PL202591B1 - Związki stanowiace pochodne seco-bakkatyny, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leków o działaniu przeciwnowotworowym i przeciwnaczyniotwórczym - Google Patents
Związki stanowiace pochodne seco-bakkatyny, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leków o działaniu przeciwnowotworowym i przeciwnaczyniotwórczymInfo
- Publication number
- PL202591B1 PL202591B1 PL356272A PL35627201A PL202591B1 PL 202591 B1 PL202591 B1 PL 202591B1 PL 356272 A PL356272 A PL 356272A PL 35627201 A PL35627201 A PL 35627201A PL 202591 B1 PL202591 B1 PL 202591B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- seco
- deacetyl
- dehydro
- group
- iii
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- -1 3,4,5-trimethoxybenzoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- KULPPBMTPPOXOY-CTDRKSARSA-N (4s,5r)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(2-methylpropyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](CC(C)C)[C@H](C(O)=O)O1 KULPPBMTPPOXOY-CTDRKSARSA-N 0.000 description 1
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONHXXWBBBNHXSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-(2-methylpropyl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)OC)C1OC(C(N1)CC(C)C)C(=O)O ONHXXWBBBNHXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnych seco-bakkatyny III, kompozycji farmaceutycznych zawierający te związki oraz zastosowania tych związków do wytwarzania leków o działaniu przeciwnowotworowym i przeciwnaczyniotwórczym.
Diterpeny o szkielecie taksanów, w szczególności Paclitaxel i Docetaxel stosuje się obecnie w medycynie do leczenia nowotworów ró żnego pochodzenia.
Jednakże, dostępne obecnie pochodne taksanowe wykazują znaczące skutki uboczne, a także wywołują szybko odporność, podobnie do innych leków przeciw nowotworom.
Wynalazek dotyczy pochodnych seco-bakkatyny III, ujawnionej w opisie patentowym nr US 5,756,776, odznaczających się biodostępnością przez drogę doustną, zmniejszoną toksycznością i nadzwyczaj silnym dział aniem przeciwnaczyniotwórczym.
Związki według wynalazku stanowiące pochodne seco-bakkatyny mają następujący wzór ogólny (I):
w którym:
- R i R1, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę C1-C4-acylową lub grupę benzoilową podstawioną przez jeden lub trzy podstawniki C1-C4-alkoksylowe;
- R2 i R3 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem resztę węglanową;
- R4 oznacza grupę benzoilową;
- R' oznacza atom wodoru;
- R'' oznacza grupę C1-C4-alkilową lub fenylową;
- R''' oznacza grupę tert-butoksylową, pod warunkiem, że R i R1 nie mogą być równocześnie atomami wodoru.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym
- R i R1, które są jednakowe, oznaczają grupę C1-C4-acylową lub grupę benzoilową podstawioną przez jeden lub trzy podstawniki C1-C4-alkoksylowe, zwłaszcza R i R1 oznaczają grupę acetylową lub grupę 3,4,5-trimetoksybenzoilową;
- R2 i R3 oznaczają atom wodoru;
- R'' oznacza grupę C1-C4-alkilową, zwłaszcza izobutylową.
Korzystne są również związki o wzorze I, w którym
- R oznacza atom wodoru;
- R1 oznacza grupę C1-C4-acylową;
- R2 i R3 oznaczają atomy wodoru;
- R'' oznacza grupę C1-C4-alkilową.
Najkorzystniejsze związki to związki wybrane spośród:
13-[(2R,3S)-3-izobutylo-2-hydroksy-3-tert-butoksy-karbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III,
13-[(2R,3S)-3-fenylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III,
13-[(2R,3S)-3-fenylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-trimetoksybenzoilobakkatyny III,
1,14-węglanu 13-[(2R,3S)-3-izobutylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają składnik czynny w mieszaninie z odpowiednim nośnikiem, przy czym jako składnik czynny zawierają one związek o wzorze I określony powyżej. Szczególnie korzystne kompozycje to te, które jako związek czynny zawierają określone wyżej związki korzystne.
PL 202 591 B1
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorze I określonych powyżej do wytwarzania leków przeciwnowotworowych i przeciwnaczyniotwórczych. Szczególnie korzystne zastosowanie to takie, w którym stosuje się związki wymieniono wyżej jako korzystne.
Estryfikacja grup wodorotlenowych w pozycji C7 i C9 wywołuje, w porównaniu ze znanymi związkami, wzrost działania cytotoksycznego wobec odpornych grup komórek jak również zwiększone wchłanianie drogą doustną. Związki według wynalazku są słabsze niż Paclitaxel, stanowiący lek wzorcowy, pod kątem wiązania się z tubuliną, utrzymując porównywalną cytotoksyczność wobec wrażliwych komórek raka. Związki te różnią się głównie od znanych według dotychczasowego stanu techniki działaniem przeciwnaczyniotwórczym. Tablica przedstawia działanie in vivo pewnych pochodnych C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bisacetylo-1,14-węglano-bakkatyny III posiadających taki sam łańcuch izoserynowy.
Działanie przeciwnaczyniotwórcze oceniano przy pomocy testu Matrigela, w którym naczyniotwórczość wywoływano przy pomocy FGF-2 (150 mg/tabletkę) adsorbowanego na tabletce Matrigelu (12,5 mg/ml, 0,5 ml) wstrzykiwanego podskórnie myszom C57BL6N.
Badany związek podawano drogą doustną codziennie lub drogą śródotrzewnową co drugi dzień w przedstawionych dawkach. Po 7 dniach oceniano reakcję naczyniotwórczą mierząc zawartość hemoglobiny w tabletkach, zgodnie z procedurą Drabkina.
Tablica - Działanie przeciwnaczyniotwórcze in vivo związku z przykładu II
| Związek | Hemoglobina g/dl | % |
| Kontrolny | 0,01 ± 0,001 | - |
| FGF-2 | 0,03 ± 0,001 | + 300 |
| Przykład II | ||
| 90 mg/kg śródotrzewnowo | 0,015 ± 0,001 | - 50 |
| 150 mg/kg doustnie | 0,009 ± 0,001 | - 70 |
| Przykład VII | ||
| 50 mg/kg śródotrzewnowo | 0,014 | - 40 |
| 100 mg/kg doustnie | 0,009 | - 70 |
Związki według wynalazku wytwarza się w reakcji C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-hydroksy bakkatyny III, opisanej w opisie patentowym US 5,756,776, z reaktywną pochodną kwasu karboksylowego (chlorkiem lub bezwodnikiem), zgodnie ze znanymi sposobami acylowania.
Diestry C7 i C9 można wytwarzać stosując co najmniej dwa równoważniki reaktywnej pochodnej. Grupy karbaminianowe można wprowadzać tradycyjnymi sposobami, na przykład w reakcji z fosgenem i aminą o wzorze RgR7NH.
Powstające związki poddaje się następnie reakcji, znanymi sposobami, z pochodną izoserynową, zwykle pochodną oksazolidyny, która, po działaniu kwasem w łagodnych warunkach prowadzi do związków (I).
Związki według wynalazku odznaczają się małą toksycznością ogólnoustrojową: przy dawkach skutecznych dla hamowania wzrostu nowotworu nie wywołują ani utraty wagi ani wyraźnej neurotoksyczności; u nagiej myszy z przeszczepionymi ludzkimi komórkami nowotworowymi dawka Paclitaxelu, stosowanego jako lek wzorcowy, wykazująca takie samo działanie przeciwnowotworowe, wywołuje także drżenia i utratę wagi aż do 20%.
Związki według wynalazku, dzięki ich dużej rozpuszczalności w wodzie, można łatwo przekształcać w preparaty do wstrzykiwania.
Związki (I) można też przekształcać w postaci typowych kombinacji doustnych (kapsułki lub tabletki).
2
Dzięki ich małej toksyczności, związki (I) można podawać dożylnie w dawkach aż do 600 mg/m2 i doustnie w dawkach aż do 1000 mg/m2. Dawki można zmniejszyć do 50 mg/m2 w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów.
Następujące przykłady objaśnią dalej wynalazek bez ograniczania jego zakresu.
P r z y k ł a d I - wytwarzanie C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III
Do roztworu 300 mg 10-dehydro-10-deacetylobakkatyny III w 5 ml metanolu dodaje się 1 równoważnik CeCl3-3H2O i miesza się mieszaninę reakcyjną przez 10 minut. Po całkowitym rozpuszczeniu
PL 202 591 B1 dodaje się 80 mg NaBH4 małymi porcjami. Po 10 minutach na roztwór działa się równą objętością wodnego roztworu NaH4Cl i ekstrahuje przy pomocy CH2CI2. Chlorowany rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość miesza z 1 ml pirydyny, ochładza do 0°C w ciągu 1 godziny, następnie dodaje 150 mg bezwodnika octowego. Roztwór odstawia się na 2 godziny w 0°C, następnie rozcieńcza 10 ml wody i reekstrahuje przy pomocy CH2CI2. Chlorowany rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając mieszaniną n-heksanu/octanu etylu i otrzymuje się 260 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylo-bakkatyny III (m/z 630).
P r z y k ł a d II - wytwarzanie 13-[(2R,3S)-3-izobutylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloamino-propanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III.
Do 630 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III rozpuszczonej w 5 ml toluenu dodaje się 335 mg dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), 500 mg kwasu (4S,5R)-N-BOC-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-izobutylo-5-oksazoli-dynokarboksylowego i 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Roztwór ogrzewa się w 60°C przez 24 godziny, następnie poddaje działaniu octanu etylu i nasyconego roztworu NaHCO3. Fazę organiczną suszy się i przesącza przez żel krzemionkowy, aby usunąć mocznik. Rozpuszczalnik odparowuje się do sucha pod próżnią, a pozostałość miesza z metanolem/kwasem solnym utrzymując temperaturę 0°C przez 1 godzinę. Roztwór zobojętnia się do pH 5, następnie rozcieńcza wodą i reekstrahuje pożądany związek przy pomocy CH2CI2. Rozpuszczalnik odparowuje się i otrzymuje 700 mg 13-[(2R,3S)-3-izobutylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloamino-propano-ilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III.
P r z y k ł a d III - wytwarzanie 13-[(2R,3S)-3-fenylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III.
Do 630 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III rozpuszczonej w 5 ml toluenu dodaje się 335 mg DCC, 525 mg kwasu (4S, 5R)-N-BOC-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-izobutylo-5-oksazolidynokarboksylowego i 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Roztwór ogrzewa się w 60°C przez 24 godziny, następnie poddaje działaniu octanu etylu i nasyconego roztworu NaHCO3. Fazę organiczną suszy się i przesącza przez żel krzemionkowy, aby usunąć mocznik. Rozpuszczalnik odparowuje się do sucha pod próżnią, a pozostałość miesza z metanolem/kwasem solnym utrzymując temperaturę 0°C przez 1 godzinę. Roztwór zobojętnia się do pH 5, następnie rozcieńcza wodą, a pożądany związek reekstrahuje się przy pomocy CH2CI2. Rozpuszczalnik odparowuje się i otrzymuje 700 mg 13-[(2R,3S)-3-izo-butylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III, którą krystalizuje się z octanu etylu uzyskując 645 mg czystego związku.
P r z y k ł a d IV - wytwarzanie C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-trimetoksybenzoilobakkatyny III.
Do roztworu 546 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-bakkatyny III w 3 ml pirydyny dodaje się małymi porcjami 579 mg chlorku trimetoksybenzoilu. Po 3 godzinach roztwór wlewa się do 30 ml wody i ekstrahuje przy pomocy CH2CI2; fazę organiczną przemywa się kwasami, aż do całkowitego usunięcia pirydyny. Rozpuszczalnik odparowuje się otrzymując 905 mg C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-trimetoksybenzoilobakka-tyny III (m/z 936).
P r z y k ł a d V - wytwarzanie 13-[(2R,3S)-3-fenylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-trimetoksybenzoilobakkatyny III.
Do 930 mg 13-[(2R,3S)-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-trimetoksybenzoilobakkatyny III rozpuszczonej w 15 ml toluenu dodaje się 335 mg DCC, 525 mg kwasu (4S,5R)-N-BOC-2-(2,4-dimetoksyfenylo)-4-izobutylo-5-oksazolidynokarboksylowego i 20 mg 4-dimetyloaminopirydyny. Roztwór ogrzewa się w 60°C przez 24 godziny, następnie poddaje działaniu octanu etylu i nasyconego roztworu NaHCO3. Fazę organiczną suszy się i przesącza przez żel krzemionkowy, aby usunąć mocznik. Rozpuszczalnik odparowuje się do sucha pod próżnią, a pozostałość miesza z metanolem/kwasem solnym utrzymując temperaturę 0°C przez 1 godzinę. Roztwór zobojętnia się do pH 5, następnie rozcieńcza wodą i reekstrahuje pożądany związek się przy pomocy CH2CI2. Rozpuszczalnik odparowuje się i otrzymuje 940 mg 13-(2R, 3S)-3-izobutylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-trimetoksybenzoilobakkatyny III, którą krystalizuje się z octanu etylu uzyskując 878 mg czystego związku.
P r z y k ł a d VI - wytwarzanie 1,14-węglanu C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bisacetylobakkatyny III.
g 10-deacetylo-14e-hydroksybakkatyny III, wytworzonej zgodnie z ujawnieniem w opisie patentowym US 5,698,712, rozpuszcza się w metanolu i poddaje działaniu 6 g Cu(OAc)2 i miesza się mieszaPL 202 591 B1 ninę reakcyjną przez 120 godzin. Sól odsącza się, rozpuszczalnik usuwa, a pozostałość poddaje chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, wymywając mieszaniną 6:4 heksanu/octanu etylu i otrzymuje się 0,9 g 1,14 węglanu 10-dehydro-10-deacetylo-14e-hydroksybakkatyny III (M+ 568). 300 mg tego związku rozpuszcza się w metanolu i poddaje działaniu 1 równoważnika CeCl3-3 H2O i miesza się mieszaninę reakcyjną przez 10 minut. Po całkowitym rozpuszczeniu roztwór poddaje się działaniu równej objętości wodnego roztworu NH4CI i ekstrahuje przy pomocy CH2CI2. Chlorowany rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość miesza z 1 ml pirydyny, ochładza do 0°C w ciągu 1 godziny, następnie dodaje 150 mg bezwodnika octowego, mieszając. Roztwór odstawia się na 2 godziny w 0°C, następnie rozcieńcza 10 ml wody i reekstrahuje przy pomocy CH2CI2. Chlorowany rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając mieszaniną n-heksan/octan etylu i otrzymuje się 250 mg 1,14-węglanu C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III (m/z 658).
P r z y k ł a d VII - wytwarzanie 1,14-węglanu 13[(2R,3S)-3-izobutylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III.
600 mg 1,14-węglanu C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III poddaje się działaniu jak opisano w przykładzie II otrzymując 680 mg tytułowego związku.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki stanowiące pochodne seco-bakkatyny o wzorze w którym- R i R1, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę C1-C4-acylową lub grupę benzoilową podstawioną przez jeden lub trzy podstawniki C1-C4-alkoksylowe;- R2 i R3 oznaczają atom wodoru lub tworzą razem resztę węglanową;- R4 oznacza grupę benzoilową;- R' oznacza atom wodoru;- R'' oznacza grupę C1-C4-alkilową lub fenylową;- R''' oznacza grupę tert-butoksylową, pod warunkiem, że R i R1 nie mogą być równocześnie atomami wodoru.
- 2. Związki według zastrz. 1 o wzorze I, w którym- R i R1, które są jednakowe, oznaczają grupę C1-C4-acylową lub grupę benzoilową podstawioną przez jeden lub trzy podstawniki C1-C4-alkoksylowe, zwłaszcza R i R1 oznaczają grupę acetylową lub grupę 3,4,5-trimetoksybenzoilową;- R2 i R3 oznaczają atom wodoru;- R'' oznacza grupę C1-C4--alkilową, zwłaszcza izobutylową.
- 3. Związki według zastrzeżenia 1 o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru;- R oznacza atom wodoru;- R1 oznacza grupę C1-C4-acylową;- R2 i R3 oznaczają atomy wodoru;- R'' oznacza grupę C1-C4-alkilową.
- 4. Związek według zastrzeżenia 1 wybrany spośród:13-[(2R,3S)-3-izobutylo-2-hydroksy-3-tert-butoksy-karbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III,13-[(2R,3S)-3-fenylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III,PL 202 591 B113-[(2R,3S)-3-fenylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-trimetoksybenzoilobakkatyny III,1,14-węglanu 13-[(2R,3S)-3-izobutylo-2-hydroksy-3-tert-butoksykarbonyloaminopropanoilo]-C-seco-10-dehydro-10-deacetylo-7,9-bis-acetylobakkatyny III.
- 5. Kompozycje farmaceutyczne zawierające składnik czynny w mieszaninie z odpowiednim nośnikiem, znamienne tym, że jak składnik czynny zawierają związek określony w zastrzeżeniach 1 do 4.
- 6. Zastosowanie związków określonych w zastrzeżeniach do 4 do wytwarzania leków przeciwnowotworowych przeciwnaczyniotwórczych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000056A IT1317731B1 (it) | 2000-01-18 | 2000-01-18 | Tassani semisintetici con attivita' antitumorale ed antiangiogenetica. |
| PCT/EP2001/000386 WO2001053282A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-15 | Semi-synthetic taxanes with antitumor and antiangiogenetic activities |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356272A1 PL356272A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL202591B1 true PL202591B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=11443708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356272A PL202591B1 (pl) | 2000-01-18 | 2001-01-15 | Związki stanowiace pochodne seco-bakkatyny, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leków o działaniu przeciwnowotworowym i przeciwnaczyniotwórczym |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6589979B2 (pl) |
| EP (1) | EP1248776B1 (pl) |
| JP (1) | JP4986354B2 (pl) |
| KR (1) | KR100813704B1 (pl) |
| CN (1) | CN1176916C (pl) |
| AT (1) | ATE271044T1 (pl) |
| AU (1) | AU781650B2 (pl) |
| CA (1) | CA2397591C (pl) |
| CZ (1) | CZ301251B6 (pl) |
| DE (1) | DE60104281T2 (pl) |
| DK (1) | DK1248776T3 (pl) |
| ES (1) | ES2223778T3 (pl) |
| HK (1) | HK1049998B (pl) |
| HU (1) | HU229347B1 (pl) |
| IL (1) | IL150787A0 (pl) |
| IT (1) | IT1317731B1 (pl) |
| NO (1) | NO329403B1 (pl) |
| PL (1) | PL202591B1 (pl) |
| PT (1) | PT1248776E (pl) |
| RU (1) | RU2259363C2 (pl) |
| SI (1) | SI1248776T1 (pl) |
| SK (1) | SK285683B6 (pl) |
| TR (1) | TR200401811T4 (pl) |
| WO (1) | WO2001053282A1 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1688415A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-08-09 | Aventis Pharma S.A. | Cytotoxic agents comprising new C-2 modified taxanes |
| ITMI20050415A1 (it) * | 2005-03-15 | 2006-09-16 | Indena Spa | Derivati tassanici semi-sintetici ad attivita' antitumorale |
| AU2012395148B2 (en) | 2012-11-24 | 2016-10-27 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
| FI3122757T3 (fi) | 2014-02-28 | 2023-10-10 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Varautuneita linkkereitä ja niiden konjugointikäyttötapoja |
| EP3319936B1 (en) | 2015-07-12 | 2025-12-17 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| AU2016429272A1 (en) | 2016-11-14 | 2019-05-02 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
| CN117980327A (zh) | 2021-11-03 | 2024-05-03 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 抗体的特异性偶联 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| RU2059631C1 (ru) * | 1991-11-29 | 1996-05-10 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
| CA2109861C (en) * | 1992-12-04 | 1999-03-16 | Shu-Hui Chen | 6,7-modified paclitaxels |
| HU222496B1 (hu) * | 1994-07-26 | 2003-07-28 | Indena S.P.A. | Félszintetikus taxánszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
-
2000
- 2000-01-18 IT IT2000MI000056A patent/IT1317731B1/it active
-
2001
- 2001-01-15 RU RU2002119060/04A patent/RU2259363C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 HU HU0204344A patent/HU229347B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 DE DE60104281T patent/DE60104281T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 CZ CZ20022478A patent/CZ301251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 PL PL356272A patent/PL202591B1/pl unknown
- 2001-01-15 AU AU33694/01A patent/AU781650B2/en not_active Ceased
- 2001-01-15 TR TR2004/01811T patent/TR200401811T4/xx unknown
- 2001-01-15 SI SI200130147T patent/SI1248776T1/xx unknown
- 2001-01-15 IL IL15078701A patent/IL150787A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-15 SK SK1056-2002A patent/SK285683B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-15 KR KR1020027009182A patent/KR100813704B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-15 AT AT01905668T patent/ATE271044T1/de active
- 2001-01-15 CA CA002397591A patent/CA2397591C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 JP JP2001553757A patent/JP4986354B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-15 DK DK01905668T patent/DK1248776T3/da active
- 2001-01-15 CN CNB018038344A patent/CN1176916C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-15 EP EP01905668A patent/EP1248776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 ES ES01905668T patent/ES2223778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-15 PT PT01905668T patent/PT1248776E/pt unknown
- 2001-01-15 WO PCT/EP2001/000386 patent/WO2001053282A1/en not_active Ceased
- 2001-01-15 HK HK03102021.6A patent/HK1049998B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-03 US US10/187,995 patent/US6589979B2/en not_active Ceased
- 2002-07-17 NO NO20023428A patent/NO329403B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-20 US US11/158,323 patent/USRE39723E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5411984A (en) | Water soluble analogs and prodrugs of taxol | |
| US5750562A (en) | 10-deacetylbaccatine III and 10-deacetyl 14β-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5547981A (en) | Taxol-7-carbazates | |
| AU696366B2 (en) | 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine III derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them | |
| RU2259363C2 (ru) | Полусинтетические таксаны и фармацевтические композиции на их основе | |
| WO2000010988A1 (en) | Water soluble analogs and prodrugs of paclitaxel | |
| JP2005535587A (ja) | 抗有糸分裂薬および抗腫瘍薬としてのカンプトセシン−タキソイド抱合体 | |
| AU2001245582B2 (en) | Taxane anticancer agents | |
| Lu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel fluorinated docetaxel analogues | |
| AU2001245582A1 (en) | Taxane anticancer agents | |
| HK1011537B (en) | 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them | |
| HK1005242B (en) | 10-deacetylbaccatine iii and 10-deacetyl 14 beta-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |