PL201171B1 - Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie - Google Patents
Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL201171B1 PL201171B1 PL347934A PL34793499A PL201171B1 PL 201171 B1 PL201171 B1 PL 201171B1 PL 347934 A PL347934 A PL 347934A PL 34793499 A PL34793499 A PL 34793499A PL 201171 B1 PL201171 B1 PL 201171B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- propyl
- dihydroisobenzofuran
- carbonitrile
- indol
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title description 2
- -1 2-furylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 194
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical class C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 103
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- CFVPLLKOADXYTM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[3-(2-methoxyphenoxy)propyl-prop-2-enylamino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCCN(CC=C)CCCC1(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 CFVPLLKOADXYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNMIUJMHENQVMB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZNMIUJMHENQVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZLXJXAMSNFFEFG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2COCC2=C1 ZLXJXAMSNFFEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical group C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- GNBQBEXRVGMWCS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[2-(3-methoxyphenoxy)ethyl-methylamino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(OCCN(C)CCCC2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 GNBQBEXRVGMWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZUHVOBQSNVXJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[2-phenoxyethyl(prop-2-enyl)amino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCN(CCOC=2C=CC=CC=2)CC=C)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 BZUHVOBQSNVXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRCANVZAGLONDN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[3-(2-methoxyphenyl)propyl-prop-2-enylamino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCN(CC=C)CCCC1(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 NRCANVZAGLONDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GGXIAYAHTOJEPV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[3-(3-methoxyphenyl)propyl-prop-2-enylamino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CCCN(CCCC2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)CC=C)=C1 GGXIAYAHTOJEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MKKKNANVHCQDKL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[methyl(2-phenoxyethyl)amino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCN(C)CCCC1(C2=CC=C(C=C2CO1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 MKKKNANVHCQDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims 1
- CBTIEHGGPCWUAD-UHFFFAOYSA-N C1C2=C(C=CC(=C2)C#N)C(O1)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1C2=C(C=CC(=C2)C#N)C(O1)C3=CC=CC=C3 CBTIEHGGPCWUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 5
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract description 4
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 23
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFWHGMWOPKUHOR-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(CCC)OCC2=C1 LFWHGMWOPKUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 4
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 4
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXLUQEIAZNSKLK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(CCCCl)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 RXLUQEIAZNSKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMEIBRDMHJJSKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)acetic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CC(=O)O DMEIBRDMHJJSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- PBRPKYRJVDJZTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCBr PBRPKYRJVDJZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKWPYKFOCBDZQY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CCN(C)CCCC2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 WKWPYKFOCBDZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIZVPVITTYLSLH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[3-(3-methoxyphenoxy)propyl-methylamino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(OCCCN(C)CCCC2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 BIZVPVITTYLSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBGTYXCJSAMGTE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[methyl(2-phenylmethoxyethyl)amino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCCN(C)CCCC1(C2=CC=C(C=C2CO1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 UBGTYXCJSAMGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHDPYJBTSLRWOF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)ethyl-methylamino]propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=2OCCOC=2C=1CCN(C)CCCC1(C2=CC=C(C=C2CO1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 ZHDPYJBTSLRWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKBJVXWHRGAUDI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(5-tert-butyl-1h-indol-3-yl)ethyl-methylamino]butyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C=1NC2=CC=C(C(C)(C)C)C=C2C=1CCN(C)CCCCC1(C2=CC=C(C=C2CO1)C#N)C1=CC=C(F)C=C1 UKBJVXWHRGAUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WATIARBIFSKYKC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylmethanol Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CO WATIARBIFSKYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOIPEKOXTFLQNY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1OC VOIPEKOXTFLQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEEHBTUHIYEAQL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenoxy)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC1=CC=CC(OC)=C1 LEEHBTUHIYEAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLGVWRLCURBYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=COC=C21 MLGVWRLCURBYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZLHWRUQUSVISJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenoxy)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(OCCCN)=C1 KZLHWRUQUSVISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHICZBWHHCHIBX-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCBr MHICZBWHHCHIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNLHWEDEIKEQDK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanal Chemical compound ClCCCCC=O ZNLHWEDEIKEQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N (4-methylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(NN)C=C1 HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSZXKGJPQZPNR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl-prop-2-enylamino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCN(CC=C)CCCC1(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 UVSZXKGJPQZPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUXSMNGWNYRSGD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-[3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl-prop-2-enylamino]propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CCN(CCCC2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)CC=C)=C1 UUXSMNGWNYRSGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IHONYPFTXGQWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)=O IHONYPFTXGQWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDPQRIYMMZJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenoxy)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 AHDPQRIYMMZJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOIAXMPVZJKJHK-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(CCCN)=CNC2=C1 OOIAXMPVZJKJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHFKRCCBOMTLMF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propanoic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCC(=O)O GHFKRCCBOMTLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVUZJVOHZQUSX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCCN BRVUZJVOHZQUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIXSQAFEPGHMA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CCCN)=C1 CMIXSQAFEPGHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGKKHMFKFUCMY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)butanoic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCC(=O)O YHGKKHMFKFUCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanal Chemical compound ClCCCC=O DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPHYOARKHRGCR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCBr OWPHYOARKHRGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXAQKHHYMLNJF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromobutyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2CCCCBr ONXAQKHHYMLNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- GVIQYWPEJQUXLX-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexanal Chemical compound ClCCCCCC=O GVIQYWPEJQUXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- NFSRSVHGNKVXFR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C1(OCC2=CC(=CC=C12)C#N)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1(OCC2=CC(=CC=C12)C#N)C1=CC=C(C=C1)F NFSRSVHGNKVXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N Demethylcitalopram Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- BAWCYPPHRYLPKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)OCC BAWCYPPHRYLPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical class CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000001044 reversed-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy pochodnych izobenzofuranu o wzorze ogólnym (I), w którym A jest wybrane spo- sród (1), (2), (3); n ma warto sc 2, 3 lub 4; m ma war- to sc 0 lub 1; R 4 oznacza wodór, C 1-4 -alkil, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkinyl, 2-furylometyl lub 2-fenoksyetyl; D ozna- cza grup e lacznikow a wybran a spo sród grup C 1-4 -alkilenowych o la ncuchu prostym; B oznacza grup e wybran a spo sród grup o wzorach (II), (III) i (IV), w których R 5 i R 6 ka zdy niezale znie oznacza wodór lub grup e metoksy; R 8 i R 9 s a wybrane ka zdy niezale znie spo sród atomu wodoru, atomów fluorow- ców, grupy C 1-4 -alkilowej i grupy COOH; lub dwie z grup R 5 , R 6 i R 7 s a po laczone razem, tworzac mo- stek -O-(CH 2 )p-O-, w którym p oznacza 1 lub 2; lub B oznacza 5-pirolo[3,2-4]-1H-chinolin-3-yl; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grup a trifluorometylow a; oraz ich enancjomerów i farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami, a tak ze zawieraj acych je kompozycji far- maceutycznych i ich zastosowania w leczeniu. Zwi azki ulegaj a silnemu wi azaniu do receptora 5-HT 1A . PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201171 B1 (21) Numer zgłoszenia: 347934 (22) Data zgłoszenia: 03.12.1999 (51) IntCL
C07D 307/87 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: AHK 31/343 (2006°* 1 * *)
03.12.1999, PCT/DK99/00676 A61P 25/00 ¢00201) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
15.06.2000, WO00/34263 PCT Gazette nr 24/00 (54) Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie (73) Uprawniony z patentu:
H. LUNDBECK A/S,Valby-Copenhagen,DK (30) Pierwszeństwo:
08.12.1998,US,60/111,360 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
22.04.2002 BUP 09/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2009 WUP 03/09 (72) Twórca(y) wynalazku:
Kim Andersen,Virum,DK Mario Rottlander,Valby,DK Klaus Peter Bogeso,H0rsholm,DK Henrik Pedersen,Br0nsh0j,DK Thomas Ruhland,Valby,DK Robert Dancer,Frederiksberg,DK (74) Pełnomocnik:
Jadwiga Sitkowska, PATPOL Sp. z o.o.
(57) Wynalazek dotyczy pochodnych izobenzofuranu o wzorze ogólnym (I), w którym A jest wybrane spośród (1), (2), (3); n ma wartość 2, 3 lub 4; m ma wartość 0 lub 1; R4 oznacza wodór, C1-4-alkil, C2-4-alkenyl, C2-4-alkinyl, 2-furylometyl lub 2-fenoksyetyl; D oznacza grupę łącznikową wybraną spośród grup C1-4-alkilenowych o łańcuchu prostym; B oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach (II), (III) i (IV), w których R5 i R6 każdy niezależnie oznacza wodór lub grupę metoksy; R8 i R9 są wybrane każdy niezależnie spośród atomu wodoru, atomów fluorowców, grupy C1-4-alkilowej i grupy COOH; lub dwie z grup r5, r6 i R7 są połączone razem, tworząc mostek -O-(CH2)p-O-, w którym p oznacza 1 lub 2; lub B oznacza 5-pirolo[3,2-4]-1H-chinolin-3-yl; Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą trifluorometylową oraz ich enancjomerów i farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami, a także zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowania w leczeniu. Związki ulegają silnemu wiązaniu do receptora 5-HT-ia.
PL 201 171 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne izobenzofuranu, ulegające silnemu wiązaniu do receptora 5-HT-ia, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie do leczenia zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych. Wiele związków według wynalazku oznacza także silne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i są uważane za szczególnie użyteczne w leczeniu depresji.
Tło wynalazku
Badania kliniczne znanych częściowych agonistów 5-HT-ia, takich jak na przykład buspiron, ipsapiron i gepiron wskazują na ich przydatność w leczeniu zaburzeń lękowych, takich jak uogólnione zaburzenia lękowe, zaburzenia paniczne i nerwica natręctw (Glitz, D.A., Pohl, R., Drugs 1991,41, 11). Badania przedkliniczne wskazują, że również pełni agoniści są przydatni w leczeniu wspomnianych zaburzeń związanych z lękiem (Schipper, Human Psychopharm., 1991,6, S53).
Brak jest dowodów, zarówno z badań klinicznych jak i przedklinicznych, które potwierdzałyby korzystne działanie częściowych agonistów 5-HTia w leczeniu depresji, jak również zaburzeń kontroli impulsów i nadużywania alkoholu (van Hest, Psychopharm., 1992, 107, 474; Schipper i in., Human Psychopharm., 1991, 6, S53; Cervo i in., Eur.J.Pharm., 1988, 158, 53; Glitz, D.A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11; Grof i in., Int. Clin. Psychopharmacol., 1993, 8, 167-172; Ansseau i in., Human Psychopharmacol. 1993, 8, 279-283).
Agoniści i częściowi agoniści 5-HTia hamują wywołaną odosobnieniem agresję u samców myszy, co wskazuje, że związki te są użyteczne w leczeniu agresji (Sanchez i in., Psychopharmacology,
1993, 110, 53-59).
Ponadto istnieją doniesienia, że agoniści 5-HTia wykazują aktywność na modelach zwierzęcych przewidzianych dla działania przeciwpsychotycznego (Wanderberg i Ahlenius, J.Neural. Transm., 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharmacol&Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe i in., J. Med.Chem., 1991, 34, 1860; New i in., J. Med. Chem., 1989, 32, 1147 i Martin i in., J. Med.Chem., 1989, 32, 1052), a zatem mogą być przydatni w leczeniu zaburzeń psychotycznych, takich jak schizofrenia. Ostatnie badania wskazują także, że receptory 5-HTia odgrywają ważną rolę w modulacji serotonergicznej wywołanej haloperidolem katalepsji (Hicks, Life Science, 1990, 47, 1609), co sugeruje, że agoniści 5-HTia są przydatni w leczeniu działań niepożądanych wywołanych przez tradycyjne środki antypsychotyczne, takie jak np. haloperidol.
Agoniści 5-HTia wykazują działanie neuroochronne na modelu ogniskowego i uogólnionego niedokrwienia mózgu szczurów, a zatem mogą być użyteczni w leczeniu stanów chorobowych niedokrwiennych (Prehn, Eur. J. Pharm., 1991,203, 213).
Przedstawiono badania farmakologiczne wskazujące, że antagoniści 5-HTia są przydatni w leczeniu demencji starczej (Bowen i in., Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).
Przegląd antagonistów 5-HTia i proponowane potencjalne cele terapeutyczne dla tych antagonistów, opierające się na danych klinicznych i przedklinicznych, przedstawił Schechter i in., Serotonin, 1997, t.2. wyd. VII. Stwierdzono, że antagoniści 5-HTia mogą być przydatni w leczeniu schizofrenii, demencji związanej z chorobą Alzheimera, a w połączeniu z antydepresantami SSRI także w leczeniu depresji.
Zarówno na modelach zwierzęcych jak i w badaniach klinicznych wykazano, że agoniści 5-HTia wywierają działanie przeciwnadciśnieniowe poprzez mechanizm centralny (Saxena i Villalon, Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95: Gillis i in., J. Pharm.Exp. Ther. 1989, 248, 851). Ligandy 5-HTia mogą zatem odgrywać korzystną rolę w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych.
Inhibitory wychwytu zwrotnego 5-HT są dobrze znanymi lekami przeciwdepresyjnymi i znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń panicznych i fobii społecznych.
Efekt łącznego podawania związku hamującego wychwyt zwrotny serotoniny i antagonisty receptora 5-HTia badano w szeregu studiów (Innis, R.B. i in., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, str. 195-204 i Gartside, S.E. Br. J. Pharmacol., 1995, 115, str. 1064-1070, Blier, P. i in, Trends Pharmacol. Sci.,
1994, 15, 220). W badaniach tych stwierdzono, że antagoniści receptora 5-HTia znoszą początkowy brak neuroprzekaźnictwa powodowany przez inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, powodując tym samym natychmiastowe zwiększenie przekaźnictwa 5-HT i szybszy początek działania terapeutycznego.
Dokonano szeregu zgłoszeń patentowych dotyczących zastosowania kombinacji antagonisty 5-HTia inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny do leczenia depresji (patrz EP-A2-687472 i EP-A2-714663).
PL 201 171 B1
Zgodnie z powyższym, środki oddziaływujące na receptor 5-HT1a, zarówno jako agoniści jak i antagoniści, uważa się za mające potencjalne zastosowanie w terapii zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych, w związku z czym są one bardzo poszukiwane. Ponadto, antagoniści jednocześnie posiadający silne działanie hamujące wychwyt zwrotny serotoniny mogą być użyteczni w leczeniu depresji.
Skrócony opis wynalazku
Obecnie stwierdzono, że związki pewnej klasy pochodnych benzofuranu mają silne powinowactwo wiązania do receptora 5-HTia. Co więcej, stwierdzono, że szereg z tych nowych związków posiada silne działanie hamujące wychwyt zwrotny serotoniny.
Wynalazek obejmuje nowe związki, izobenzofurany o wzorze ogólnym I:
w którym
R1 oznacza wodór, fluorowiec lub grupę cyjanową; n oznacza 2, 3 lub 4; m oznacza 0 lub 1;
A wybrane jest spośród grup następujących:
w których:
q oznacza 0 lub 1;
R4 oznacza wodór, Ci-4-alkil, C2-4-alkenyl, 2-furylometyl lub 2-fenoksyetyl;
D oznacza grupę łącznikową wybraną spośród grup Ci-4-alkilenowych o łańcuchu prostym; B oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach (II), (III) i (IV):
w których R5 i R6 każdy niezależnie oznacza wodór lub grupę metoksy;
R8 i R9 są wybrane każdy niezależnie spośród atomu wodoru, atomów fluorowców, grupy Ci-4-alkilowej i grupy COOH;
lub dwie z grup r5, r6 i R7 są połączone razem, tworząc mostek -O-(CH2)p-O-, w którym p oznacza 1 lub 2;
lub B oznacza 5-pirolo[3,2-4]-1H-chinolin-3-yl;
Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą trifluorometylową; ich enancjomery oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne.
W jednej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (1), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W innej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (2), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
PL 201 171 B1
W trzeciej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (3), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W czwartej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (4), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W korzystnej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (1), R4 oznacza metyl, etyl, propyl, prop-2-en-1-yl, 2-furylometyl lub 2-fenoksyetyl; q=0; a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W kolejnej odmianie wynalazku B oznacza grupę o wzorze (II), korzystnie fenyl podstawiony przez metoksyl.
W kolejnej odmianie wynalazku B oznacza grupę o wzorze (III), korzystnie 3-indolilową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W kolejnej odmianie wynalazku B oznacza grupę o wzorze (III), korzystnie 3-indolilową, a podstawniki R8 i R9 są korzystnie wybrane spośród wodoru, metylu, fluoru, chloru, bromu, jodu, t-butylu lub izo-propylu w pozycji 5; lub fluoru, chloru lub karboksylu w pozycji 7; lub 5,7-difluoro, 4-fluoro-7-metylo lub 4-chloro-7-metylo.
W kolejnej odmianie wynalazku B oznacza grupę o wzorze (IV), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
Ar korzystnie oznacza fenyl lub fenyl podstawiony przez fluorowiec lub CF3, najbardziej korzystnie podstawiony przez F lub Cl w pozycji 4 lub Cl bądź CF3 w pozycji 3.
R1 korzystnie oznacza H, CN lub F w pozycji 5 grupy izobenzofuranowej. m korzystnie oznacza 0.
W korzystnej odmianie wynalazku R1 oznacza H, CN lub F w pozycji 5 grupy izobenzofuranowej; a Ar oznacza fenyl, który może być podstawiony przez F lub Cl w pozycji 4, lub przez Cl bądź CF3 w pozycji 3, a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W innej korzystnej odmianie wynalazku A oznacza grupę o wzorze (1); r4 oznacza CH3 lub prop-2-en-1-yl; n=3; D oznacza etylen lub propylen; a B oznacza grupę fenylową, w której co najmniej jeden podstawnik oznacza OMe, a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W kolejnej odmianie wynalazku, A oznacza grupę o wzorze (1); q oznacza 0; r4 oznacza metyl, etyl, propyl, 2-propen-1-yl, 2-furylometyl lub 2-fenoksyetyl; D oznacza etylen, propylen lub butylen; m=0; a B oznacza grupę 3-indolilową o wzorze (III), a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
W innej korzystnej odmianie wynalazku, A oznacza grupę o wzorze (2) lub (3); n=3; m=0; B oznacza grupę 4- lub 5-indolilową o wzorze (IV); Ar oznacza 4-fluorofenyl, a pozostałe podstawniki mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
Wynalazek obejmuje ponadto kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) określonym powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną oraz co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny nośnik lub rozcieńczalnik.
W kolejnej odmianie, wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia zaburzeń lub chorób zależnych od działania receptorów 5-HT1a: depresji, psychoz, zaburzeń lękowych, zaburzeń panicznych, nerwicy natręctw, zaburzeń kontroli impulsów, nadużywania alkoholu, agresji, niedokrwienia, demencji starczej, zaburzeń sercowo-naczyniowych lub fobii społecznych.
Związki według wynalazku mają wysokie powinowactwo do receptora 5-HT1A. Zatem związki według wynalazku uważa się za przydatne w leczeniu depresji, psychoz, zaburzeń lękowych, takich jak uogólnione zaburzenia lękowe, zaburzeń panicznych, nerwicy natręctw, zaburzeń kontroli impulsów, nadużywania alkoholu, agresji, niedokrwienia, demencji starczej, zaburzeń sercowo-naczyniowych i fobii społecznych.
Dzięki połączeniu działania antagonistycznego w stosunku do receptorów 5-HTia i efektu hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny, szereg związków według wynalazku uważa się za szczególnie przydatne ze względu na szybki początek działania leku w leczeniu depresji. Związki mogą być także przydatne w leczeniu depresji u pacjentów opornych na leczenie za pomocą aktualnie dostępnych środków przeciwdepresyjnych.
Szczegółowy opis wynalazku
Niektóre ze związków według wynalazku o wzorze I mogą występować w postaci izomerów optycznych, które są także objęte wynalazkiem.
PL 201 171 B1
Określenie C1.4-alkil odnosi się do rozgałęzionych lub nie rozgałęzionych grup alkilowych zawierających od jednego do czterech atomów węgla włącznie, takich jak metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl,
1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl.
Podobnie, C2-4-alkenyl i C2-4-alkinyl, oznaczają odpowiednie wskazane grupy zawierające od dwu do czterech atomów węgla włącznie.
Fluorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod.
Przykłady soli addycyjnych z kwasami organicznymi według wynalazku stanowią sole kwasu maleinowego, fumarowego, benzoesowego, askorbinowego, bursztynowego, szczawiowego, bis-metylenosalicylowego, metanosulfonowego, etanodisulfonowego, octowego, propionowego, winowego, salicylowego, cytrynowego, glukonowego, mlekowego, jabłkowego, migdałowego, cynamonowego, cytrakonowego, asparaginowego, stearynowego, palmitynowego, itakonowego, glikolowego, p-aminobenzoesowego, glutaminowego, benzenosulfonowego oraz kwasów teofilinooctowych, jak również 8-fluorowcoteofilinowych, na przykład 8-bromoteofilinowego. Przykłady soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi według wynalazku stanowią sole kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, siarkowego, sulfamowego, fosforowego i azotowego. Sole addycyjne z kwasami według wynalazku korzystnie stanowią farmaceutycznie akceptowalne sole utworzone z nietoksycznymi kwasami.
Ponadto związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej lub w postaci solwatów z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak woda, etanol i podobne. Generalnie, dla potrzeb obecnego wynalazku postaci solwatowane są uważane za równoważne z postaciami niesolwatowanymi.
Część związków według wynalazku posiada centrum chiralne i takie związki występują w postaci izomerów (np. enancjomerów). Wynalazek obejmuje wszystkie izomery i ich mieszaniny włącznie z mieszaninami racemicznymi.
Postaci racemiczne można rozdzielać na izomery optyczne znanymi metodami, na przykład przez rozdział ich diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami i uwolnienie optycznie czynnego związku aminowego w wyniku działania zasady. Inna metoda rozdziału racematów na izomery optyczne opiera się na chromatografii na optycznie czynnej matrycy. Związki racemiczne według wynalazku można zatem rozdzielać na ich izomery optyczne na przykład poddając krystalizacji frakcyjnej ich D- lub L-sole (winiany, migdalany lub kamforosulfoniany). Związki według wynalazku można także rozdzielać przez tworzenie ich diastereoizomerycznych pochodnych.
Można stosować inne dodatkowe metody rozdziału izomerów optycznych znane specjalistom. Metody te obejmują na przykład metody omówione przez J.Jaques, A.Collet i S.Wilen w „Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).
Związki optycznie czynne można także wytwarzać z optycznie czynnych związków wyjściowych.
Związki według wynalazku można otrzymywać jedną z następujących metod, obejmujących:
a) alkilowanie aminy o wzorze
w którym R1 FR4, n i Ar mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, środkiem alkilującym o wzorze G-D-(O)q-(CH2)m-B, gdzie D, m, q i B mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, a G oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak fluorowiec, mesylan lub tosylan;
b) alkiiowanie aminy o wzorze H-/^-((^l^ ).mE^. gdzie A, m i B mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, środkiem alkilującym o wzorze
w którym R1 i Ar mają uprzednio zdefiniowane znaczenie, a G oznacza odpowiednią grupę opuszczającą taką jak fluorowiec, mesylan lub tosylan;
PL 201 171 B1
c) reduktywne alkilowanie aminyo wzorze
w którym R1, R4, e i Ar mają uproadeiw oUafieiwwnea oencoaeia, niUahoUam w wowroa
w którym m, q i B mają kproaUeiw oUafieiwwnea oencoaeia, n t wynosi 1-3; U) raUkkcję nmiUk w wowroa
w którym R1, r4, e, q, Ar, m i B mnją kproaUeiw oUafieiwwnea oencoaeia, n t wyewsi 1-3; a) kwnieineia prwUkktk kwńcwwagw en UrwUoa aiimiencji Hwffmneen o żywicy w wowroa
w którym R1, r4, e, q, Ar, m i B mnją kproaUeiw oUafieiwwnea oencoaeia, G mn oencoaeia oUafieiwwnea pwwyżaj, n HOR' woencon pwUstnwiweą żywicę hyUrwksyiwwą, tnką jnk ksiaciwwney hyUrwksymatyiwpwiistyrae ikb żywicn Wneg.
f) pwUUneia owiąokk w wowroa
w którym R1, R2, R3, r4, Ar, D i e mnją kproaUeiw oUafieiwwnea oencoaeia; (OH)2Q woencon Uiwi tnki jnk pwUstnwiwey giikwi atyiaewwy ikb prwpyiaewwy, ikb proyłącowey Uw pwiimark Uiwi, rankcji o hyUrnoyeą w wowroa
9 w którym R i R mnją kprzaUeiw oUafieiwwnea oencoaeia, wwbac kwnsk Lawisn jnkw kntniiontwrn.
PL 201 171 B1
Reakcje alkilowania zgodnie z metodami a) i b) generalnie prowadzi się ogrzewając reagenty w temperaturze wrzenia lub ogrzewając je w stałej temperaturze w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, keton metylowo-izobutylowy, tetrahydrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub 1-metylo-2-pirolidynon w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu. Aminy o wzorze V otrzymuje się poprzez demetylowanie zgodnie z metodą opisaną przez Bigler i in., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1977, 12, 289-295, lub metodami przedstawionymi w przykładach 14 i 15. Związki wyjściowe stosowane w przykładzie 14 otrzymywano według opisu w przykładzie 9 lub typowymi metodami z łatwo dostępnych związków. Enancjomery 1-[3-(dimetyloamincopropylo]-1-(4-fluorofenylo)1l,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu stosowanego jako związek wyjściowy do demetylowania, otrzymuje się zgodnie z opisem w patencie europejskim EP 347066. Środki alkilujące o wzorze G-D-(O)q-(CH2)m-B są dostępne na rynku, otrzymuje się je w sposób znany specjalistom chemikom lub w sposób wskazany w przykładach 5-8.
I, 4-Benzodioksano-5-karboksylan etylu, stosowany jako związek wyjściowy w przykładzie 5, otrzymuje się w sposób znany specjalistom z dziedziny chemii z odpowiadającego kwasu karboksylowego otrzymanego metodą literaturową (Fuson i in., J. Org. Chem., 1948, 13, 489). Środki alkilujące o wzorze VI otrzymuje się z odpowiedniej dimetyloaminy (wzór VI: G=N(Me)2), zgodnie z przykładem 9. Drugorzędowe aminy o wzorze H-A-(CH)2m-B są dostępne na rynku, otrzymuje się je metodami znanymi specjalistom z dziedziny chemii lub wytwarza metodami literaturowymi. 1-(2-Metoksyfenylo)piperazynę otrzymuje się według Polard i in., J. Org. Chem., 1958, 23, 1333. [2-(2-Metoksyfenoksy)etylo]metyloaminę i [2-(3-(metoksyfenoksy)etylo]metyloaminę otrzymuje się zgodnie z metodyką wskazaną w przykładach 7 i 10, stosując jako związki wyjściowe dostępny na rynku kwas 2-metoksyfenoksyoctowy i 3-metoksyfenoksyoctowy, odpowiednio.
Reduktywne alkilowanie zgodnie z metodami c) i d) prowadzi się w sposób opisany w literaturze stosując jako środki redukujące NaCNBH3, NaBH4 lub NaBH(OAc)3 w odpowiednim rozpuszczalniku.
Reakcje redukcji zgodnie z metodami e) i f) generalnie prowadzi się stosując LiAlH4, AlH lub diboran w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, dioksan lub eter dietylowy w temperaturze pokojowej lub lekko podwyższonej.
Produkt końcowy uwalnia się na drodze eliminacji Hoffmanna w metodzie g) stosując generalnie zasadę organiczną, taką jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan, toluen lub N,N-dimetyloformamid. Polimer o wzorze XII otrzymuje się w sekwencji reakcji przedstawionych w przykładzie 4 i opisanych poniżej. Wyjściową żywicę estru akrylowego (CH2CHC(O)OR') przygotowuje się zgodnie z metodami literaturowymi (Brown i in., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288-95) acylując dostępną w handlu żywicę hydroksylową, taką jak usieciowana żywica hydroksymetylopolistyrenowa lub żywica Wang za pomocą chlorku akryloilu. Aminy drugorzędowe o wzorze H2N-D-O-(CH2)m-B wprowadza się metodą addycji Michaela w rozpuszczalniku organicznym, takim jak N,N-dimetyloformamid w temperaturze otoczenia. Stosowane drugorzędowe aminy są dostępne na rynku, otrzymuje się je metodami znanymi specjalistom z dziedziny chemii lub otrzymuje metodami literaturowymi. 3-(2-Metoksyfenylo)propyloaminę otrzymuje się według Leeson i in., J. Med. Chem. 1988, 31, 37-54, 3-(3-metoksyfenylo)propyloaminę według Meise i in., Liebigs Ann. Chem., 1965, 8, 356-67, 3-(3-metoksyfenoksy)propyloaminę według Augsein i in., J. Med. Chem., 1965, 8, 356-67, 3-(3-metoksyfenoksy)propyloaminę według Bremner i in., Aust.
J. Chem., 1984, 37, 129-41, 2-benzyloksyetyloaminę według Harder i in., Chem. Ber. 1964, 97, 510-19, 2-(1H-indol-3-ilo)etyloaminę według Nenitzescu i in., Chem. Ber., 1958, 91, 1141-45, a 3-(1H-indol-3-ilo)propyloaminę według Jackson i in., J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 5029. Drugą odmienną grupę wprowadza się przez alkilowanie środkiem o wzorze VI, ogrzewając reagenty w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną lub ogrzewając je w stałej temperaturze, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub 1-metylo-2-pirolidynon w obecności rozpuszczalnej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub trietyloamina, lub metodą reduktywnego alkilowania aldehydem o wzorze IX, stosując typowe literaturowe metody syntezy w fazie stałej, używając jako środek redukujący NaCNBH3, NaBH4 lub NaBH(OAc)3, w odpowiednim rozpuszczalniku. Trzecią odmienną grupę wprowadza się metodą czwartorzędowania, stosując środek alkilujący o wzorze R4-G w rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, dioksan, etanol, 2-propanol, octan etylu, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek lub 1-metylo-2-pirolidynon w stałej temperaturze, otrzymując żywice o wzorze XII.
Indol zgodnie z metodą h) otrzymuje się w reakcji acetali o wzorze XIII z arylohydrazynami o wzorze XIV, otrzymując odpowiednie hydrazony, które przekształca się następnie w indole w wyniku
PL 201 171 B1 syntezy indolowej Fischera. Sekwencję reakcji korzystnie prowadzi się metodą syntezy w jednym naczyniu reakcyjnym, stosując katalizatory typu kwasu Lewisa, korzystnie chlorek cynku lub fluorek boru, lub kwasy protyczne, korzystnie kwas siarkowy lub fosforowy, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak kwas octowy lub etanol w podwyższonej temperaturze. Acetale o wzorze XIII otrzymuje się alkilując drugorzędowe aminy o wzorze V acetalami o wzorze XV
O
G-D-CH^ 'q oz
XV stosując warunki opisane powyżej dla metod a) i b). Alternatywnie, acetale o wzorze XIII otrzymuje się alkilując acetale o wzorze XVI
środkiem alkilującym o wzorze VI w warunkach opisanych powyżej dla metod a) i b). Acetale o wzorze XVI otrzymuje się w reakcji acetali o wzorze XV z pierwszorzędowymi aminami o wzorze NH2R4, stosując typowe warunki reakcji.
Przyłączone do polimeru acetale o wzorze XV otrzymuje się w reakcji aldehydów o wzorze G-B-CH2CHO z dostępnym na rynku 2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyrenem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, stosując kwas p-toluenosulfonowy jako katalizator w podwyższonej temperaturze. 4-Chlorobutanal, 5-chloropentanal i 6-chloroheksanal otrzymywano przez analogię do metod opisanych przez Normant i in., Tetrahedron 1994, 50(40), 11665.
P r z y k ł a d y
Temperatury topnienia oznaczano na aparacie Buchi SMP-20, nie korygując ich. Widma masowe wykonywano w systemie Quattro MS-MS z VG Biotech, Fisons Instruments. System MS-MS połączony był z modułem HP 1050 układu do HPLC. Próbki o objętości 20-50 ąl (10 ąg/ml) rozpuszczone w mieszaninie 1% kwasu octowego z acetonitrylem/wodą 1:1 wprowadzano przez dozownik automatyczny przy przepływie 30 gl/min do Electrospray Source. Widma wykonywano przy dwu standardowych ustawieniach parametrów pracy. Dane analityczne LC-MS uzyskiwano na aparacie PE Sciex API 50EX wyposażonym w źródło jonów i układ LC Shimadzu LC-8A/SLC-10A. LC (50x4,6 mm YMC ODS-A, cząstki wielkości 5 gm) prowadzono w warunkach liniowego gradientu eluentów woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (90:10:0,05) do woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (10:90:0,03) w czasie 7 minut przy szybkości przepływu 2 ml/min. Czystość określano całkując ślady w UV (254 nm). Czasy retencji Rt wyrażono w minutach.
Jedno ustawienie wykorzystywano do uzyskania informacji na temat masy cząsteczkowej (MH+) (21 eV), a drugie dla uzyskania wzorów fragmentacji (70 V). Tło odejmowano. Intensywności względne linii jonowych uzyskiwano z wzorów fragmentacji. Jeśli nie wskazano intensywności dla jonu cząsteczkowego (MH+), to jon ten występował jedynie przy pierwszym ustawieniu parametrów. Preparatywny rozdział LC-MS przeprowadzano na tym samym aparacie. LC (50x20 mm YMC ODS-A, wielkość cząstek 5 gm) prowadzono przy liniowym gradiencie eluentu woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (80:20:0,05) do woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy (10:90:0,03) w czasie 7 minut przy przepływie 22,7 ml/min. Frakcje odbierano metodą detekcji rozszczepiająco-przepływowej (split-flow) MS.
Widma 1H-NMR wykonywano przy 500,13 MHz na aparacie Bruker Avance DRX500 lub przy 250,13 MHz na aparacie Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki stosowano deuterowany chloroform (99,8% D) lub dimetylosulfotlenek (99,9%). Jako wzorzec wewnętrzny stosowano TMS. Przesunięcia chemiczne wyrażano w ppm. Dla krotności sygnałów NMR stosowano następujące skróty: s= singlet, d = dublet, t = tryplet, q = kwartet, qui = kwintet, h = heptet; dd=podwójny dublet, dt = podwójny tryplet, dq = podwójny kwartet, tt=tryplet trypletów, m=multyplet. Sygnały NMR odpowiadające protonom kwasowym zwykle pomijano. Zawartość wody w związkach krystalicznych określano metodą miareczkowania Karla Fischera. Typowe sposoby obróbki obejmują ekstrakcję wskazanym rozpuszczalnikiem
PL 201 171 B1 organicznym z właściwego roztworu wodnego, suszenie połączonych ekstraktów organicznych (bezwodny MgSO4 lub Na2SO4), sączenie lub odparowywanie rozpuszczalników pod próżnią. W chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy typu Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM.
P r z y k ł a d 1 (+)-1-[3-[[4-(1,4-Benzodiossan-5-ylo)butylo]metyloamino]propylo]-1((4ffluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (1a).
Mieszaninę 5-(4-bromobutylo)-1,4-benzodioksanu (1,5 g, 5,5 mmola, (+)-1-[3-(metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu (2,2 g, 5,5 mmola), węglanu potasu (3,0 g, 22 mmole) i ketonu metylowo-izobutylowego (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, fazę organiczną przemyto wodą (150 ml), rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, a pozostały olej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heptan/trietyloamina 75:20:5) uzyskując 2,0 g (73%) związku tytułowego w postaci oleju: [a]22D +8,93° (c 0,5; CH3OH).
1H NMR (CDCls) δ 1,25-1,35 (m, 1H); 1,40-1,60 (m, 5H); 2,05-2,30 (m, 9H); 2,55 (t, 2H); 4,20-4,30 (m, 4H); 5,10-5,20 (m, 2H); 6,65-6,75 (m, 3H); 7,00 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,40 (dd, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); MS m/z 501 (MH+, 100), 262 (27), 149 (77), 109 (52).
Analogicznie otrzymano związki następujące:
Szczawian (+)-1-[3-[[(1.4-benzodiokssn-5-ylo)prΌpylo]metylosmiaιo]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu (1b); t.t. 114-116°C (octan etylu); [a + 8,96° (c 0,5; CH3OH).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,35-1,45 (m, 1H); 1,45-1,55 (m, 1H); 1,80 (m, 2H); 2,20-2,30 (m, 2H); 2,45-2,55 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,90 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 4,20-4,30 (m, 4H); 5,20 (m, 2H); 6,65-6,75 (m, 3H); 7,10-7,20 (m, 2H); 7,55-7,60 (m, 2H); 7,70-7,80 (m, 1H); 7,80-7,95 (m, 2H); MS m/z 488 (MH+, 100), 262 (33), 149 (52), 109 (55).
Szczawian 1-[3-[[2-(1,4-benzodioksan-5-ylo)etylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu (1c); t.t. 118-120°C (octan etylu);
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,40-1,70 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,75-2,90 (m, 2H); 2,90-3,15 (m, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 5,20 (m, 2H); 6,65-6,80 (m, 3H); 7,20 (t, 2H); 7,60 (dd, 2H); 7,70-7,85 (m, 3H); MS m/z 473 (MH+, 64), 323 (13), 262 (24), 163 (100), 109 (25).
Szczawian 1-[3-[1,4-benzodioksan-5-ylometylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (1d); t.t. 160-162°C (octan etylu);
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,40-1,70 (m, 2H); 2,25 (t, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 4,00 (s, 2H);
4,20-4,30 (m, 4H); 5,20 (m, 2H); 6,80-7,00 (m, 3H); 7,15 (t, 2H); 7,50-7,65 (dd,2H); 7,70-7,85 (m, 3H); MS m/z 459 (MH+,7), 109 (100).
P r z y k ł a d 2
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[4-(2-metoksyfenylo)piperazynylo]pro>pylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (2a)
Mieszaninę 1-(3-chlorofenylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu (2,5 g, 7,9 mmola), 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny (2,0 g, 10,4 mmola), węglanu potasu (3 g, 22 mmola) i ketonu metylowo-izobutylowego (200 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, fazę organiczną przemyto wodą (200 ml), rozpuszczalniki odparowano pod próżnią i pozostały olej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heptan/trietyloamina 75:20:5). Związek tytułowy wykrystalizował z eteru dietylowego - 1,5 g (40%): t.t. 147-149°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,30-1,65 (m, 2H); 2,10-2,30 (m, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,50-2,70 (m, 4H); 2,90-3,20 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 5,20 (m, 2H); 6,70-7,10 (m, 6H); 7,30-7,55 (m, 4H); 7,60 (d, 1H); MS m/z 472 (MH+, 100), 262 (14), 109 (19).
Analogicznie otrzymano związki następujące:
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-metoksyfenoksy)etylo]metyloamino]propylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (2b): olej;
1H NMR (CDCla) δ 1,30-1,40 (m, 1H); 1,40-1,55 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,40-2,45 (t, 2H); 2,70-2,80 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 5,15 (m, 2H); 6,85-7,00 (m, 6H); 7,30-7,45 (m, 3H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H).
1-(4-Fluororenylor)--]3-][2-]3-metekks-enakkstotulo]metuloamino]propylo-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (2c): olej;
PL 201 171 B1 1H NMR (CDCI3) δ 1,30-1,40 (m, 1H); 1,40-1,55 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 2H); 2,25 (s, 3H);
2,40 (t, 2H); 2,70-2,75 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,00 (t, 2H); 5,15 (m, 2H); 6,40-6,55 (m 3H); 7,00 (t, 2H);
7,20 (t, 1H); 7,35 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H).
(S)-1-[3-[[4-(7H-Indol-3-llo)butylo]metyloamino]prOpylo1---(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro>izobenzofurano-5-karbonitryl (2d): LC/MS (m/z) 482 (MH+), Rt=4,24, czystość: 84%.
--[3-[[4-(7H-IndoI-3-ito)butyIo]metytoamino)prΌpylo)---fenylo-1,3-dihydrΌizobenzo-uran (2e): LC/MS (m/z) 439 (MH+), Rt=4,33, czystość: 77%.
(S)-1-[3-[[3-(7H-IndoI-3-iionprΌpyIo]mftyIoamino)propyIo]-1-(4-fIuoroffnyIo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrpI (2f): LC/MS (m/z) 468 (MH+), Rt=4,11, czystość: >99%.
1-[3-[[3-(7H-IndoI-3-iIo)propyIo]mftytoamino]prOpylo]-1-fenylo-1 ,3-dihydrOizobenzo-uran (2g): LC/MS (m/z) 425 (MH+), Rt=4,15, czystość: >99%.
5-[3-[[3-(--Fenylo-1,3-dihydroizobenzo-uran---ylo]pιΌpyIo]metyIoamino]propyIo]--,4-benzodioksan (2h): LC/MS (m/z) 444 (MH+), Rt=4,12, czystość: 97%.
5-[3-[[3-(1 -(3-chIoro-enyIo-1,3-dihydroizobenzo-uran-1 -yIo]propyIo]metyIoamino]propyIo]-1,4-benzodioksan (2i): LC/MS (m/z) 478 (MH+), Rt=4,45, czystość: 93%.
5-[3-[[3-(--(4-FIuoro-enyIo)--,3-dihydroizobenzo-uran---yIo]propyIo]metyIoamino]propyIo]-- ,4-benzodioksan (2j): LC/MS (m/z) 462 (MH+), Rt=4,21, czystość: 93%.
5-[3-[[3-(1-(3--ri-luorometyIo-enyIo)-1,3-dihpdroizobenzofLιron---ylo]proppIo]metpIooraino]proppIo]-1,4-benzodioksan (2k): LC/MS (m/z) 512 (MH+), Rt=4,59, czystość: 90%.
1-[3-[[3-(1,4-Benzodioksan-5-yIo)propyIo]metyIoamino]propyIo]---(4-chIorofenyIo)--,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryI (2l): LC/MS (m/z) 503 (MH+), Rt=4,59, czystość: >99%.
1-[3-[4-(7H-IndoI-4-iIo)piperazynyIo]propyIo]-1-(4-fIuor^o-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryI (2m): LC/MS (m/z) 481 (MH+), Rt=5,61, czystość: 97%.
1-[3-[4-(7H-IndoI-5-iIo)piperazynyIo]propyIo]-1-(4--Iuoro-enyIo)-1,3-dihydrOizobenzo-urano-5-karbonitryI (2n): LC/MS (m/z) 481 (MH+), Rt = 5,69, czystość: 94%.
--[3-[4-(6-ChIoro-7H-indoI-3-iIo)pipeoydynyIo]propyIo]---(4--Iuoro-enyIo)-- ,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryI (2o): LC/MS (m/z) 514 (MH+), Rt=6,38, czystość: 96%.
P r z y k ł a d 3
Szczawian 5-[3-[[3-[5--Iuoro-1-(4--Iuoro-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-uran-1-yIo]propyIo]metyIoamino]propyIo]-1,4-benzodioksanu (3).
Roztwór kwasu 3-(1,4-benzodioksan-5-yIo)propionowego (0,8 g, 3,8 mmoIa), chIorku tionyIu (1 mI, 13,7 mmoIa) i jedną kropIę N,N-dimetyIo-ormamidu w dichIorometanie (30 mI) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Lotne rozpuszczaIniki odparowano pod próżnią, a pozostały oIej rozpuszczono w dichIorometanie (30 mI). Otrzymany roztwór dodano do roztworu [3-[5-fluoro-1-(4-fluoro-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-uran-1-yIo]propyIo]metyIoaminy (3,0 g, 10 mmoIi) i trietyIoaminy (10 mI) w dichIorometanie (100 mI). Po mieszaniu przez 16 godzin Iotne rozpuszczaIniki odparowano pod próżnią, a pozostały oIej oczyszczano metodą chromatogra-ii koIumnowej (octan etyIu/heptan/ 75:25) uzyskując 1,4 g surowego amidu, który stosowano bez daIszego oczyszczania.
Do roztworu amidu (1,4 g, 2,8 mmoIa) w tetrahydro-uranie (200 mI) dodano gIinowodorek Iitu (1,0 g, 2,6 mmoIa). Po ogrzewaniu otrzymanej mieszaniny w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temp. 0°C i ostrożnie traktowano wodą (1 mI) i wodnym 4N roztworem wodorotIenku sodu (1 mI). Otrzymaną mieszaninę przesączono i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu Iotnych rozpuszczaIników uzyskano związek tytułowy w postaci oIeju, który wytrącono w postaci szczawianu z acetonu 0,9 g (19%): t.t. 131-133°C;
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,35-1,45 (m, 1H); 1,45-1,55 (m, 1H); 1,75-1,80 (m, 2H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,50-2,55 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 4,20-4,25 (m, 4H); 5,10 (m, 2H); 6,65-6,75 (m, 3H); 7,10-7,15 (m, 4H); 7,45-7,60 (m, 3H); MS m/z 480 (MH+,100), 225 (34), 109 (51).
P r z y k ł a d 4
--[3-[[2-(7H-IndoI-3-yIo)etyIo]metyIoamino]propyIo]---(4-fIuorofenyIo)-- ,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryI (4a).
Do zawiesiny estru akryIowego żywicy Wang (CH2CHC(O)OR', HOR'= żywica Wang) (wypełnienie 1,0 mmoI/g) (300 mg, 0,30 mmoIi) otrzymanej z żywicy Wang (wypełnienie 1,09 mmoIa/g, 200-400 mesh, 1% diwinyIobenzenu) przez anaIogię do procedury opisanej dIa otrzymywania estru akryIowego hydroksymetyIopoIistyrenu przez Browna i in., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288-95) w N,N-dimetyIo-ormamidzie (1,5 mI) dodano roztwór 2-(7H-indoIiI-3-iIo)etyIoaminy (96 mg, 0,60 mmoIa)
PL 201 171 B1 w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml). Po mieszaniu otrzymanej zawiesiny przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, żywicę odsączono, a następnie przemyto 0,3M diizopropyloetyloaminą w N,N-dimetyloformamidzie (3x2,5 ml), metanolem (2x2,5 ml) i dichlorometanem (2x2,5 ml).
Do zawiesiny otrzymanej żywicy w acetonitrylu (1,5 ml) dodano roztwór 1-(3-chloropropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuranokarbonitrylu (9) (473 mg, 1,5 mmola) w acetonitrylu (1,5 ml) i diizopropyloaminę (280 ml, 1,6 mmola). Po ogrzewaniu otrzymanej mieszaniny z mieszaniem przez 16 godzin w temperaturze 75°C, żywicę osaczono. Następnie żywicę przemyto acetonitrylem (3x2,5 ml), metanolem (3x2,5 ml) i dichlorometanem (3x2,5 ml). Żywicę zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie i diizopropyloaminie (280 ml, 1,6 mmola) i dodano bezwodnik octowy (140 ml, 1,5 mmola). Po mieszaniu otrzymanej mieszaniny przez 16 godzin, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3x2,5 ml), metanolem (3x2,5 ml) i dichlorometanem (3x2,5 ml).
Pośrednią żywicę zawieszono w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml) i dodano roztwór jodometanu (187 ml, 3,0 mmole) w N,N-dimetyloformamidzie. Po mieszaniu otrzymanej mieszaniny przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3x2,5 ml), metanolem (3x2,5 ml) i dichlorometanem (3x2,5 ml). Do otrzymanej żywicy dodano N,N-dimetyloformamid (3,0 ml) i diizopropyloetyloaminę (165 ml, 0,94 mmola) i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Żywicę odsączono i przemyto metanolem (2x2,0 ml). Zebrano roztwór odbezpieczający i wymywający i odparowano pod próżnią rozpuszczalnik. Pozostały olej oczyszczano metodą chromatografii jonowymiennej, stosując kolumnę Varian SCX 6 ml (1225-6011). Kolumnę kondycjonowano wstępnie 10% kwasem octowym w metanolu (3 ml), po czym na kolumnę podawano surowy produkt w mieszaninie 2:1 metanolu i 1-metylo-2-pirolidynonu (3 ml). Po przemyciu kolumny metanolem (18 ml) i acetonitrylem (3 ml) produkt eluowano z kolumny 4N amoniakiem w metanolu (4 ml), po czym po odparowaniu pod próżnią rozpuszczalników uzyskano 13,9 mg (10%) związku tytułowego w postaci oleju: LC/MS (m/z) 454 (MH+), Rt=6,13, czystość:98%.
Analogicznie otrzymano związki następujące:
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(3-metoksyfenylo)etylo]metyloamino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4b): LC/MS (m/z) 445 (MH+), Rt=8,58, czystość: 88%
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(3-metoksyfenylo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4c): 1H NMR (CDCla) δ 1,30-1,60 (m, 2H); 2,00-2,20 (m, 2H); 2,40-2,55 (m, 2H); 2,55-2,70 (m, 4H); 3,00-3,15 (szer. s, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,05-5,20 (m, 4H); 5,75-5,85 (m, 1H); 6,65-6,80 (m, 3H); 7,00 (t, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt=8,85, czystość: 91%.
1-(4-Fluorofenylo)-1 -[3-[[2-(2-metoksyfenylo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4d): 1H NMR (CDCls) δ 1,25-1,40 (m, 1H); 1,40-1,55 (m, 1H); 2,05-2,25 (m, 2H); 2,40-2,50 (m, 2H); 2,50-2,65 (m, 2H); 2,65-2,75 (m, 2H); 3,00-3,15 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,05-5,20 (m, 4H); 5,75-5,90 (m, 1H); 6,75-6,90 (m, 2H); 6,95-7,10 (m, 3H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,35-7,45 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt=7,82, czystość:>89%.
1-[3-[[2-(2,5-Dimetoksyfeny lo)etylo]mety laa mino]prpyylo]--((4-uuorotenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4e): LC/MS (m/z) 475 (MH+), Rt=8,68, czystość: 94%.
-[3-[[2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etylo](prop-2-en-1 -ylo)amino]propylo]-1-(4-Huorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4f): LC/MS (m/z) 500 (MH+), Rt = 8,95, czystość: 90%.
-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-fenoksyetylo]metyloamino]pro>pylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4g): LC/MS (m/z) 431 (MH+), Rt=8,58, czystość: 95%.
1-[3-[[2-(7H-Indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4h): LC/MS (m/z) 480 (MH+), Rt=8,87, czystość: 93%.
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(2-fenoksyetylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4i): LC/MS (m/z) 459 (MH+), Rt=6,40, czystość: >99%.
1-(4-Fluorofenylo)-1-)3-)[3-)2-matonkstonylcOprooylo]matylynmino]propylo]-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4j): LC/MS (m/z) 459 (MH+), Rt=6,43, czystość: >99%.
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3((2-meroSsofenylo]prpyylo](prop-2-enylo)amino]pιΌpylo)-1,3-dihydlΌizobenzofurano-5-karbonitryl (4k): LC/MS (m/z) 485 (MH+), Rt=6,77, czystość: >99%.
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-raeroksyfenylo)propylo](prop-2-enylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4l): LC/MS (m/z) 485 (MH+), Rt=6,63, czystość: >99%.
1-(4-Fluorofenylor-1-)3-)[3-)2-matoksytenoksy)propylo]metyloamino]prΌpylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4m): LC/MS (m/z) 475 (MH+), Rt = 6,20, czystość: >99%.
PL 201 171 B1
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(2-metoksyfenoksy)propylo](prop-2-enylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4n): LC/MS (m/z) 501 (MH+), Rt=6,50, czystość: >99%.
1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-metoksyfenoksy)propylo]metyloamino]prOpylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4o): LC/MS (m/z) 475 (MH+), Rt=6,35, czystość: >99%.
-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-metoksyfenoksy]propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4p): LC/MS (m/z) 501 (MH+), Rt=6,65, czystość: >99%.
1-[3-[(2-Benzyloksyetylo)metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4q): LC/MS (m/z) 445 (MH+), Rt=6,18, czystość: 98%.
1-[3-[(2-Benzyloksyetylo)(prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fliioro)fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4r): LC/MS (m/z) 471 (MH+), Rt=6,55, czystość: 97%.
1-[3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo]metyloamino]pro>pylo]-1-(4-fluoro>fenylo)-1,3-dihydiOizobenzofurano-5-karbonitryl (4s): LC/MS (m/z) 468 (MH+), Rt=6,28, czystość: 80%.
1-[3-[[3-(7H-Indol-3-llo)proyylo](prpp-2-en11-ylo)amino]propylo]--((4-fluoιΌ-enylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4t): LC/MS (m/z) 494 (MH+), Rt=6,60, czystość: 82%.
1-[3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo](pιΌp-2-en-1-yloraminorprΌ0plor---(4-1Ίuororenylor)- ,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4u): LC/MS (m/z) 492 (MH+), Rt=6,59, czystość: 73%.
P r z y k ł a d 5
5-Hydroksymetylo-1,4-benzodioksan (5).
Do zawiesiny glinowodorku litu (7,0 g, 0,18 mola) w wysuszonym eterze dietylowym (100 ml) dodano roztwór 1,4-benzodioksano-5-karboksylanu etylu (35 g, 0,17 mola) w eterze dietylowym (100 ml). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 2 godziny mieszaninę ochłodzono do temp. 0°C i ostrożnie potraktowano wodą (35 ml) i 4N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (35 ml). Otrzymaną mieszaninę odsączono i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano 25 g (88%) torystahcznego związku tytułowego: t.t. 51-53°C; 1IH NMR (cdc|3) δ 2,50 1H);
4,20-4,30 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 6,75-6,90 (m, 3H).
P r z y k ł a d 6
Kwas 2-(1,4-benzodioksan-5-ylo)octowy (6).
Do roztworu 5-hydroksymetylo-1,4-benzodioksanu (8,0 g, 48 mmoli) w dichlorometanie (200 ml) dodano w temperaturze pokojowej dwie krople N,N-dimetyloformamidu i chlorek tionylu (5,0 ml, 68 mmoli). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, a następnie ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej, dodano wodę (100 ml). Fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono (MgSO4), a rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Roztwór pozostałego oleju (8,5 g, 46 mmoli) dodano do mieszaniny cyjanku sodu (5,0 g, 102 mmole) i N,N-dimetyloformamidu (100 ml) o temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej dodano lód, a otrzymaną zawiesinę ekstrahowano eterem dietylowym (2x250 ml). Zebrane fazy organiczne przemyto nasyconym chlorkiem wapnia, wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Mieszaninę pozostałego oleju (6,0 g, 34 mmole), etanolu (200 ml), wodorotlenku sodu (6,0 g) i wody (6 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Po odparowaniu pod próżnią rozpuszczalników dodano wodę (200 ml) i otrzymaną zawiesinę ekstrahowano eterem dietylowym (2x200 ml). Zebrane fazy organiczne przemyto roztworem soli, wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią rozpuszczalniki, uzyskując 4,0 g (43%) związku tytułowego w piostati o|eju: 1IH NMR (cdc|3) δ 3,65 (s, 2H); 4J5-4,30 (m, 4H); 6,70-6,85 (m, 3H).
P r z y k ł a d 7
5-(2-Bromoetylo)-1,4-benzodioksan (7a).
Do roztworu kwasu 2-(1,4-benzodioksan-5-ylo)octowego (6) (4,0 g, 21 mmoli) w tetrahydrofuranie (200 ml) dodano glinowodorek litu (1,0 g, 26 mmole). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temp. 0°C i ostrożnie potraktowano wodą (1 ml) i 4N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1 ml). Otrzymaną mieszaninę odsączono i wysuszono (Na3SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano surowy pośredni alkohol (3,9 g, 21 mmoli) w postaci oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania. Do roztworu pośredniego alkoholu i tetrabromometanu (8,8 g, 27 mmoli) w acetonitrylu (120 ml) dodawano w temp. 0° małymi porcjami trifenylofosfinę (6,3 g, 24,9 mmola). Po przereagowaniu przez kolejne 15 minut w temp. 0°C, odparowano po próżnią rozpuszczalniki, a pozostały olej oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heptan 66:34), uzyskując 5,5 g (99%) związku tytułowego w postaci oleju: 1H NMR (CDCI3) δ 3,15 (t, 2H); 3,55 (t, 2H), 4,20-4,35 (m, 4H); 6,65-6,85 (m, 3H).
PL 201 171 B1
Analogicznie otrzymano związki następujące:
5-(3-Bromopropylo)-1,4-benzodioksan (7b): (otej), 1H NMR (CDCl3) δ 2,15 (ąw, 2H); 2,75 (t, 2H), 3,40 (t, 2H); 4,20-4,30 (m, 4H); 6,65-6,75 (m, 3H).
5-(4-Bromobuty|o)-1,4-benzodioksan (7c): (otej) 1IH NMR (CDCl·,) δ 1,7-1,80 (quh 2H); 1,85-1,90 (qui, 2H); 2,60 (t, 2H), 3,40 (t, 2H); 4,25 (m, 4H); 6,65-6,75 (m, 3H).
1-(2-Bromoetoksy)-2-metoksybenzen (7d): (otej) 1IH NMR (CDCl·,) δ 3,65 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,80-7,05 (m, 4H).
1-(2-Bromoetoksy)-3-metoksybenzen (7e): (otej) 1IH NMR (CDC|3) δ 3,60 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45-6,55 (m, 3H); 7,15 (t, 1H).
P r z y k ł a d 8
Kwas 4-(1,4-benzodioksan-5-ylo)butanowy (8a).
Wysolony 5-(4-bromoetylo)-1,4-benzodioksan (7c) (18,0 g, 75 mmola) dodano do mieszaniny malonianu dietylu (12 g, 75 mmoli), t-butanolanu potasu (8,4 g, 75 mmoli), toluenu (250 ml) i dimetylosulfotlenku (50 ml) o temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 3 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wodę. Po zakwaszeniu mieszaniny stężonym kwasem solnym, fazy rozdzielono. Fazę organiczną wysuszono (Na3SO4) i odparowano pod próżnią rozpuszczalniki. Pozostały olej rozpuszczono w etanolu (200 ml) i 9N wodnym wodorotlenku sodu. Po ogrzewaniu otrzymanej mieszaniny przez 15 minut pod próżnią, roztwór mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowano, pozostały olej rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (2x100 ml). Fazę wodną zakwaszono za pomocą 4N kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu (2x200 ml). Po wysuszeniu zebranych faz organicznych i odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią, otrzymano pośredni kwas dikarboksylowy w postaci oleju (5,0 g). Surowy olej rozcieńczono w pirydynie (10 ml) i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 115°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano wodę (50 ml) i fazę wodną zakwaszono 4N kwasem solnym. Otrzymaną zawiesinę ekstrahowano eterem dietylowym (2x50 ml) i zebrane fazy organiczne wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu pod próżnią rozpuszczalników uzyskano 3,8 g (23%) związku tytułowego w postaci oleju.
Analogicznie otrzymano związek następujący:
Kwas 3-(1,4-benzodioksan-5-ylo)propionowy (8b): (otej) 1IH NMR (cdc|3) δ 2,65 (t, 2H); 2,95 (t, 2H);
4,20-4,30 (m, 4H); 6,65-6,80 (m, 3H).
P r z y k ł a d 9
1-(3-Chloropropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (9).
Do mieszaniny 1-[3-(metyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitrylu (43 g, 138 mmola), węglanu potasu (30 g, 217 mmola) i etanolu (400 ml) w temperaturze pokojowej dodano bromooctan etylu (20 ml, 180 mmoli) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 90 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wodę (800 ml) i octan etylu (500 ml) i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto roztworem soli, wysuszono (Na3SO4) i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostały olej (36 g, 101 mmoli) dodawano powoli do mieszaniny chloromrówczanu etylu (50 ml, 523 mmole), węglanu potasu (36 g, 260 mmoli) i toluenu (300 ml) w temperaturze 90°C. Po ogrzewaniu otrzymanej mieszaniny przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia i ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostały olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heptan 1:3), otrzymując 15 g (34%) tytułowego związku w postaci oleju: 1H NMR (CDCl3) δ 1,60-1,90 (m, 2H); 2,20-2,45 (m, 2H); 3,45-3,55 (m, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,95-7,10 (t, 2H); 7,40-7,55 (m, 4H); 7,60 (d, 1H).
P r z y k ł a d 10
[2-(2-Metoksyfenoksy)etylo]metyloamina (10a).
Roztwór 1-(2-bromoetoksy)-2-metoksybenzenu (7d) (7,7 g, 33 mmole) w 33% roztworze metyloaminy w etanolu ogrzewano w temperaturze 80°C w zatopionej rurce przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Do pozostałego oleju dodano 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu i powstałą zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (2x250 ml). Zebrane fazy organiczne wysuszono (Na3SO4) i odparowano pod próżnią rozpuszczalniki, otrzymując 5,9 g (98%) związku tytułowego w postaci oleju:
1H NMR (CDCla) δ 1,85 (szer. s, 1H); 2,50 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 6,85-6,95 (m, 4H).
PL 201 171 B1
Analogicznie otrzymano związek następujący:
[2-(3-Metoksyfenoksy)etylo]metyloamina (10b); (otej), 1H NMR (CDCh) 1,85 (szer. s, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 6,45-6,55 (m, 3H); 7,15 (t, 1H).
P r z y k ł a d 11
2-(4-Chlorobutylo)-dioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyren (11a).
okrągłodenną kolbę napełniono 2,2-dimetylodioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyrenem (90 g, 72 mmole) dostępnym na rynku jako (±)-1-(2,3-izopropylideno)glicerolo-polistyren z CalbiochemNovabiochem, nr katalogowy 01-64-0191). Dodawano kolejno toluen (900 ml), a następnie monowodzian kwasu p-toluenosulfonowego (5,0 g, 26 mmoli), siarczan sodu (25 mg) i łatwo dostępny 5-chloropentanal (25,5 g, 211 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin. Chłodnicę zwrotną zastąpiono aparatem Dean-Starka i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez dodatkowe 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 60°C, żywicę odsączono i przemyto toluenem (200 ml), mieszaniną tetrahydrofuran/pirydyna (1:1, 200 ml), tetrahydrofuran/woda/pirydyna (10:10:1, 200 ml), metanolem (200 ml), wodą (200 ml), tetrahydrofuranem (200 ml), dichlorometanem (200 ml), metanolem (3x200 ml) i dichlorometanem. Żywicę wysuszono pod próżnią (55°C, 12 godzin), otrzymując związek 11a (97 g).
Analogicznie otrzymano związki następujące:
2-(3-Chloropropylo)-dioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyren (11b)
2-(5-Chloropentylo)-dioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyren (11c)
P r z y k ł a d 12
1- [3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (4s).
2- (4-Chlorobutylo)-dioksolan-4-ylometoksymetylo-polistyren (11a) (8,0 g, 6,1 mmola) zawieszono w suchym N,N-dimetyloformamidzie (90 ml). Następnie dodano kolejno jodek sodu (3,38 g, 22,5 mmoli), diizopropyloetyloaminę (6,30 ml, 36 mmoli) i 1-[3-(metyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (5,56 g, 18 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3x65 ml), metanolem (3x60 ml), tetrahydrofuranem (3x60 ml), i kolejno metanolem i tetrahydrofuranem (każdy około 40 ml, 5 cykli). Na koniec żywicę przemyto tetrahydrofuranem (4x40 ml) i wysuszono pod próżnią (55°C, 12 godzin, 9,5 g).
Część tego produktu (147 mg, 0,112 mmola) i chlorowodorek fenylohydrazyny (43 mg, 0,297 mmola) mieszano w reaktorze rurowym. Dodano 0,5M roztwór bezwodnego chlorku cynku w kwasie octowym (1,5 ml) i reaktor rurowy szczelnie zamknięto. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 75°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną odsączono i pozostałą żywicę przemyto dimetylosulfotlenkiem (1,5 ml). Do połączonych przesączy dodano nasycony wodny roztwór węglanu sodu (1,5 ml). Roztwór załadowano na kolumnę ekstrakcyjną z fazą stałą w układzie faz odwróconych (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr katalogowy 220508), wstępnie kondycjonowaną metanolem (3 ml) i wodą (3 ml). Kolumnę przemyto wodą (4 ml), a produkt eluowano metanolem (4,5 ml). Otrzymany roztwór załadowano na kolumnę jonowymienną (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr katalogowy 220776) wstępnie kondycjonowaną 10% roztworem kwasu octowego w metanolu (3 ml) i kolumnę przemyto metanolem (4 ml) i acetonitrylem (4,5 ml), a następnie wymywano 4N roztworem amoniaku w metanolu (4,5 ml). Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników uzyskano związek tytułowy (4s) w postaci bezbarwnego oleju (22 mg, 42%). LC/MS (m/z) 468 (MH+), Rt=4,30, czystość: 83%.
Analogicznie otrzymano związki następujące:
1-[3-[[2-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12a): LC/MS (m/z) 468 (MH+), Rt=4,2, czystość: 96%.
1-[3-[[2-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12b): 1H NMR (CDCla) 1,2-1,4 (m, 1H); 1,4-1,55 (m, 1H); 2,0-2,25 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,39 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,86 (t, 2H); 5,05-5,21 (m, 2H); 6,93-7,07 (m, 4H); 7,17-7,3 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,4-7,5 (m, 1H); 7,5-7,6 (m, 1H); LC/MS (m/z) 472 (MH+), Rt=4,12, czystość: 86%.
5-Fluoro-1-[3-[[3-(5-metylo- 7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran (12c): LC/MS (m/z) 475 (MH+), Rt=4,57, czystość: 92%.
5-Fluoro-1-[3-[[3-(7-fluoro- 7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran (12d): LC/MS (m/z) 479 (MH+), Rt=4,47, czystość: 94%.
PL 201 171 B1
1-[3-[[3-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12e): LC/MS (m/z) 482 (MH+), Rt=4,54, czystość: 80%.
1-[3-[Etylo-[3-(7H-indol-3-ilo)propylo]amino]propylo]-1-(4-Huorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12f): LC/MS (m/z) 482 (MH+), Rt=4,31, czystość: 94%.
1-[3-[Etylo-[2-(5-metylo-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]propylo]-1(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12g): LC/MS (m/z) 482 (MH+), Rt=4,38, czystość: 89%.
1-[3-[[3-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)prc>pylo]metylaamino]prppolo]-1-(4-uuorofenylo-11,3-dihydiOizobenzofurano-5-karbonitryl (12h): LC/MS (m/z) 486 (MH+), Rt=4,16, czystość: 79%.
1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]proyylo]--(-4-ΠuoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12i): 1H NMR (CDCla) 1,23 -1,39 (m, 1H); 1,39-1,54 (m, 1H); 1,80 (tt, 2H); 2,06-2,24 (m, 5H); 2,30 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 2,68 (t, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 6,93 (dt, 2H); 6,99 (t, 2H); 7,21 (dd, 1H); 7,23-7,29 (m, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,40 (dd, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); LC/MS (m/z) 486 (MH+), Rt=4,12, czystość: 98%.
1-[3-[Etylo-[2-(5-fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12j): 1H NMR (CDCl3) 1,02 (t, 3H); 1,25-1,38 (m, 1H); 1,42-1,54 (m, 1H); 2,10 (ddd, 1H); 2,18 (ddd, 1H); 2,49 (t, 2H); 2,56 (q, 2H); 2,61-2,70 (m, 2H); 2,74-2,82 (m, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,18 (d, 1H); 6,94 (dt, 2H); 6,99 (t, 2H); 7,19 (dd, 1H); 7,23-7,30 (m, 2H); 7,38 (dd, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 8,01 (s, 1H); LC/MS (m/z) 486 (MH+), Rt=4,24, czystość: 95%.
1-[3-[Etylo-[2-(7-fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12k): 1H NMR (CDCla) 1,02 (t, 3H); 1,22-1,37 (m, 1H); 1,42-1,53 (m, 1H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,36-2,6 (m, 4H); 2,67 (t, 2H); 2,81 (t, 2H); 5,12 (dd, 1H); 5,16 (d, 1H); 6,86-7,06 (m, 4H); 7,2-7,4 (m, 5H); 7,46 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); LC/MS (m/z) 486 (MH+), Rt=4,26, czystość: 91%.
1-[3-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]pr^opylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12l): LC/MS (m/z) 488 (MH+), Rt=4,30, czystość: 85%.
1-[3-[[3-(5-Chtoro-7W-indnl·3-ilo)propyin]metyinamino]prupylo]-5-fluoro-1--4-fluorofenyln)-1,3-dihydroizobenzofuran (12m): LC/MS (m/z) 495 (MH+), Rt=4,64, czystość: 94%.
1-[3-[[4-(5-Metylo- 7H-indol-3-llo)butylo]metyloamino]propylo]11 (-4-^Ίuoιn:>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran (12n): LC/MS (m/z) 496 (MH+), Rt=4,50, czystość: 78%.
1-[3-[Etylo[3-(5-metylo-7H-indol-3-iio)propylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12o): LC/MS (m/z) 496 (MH+), Rt=4,50, czystość: 92%.
1-[3-[Etylo[[3-(7-fiuoro-7H-indol-3-ilo)propylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12p): LC/MS (m/z) 500 (MH+), Rt=4,39, czystość: 91%.
1-[3-[Etylo[[3-(5-fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12q): 1H NMR (CDCla) 0,95 (t, 3H); 1,21-1,36 (m, 1H); 1,36-1,50 (m, 1H); 1,77 (tt, 2H); 2,10 (ddd, 1H); 2,18 (ddd, 1H); 2,34-2,50 (m, 6H); 2,65 (t, 2H); 5,12 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 6,90-7,04 (m, 4H); 7,20 (dd, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); LC/MS (m/z) 500 (MH+), Rt=4,35, czystość: 94%.
1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-(4-Huorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12r): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt = 4,55, czystość: 91%.
1-[3-[[2-(7-Chloro- 7H-indol-3-ii^)etylo]etyloamino]propylo]-1-(4-fluor^ofenylo)-1,3-dihydr^oizobenzofurano-5-karbonitryl (12s): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,41, czystość: 80%.
1-[3-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]etyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12t): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,44, czystość: 95%.
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]etyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12u): LC/MS (m/z) 504 (MH+), Rt=4,35, czystość: 92%.
1-[3-[[4-(5-Fluoro-7H-indol-3-iiorbutylo]etyloamino]pιΌpylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12v): LC/MS (m/z) 514 (MH+), Rt=4,50, czystość: 91%.
1-[3-[[4-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12w): LC/MS (m/z) 516 (MH+), Rt=4,59, czystość: 90%.
1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo]etyloamino]prn>pylo]-1-(4-fluorn>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12x): LC/MS (m/z) 516 (MH+), Rt=4,56, czystość: 97%.
1-[3-[[3-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)propylo]etyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12y): LC/MS (m/z) 518 (MH+), Rt=4,47, czystość: 90%.
PL 201 171 B1
1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12z): LC/MS (m/z) 532 (MH+), Rt=4,46, czystość: 87%.
1-[3-[[3-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]--((4ffluorc>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12aa): LC/MS (m/z) 546 (MH+), Rt=4,59, czystość: 88%.
1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]etyloamino]pro> pylo]-1 -(4-Π uorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ab): LC/MS (m/z) 546 (MH+), Rt=4,50, czystość: 90%.
-[3-[[4-(5-Bromo- 7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ac): LC/MS (m/z) 560 (MH+), Rt=4,61, czystość: 90%.
1-[3-[[3-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)propylo]etyloamino]prOpylo]-1-(4-fluoiOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ad): LC/MS (m/z) 560 (MH+), Rt=4,62, czystość: 92%.
1-[3-[Etylo[2-(5-jodo-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]prOpylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ae): LC/MS (m/z) 594 (MH+), Rt=4,60, czystość: 82%.
1-[3-[Etylo[3-(5-jodo-7H-indol-3-ilo)propylo]amino]pr^opylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12af): LC/MS (m/z) 608 (MH+), Rt=4,72, czystość: 71%.
1-[2-[[4-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]etylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ag): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,50, czystość: 90%.
1-[2-[[4-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]etylo]-1--4-]-uorc>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ah): LC/MS (m/z) 546 (MH+), Rt=4,55, czystość: 83%.
1-[4-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ai): LC/MS (m/z) 504 (MH+), Rt=4,36, czystość: 87%.
1-[4-[[2-(7-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12aj): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,42, czystość: 70%.
1-[4-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ak): LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,45, czystość: 91%.
1-[4-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]11((4-1tuoιΌfenylo)-1,3-dihydlΌizobenzofurano-5-karbonitryl (12al): LC/MS (m/z) 546 (MH+), Rt=4,48, czystość: 90%.
1-[4-[[2-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]11((4-fluor(-tenylo)-1,3-dihydlΌizobenzofurano-5-karbonitryl (12am): LC/MS (m/z) 482 (MH+), Rt=4,37, czystość: 87%.
1-[4-[[2-(5-Jodo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12an): LC/MS (m/z) 594 (MH+), Rt = 4,57, czystość: 83%.
1-[4-[[2-(5-(2-Metylo-2-propylo)-1H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ao): LC/MS (m/z) 524 (MH+), Rt=4,85, czystość: 91%.
1-[4-[[2-(5-(2-Propylo)-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (12ap): LC/MS (m/z) 510 (MH+), Rt=4,72, czystość: 92%.
P r z y k ł a d 13
1- [3-[[2-(5-Metylo- 7H-indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1 -ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13a)
2- (3-Chloropropylo)-1,3-dioksolan-4-ylometoksymetylopolistyren (2,0 g, 1,6 mmola) zawieszono w wysuszonym N,N-dimetyloformamidzie (15 ml). Dodano jodek sodu (0,67 g, 4,5 mmola), a następnie diizopropyloetyloaminę (1,70 ml, 9,6 mmola) i alliloaminę (0,28 g, 4,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano mieszając w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3x15 ml), metanolem (3x15 ml), tetrahydrofuranem (3x15 ml), i kolejno metanolem i tetrahydrofuranem (każdy po 10 ml, 5 cykli). Na koniec, żywicę przemyto tetrahydrofuranem (4x10 ml) i wysuszono pod próżnią (55°C, 12 godzin). Następnie żywicę zawieszono w wysuszonym N,N-dimetyloformamidzie (20 ml). Dodano jodek sodu (0,60 g, 4,0 mmole), a następnie diizopropyloetyloaminę (0,48 ml, 2,7 mmola) i 1-(3-chloropropylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (9) (0,79 g, 2,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żywicę odsączono i przemyto N,N-dimetyloformamidem (3x15 ml), metanolem (3x15 ml), tetrahydrofuranem (3x15 ml) i kolejno metanolem i tetrahydrofuranem (każdy po około 15 ml, 5 cykli). Na koniec, żywicę przemyto tetrahydrofuranem (4x15 ml) i wysuszono pod próżnią (55°C, 12 godzin, 2,1 g).
Część tego produktu (120 mg, ok. 0,08 mmola) i chlorowodorek 4-metylofenylohydrazyny (ok. 40 mg, 0,20 mmoli) mieszano w reaktorze rurowym. Dodano 0,5M roztwór bezwodnego chlorku cynku w kwasie octowym (1,5 ml) i reaktor rurowy zatopiono. Mieszaninę reakcyjną miePL 201 171 B1 szano przez 12 godzin w temperaturze 75°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną odsączono i pozostałą żywicę przemyto dimetylosulfotlenkiem (1,5 ml). Do połączonych przesączy dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1,5 ml). Roztwór podawano na kolumnę do faz odwróconych (C-18, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr katalogowy 220508), kondycjonowaną wstępnie metanolem (3 ml) i wodą (3 ml). Kolumnę przemyto wodą (4 ml) i produkt wymywano metanolem (4,5 ml). Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników, surowy produkt oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii HPLC w fazach odwróconych. Otrzymany roztwór załadowano na kolumnę jonowymienną (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack nr katalogowy 220776), kondycjonowaną wstępnie 10% roztworem kwasu octowego w metanolu (3 ml) i kolumnę przemyto metanolem (4 ml) i acetonitrylem (4 ml), a następnie eluowano 4N roztworem amoniaku w metanolu (4,5 ml). Po odparowaniu lotnych rozpuszczalników uzyskano związek tytułowy (13a) w postaci bezbarwnego oleju (2 mg, 4 gmole, 5%). LC/MS (m/z) 494 (MH+), Rt=4,44, czystość: 93%.
Analogicznie otrzymano związki następujące:
1-[3-[[2-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13b): LC/MS (m/z) 498 (MH+), Rt=4,31, czystość: 96%.
1-[3-[[2-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13c): LC/MS (m/z) 498 (MH+), Rt = 4,34, czystość: 86%.
1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13d): LC/MS (m/z) 512 (MH+), Rt = 4,48, czystość: 96%.
1-[3-[[3-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13e): LC/MS (m/z) 512 (MH+), Rt = 4,49, czystość: 78%.
1-[3-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluoro>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13f): LC/MS (m/z) 514 (MH+), Rt=4,52, czystość: 86%.
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilojel^y/k)]p)rc^p^y/o^£^mnio]f:)rop^y/o)]-1-(4-1:luorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13g): LC/MS (m/z) 518 (MH+), Rt=4,47, czystość: 89%.
1-[3-[[2-[5-(2-Propylo)- 7H-indol-3-ilo]etyb](;^-|3rrDpylo)amino]propylo]- 1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13h): LC/MS (m/z) 524 (MH+), Rt=4,78, czystość: 96%.
1-[3-[[3-(4-Fluoro-7-metylo-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13i): LC/MS (m/z) 526 (MH+), Rt=4,65, czystość: 83%.
1-[3-[[2-(4-Chloro-7-metylo-7H-indol-3-llo)etylo](pcop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13j): LC/MS (m/z) 528 (MH+), Rt = 4,67, czystość: 79%.
1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluoiOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13k): LC/MS (m/z) 528 (MH+), Rt=4,63, czystość: 78%.
1-[3-[[2-]5-Pirolo-[3,2-h]-7H-chinolin-3-ylo)etylo]]prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fiuorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13l): LC/MS (m/z) 531 (MH+), Rt=3,43, czystość: 91%.
1-[3-[[3-(7-Fluoro- 7H-indol-3-ilo)propylo](2-furylometylo)amir^o]prΌpylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13m): LC/MS (m/z) 552 (MH+), Rt=4,58, czystość: 82%.
1-[3-[[4-(7-Karboksy-7H-indol-3-ilo)butylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13n): LC/MS (m/z) 552 (MH+), Rt=4,17, czystość: 69%.
1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]propyloamino]pr^opy^lo]-1-(4-fluor^o1^enylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13o): LC/MS (m/z) 560 (MH+), Rt = 4,62, czystość: 96%.
1-[3-[[3-(7W-Indcl-3-ilo)prΌpylo](2-fecoksyetylo)amico]pΓopylo]-1-(4-fluocofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13p): (LC/MS (m/z) 574 (MH+), Rt=4,78, czystość: 93%.
1-[3-[[2-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fiuoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13q): LC/MS (m/z) 574 (MH+), Rt=4,82, czystość: 93%.
1-[3-[[2-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]pr^opylo]-1-(4-fluor^ofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13r): LC/MS (m/z) 578 (MH+), Rt=4,71, czystość: 95%.
1-[3-[[3-(7H-Pirolo-[3,2-h]chinolin-3-ylo)propylo](2-furylometylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13s): LC/MS (m/z) 585 (MH+), Rt=3,60, czystość: 90%.
1-[3-[[3-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)propylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13t): LC/MS (m/z) 588 (MH+), Rt=4,96, czystość: 82%.
1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl (13u): LC/MS (m/z) 592 (MH+), Rt=4,82, czystość: 90%.
PL 201 171 B1
1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorc>fenylo)-1,3-dihydiOizobenzofurano-5-karbonitryl (13v): LC/MS (m/z) 596 (MH+), Rt=4,84, czystość: 92%.
1-[3-[[4-(7H-Pirolo[3,2-h]chinolin-3-ylo)bueylo](2--urylomeeylo)amino]orooylo]-1-(4-fluoro-enylo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryl (13w): LC/MS (m/z) 599 (MH+), Rt=3,71, czystość: 83%.
1-[3-[[2-Fenokkyetylo)[2-[5-(2-orooylo)-7H-indol-3-ilo]etylo]amino]orooylo]-1-(4-fluoro-enylo)-1,3-d^ydroizobenzo-urano^-karbonitryl (13x): LC/MS (m/z) 602 (MH+), Rt = 5,24, czystość: 78%.
1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo](2--enokkyetylo)amino]orooylo]-1-(4-fluoro-enylo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpl (13y): LC/MS (m/z) 638 (MH+), Rt=4,98, czystość: 91%.
P r z y k ł a d 14
1-(3-Jodoorooylo)-1-(4-fluoro-enylo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryl (14a)
Roztwór/zawiesinę 1--3-chloropropylor)--]4-f>uoroCenylor)1.3-dihpdroizobenzo-urano-5-karbonitrplu (20 g, 35 mmoli, czystość 80%) i jodku sodu (285 g, 1,9 mola) w wysuszonym acetonie (200 ml) ogrzewano w temoeraturze wrzenia orzez 24 godziny. Mieszaninę odoarowano i oodzielono oomiędzy eter i wodę. Warstwę eterową oddzielono i orzemywano kolejno wodą i roztworem soli. Ekstrakt organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i wysuszono, otrzymując 1-(3-jodoorooylo)-1-(4-fluoro-enylo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpl (25,8 g, 99%, czystość 80%) w oostaci gęstego otóju. 1IH NMR (cdc|3) δ -,6--,9 (m, 2H); 2,21 (ddd, 1H); 2,31 (ddd, 1H); 3,16 (td, 2H); 5,12 (dt, 1H); 5,21 (dt, 1H); 7,02 (t, 2H); 7,41 (d, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,62 (dq, 1H).
Analogicznie otrzymano związki nastęoujące:
1-(2-Jodoetylo)-1-(4--luoro-enylo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpl (14b): żółty olej 1H NMR (CDCI3) δ 2,4-2,9 (m, 2H); 3,38 (dt, 1H); 3,46 (dt, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,21 (d, 1H); 7,03 (t, 2H); 7,35-7,48 (m, 3H); 7,52 (s, 1H); 7,62 (d, 1H).
1-(4-JodobutyIo)-1-(4-fluorofenyIo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpI (14c): żółty olej 1H NMR (CDCI3) δ 1,1-1,5 (m, 2H); 1,81 (tt, 2H); 2,00-2,30 (m, 2H); 3,11 (t, 2H); 5,14 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 7,01 (t, 2H); 7,35-7,47 (m, 3H); 7,51 (s, 1H); 7,60 (d, 1H).
P r z y k ł a d 15
1-(3-(EtyIoamino)orooyIo)-1-(4-fluoro-enyio)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitryI (15a)
Do mieszanego roztworu 1-(3-jodoorooyio)-1-(4-fluoro-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrylu (12,9 g, 30 mmoli, czystość 8%) w etanolu (150 ml) dodawano oorcjami roztwór etyloaminy (20,3 g, 450 mmoli) w THF (50 ml) i mieszaninę oozostawiono mieszając na noc. Roztwór odoarowano i rozouszczono/zawieszono w wodzie. oH ustawiono na 12, stosując wodny 2M roztwór wodorotlenku sodu, oo czym ekstrahowano eterem. Ekstrakt organiczny orzemyto roztworem soli, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i odoarowano ood oróżnią, uzyskując olej. Olej oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu (50%)/heotan, a nastęonie kolejno trietyloaminę (10% obj)/octan etylu (40% obj)/heotan oraz trietyloaminę (20% obj)/octan etylu, otrzymując związek tytułowy (5,52 g, 57%) w oostaci jasnożółtego oleju. 1H NMR (CDCI3) δ 1,05 (t, 3H); 1,2-1,6 (m, 2H); 2,15 (ddd, 1H); 2,24 (ddd, 1H); 2,57 (q, 2H); 2,58 (t, 2H); 5,12 (dt, 1H); 5,20 (dt, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,38 (d, 1H); 7,42 (dd, 2H); 7,49 (s, 1H); 7,58 (ddt, 1H).
Analogicznie otrzymano związki nastęoujące:
1-(2-(MetyIoamino)etyIo)-1-(4-fluoro-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpI (15b): żółty olej: 1H NMR (CDCI3) δ 2,38 (s, 3H); 2,33-2,72 (m, 4H); 5,13 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 7,01 (t, 2H); 7,37-7,47 (m, 3H); 7,50 (s, 1H); 7,59 (d, 1H).
1-(4-(MetyIoamino)etyIo)-1-(4-fluoro-enyIo)-1,3-dihydroizobenzo-urano-5-karbonitrpI (15c): żółty olej: 1H NMR (CDCI3) δ 1,00-1,45 (m, 2H); 1,46 (tt, 2H); 2,10 (ddd, 1H); 2,21 (ddd, 1H); 2,37 (s, 3H); 2,50 (t, 2H); 5,13 (d, 1H); 5,19 (d, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,34-7,46 (m, 3H); 7,49 (s, 1H); 7,59 (d, 1H).
Testy -armakologiczne
Powinowactwo związków według wynalazku do receotorów 5-HT1A określano mierząc hamowanie wiązania znaczonych ligandów do receotorów 5-HT1A, zgodnie z testem ooisanym ooniżej:
Hamowanie wiązania 3H-5-CT do ludzkich receptorów 5-HT1aMetodą tą określa się in vitro hamowanie orzez leki wiązania agonisty 5-HT1A 3H-5-karboksyamidotryotaminy (3H-5-CT) do klonowanych ludzkich receotorów 5-HTia trwale wyrażonych w trans-ekowanych komórkach HeLa (HA7) (Fargin i in., J.Biol.Chem., 1989, 264, 14848). Oznaczenia dokonywano mody-ikując metodę ooisaną orzez Harrington, M.A. i in., J. Pharmacol. Exo. Ther., 1994, 268, 1098. Ludzkie receotory 5-HT-a (40 ąg homogenatu komórek) inkubowano orzez 15 minut
PL 201 171 B1 w temperaturze 37°C w 15 mM buforze Tris przy pH 7,7 w obecności 3H-5-CT. Wiązanie niespecyficzne oznaczano wprowadzając 10 μΜ metergoliny. Reakcję przerywano przez szybką filtrację przez filtry Unifliter GF/B na aparacie Tomtec Cell Harvester. Filtrat liczono za pomocą licznika Packard Top
Couter. Uzyskane rezultaty przedstawiono w tabeli 1 poniżej.
Związki według wynalazku badano także pod kątem ich wpływu na wychwyt zwrotny serotoniny w teście następującym:
Hamowanie wychwytu 3H-5-HT przez synaptosomy mózgu szczura
Stosując tę metodę, określa się in vitro zdolność hamowania akumulacji 3H-5-HT w pełnych synaptosomach mózgu szczura. Oznaczenie prowadzi się zgodnie z opisem Hyttel J., Psychopharmacology 1978, 60, 13. Uzyskane rezultaty przedstawiono w tabeli 1:
T a b e l a 1
| Związek nr | Hamowanie wiązania 3H-5-CT IC50 (nM) % hamowania przy 100 nM | Hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny IC50 (nM) % hamowania przy 100 nM |
| 1 | 2 | 3 |
| 1a | 39 | 60 |
| 1b | 12 | 13 |
| 1c | 53 | 85 |
| 2a | 1,0 | 340 |
| 2b | 6,4 | 40 |
| 2e | 38 | 15 |
| 2f | 8,6 | 14 |
| 2g | 40 | 20 |
| 2j | 41 | 9,7 |
| 2m | 4,7 | Nie badano |
| 2n | 15 | Nie badano |
| 2o | 12 | 3 |
| 4a | 23 | 54 |
| 4b | 63 | 59% hamow. przy 100 nM |
| 4c | 11 | 4% hamow. przy 100 nM |
| 4d | 4,5 | 7% hamow. przy 100 nM |
| 4e | 17 | 160 |
| 4f | 1.6 | 4% hamow. przy 100 nM |
| 4g | 18 | 28% hamow. przy 100 nM |
| 4h | 3,2 | 69 |
| 4i | 1,9 | 26% hamow. przy 100 nM |
| 4i | 6,1 | 78 |
| 4k | 0,42 | 100 |
| 4l | 76% hamow. przy 100 nM | 27% hamow. przy 100 nM |
| 4m | 65% hamow. przy 100 nM | 74% hamow. przy 100 nM |
| 4n | 14 | 39% hamow. przy 100 nM |
| 4o | 26 | 73 |
PL 201 171 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| 4p | 19 | 6% hamow. przy 100 nM |
| 4q | 16 | 60% hamow. przy 100 nM |
| 4r | 11 | 19% hamow. przy 100 nM |
| 4s | 30 | 35% hamow. przy 100 nM |
| 4t | 69% hamow. przy 100 nM | 73% hamow. przy 100 nM |
| 4u | 58% hamow. przy 100 nM | 44% hamow. przy 100 nM |
| 12b | 43 | 10 |
| 12c | 19 | 17 |
| 12d | 31 | 12 |
| 12f | 4,7 | 13 |
| 12i | 27 | 20 |
| 12j | 7,9 | 14 |
| 12k | 3,6 | 8,4 |
| 12o | 6,2 | 49% hamow. przy 100 nM |
| 12p | 19 | 11 |
| 12q | 12 | 6,3 |
| 12r | 16 | 47% hamow. przy 100 nM |
| 12s | 7,7 | 18 |
| 12u | 9,0 | 22 |
| 12v | 39 | 12 |
| 12x | 14 | 50% hamow. przy 100 nM |
| 12aa | 16 | 37% hamow. przy 100 nM |
| 12ab | 20 | 50% hamow. przy 100 nM |
| 12ad | 21 | 35% hamow. przy 100 nM |
| 12ae | 11 | 49% hamow. przy 100 nM |
| 12af | 31 | 38% hamow. przy 100 nM |
| 13b | 7,4 | 44 |
| 13c | 9,6 | 12 |
| 13d | 15 | 21 |
| 13e | 22 | 27 |
| 13f | 31 | 16% hamow. przy 100 nM |
| 13g | 18 | 49% hamow. przy 100 nM |
| 13j | 16 | 61% hamow. przy 100 nM |
| 13k | 19 | Nie badano |
| 13p | 23 | Nie badano |
| 13q | 12 | Nie badano |
| 13r | 8,9 | Nie badano |
PL 201 171 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| 13t | 23 | Nie badano |
| 13u | 22 | Nie badano |
| 13v | 23 | Nie badano |
| 13x | 26 | Nie badano |
| Pindolol* | 100 | |
| Paroksetyna* | - | 0,29 |
Tabela 1. * związki porównawcze
Ponadto badano in vitro działanie antagonistyczne wybranych związków według wynalazku wobec 5-HT1A na sklonowanych receptorach 5-HT1A trwale wyrażonych w transfekowanych komórkach HeLa (HA7). W teście tym działanie antagonistyczne określa się mierząc zdolność związków do antagonizowania wywołanej przez 5-HT inhibicji indukowanej przez forskolinę akumulacji cAMP. Oznaczenie prowadzono jako modyfikację metody opisanej przez Pauwels, P.J. i in., Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375.
Z powyższych badań wynika, że związki według wynalazku wykazują powinowactwo do receptora 5-HT1A. Ponadto, wiele z nich posiada znaczącą aktywność jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny.
Zatem związki te należy uznać za przydatne do leczenia uprzednio wymienionych zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych.
Preparaty farmaceutyczne
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać znanymi metodami. Na przykład tabletki można wytwarzać mieszając składnik czynny z typowymi wypełniaczami i/lub rozcieńczalnikami, a następnie prasując mieszaninę w typowej maszynie tabletkującej. Przykładowe substancje wypełniające i rozcieńczalniki obejmują: skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, gumy i podobne. Można stosować dowolne inne substancje wypełniające i pomocnicze stosowane do tego celu, takie jak substancje koloryzujące, aromatyzujące, konserwujące i inne, pod warunkiem, że są one zgodne ze składnikami czynnymi.
Roztwory do iniekcji można wytwarzać rozpuszczając składnik czynny i dopuszczalne substancje pomocnicze w części rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie w wodzie jałowej, uzupełniając roztwór do pożądanej objętości, wyjaławiając roztwór i napełniając nim odpowiednie ampułki lub fiolki. Można dodawać dowolne typowo stosowane substancje pomocnicze, takie jak środki tonizujące, konserwujące, przeciwutleniacze i inne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku lub wytwarzane zgodnie z wynalazkiem można podawać dowolną odpowiednią drogą, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków, i innych, lub pozajelitowo w postaci roztworów do iniekcji. Do wytwarzania takich kompozycji można stosować dobrze znane metody i dowolne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, substancje pomocnicze lub inne zazwyczaj stosowane substancje dodatkowe.
Dogodnie, związki według wynalazku podaje się w postaci dawki jednostkowej zawierającej dany związek w ilości od 0,01 do 1000 mg. Całkowita dawka dzienna zazwyczaj mieści się w przedziale od 0,05 do 500 mg, bardziej korzystnie od 0,1 do 50 mg związku czynnego według wynalazku.
PL 201 171 B1
Claims (26)
- Zastrzeżenia patentowe1. Izobenzofuranyo wzorzeogólnym I:w którymR1 oznacza wodór, fluzrzwioc lub grupę cyjanową; n oznacza 2, 3 lub 4; m oznacza 0 lub 1;A wybrano jost spośród grup następujących:w których:q oznacza 0 lub 1;R4 oznacza wodór, C1-4-alk.il, C2-4-alkonyl, 2-furylomotyl lub 2-fonoksyotyl;D oznacza grupę łącznikową wybraną spośród grup Ci-4-alkilonowych o łańcuchu prostym; B oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach (II), (III) i (IV):w którychR i R każdy niozalożnio oznacza wodór lub grupę motoksy;R8 i R9 są wybrano każdy niozalożnio spośród atomu wodoru, atomów fluorowców, grupy C1-4-alkilowoj i grupy COOH;lub dwio z grup R5, R6 i R7 są połączono razom, tworząc mostok -O-(CH2)p-O-, w którym p oznacza 1 lub 2;lub B oznacza 5-pirzlz[3,2-4]-1H-chinzlin-3-ol;Ar oznacza fonyl owontualnio podstawiony atomom fluorowca lub grupą tritluoromotylową; ich onancjomory oraz farmacoutycznio dopuszczalno solo addycyjno.
- 2. Związok wodług zastrz. 1, w którym A oznacza grupę o wzorzo (1).
- 3. Związok wodług zastrz. 1, w którym A oznacza grupę o wzorzo (2).
- 4. Związok wodług zastrz. 1, w którym A oznacza grupę o wzorzo (3).
- 5. Związok wodług zastrz. 2, w którym r4 oznacza motyl, otyl, propyl, prop-2-on-1-yl,2-furylomotyl lub 2-fonoksyotyl.
- 6. Związok wodług zastrz. 2 albo 5, w którym q=0.
- 7. Związok wodług zastrz. 2 albo 5, w którym q=1.
- 8. Związok wodług zastrz. 1, w którym B oznacza grupę o wzorzo (II).
- 9. Związok wodług zastrz. 1, w którym B oznacza grupę o wzorzo (III).PL 201 171 B1
- 10. Związek według zastrz. 1, w którym B oznacza grupę o wzorze (IV).
- 11. Związek według zastrz. 8, w którym co najmniej jeden spośród R5 i R6 oznacza grupę metoksy.
- 12. Związek według zastrz. 8, w którym wzór (II) oznacza grupę benzodioksanową.
- 13. Związzk weeług zzstrz. 9, w którym wzzr (III) oonaacz grupp 3-indolilową, ppddtawioną w pozycji 5 przez metyl, fluor, chlor, brom, jod, t-butyl lub izo-propyl; albo w pozycji 7 przez fluor, chlor lub karboksyl; albo dipodstawiony 5,7-difluoro, 4-fluoro-7-metylo lub 4-chloro-7-metylo.
- 14. Związzkweeługzzstrz.1, w którym Ar oonaaczSekal, któiórmooebby ppOotawionaprzzeF lub Cl w pozycji 4 lub przez Cl bądź CF3 w pozycji 3.
- 15. Związzkweeługznstrz. 11 w któ^rn R1oonaaczH, CN Iuu F w ppozyji 5 g^upy zz0bkaz0-ranowej.
- 16. Związek według zastrz. 1, w którym n=3.
- 17. Związek według zastrz. 1, w którym m=0.
- 18. Związzk weeługznstrz. 11 w któiórrn R1oonaaczH, CNI uu F w ppozyji 5 gR^py zz0bkaz0-ranowej; a Ar oznacza fenyl, który może być podstawiony przez F lub Cl w pozycji 4, lub przez Cl bądź CF3 w pozycji 3.
- 19. Związzkweeługznstrz.11 w któryrn A oonaacngrugpo wezizz( 11 q==;R4 4onaaczmotyi, D oznacza propylen; m=0; a B oznacza grupę 1,4-benzodioksanową o wzorze (II) przyłączoną w pozycji 5.
- 20. Związzk weełuu zzalZz 1 w którym A oonaacz g^p o wezozz ((1; R4 oonaacz CC3 I uu prop-2-en-1-yl; n=3; D oznacza etylen lub propylen.
- 21. Zw^^^ąze weełuuzzstrz. ( albb (8,w którym A zonaaczgruupo weznzz ( (1; q oonaacz.0; R4 oznacza metyl, etyl, propyl, 2-propen-1-yl, 2-fuumlometyl lub 2-fenoksyetyl; D oznacza etylen lub propylen; m=0; a B oznacza grupę 3-indolilową o wzorze (III).
- 22. Zw^^^ąze weełuuznstrz.211 w któryrn gruua3-inadlilowz j ektppOotawionaw ppozyji 5 przze metyl, fluor, chlor, brom, jod, t-butyl lub izo-propyl; lub w pozycji 7 przez fluor, chlor lub karboksyl; lub dipodstawiona 5,7-difluoro, 4-fluoro-7-metylo lub 4-chloro-7-metylo; lub dwa podstawniki razem tworzą pierścień pirydylowy skondensowany z grupą 3-indolilową.
- 23. Związzk weełuu ζ^^ ( zlbb d, w Ztórzm A (oznacz g^up z wezιzz (2) I uu (33; gn=; m=0; a B oznacza grupę 4- lub 5-indolilową o wzorze (IV); R1 oznacza CN w pozycji 5 izobenzofuranu, Ar oznacza 4-fluorofenyl.
- 24. Związek według zastrz. 1, którym jest:(+)-1-[3-[[4-(1.4-Benzodiokssn-5-ylo)butylo]metylosmino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofursno-5-ksrbonitryl,Szczawian (+)-1-[3-[[3-(1,4-benzodiokssn-5-ylo)propylo]roetylosmmo]propylo]-1-(4-flιιorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitumlu,Szczawian 1-[3-[[2-(1,4-benzodiokssn-5-ylo)etylo]roetylosroino]propylo]-1-(4-|Ίuorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitumlu,Szczawian 1-[3-[[1,4-benzodioksan-5-ylometylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitumlu,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[4-(2-metoksyfenylo)piperazynylo]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[metylo[2-(2-metoksykenoksy)etylojaminorpιoyylo]-1,3-dihydιΌizobenzofurano-5-karbonitrml,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[metylo[2-(3-metoksyfenoksy)etylo]amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl, (S)-1-[3-[[4-(7H-Indol-3-ilo)butylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[4-(7H-Indol-3-ilo)butylo]metyloamino]propylo]-1-fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran, (S)-1-[3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano^-karbonitryl,1-[3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran,5-[3-[[3-(1-Fenylo-1,3-dihydroizobenzofuran-1-ylo]propylo]metyloamino]propylo]-1,4-benzodioksan,5-[3-[[3-(1-(3-Chlorofenylo-1,3-dihydroizobenzofursn-1-ylo]propylo]metylosmino]propylo]-1,4-benzodioksan,PL 201 171 B15-[3-[[3-(1-(4-Flurofenylo-1.3-dihydroizobenzofuran-1-ylo)propylo]metyloamino]propylo]-1,4-benzodioksan,5-[3-[[3-(1-(3-Trifluorometylofenylo-1,3-dihydiOizobenzofuran-1-ylo)piOpylo]metyloamino]propylo]-1,4-benzodioksan,1-[3-[[3-(1,4-Benzod ioksa η-5-yl oOpropyl oOmetyl oamino]propy l o]-1-(4-chl orofenyl o)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,--[3-[4-(ίW-Indol·4-ilo)piperazynyio]p)opyio]-1--4-fluo)otenyio)--,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[4-(7H-Indol-5-ilo)piperazynylo]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,--[3-[4-(ίW-Indol·3-ilo)piperydynyio]p)opyio]-1--4-fluooftenyio)--,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,5-[3-[[3-[5-Fluoro-1-(4-fluorc>)enylo))- ,3-dihyclrc>izz0bnzz)uraa--1ylo]prc)0plo]metyloamino]propylo]-1,4-benzodioksan,1-[3-[[2-(7H-Indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(3-metoksyfenylo)etylo]metyloamino]propylo-1,3-d ihyd roizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(3-me)oksytenylotetylo](pιΌp-2-en-1-ylo)amino]prΌpyio]-1,3-dihydlΌizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-(2-metoksytenyiotetylo](pιΌp-2-en-1-ylo)amino]prΌpyio]-1,3-dihydlΌizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(2,5-Dimetokksfenylo)etylo)metyloomino]prc)0plo)--1-4-fluo)o)enylo))1,3-dihydroizoben zofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(2,5-Dimetoksyfenylo)etyio](pιΌp-2-en1--ylo)amino]proyylo]11(4--fluoιΌfenylo)-1,3-dihydroizo benzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[2-fenoksyetylo]metyloamino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(7H-Indolil-3-iio)etylo)(prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-d ihyd roizobenzofurano-5-karbonitryl,1 -(4-Fluorofenylo)-1 -[3-[[2-fenoksyetylo](prop-2-en-1 -ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1--3-[-3((2-me)oSyyfenylo)orppylo]metyloamino]propylo]11.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(2-metoksyfenylo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-metoksyfenylo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofen'/lo)^^-[::^-[[::^-((^-r^^tc^)^^S^f^t^c^^^S^))^ΓC^)^l·/lc^)]^^t^yloamnino]propy lo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(2-metoksyfenoksy)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-metoksyfenoksy)propylo]metyloammo)propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-(4-Fluorofenylo)-1-[3-[[3-(3-metoksyfenoksy)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[(2-Benzyloksyetylo)metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[(2-Benzyloksyetylo)(prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(7H-Indolil-3-ilo)propylo](prΌp-2-en-1-yio)amino]p)opylo]11(4--fluoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(7H-Indolil-3-ilo)propylo](2-propynylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(7H-Indolil-3-ilo)prΌpylo]metyioamino]p)opyio]11(-4-fluorΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,PL 201 171 B11-[3-[[2-(5-Metylo- 7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-d ihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]propyio]11((4-fluor):)fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,5-Fluoro-1-[3-[[3-(5-metylo-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran,5-Fluoro-1-[3-[[3-(7-fluoro- 7W-indol-3-llo) pro pytolmetytoa mn^opro^p^yk)]-1 ^(z^-fluoi^ofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran,1-[3-[[3-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)propylo)metyloamino)pro>pylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[Etylo[3-(7H-indol-3-ilo)propylo)amino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[Etylo[2-(5-metylo-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]propyio]11((4-fluoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo)-1-(4-fluorc>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo)metyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[Etylo[2-(5-fluoro-7H-indol-3-ilo)etyio]amino]propyio]11((4-fluoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[Etylo[2-(7-fluoro-7H-indol-3-ilo-etylo]amino]propyio]11((4-flLlorc)fenylo--1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(5-Chloro- 7H-indol-3-ilo)etylo)amino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo)metyloamino)propylo)-5-fluoro-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofuran,1-[3-[[4-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)butylo)metyloamino)propylo)-1(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[Etylo[3-(5-metylo-7H-indol-3-ilo)propylo)amino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[Etylo[3-(7--luoro-7H-indol-3-ilo-propylo]amino]propyio]11 ((4-flLlorofenylo--1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[Etylo[3-(5-fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo]amino)propylo)-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo)metyloamino]propylo]-1-(4-fluorΌ-enylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(7-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]etyioamino]p)pyyio]---(4-UuoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(5-chloro-7H-indol-3-llo)etyio]etyloamino]proyylo]-1((4-fluorofenyio]-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo)etyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[4-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)butylo)etyloamino)pro>pylo)-1-(4-fluoiOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[4-(5-Chloro-(7H-indol-3-ilo)butylo)metyloamino)pr^opylo)-1-(4-fluor^of^enylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo)etyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)propylo)etyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)propylo)metyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo)etyloamino)propylo)-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,PL 201 171 B11 -[3-[[4-(5-Bromo- 7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1 -[3-[[3-(5-Bromo- 7H-indol-3-ilo)propylo]metyloamino]propylo]-1 -(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[Etylo[2-(5-jodo-7H-indol-3-ilo)etylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[Etylo[3-(5-jodo- 7H-indol-3-ilo)propylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[2-[[4-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)bul^y^k^]n^e;tyk^ć^mH^oe3y^k)]1|(4-flnL^oroft^r^yk))-^1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[2-[[4-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)butylo]metyloamino]etylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[4-[[2-(5.7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[4-[[2-(7-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1((4ffluorc>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[4-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[4-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4--luorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[4-[[2-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluoro>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[4-[[2-(5-Jodo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[4-[[2-(5-t-Butylo-7H-indol-3-llo)etylo]metyloamino]butylo]11(-4ffluorc>fenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[4-[[2-(5-izo-Propylo-7H-indol-3-ilo)etylo]metyloamino]butylo]-1-(4-fluoiOfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(5-Metylo- 7H-indol-3-ilo)etylo](prOp-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](prOp-2-en-1-ylo)amino]prOpylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)prΌpylo](prc>p-2-en-1-ylo)amino]prc>pylo]--4f1Ίuofc>fenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[3-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[2-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)etylo](prΌp-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1(-4fflιιocofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[2-(5.7-Difluoro-7H-indol-3-ilo]etylo]propyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[2-(5-(2-Propylo)-7H-indol-3-ilo]etylo]-2-propyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[3-(4-Fluoro-7-metylo-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-yloamino]pro>pylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[2-(4-ChlorO-7-metylo-7H-indol-3-llo)etylo](piOp-2-en1l-ylo)amino]piOpylo]-1-(4-fluoro>fenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[3-(5-Chloro-7H-indol-3-ilo)propylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[2-(5-Pirolo[3.2-h]-7H-chinolin-3-ylo)etylo](pcc>p-2-en1-tylo)amino]pcc>pylo]-1-(4-fluoιΌfenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[3-(7-Fluoro-7H-indol-3-ilo)prΌpylo](2ffurylometylo)amino]pcopylo]11(-4ffluorΌfenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.1-[3-[[4-(7-Karboksy-7H-indol-3-ilo)butylo](prop-2-en-1-ylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1.3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl.PL 201 171 B11-[3-[[2-[5-Bromo-7H-indol-3-ilo]etylo]propyloamino]prOpylo]-1-(4-fluorc)fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(7H-Indol-3-ilo)propylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(5-Metylo-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]piOpylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(5-Pirolo[3,2-h]-7H-chinolin-3-ylo)pι'Όpylo]-2-furylometyloamino]pι'Όpylo]-1-(4-fluoιΌfenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(5-Metylo- 7H-indol-3-ilo)propylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[3-(5-Fluoro-7H-indol-3-ilo)propylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluoro>fenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[2-(5,7-Difluoro-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[[4-(5-Pirolo[3,2-h]-7H-chinolin-3-ylo)butylo]-2-furylometyloamino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl,1-[3-[2-Fenoksyetylo[2-[5-(2-propylo)-7H-indol-3-ilo]etylo]amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl, lub1-[3-[[2-(5-Bromo-7H-indol-3-ilo)etylo](2-fenoksyetylo)amino]propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydroizobenzofurano-5-karbonitryl, oraz ich sole addycyjne z kwasami.
- 25. Komppozcjafarmaacutyycna,zzwierającccc n ajmniejjeednfarmaacutyycnieakccetowalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną.
- 26. Zaktocomakie zwią^k oCceńlocaeg w znktrzzeżniu1 lubjeegCarmaacutyycnieddouszzczlnej soli addycyjnej do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia depresji, psychoz, zaburzeń lękowych, zaburzeń panicznych, nerwicy natręctw, zaburzeń kontroli impulsów, nadużywania alkoholu, agresji, niedokrwienia, demencji starczej, zaburzeń sercowo-naczyniowych i fobii społecznych.Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11136098P | 1998-12-08 | 1998-12-08 | |
| PCT/DK1999/000676 WO2000034263A1 (en) | 1998-12-08 | 1999-12-03 | Benzofuran derivatives, their preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL347934A1 PL347934A1 (en) | 2002-04-22 |
| PL201171B1 true PL201171B1 (pl) | 2009-03-31 |
Family
ID=22338076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL347934A PL201171B1 (pl) | 1998-12-08 | 1999-12-03 | Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1198813C (pl) |
| BR (1) | BR9916873A (pl) |
| EA (1) | EA003781B1 (pl) |
| HK (1) | HK1043121B (pl) |
| ID (1) | ID30330A (pl) |
| NZ (1) | NZ511751A (pl) |
| PL (1) | PL201171B1 (pl) |
| SK (1) | SK286524B6 (pl) |
| TR (1) | TR200101605T2 (pl) |
| UA (1) | UA70347C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200103987B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110627757B (zh) * | 2018-06-25 | 2022-01-14 | 北京安博睿达医药科技有限公司 | 依地普仑衍生物及其制备方法和用途 |
-
1999
- 1999-03-12 UA UA2001064499A patent/UA70347C2/uk unknown
- 1999-12-03 BR BR9916873-1A patent/BR9916873A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-03 EA EA200100633A patent/EA003781B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 CN CNB998142077A patent/CN1198813C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-03 PL PL347934A patent/PL201171B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 SK SK776-2001A patent/SK286524B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-03 TR TR2001/01605T patent/TR200101605T2/xx unknown
- 1999-12-03 NZ NZ511751A patent/NZ511751A/en unknown
- 1999-12-03 ID IDW00200101458A patent/ID30330A/id unknown
- 1999-12-03 HK HK02104563.7A patent/HK1043121B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-16 ZA ZA200103987A patent/ZA200103987B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID30330A (id) | 2001-11-22 |
| PL347934A1 (en) | 2002-04-22 |
| CN1329605A (zh) | 2002-01-02 |
| CN1198813C (zh) | 2005-04-27 |
| BR9916873A (pt) | 2001-08-21 |
| UA70347C2 (uk) | 2004-10-15 |
| SK7762001A3 (en) | 2001-11-06 |
| HK1043121A1 (en) | 2002-09-06 |
| HK1043121B (zh) | 2005-12-16 |
| ZA200103987B (en) | 2002-05-16 |
| EA200100633A1 (ru) | 2001-10-22 |
| SK286524B6 (sk) | 2008-12-05 |
| TR200101605T2 (tr) | 2001-10-22 |
| NZ511751A (en) | 2003-09-26 |
| EA003781B1 (ru) | 2003-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6699864B2 (en) | Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use | |
| EP1137644B1 (en) | Benzofuran derivatives, their preparation and use | |
| AU600813B2 (en) | Aliphatic carboxamides | |
| US20030050307A1 (en) | Novel indole derivatives | |
| US6492374B2 (en) | Benzofuran derivatives, their preparation and use | |
| PL201171B1 (pl) | Izobenzofurany, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie | |
| JP2002510675A (ja) | うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチル−インドリル−アルキルアミン（５−ｈｔ１ａ受容体活性薬） | |
| US20030050306A1 (en) | Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use | |
| MXPA01005232A (en) | Benzofuran derivatives, their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091203 |