PL200525B1 - Zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku - Google Patents
Zastosowanie baklofenu do wytwarzania lekuInfo
- Publication number
- PL200525B1 PL200525B1 PL354083A PL35408300A PL200525B1 PL 200525 B1 PL200525 B1 PL 200525B1 PL 354083 A PL354083 A PL 354083A PL 35408300 A PL35408300 A PL 35408300A PL 200525 B1 PL200525 B1 PL 200525B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alcohol
- baclofen
- rats
- treatment
- administration
- Prior art date
Links
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 54
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 14
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 5
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 5
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YSUNOHPTERXNIV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound NCCC(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YSUNOHPTERXNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 206010064950 Head titubation Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007529 anxiety like behavior Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000004590 drinking behavior Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000567 intoxicating Toxicity 0.000 description 1
- 230000002673 intoxicating effect Effects 0.000 description 1
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000009154 spontaneous behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Addiction (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku do le- czenia alkoholizmu u cz lowieka. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowe zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku.
Alkoholizm jest poważnym problemem medycznym, społecznym i ekonomicznym, dotyczącym niemal wszystkich społeczeństw ludzkich na całym świecie. Alkoholizm rozpoznaje się u około 5% dorosłej populacji w krajach zachodnich, natomiast większą liczbę osób klasyfikuje się jako osoby pijące w sposób ryzykowny (to znaczy osoby pijące alkohol w ilości zagrażającej zdrowiu). Interwencja medyczna w dziedzinie alkoholizmu ukierunkowana jest przede wszystkim a) na złagodzenie skutków zespołu odstawienia alkoholu i b) na zahamowanie picia alkoholu i jak najdłuższe utrzymanie trzeźwości. Opracowuje się sposoby leczenia farmakologicznego, które mają przyczynić się do osiągnięcia tych celów, ułatwiając wsparcie psychologiczne i rehabilitację społeczną alkoholików.
Badano kilka substancji farmakologicznych, wykazujących działanie na układy neuroprzekaźników, na które wpływa alkohol: można wymienić na przykład naltrekson (Volpicelli i wsp., 1992; O' Malley i wsp., 1992), akamprozat (Withworth i wsp., 1996), fluoksetynę (Naranjo i wsp., 1994). Ponadto udowodniono, że kwas γ-hydroksymasłowy (gamma-hydroxybuturic acid - GHB), związek o behawioralnym działaniu GABA-podobnym (Colombo i wsp., 1998) jest w stanie zmniejszyć spożycie alkoholu u szczurów (Agabio i wsp., 1998) i u człowieka (Gallimberti i wsp., 1992) i wywołać abstynencję (powstrzymanie się od picia alkoholu) u alkoholików (Addolorato i wsp., 1996, 1998a, 1998b). Ponadto wykazano, że GHB jest skuteczny w leczeniu zespołu odstawienia alkoholu zarówno u zwierząt doświadczalnych (Gessa i wsp., 2000), jak i u człowieka (Gallimberti i wsp., 1989), a jego skuteczność jest zbliżona do diazepamu (Addolorato i wsp., 1999b). Wysunięto hipotezę, że wpływ GHB na spożycie alkoholu, niepohamowane pragnienie wypicia alkoholu i zespół odstawienia jest związany z jego działaniem naśladującym wpływ alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy (Colombo i wsp., 1995).
Baklofen - kwas beta-(4-chlorofenylo-gammaaminomasłowy), lipofilna pochodna GABA, jest silnym i stereoselektywnym agonistą receptora GABAb. Obecnie stosuje się go w klinice w celu opanowania spastyczności (Davidoff, 1985).
Baklofen badano już u zwierząt doświadczalnych celem oceny jego zdolności do powodowania wybiórczego zmniejszenia ilości dziennie spożywanego alkoholu u szczurów Long Evans (Daoust i wsp., 1987); z drugiej strony, w późniejszych badaniach wykazano, że większe dawki baklofenu pobudzają spożycie alkoholu, zarówno w fazie wysycania (Smith i wsp., 1992), jak i w fazie podawania dawek podtrzymujących (Smith i wsp., 1999) w badaniu zachowania związanego z piciem alkoholu u szczurów Long Evans; i wreszcie, okazało się, że ośrodkowe podawanie baklofenu nie zmieniało przyjmowania alkoholu u szczurów Wistar (Tomkins i Fletcher, 1996). W odniesieniu do zespołu odstawienia alkoholu, File i wsp. (1991) opisywali, że małe dawki baklofenu zmniejszały zachowanie o typie niepokoju oraz drżenie związane z zespołem odstawienia alkoholu u szczurów uzależnionych od alkoholu; nie obserwowano jednak zmiany drżenia spowodowanego odstawieniem alkoholu po podaniu baklofenu u myszy (Humeniuk i wsp., 1994) i małp rezus (Tarika i Winger, 1980).
Tak więc nie można było na podstawie wyżej omówionych badań zakładać istnienia efektu terapeutycznego baklofenu w leczeniu alkoholizmu.
W oparciu o dostępne dane kliniczne i wyniki uzyskane w wiarygodnych modelach doświadczalnych stwierdzono, że baklofen można z powodzeniem stosować w leczeniu alkoholizmu.
Pod pojęciem „baklofen” rozumie się wszystkie stereoizomery baklofenu, jak również ich mieszaniny. Wyniki uzyskane poprzez zastosowanie niniejszego wynalazku umożliwiają przezwyciężenie niepewności co do niezgodności w wyżej wspominanych danych, które, ujmowane w całości, mogą sprawiać, że baklofen uzna się za nieodpowiedni do swoistych celów.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku do leczenia alkoholizmu u człowieka.
Dowody na aktywność baklofenu uzyskano zarówno w badaniach klinicznych, jak i u szczurów Wistar, które uprzednio uzależniono fizycznie od alkoholu poprzez wielokrotne podawanie zatruwających dawek alkoholu. Podobne wyniki uzyskano przy zastosowaniu sardyńskich szczurów preferujących alkohol (Sardinian alcohol-preferring rats - sP), które są przewidywalnym i wiarygodnym modelem doświadczalnym.
Zgodnie z powyższym, alkohol będzie podawany pacjentom z alkoholizmem w dawce dziennej od 10 do 50 mg, korzystnie, od 15 do 30 mg, z zastosowaniem konwencjonalnych kompozycji farmaceutycznych, korzystnie, kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego.
PL 200 525 B1
Lek będzie podawany jeden lub więcej razy dziennie i jego podawanie można przedłużać na kilka tygodni (na przykład, 3-6 tygodni lub dłużej), przy uwzględnieniu tego, że baklofen jest dobrze tolerowany, nietoksyczny i nie powoduje zjawisk o typie uzależnienia.
Wynalazek zostanie opisany bardziej szczegółowo w poniższych przykładach.
P r z y k ł a d 1
Wpływ baklofenu na zespół odstawienia alkoholu
Zwierzęta
Zastosowano samce szczurów szczepu Wistar (Charles River, Calco, CO, Włochy), o masie ciała 275-300 g. Po dostarczeniu szczury pozostawiano w spokoju przez 7 dni celem aklimatyzacji do nowych warunków. Zwierzęta umieszczano w klatkach po 5 sztuk na podłożu z wiórów drzewnych w cyklu sztucznego światła/ciemności 12/12 godzin (światło włączano o 7°°), w stałej temperaturze 22±2°C i wilgotności względnej 60%. Szczurom zapewniano swobodny dostęp do wody i standardowej karmy laboratoryjnej (MIL Morini, San Paolo d' Enza, RE, Włochy) przez cały czas trwania doświadczenia.
Procedura wytwarzania uzależnienia
Szczury uzależniano fizycznie od alkoholu sposobem Majchrowicza 91975). Polega on na podawaniu cztery razy dziennie roztworu alkoholu (20% - stężenie wagowe - w wodzie z kranu) przez sondę żołądkową przez 6 kolejnych dni, w celu utrzymywania stałego stężenia alkoholu we krwi. Alkohol podawano o 6°°, 12°°, 18°° i 24°°. Za pierwszym razem wszystkim szczurom podano 4 g/kg alkoholu. Kolejne dawki wyznaczano indywidualnie dla każdego szczura o określonych wyżej godzinach na podstawie obserwowanego stopnia upojenia przy zastosowaniu związku upojenia i dawki, według opisu Majchrowicza (1975). Zdefiniowano sześć kolejnych stanów upojenia: obojętność, uspokojenie, ataksja I, II i III, utrata odruchów wyprostnych. Dawki alkoholu, wynoszące od 0 do 5 g/kg, wykazywały odwrotnie proporcjonalny związek ze stopniem upojenia. Ocena stopnia upojenia i wyznaczenie dawki alkoholu należały do badaczy przeszkolonych w zakresie stosowania jednakowych kryteriów oceny.
Szczury ważono jeden raz dziennie (o 9°°). W czasie przewlekłego podawania alkoholu szczury przez większość czasu były w stanie ciężkiego upojenia alkoholowego i nie były zdolne do samodzielnego przyjmowania pożywienia. Dlatego też utratę masy ciała częściowo kompensowano codziennym doustnym podawaniem (o 9°°) 20 g/kg diety płynnej (Isomil, M&R, Zwolle, Holandia).
Ocena zespołu odstawienia
U każdego szczura analizowano objawy odstawienia alkoholu poprzez ocenę w punktach a. spontanicznego zachowania w klatce, w której dany szczur mieszka, przez 10 sekund b. reakcji na manipulacje. Oceniano jedenaście oddzielnych elementów w skali 4-punktowej (od 0 do 3, równolegle do rosnącej częstości występowania i nasilenia objawów), która stanowiła modyfikację skali opisanej przez Lal i wsp. (1988). Oceniano następujące elementy: ogólna aktywność, wstrząśnięcia, mioklonie, drżenie uogólnione, drżenie głowy, drżenie ogona, sztywność (bardzo wzmożone napięcie mięśniowe), sztywność ogona, usztywnienie postawy, wydawanie dźwięków i samoistne drgawki. Suma z oceny 11 elementów stanowiła całkowity wynik punktowy każdej obserwacji dla każdego szczura. Wynik 8-9 wskazywał na stan obojętności, odpowiadający szczurowi zdrowemu, nie zatrutemu alkoholem. Obserwację i ocenę punktową prowadzono metodą ślepą (oceniający nie wiedział, jakie środki otrzymuje dany szczur). Pomiędzy obserwacjami szczury pozostawiano w spokoju w ich klatkach.
Protokół doświadczenia
Obserwacje i ocenę punktową przeprowadzano co godzinę przez 11 kolejnych godzin, poczynając od 15 godzin po ostatnim podaniu alkoholu. Przed rozpoczęciem obserwacji i oceny szczury losowo przydzielano do 4 grup po n=8 szczurów. Zwierzęta, u których wystąpiły napady drgawkowe przed podaniem leku, wyłączano z badania. Baklofen [(±)-baklofen; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, Stany Zjednoczone) rozpuszczono w soli fizjologicznej (z dodatkiem kilku kropli 0,1 N roztworu HCl) i wstrzykiwano dootrzewnowe w dawkach 0, 10, 20 i 40 mg/kg (objętość wstrzyknięcia: 10 mg/kg) bezpośrednio po 15-godzinnym okresie obserwacji.
Dwie oddzielne grupy szczurów otrzymały 0 (n=8) i 20 (n-9) mg/kg baklofenu, rozpuszczonego i wstrzykniętego w sposób opisany powyżej, 16 godzin po ostatnim podaniu alkoholu. Godzinę później szczury te badano pod kątem podatności na napady drgawkowe wywołane bodźcami słuchowymi, po umieszczeniu ich w cylindrycznym pudle o średnicy 60 cm i eksponowano na 30-sekundowe potrząsanie kluczami.
PL 200 525 B1
Analizy statystyczne
Statystyczną ocenę dziennej ilości podawanego alkoholu i utraty masy ciała w każdej grupie szczurów dokonywano przez jednostronny test ANOVA w badaniu analizującym wpływ baklofenu na nasilenie objawów odstawienia alkoholu i przez testy Manna-Whitney'a w badaniu analizującym wpływ baklofenu na podatność na napady drgawkowe wywołane bodźcami słuchowymi. Dane dotyczące działania baklofenu na nasilenie objawów odstawienia alkoholu analizowano dwustronnym (dawka baklofenu x odstęp czasowy) ANOVA z powtarzaniem pomiarów w określonych odstępach czasu, i następnie testem Newmana-Keulsa w celu zbadania różnic między grupami. Występowanie napadów drgawkowych wywołanych bodźcami słuchowymi oceniano za pomocą testu dokładnego Fishera dla tabeli 2x2 [leczenie (zaróbka, baklofen) x napady (obecność, nieobecność)].
Wyniki
Pomiędzy szczurami przydzielonymi do poszczególnych grup doświadczalnych nie było różnic w dziennej dawce alkoholu ani spadku masy ciała w czasie podawania alkoholu. Średnia dzienna dawka podawanego alkoholu wynosiła 9,7+0,3, 9,9±0,3, 9,9±0,4 i 10,1±0,4 g/kg [średnia+SEM; F(3;188)=0,2858, p>0,05] w grupach szczurów otrzymujących, odpowiednio, 0, 10, 20 i 40 mg/kg baklofenu, w badaniu analizującym wpływ baklofenu na nasilenie objawów odstawienia alkoholu, i 10,010,3 i 9,9±0,3 g/kg [średnia±SEM; p>0,05 (test Manna-Whitney'a)] w grupach szczurów otrzymujących, odpowiednio, 0 i 20 mg/kg baklofenu, w badaniu analizującym wpływ baklofenu na podatność na napady drgawkowe wywoływane bodźcami słuchowymi. Średni odsetek utraty masy ciała wynosił 20,411,6, 19,0+0,7, 20,4+1,7 i 18,8±1,1 [średnia+SEM; F(3;28)=0,4376, p>0,05] w grupach szczurów otrzymujących, odpowiednio, 0, 10, 20 i 40 mg/kg baklofenu, w badaniu analizującym wpływ baklofenu na nasilenie objawów odstawienia alkoholu, i 20,0+1,2 i 19,5+1,3 [średnia+SEM; p>0,05 (test MannaWhitney'a)] w grupach szczurów otrzymujących, odpowiednio, 0 i 20 mg/kg baklofenu, w badaniu analizującym wpływ baklofenu na podatność na napady drgawkowe wywołane bodźcami słuchowymi.
Podawanie baklofenu spowodowało zależne od dawki, znamienne zmniejszenie nasilenia objawów odstawienia alkoholu u szczurów uzależnionych od alkoholu [Fdawka (4; 350) =8,04, p<0,0005] (fig. 1). Test post hoc wskazuje, że obniżenie wyniku punktowego oceny objawów odstawienia alkoholu trwało przez 2, 6 i 7 godzin po podaniu leku u szczurów leczonych, odpowiednio, 10, 20 i 40 mg/kg baklofenu. Największa badana dawka (40 mg/kg) powodowała zaznaczone rozluźnienie mięśni i uspokojenie, jak na to wskazuje wynik punktowej oceny objawów odstawienia alkoholu, niższy, niż uzyskany dla szczurów zdrowych, nie zatrutych alkoholem. Przeciwnie, przy dawce 20 mg/kg baklofenu nie obserwowano głębokiej wiotkości mięśni ani obniżenia stanu czuwania, a wynik punktowy był zbliżony do wyniku u szczurów w stanie obojętnym po 4-5 godzinach.
Dawka 20 mg/kg baklofenu znamiennie (p<0,05, test dokładny Fishera) zabezpieczała szczury przed napadami drgawkowymi wywołanymi bodźcami słuchowymi. Istotnie, u wszystkich 8 szczurów w grupie otrzymującej zaróbkę i 5 z 9 szczurów w grupie otrzymującej baklofen wystąpiły napady drgawkowe po ekspozycji na potrząsanie kluczami.
P r z y k ł a d 2
Wpływ baklofenu na dobrowolne przyjmowanie alkoholu
Zwierzęta
Zastosowano samce szczurów sP, z 42 pokolenia, w wieku około 6 miesięcy. Masa ciała szczurów wynosiła od 450 do 600 g. Szczury umieszczano pojedynczo w standardowych klatkach plastykowych z wyściółką z wiórów drzewnych. Pomieszczenia dla zwierząt utrzymywano w odwróconym, sztucznym cyklu 12/12 godzin światła i ciemności (światło włączano o 21°°) w stałej temperaturze 22±2°C i w wilgotności względnej 60%. Zwierzęta miały cały czas dostęp do karmy granulowanej (MIL Morini, San Polo d' Enza, RE, Włochy).
Procedura picia alkoholu
Alkohol (10% obj., w wodzie z kranu) i wodę z kranu oferowano w postaci dostępności dwóch butelek, z dowolnością wyboru jednej z nich przez zwierzę, w sposób nieograniczony 24 godziny na dobę. Butelki napełniano codziennie świeżym roztworem i losowo zmieniano ich położenie, aby uniknąć powstania preferencji ze względu na położenie. Rejestrowano ilość przyjmowanej dziennie wody i alkoholu, tuż przed wyłączeniem światła. Wszystkie szczury zastosowane w niniejszym badaniu spełniały kryteria doboru, przyjęte przez to laboratorium, kwalifikujące je jako szczury sP (Colombo, 1997). Szczury przyzwyczajano do manipulacji nimi, wstrzyknięć dootrzewnowych i częstego usuwania butelek.
Szczury podzielono na 4 grupy (n=7) dobrane ze względu na przyjmowanie alkoholu i wody przez 3 dni poprzedzające podawanie leku. Baklofen [(±)-baklofen; Sigma Chemical Co., St. Louis,
PL 200 525 B1
MO, Stany Zjednoczone) rozpuszczono w 4 ml/kg soli fizjologicznej i wstrzykiwano dootrzewnowe w dawkach 0, 2,5, 5 i 10 mg/kg jeden raz dziennie (20-30 minut przed wyłączeniem światła) przez 14 kolejnych dni. Spożycie alkoholu, wody karmy sprawdzano codziennie między godziną 8°° a 9°°.
Analiza danych
Dane dotyczące wpływu baklofenu na przyjmowanie alkoholu (wyrażone w g/kg), wody (ml/kg), całkowitą ilość przyjmowanego płynu (ml/kg), karmy (g/kg) i współczynnik preferencji (odsetek spożywanego roztworu alkoholu w stosunku do całkowitej ilości przyjmowanego płynu) analizowano przez dwustronne (dawka baklofenu x liczba dni leczenia) testy ANOVA z wielokrotnymi pomiarami w „dniach leczenia. W uzasadnionych przypadkach po ANOVA wykonywano testy Newman-Keuls celem porównania post hoc.
Wyniki
Wielokrotne codzienne podawanie baklofenu spowodowało zależne od dawki zmniejszenie dobrowolnego przyjmowania alkoholu u szczurów sP [Fdawka (3; 312) =6,20, p<0,005] (fig. 2, panel A). To zmniejszenie, w porównaniu ze szczurami otrzymującymi sól fizjologiczną, obliczone dla całego czasu trwania leczenia, wynosiło średnio około 10, 20 i 30% w grupach otrzymujących 2,5, 5 i 10 mg/kg baklofenu. Zależne od dawki, znamienne zwiększenie przyjmowania wody w grupach szczurów leczonych baklofenem [Fdawka (3; 312) =5,12, p<0,01] (fig. 2, panel B) kompensowało zmniejszenie spożycia alkoholu, przez co całkowita ilość przyjmowanej wody pozostała zupełnie niezmieniona [Fdawka (3; 312) =1,30, p>0,05] (fig. 2, panel C). Współczynnik preferencji między roztworem alkoholu a wodą, spożytymi w grupach leczonych baklofenem, stanowił odzwierciedlenie zmian obserwowanych w zakresie spożycia alkoholu i wody [Fdawka (3; 312) =6,13, p<0,005] (dane nieprzedstawione). Na koniec, ANOVA wykazała znamienny wpływ baklofenu także na przyjmowanie pokarmu [Fdawka (3; 312) =4,91, p<0,01]; jednakże, jak to przedstawiono na panelu D fig. 2, zmniejszający przyjmowanie pokarmu efekt baklofenu ograniczał się do największej badanej dawki i do pierwszej połowy okresu leczenia. Po zaprzestaniu podawania baklofenu przyjmowanie zarówno alkoholu, jak i wody natychmiast powróciło do poziomu kontroli (fig. 2).
P r z y k ł a d 3
Próby kliniczne
Do badania włączono w sumie 10 mężczyzn w średnim wieku 44±10,1 lat z aktualnie rozpoznawanym alkoholizmem, według kryteriów DSM IV Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (1944). Baklofen podawano doustnie przez 4 tygodnie w dawce 15 mg dziennie, w trzech dawkach podzielonych, przez pierwsze trzy dni i następnie zwiększano dawkę do 30 mg dziennie w trzech dawkach podzielonych przez pozostałe 27 dni.
Wpływ leczenia oceniano w skali pragnienia alkoholu (Alcohol Craving Scale - ACS) na początku badania (to), i następnie co tydzień aż do ukończenia leczenia (T-t·.). ACS jest kwestionariuszem, zawierającym 11 elementów, z których każdy wymaga odpowiedzi „tak” lub „nie”, co odpowiada, odpowiednio, 1 lub 0 punktów, i 3 pytania wielokrotnego wyboru, w których punktację 1 przypisuje się odpowiedziom twierdzącym; maksymalny wynik w skali pragnienia alkoholu wynosi zatem 14 (Gallimberti i wsp., 1992; Addolorato i wsp., 1998b). Ponadto abstynencję oceniano na podstawie samooceny pacjenta i wywiadu od członka jego rodziny, jak również oznaczenia stężenia alkoholu we krwi i alkoholu w ślinie przez QED (Enzymatics Inc., Horsham, Wielka Brytania) na każdej kontrolnej wizycie ambulatoryjnej, i na podstawie głównych markerów biologicznych nadużywania alkoholu (aminotransferaza asparaginianowa - AspAT, aminotransferaza alaninowa - AlAT, γ-glutamylotranspeptydaza GGTP, średnia objętość krwinki czerwonej - MCV), oznaczanych na początku i na końcu badania. I wreszcie, rejestrowano przyjmowanie alkoholu według samooceny pacjenta, jako średnią liczbę drinków standardowych wypijanych dziennie (jeden drink standardowy = 12 gramów alkoholu absolutnego) (Secretary of Health and Human Services, 1997).
Wyniki
Spośród dziesięciu chorych włączonych do badania, jeden go nie ukończył, zatem nie uwzględniono go w analizie statystycznej. Spośród dziewięciu chorych, którzy ukończyli badanie, dwóch nadal piło alkohol, chociaż znamiennie zmniejszyli liczbę drinków wypijanych dziennie w porównaniu z pierwszym tygodniem leczenia (a mianowicie, średnia liczba drinków wypijanych dziennie zmniejszyła się z 8, odnotowywanych przed rozpoczęciem leczenia, do 2, i następnie pozostawała stała przez czas trwania doświadczenia. Co ciekawe, pozostałych siedmiu chorych osiągnęło i utrzymywało całkowitą abstynencję przez cały czas trwania doświadczenia.
PL 200 525 B1
Baklofen okazał się skuteczny w zmniejszaniu pragnienia alkoholu od pierwszego tygodnia podawania leku (średni wynik ACS i [zakres]: t0: 9 [3-14] w porównaniu z t, 3 [0-8]; p<0,01); następnie średnia wartość ACS była stała w różnych momentach obserwacji (tabela).
Nie stwierdzono zauważalnych różnic w średnim wyniku ACS między chorymi, którzy zachowywali abstynencję i chorymi, którzy nadal pili, w żadnym ocenianym momencie (tabela).
Najczęstszym odczuciem podawanym przez pacjentów było zniknięcie obsesyjnego myślenia o alkoholu po kilku dniach podawania baklofenu. Obsesyjne myślenie odnosi się do stanu psychicznego, w którym alkoholik, zwłaszcza w pierwszej fazie leczenia, doznaje ciągłego dialogu wewnętrznego na temat tego, czy sięgnąć po alkohol, czy się powstrzymać. Jeden z tych pacjentów doznawał uprzednio przez kilka lat działania GHB przeciwdziałającego pragnieniu alkoholu, lecz nie podawał zmiany w myślach obsesyjnych o alkoholu przy leczeniu GHB.
Porównanie danych laboratoryjnych, uzyskanych zarówno przed, jak i po podaniu baklofenu, ujawniło znamienne zmniejszenie wartości GGTP (V 71,7±44,2 U/l w porównaniu z t4: 31,2±18,0 U/l, p<0,01), AspAT (V 54,7±13,4 U/l w porównaniu z t4: 23,5±10,0 U/l, p<0,01), AlAT (V 55,1±17,4 U/l w porównaniu z t4: 21,7±10,2 U/l, p<0,01) i MCV (V 96,3±3,4 μμ2 w porównaniu z t4: 93,6±2,4 μμ2).
Co do objawów niepożądanych, nie odnotowano żadnych poważnych zaburzeń ogólnoustrojowych, ani też dotyczących pojedynczych narządów, prowadzących do odstawienia leku; żaden z pacjentów nie odstawił leku. U jednego chorego dzienną dawkę leku zmniejszono do 15 mg od drugiego tygodnia leczenia z powodu bólów głowy, trudności z koncentracją, brak apetytu i nadmierne uspokojenie. Tolerancja leku u wszystkich chorych była zadowalająca. Żaden z chorych nie zgłaszał euforii ani innych przyjemnych efektów działania leku. Żaden z chorych nie wykazywał objawów niepohamowanego pragnienia leku: po odstawieniu leku nie obserwowano zespołu odstawienia leku ani objawów niepożądanych związanych z odstawieniem leku.
| Pacjenci | Liczba | To | T1 | T2 | T3 | T4 | |
| Cała grupa | 9 | 9 (3-14) | 3 (0-6)* | 1 (0-6)* | 1 (0-4)* | 0 (0-4)* | |
| Grupa A | 7 | 8 (3-14) | 3 (0-8)* | 1 (0-6)* | 1 (0-4)* | 0 (0-4)* | |
| Pacjent 1 | 9 | 2 | 3 | 2 | 2 | ||
| Pacjent 2 | 14 | 8 | 6 | 4 | 4 |
Grupa A: pacjenci zachowujący abstynencję przez czas trwania doświadczenia; pacjenci 1 i 2: pacjenci nie zachowujący abstynencji przez czas trwania doświadczenia; *p<0,01 w porównaniu z to.
Piśmiennictwo
Anton RF (1996), Alcohol Alcohol 31 (supl 1): 43-53; 1996.
Erickson CK (1996), Alcohol Alcohol. 31 (supl 1): 5-11.
Secretary of Health and Human Services (1997), publikacja NIH nr 97-4017. Volpicelli JR, i wsp. (1992), Arch Gen Psychiatry 49:876-880.
Naranjo CA, i wsp. (1994), Int Clin Psychopharmacol 9:163-172 Colombo G, i wsp. (1998), Physiol Behav 64:293-302.
Agabio R, i wsp. (1998), Alcohol Alcohol 33:465-474.
Gallimberti L, i wsp. (1992), Alcohol Clin Exp Res 16:673-676.
Addolorato G, i wsp. (1996), Alcohol Alcohol 31:341-345.
Addolorato G, i wsp. (1998a), Lancet 351:38; 1998.
Addolorato G, i wsp. (1998b), Drug Alcohol Depend 53:710.
Gessa GL, i wsp. (2000), Alcohol 20:271-276, 2000.
Gallimberti L, i wsp. (1989), Lancet ii:787-789.
Addolorato G, i wsp. (1999b), Alcohol Clin Exp Res (w druku).
Colombo G, i wsp. (1995), Physiol Behav 57:105-111.
Davidoff RA (1985), Ann Neurol 17:107-116.
Daust M, i wsp. (1987), Alcohol 4:469-472.
Smith BR, i wsp. (1992), Alcohol Alcohol 27:227-231
Smith BR, i wsp. (1999), Alcohol 17:231-240.
Tomkins DM, Fletcher PJ (1996), Behav Pharmacol 7:85-93.
File SE, i wsp. (1991), Neuropharmacology 30:183-190.
PL 200 525 B1
Humeniuk RE, i wsp. (1994), Pharmacol Biochem Behav 49:561-566.
Tarika JS, Winger G (1980), Psychopharmacology 70:201-208.
Lal H, i wsp. (1988), J Pharmacol Exp Ther 247:508-518.
Colombo G (1997), Alcohol Alcohol 32:443-453.
Gallimberti L, i wsp. (1992), Alcohol Clin Exp Res 5 16:673-676.
Claims (1)
- Zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku do leczenia alkoholizmu u człowieka.RysunkiPL 200 525 Β1I •Η βοI ,1,-, | ,...Γ .1,..11.1 (β^ί/τυχ)ΑροΜ STUBMOUiCAzaaI fi ν··< J 1 1 ι ł 1 1 I ' ł oMO«o«eo*»o**o
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI002107A IT1319275B1 (it) | 1999-10-08 | 1999-10-08 | Uso del baclofen nel trattamento dell'astinenza da etanolo. |
| PCT/EP2000/009750 WO2001026638A2 (en) | 1999-10-08 | 2000-10-05 | The use of baclofen in the treatment of alcoholism |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354083A1 PL354083A1 (pl) | 2003-12-29 |
| PL200525B1 true PL200525B1 (pl) | 2009-01-30 |
Family
ID=11383744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354083A PL200525B1 (pl) | 1999-10-08 | 2000-10-05 | Zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1217999B1 (pl) |
| AT (1) | ATE300295T1 (pl) |
| AU (1) | AU7914600A (pl) |
| CA (1) | CA2386817C (pl) |
| DE (1) | DE60021590T2 (pl) |
| DK (1) | DK1217999T3 (pl) |
| ES (1) | ES2246900T3 (pl) |
| HK (1) | HK1048062A1 (pl) |
| IT (1) | IT1319275B1 (pl) |
| PL (1) | PL200525B1 (pl) |
| WO (1) | WO2001026638A2 (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| KR101140559B1 (ko) | 2003-08-20 | 2012-07-05 | 제노포트 인코포레이티드 | 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 합성 및 사용 방법 |
| EP2354120A1 (en) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
| WO2006050471A2 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use |
| WO2006050472A2 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of 3-aminopropylphosphonous and -phosphinic acids |
| WO2008033572A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
| US7872046B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
| JP5563483B2 (ja) | 2008-01-25 | 2014-07-30 | ゼノポート，インコーポレイティド | アシロキシアルキルカルバメートプロドラッグの合成に使用されるアシロキシアルキルチオカーボネートの鏡像異性的な分解 |
| WO2009094577A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
| WO2010017498A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Xenoport, Inc. | Methods of synthesizing n-hydroxysuccinimidyl carbonates |
| US8299291B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-10-30 | Xenoport, Inc. | Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs |
| CA2753057C (en) | 2009-03-03 | 2018-09-11 | Xenoport, Inc. | Sustained release oral dosage forms of an r-baclofen prodrug |
| WO2010120370A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Xenoport, Inc. | Gamma-amino-butyric acid derivatives as gabab receptor ligands |
| DE102010011069A1 (de) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Susanne Haamann | Verfahren zur gezielten pharmakologischen und co-psychotherapeutischen Behandlung der Alkoholabhängigkeit mit Baclofen und Nalmefen |
| WO2013023155A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Xenoport, Inc. | Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (r)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use |
| US10350183B2 (en) * | 2015-01-15 | 2019-07-16 | Allaysis, Llc | Intravenous baclofen formulations and treatment methods |
-
1999
- 1999-10-08 IT IT1999MI002107A patent/IT1319275B1/it active
-
2000
- 2000-10-05 AT AT00969423T patent/ATE300295T1/de active
- 2000-10-05 CA CA002386817A patent/CA2386817C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-05 EP EP00969423A patent/EP1217999B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 WO PCT/EP2000/009750 patent/WO2001026638A2/en not_active Ceased
- 2000-10-05 HK HK02109321.9A patent/HK1048062A1/zh unknown
- 2000-10-05 ES ES00969423T patent/ES2246900T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 PL PL354083A patent/PL200525B1/pl unknown
- 2000-10-05 DE DE60021590T patent/DE60021590T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-05 AU AU79146/00A patent/AU7914600A/en not_active Abandoned
- 2000-10-05 DK DK00969423T patent/DK1217999T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL354083A1 (pl) | 2003-12-29 |
| ITMI992107A0 (it) | 1999-10-08 |
| EP1217999A2 (en) | 2002-07-03 |
| WO2001026638A2 (en) | 2001-04-19 |
| AU7914600A (en) | 2001-04-23 |
| WO2001026638A3 (en) | 2002-02-28 |
| HK1048062A1 (zh) | 2003-03-21 |
| DE60021590T2 (de) | 2006-05-24 |
| DK1217999T3 (da) | 2005-11-28 |
| CA2386817C (en) | 2009-05-12 |
| DE60021590D1 (de) | 2005-09-01 |
| ES2246900T3 (es) | 2006-03-01 |
| IT1319275B1 (it) | 2003-09-26 |
| ITMI992107A1 (it) | 2001-04-08 |
| ATE300295T1 (de) | 2005-08-15 |
| EP1217999B1 (en) | 2005-07-27 |
| CA2386817A1 (en) | 2001-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200525B1 (pl) | Zastosowanie baklofenu do wytwarzania leku | |
| Roberts et al. | Excessive ethanol drinking following a history of dependence: animal model of allostasis | |
| Ciccocioppo et al. | Effect of selective blockade of μ1 or δ opioid receptors on reinstatement of alcohol-seeking behavior by drug-associated stimuli in rats | |
| Mendelson et al. | Serum cortisol levels in alcoholic and nonalcoholic subjects during experimentally induced ethanol intoxication | |
| KR100533618B1 (ko) | 당뇨병 치료를 위한 방법 및 조성물 | |
| CN102958516A (zh) | 白藜芦醇或其他羟基化均二苯代乙烯用于保护认知功能的用途 | |
| EP3342409A1 (en) | Anti-fatigue agent | |
| Braun | Buzz: the science and lore of alcohol and caffeine | |
| Caputo et al. | Incidence of craving for and abuse of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) in different populations of treated alcoholics: an open comparative study | |
| Salimov et al. | The alcohol-deprivation effect in hybrid mice | |
| Tsatsakis et al. | Clinical and toxicological data in fenthion and omethoate acute poisoning | |
| Zimmerberg et al. | The effects of postnatal caffeine exposure on growth, activity and learning in rats | |
| Schaefer et al. | Behavioral hyperreactivity in the spontaneously hypertensive rat compared to its normotensive progenitor | |
| Harris et al. | Effects of d-amphetamine, monomethoxyamphetamines and hallucinogens on schedule-controlled behavior. | |
| JP2007195510A (ja) | カロリー制限食品 | |
| Homewood et al. | The effects of single and repeated episodes of thiamin deficiency on memory in alcohol-consuming rats | |
| Gentry et al. | Why does a sucrose choice reduce the consumption of alcohol in C57BL/6J mice? | |
| Pucilowski et al. | Calcium channel inhibitors attenuate consumption of ethanol, sucrose and saccharin solutions in rats | |
| Watson et al. | Inhibited drinking and pica in rats following 2-deoxy-D-glucose | |
| Gardell et al. | Valproate reduces intake of alcoholic beverage among rats | |
| Anylian, GH,* Dorn, J.* & Swerdlow | The manifestations, aetiology and assessment of ethanol-induced hangover | |
| RU2582966C2 (ru) | Средство для снижения алкогольной мотивации при алкогольной зависимости | |
| KR20090024215A (ko) | 인간의 성적 활동성을 향상시키기 위한 수단과 방법들 | |
| Francis et al. | Toxicity summary for manganese | |
| Ayesh et al. | Effect of β-oxidation stimulant against metabolic syndrome of saccharin in rat: A behavioral, biochemical, and histological study |