Kapsułka 10 mg	Kapsułka 20 mg
1	2	3	4
Racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy	5,0	10,0	20,0
Mikrokrystaliczna celuloza	90,0	90,0	90,0

PL 200 264 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
Preżelowana Skrobia	100,3	97,8	82,8
Krookarmeloza	7,0	7,0	7,0
Stearynian magnezu	0,2	0,2	0,2

Racemiczny lub optycznie czysty metabolit sibutraminy przesiewa się przez odpowiednie sito i miesza z nielaktozowymi zarobkami do uzyskania jednorodnej mieszanki. Suchą mieszankę przesiewa się i miesza ze stearynianem magnezu. Powstałą proszkową mieszankę prasuje się następnie w tabletki żądanych rozmiarów i kształtu. Tabletki o innych mocach można wytwarzać zmieniając stosunek składnika czynnego do zarobki (zaróbek) lub modyfikując masę tabletki.

Odmiany wynalazku opisane powyżej mają być tylko przykładowe i specjaliści w dziedzinie zauważą, lub będą mogli się upewnić stosując zwykłe rutynowe eksperymenty, wiele równoważników do konkretnych procedur opisanych w wynalazku. Wszystkie takie równoważniki uważa się za mieszczące się w zakresie wynalazku i obejmowane poniższymi zastrzeżeniami.

Claims

1. Zastosowaniediddsmetylosibutraminy, I ubj ej farmaacutyycnieddouszzczlnejsoli i ubsolwatu, do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona.

2. Zastosowarne waełub zzssrz. 1, znamiennn tym, że diddsmetylosibutraminy stanywi (+> -didesmetylosibutramina.

3. Zastosowar^ie weełub 1, znamiennn tym, że didesmetylosibutraminy ssaniowi 1

-didesmetylosibutramina.

4. Zastosowaniewaełubzzstrz.1 , albb2, albb3,zznmieenntym. żż leSjest pιzzstosowanydd podawania didesmetylosibutraminy w ilości od 0,1 do 60 mg.

5. Zastosowanie we^e^^u zassrz. 4, zznmieenn tym, że I ee j c^ss puzzstosowany do ppddwania didesmetylosibutraminy w ilości od 2 do 30 mg.

6. Zastosowanie waełub zz-s-z. 5, zznmieenn tym, żż I ee j c^ss puzzstosowany dd pp0dwania didesmetylosibutraminy w ilości od 5 do 15 mg.

7. Zastosowaniewaełub zzssrz. 1, albb 2, albb 3, albb 4, albb 5, albb 6, zznmieenn tym, żż lek jest podawany doustnie, na śluzówkę, doodbytniczo, pozajelitowo, przezskórnie lub podskórnie.

8. Zastosowanie według zastrz. 7, znaiienne tyi, że lek jest podawany doustnie.

9. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znaiienne ty,, że lek zawiera dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.