PL202673B1 - Zastosowanie kanabisu, delta 9-tetrahydrokanabinolu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej oraz urządzenie spreju z pompą zawierające kompozycję farmaceutyczną - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania kanabisu i delta 9-tetrahydrokanabinolu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej oraz urządzenia spreju z pompą zawierającego kompozycję farmaceutyczną.

Medyczne i psychoaktywne właściwości rośliny ziela konopi indyjskich znane są od wieków. Obecnie kanabis nie jest legalnie dostępny. Jednakże rośnie presja na polityków, aby zalegalizować jego stosowanie, w szczególności do celów medycznych.

Dowody wskazują, że kanabis jest bezpiecznym, uniwersalnym i potencjalnie niedrogim lekiem. Stwierdzono, że jest korzystny dla pacjentów cierpiących na symptomy odczuwane w związku z różnymi, często bardzo poważnymi, medycznymi stanami. Na przykład kanabis stosowano w celu złagodzenia objawów związanych z rakiem, anoreksją, AIDS, chronicznym bólem, spastycznością, jaskrą, artretyzmem, migreną i wieloma innymi chorobami.

Kanabis uważa się za mający właściwości przeciwwymiotne i stosuje się go w leczeniu nudności i wymiotów u pacjentów chorych na raka poddawanych chemioterapii. Studia wskazują także na stosowanie kanabisu w leczeniu syndromu utraty wagi przy AIDS i przy zmniejszaniu ciśnienia wewnątrzocznego w leczeniu jaskry. Wskazuje się też, że kanabis wywołuje efekty rozluźnienia mięśni oraz efekty antykonwulsyjne.

Jednakże dowiedziono, że te medyczne efekty kanabisu powstają za cenę mniej pożądanych efektów. Twierdzi się, że podawanie kanabisu powoduje zmiany w nastroju, percepcji i motywacji. Powszechne efekty euforyczne doprowadziły do używania kanabisu jako odprężającego lekkiego narkotyku i jego kryminalizacji. Efekty psychoaktywne różnią się w zależności od dawki; w przypadku typowego palacza ziela konopi indyjskich doświadczany tzw. high trwa około 2 godzin, w czasie którego ma miejsce osłabienie funkcji poznawczych, percepcji, czasu reakcji, uczenia się i pamięci. Te efekty uboczne oczywiście mają wpływ na obsługę maszyn, a w szczególności na prowadzenie pojazdów. Efekty te powodują także, że kanabis jest mniej atrakcyjny na szeroką skalę, jako że zmniejsza zdolność pacjenta do wykonywania stosunkowo łatwych czynności podczas leczenia.

Efekty euforyczne kanabisu mogą także powodować niepożądany efekt uboczny u pacjentów stosujących lek w celach medycznych, w szczególności u naiwnych użytkowników. Ponadto obserwowano nieprzyjemne reakcje na kanabis, takie jak strach, panika lub halucynacje. Sądzi się, że te niepożądane efekty są najczęściej związane z wyższymi dawkami kanabisu.

Pomimo tych efektów lata badań nie pokazały, że kanabis jest niebezpieczny. W rzeczywistości jego wyniki dowodzą że jest odwrotnie. Pokazano, że kanabis jest bezpieczniejszy, z mniejszą liczbą efektów ubocznych niż większość leków na receptę stosowanych obecnie jako środki przeciwwymiotne, rozluźniające mięśnie, hipnotyzujące i przeciwbólowe, itd.

Efekty fizjologiczne i farmakologiczne kanabisu zależą od wielu czynników, w tym poziomu dawki i drogi podania.

Obecnie są dwa główne sposoby dostarczania kanabisu. Dostarczanie do płuc najczęściej osiąga się poprzez palenie ziela konopi indyjskich. Niestety są obawy o wpływ tego sposobu podawania na płuca. Dym z ziela konopi indyjskich zawiera nawet więcej smoły i innych szczególnych substancji niż tytoń i może być przyczyną raka płuc. Co więcej, wielu pacjentów uważa palenie za niepociągające, jak również generalnie niezdrowe. Wiadomo, że niektóre ze związków chemicznych powstałych w wyniku palenia ziela konopii indyjskich jest agresywnych a wskazano, że palenie powoduje stopniowe rozpuszczanie zębów. Z tych względów palenie nie jest przyjętym sposobem podawania jakiegokolwiek leku.

Podjęto próby przezwyciężenia niektórych problemów związanych z paleniem zarówno ziela konopi indyjskich jak i tytoniu poprzez dostarczanie różnych bezdymowych, wziewnych preparatów aerozolowych w celu dostarczania do płuc. Wziewny o własnym napędzie aerozol delta-9-tetrahydrokanabinol wytworzono już w 1975 roku jako lek rozszerzający oskrzela. Wziewne preparaty aerozolowe produkowano jako zawierające albo tylko składniki płynne albo zawierające składnik cząstek stałych mających czynnik aktywny, taki jak kanabis. Odkryto różne preparaty w celu zróżnicowania efektywności dostarczania aktywnego czynnika do pęcherzyków płucnych w taki sam sposób jak dym.

Jednakże stwierdzono, że oba sposoby dostarczania do płuc wskazane powyżej powodują wyraźny i mimowolny kaszel, prawdopodobnie z powodu podrażnienia tchawicy i płuc. Ten nieprzyjemny efekt uboczny nie jest wyeliminowany przez wolny od dymu sposób dostarczania do płuc.

PL 202 673 B1

Postać do podawania doustnego kanabisu jest dostępna w Stanach Zjednoczonych jako lekarstwo Schedule II. Kapsułki zawierają syntetyczną wersję delta-9-tetrahydrokanabinolu (delta-9-THC), główną substancją czynną w ziele konopi indyjskich, ale ich sukces był ograniczony z wielu powodów. Po pierwsze w świetle ich właściwości przeciwwymiotnych kapsułki stosuje się powszechnie w leczeniu nudności i wymiotów. Jasne jest, że podawanie doustne nie jest idealne, jako że pacjent może mieć trudności w przytrzymywaniu kapsułki dostatecznie długo, by przyniosła skutek. Stwierdzono także, że doustnie podawane THC powoduje nierówne powolne absorbowanie przez strumień krwi, czyniąc dawkę i czas działania trudnym do kontrolowania. Ponadto dawka doustna jest mniej efektyna niż palenie ziela konopi indyjskich i dlatego potrzeba większych dawek w celu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego.

Artykuły Mattes RD et al. Chemical Senses, vol. 19 no. 2, 1994 , Tashin DP et al. American Reviev of Respiratory Disease vol. 115, 1997, Williams SJ et al. Thorax vol 31, no 6, 1976 i Vachon L et al Chest vol.70, no 3, 1976 jako dokumenty odpowiednio D1 do D4 nie ujawniają zastosowania kanabisu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci aerozolu albo sprayu do podawania pacjentowi podjęzykowo. O ile w D1 wspomina się o podawaniu podjęzykowym, to czyni się to w odniesieniu do kapsułek THC, a nie do kompozycji w postaci sprayu. Chociaż kapsułki rozpuszczają się pod językiem pacjenta, to ta postać doprowadzania przypomina w rzeczywistości podawanie doustne, ponieważ znaczna część leku będzie połknięta przez pacjenta na skutek ślinienia. Ten dokument nie daje żadnej wskazówki, co do możliwości podjęzykowego rozpylania kompozycji.

Aktualne sposoby podawania kanabisu są związane z szeregiem problemów i tak na przykład doustnie podawany THC adsorbuje się powoli w strumieniu krwi. Twórcy rozwiązali te problemy drogą podjęzykowego dostarczania aerozolu albo sprayu. Korzyści z podawania podjęzykowego są podane dalej w niniejszym opisie.

Przez podawanie leku podjęzykowo w postaci sprayu albo aerozolu, lek jest w rzeczywistości wchłaniany podjęzykowo, co prowadzi do szybszego pobierania leku i jest bardzo skuteczne. Możliwa jest także łatwa kontrola albo zmiana ilości dostarczanej pozwalająca samym pacjentom odmierzanie w zależności od ich potrzeb. Ponieważ THC jest lekiem psychotropowym, to ma to oczywiste zalety.

Podjęzykowe podawanie aerozolu albo sprayu zapewnia szybsze wchłanianie w porównaniu z kapsułkami podjęzykowymi, ponieważ większa część jest doprowadzana podjęzykowo (w przeciwieństwie do podawania doustnego). „Cienka warstewka utworzona drogą rozpylania oznacza, że lek został nałożony na większe pole powierzchni, co prowadzi do szybszej adsorpcji bez pobudzania odruchu połykania. W D1 brak jest pouczenia odnoszącego się do względnych korzyści różnych dróg podawania kanabisu. W rzeczywistości ujawnienie jest zaledwie związane z efektami podawania kanabisu i brak jest pouczenia albo sugestii, że podjęzykowe podawanie kanabisu w postaci aerozolu albo sprayu jest korzystne, ani jakiejkolwiek wskazówki, że jest możliwe rozpylanie kompozycji podjęzykowo.

Co więcej, żaden z dokumentów D2 do D4 nie odnosi się do korzyści podjęzykowego podawania kanabisu. Podawanie opisane w wymienionych dokumentach jest na skutek inhalacji podawaniem wewnątrznosowym albo przez kropelki wdychane do płuc. .Zatem te dokumenty nie dostarczają specjaliście żadnej wiedzy odnośnie skuteczności i zalet różnych sposobów podawania.

Niniejszy wynalazek dotyczy całkiem nowego sposobu podawania kanabisu, o czym brak jest pouczenia albo sugestii w dotychczasowym stanie techniki. Chociaż podawanie sprayem albo aerozolem jest w technice znane jako takie, to nie było nigdy sugestii, że tę drogę podawania można by zastosować w odniesieniu do kanabisu albo, że dostarczyłoby to znacznych korzyści w porównaniu ze stosowanymi w dotychczasowym stanie techniki sposobami podawania kanabisu.

Zgłaszający stwierdzili, że alternatywny sposób podawania pozwala maksymalizować kliniczne i medyczne efekty kanabisu przy redukcji wskazanych powyż ej nieprzyjemnych i negatywnych efektów ubocznych. Zgodnie z wynalazkiem kanabis formułuje się do podania podjęzykowego w postaci aerozolu lub spreju, co daje nieoczekiwane korzyści ponad znane sposoby podawania kanabisu. Wynalazek dotyczy także urządzenia do dostarczania takiej kompozycji jako aerozolu lub spreju.

Zastosowanie kanabisu czy też delta-9-tetrahydrokanabinolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli według wynalazku prowadzi do otrzymania kompozycji farmaceutycznej, która może zawierać propelent lub może być dozowana przy użyciu pompowego urządzenia rozpyłowego czyli urządzenia spreju. Urządzenia spreju lub aerozolu mogą mieć zawory pionowe lub odwrócone. Ponadto urządzenie aerozolu lub spreju może być dostosowane specjalnie do podawania podjęzykowego. Na przykład ustnik urządzenia może być dostosowany do kierowania rozpylonej dawki na podję4

PL 202 673 B1 zykową błonę śluzową. Urządzenie może być dostosowane do rozpraszania cząstek o szczególnym rozmiarze poprawiając przez to podjęzykowy wychwyt.

Wiadomo, że podawanie podjęzykowe środków farmaceutycznie czynnych skutkuje szybkim wychwytem. Środek czynny podaje się na podjęzykową błonę śluzową, z której jest szybko absorbowany do strumienia krwi. Dzięki podawaniu podjęzykowemu unika się metabolizmu first-pass środka czynnego.

Podawanie kompozycji w aerozolu lub spreju na obszar podjęzykowy jest szczególnie wygodne i efektywne oraz sprzyja szybkiemu wychwytowi. Rozpylona kompozycja bę dzie cienko rozprowadzona na obszar podjęzykowy tak, że więcej dozowanej kompozycji zostanie zaabsorbowane i szybciej niż, gdy podanie podjęzykowe odbywa się innym sposobem takim jak na przykład podanie tabletki, która rozpuszcza się pod językiem.

Szybki początek efektów terapeutycznych podjęzykowo podawanego kanabisu jest korzystny i polega na zapewnieniu szybkiego usunięcia objawów podlegających leczeniu. Jest takż e korzystny, bo zmniejsza ryzyko nadmiernych dawek podawanych przy próbach osiągnięcia natychmiastowego usunięcia objawów, co często obserwuje się w przypadku wolno działających środków czynnych i sposobów podawania i co jest potencjalnie niebezpieczne.

Podanie podjęzykowe jest oczywiście mniej atrakcyjne niż iniekcja jako alternatywny sposób podania dający szybki wychwyt. Iniekcja jest bolesna zwłaszcza gdy jest wymagane regularne podawanie. Pacjent może również mieć trudności gdy iniekcję wykonuje sam, zwłaszcza gdy nie ma lub ma słabą koordynację i wymaga aby iniekcję przeprowadzał mu ktoś inny.

Podawanie podjęzykowe jest także korzystniejsze niż podawanie doustne. Jest odpowiednie do podawania środków przeciwwymiotnych ma szybkie działanie i na podawanie nie wpływają nudności czy wymiotowanie. Doza podjęzykowa jest także absorbowana z przewidywaną szybkością i dlatego jej podawanie może być kontrolowane. Urządzenia z zaworami mierzącymi można stosować do dozowania środków aktywnych podjęzykowo, o dokładnej objętości i w związku z tym dokładne dozy można podawać.

Dostarczanie podjęzykowe także zapobiega negatywnym efektom związanych z paleniem. Unika się ryzyka raka płuc z powodu smoły i zanieczyszczeń wciągniętych do płuc przy paleniu. Ponadto wymieniony i mimowolny kaszel związany z dostarczeniem kanabisu do płuc nie występuje przy podawaniu podjęzykowym.

Dalsza i nieoczekiwana korzyść związania z podjęzykowym dostarczaniem kanabisu to znacząco większy efekt niż przy paleniu (które z kolei jest znane jako efektywniejsze niż podanie doustne). Jest to zaskakujące w świetle olbrzymiej powierzchni płuc, która pozwalałaby na większy wychwyt kanabisu niż dostarczanie podjęzykowe charakteryzujące się wiele mniejszą powierzchnią na którą działa środek aktywny.

Skuteczność pozwala na to, że można uniknąć niektórych niepożądanych efektów głównie związanych z dużymi dawkami. Oczywiście zgłaszający stwierdził, że podjęzykowe podawanie kanabisu pozwala na minimalizowanie negatywnych skutków takich jak euforia lub osłabienie zdolności myślenia. Jeśli pożądane, podjęzykowe podawanie dużych dawek dostatecznych do wytworzenia wspomnianej euforii jest ciągle możliwe.

Wynalazek obejmuje zastosowanie kanabisu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci aerozolu albo sprayu do terapeutycznego leczenia pacjentów drogą podawania podję zykowego, gdzie kanabis stanowi ciekły ekstrakt z rośliny konopi indyjskich.

Wynalazek obejmuje także zastosowanie delta-9-tetrahydrokanabinolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci aerozolu lub spreyu do terapeutycznego leczenia pacjenta przez podawanie podjęzykowe.

W korzystnym wykonaniu wynalazku zastosowany delta-9-tetrahydrokanabinol jest w bezwodnym, hydratyzowanym lub solwatowanym stanie.

W korzystnym dalszym wykonaniu wynalazku zastosowanie charakteryzuje się tym, ż e wytwarzana kompozycja ponadto zawiera co najmniej jeden nośnik, korzystnie wybrany z grupy obejmującej etanol, glikol propylenowy, polioksyetylenową pochodną oleju rycynowego.

W kolejnym korzystnym wykonaniu wynalazku wytworzona kompozycja zawiera wielość nośników.

W innym wykonaniu wynalazku wytworzona kompozycja zawiera organiczny środek powierzchniowo-czynny, korzystnie wybrany z grupy obejmującej alkohol oleilowy, trioleinian sorbitanu, monooleinian sorbitanu, monolaurynian sorbitanu, monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitanu, monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitanu, lecytyna naturalna, eter oleilowo polioksoetylenowy(2), eter stearyPL 202 673 B1 lowo polioksyetylenowy(2), eter laurylowo polioksyetylenowy(4), kopolimery blokowe oksyetylenu i oksypropylenu, kwas oleinowy, lecytyna syntetyczna, dioleinian dietyleno glikolowy, oleinian tetrahydrofurfurylowy, oleinian etylowy, mirystynian izopropylowy, monooleinian glicerylu, monostearynian glicerylu, monorycynolan glicerylu, alkohol cetylowy, alkohol stearylowy, chlorek cetylopirydyniowy, oliwa, monolaurynian glicerylu, olej kukurydziany, olej bawełniany lub olej słonecznikowy, korzystniej środkiem powierzchniowo-czynnym jest alkohol oleilowy.

Korzystnie wytworzona kompozycja jest zasadniczo wolna od słabego organicznego lub mocnego nieorganicznego kwasu.

Zastosowanie według wynalazku w dalszym z wykonań, charakteryzuje się tym, że kompozycja ponadto zawiera olejek smakowy.

W innym wykonaniu wynalazku zastosowanie, charakteryzuje się tym, ż e kompozycja zawiera dalszy farmaceutycznie aktywny składnik.

Zastosowanie kanabisu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci aerozolu albo sprayu do terapeutycznego leczenia pacjentów drogą podawania podjęzykowego, gdzie kanabis stanowi ciekły ekstrakt z rośliny konopi indyjskich w dalszym korzystnym wykonaniu charakteryzuje się tym, że kompozycja ponadto zawiera propelent.

Zastosowanie delta-9-tetrahydrokanabinolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci aerozolu lub spreyu do terapeutycznego leczenia pacjenta przez podawanie podjęzykowe w kolejnym korzystnym wykonaniu charakteryzuje się tym, że kompozycja ponadto zawiera propelent.

Wynalazek obejmuje urządzenie spreju z pompą zawierające kompozycję farmaceutyczną formułowaną do podjęzykowego dostarczenia aerozolu lub spreju, przy czym składnikiem aktywnym jest kanabis stanowiący ciekły ekstrakt z rośliny konopi indyjskich.

Wynalazek także obejmuje urządzenie spreju z pompą zawierające kompozycję farmaceutyczną formułowaną do podjęzykowego dostarczenia aerozolu lub spreju, przy czym farmaceutycznie aktywnym składnikiem jest delta-9-tetrahydrokanabinol, korzystnie w bezwodnym, hydratyzowanym lub solwatowanym stanie.

Urządzenie według wynalazku, charakteryzuje się tym, że kompozycja ponadto zawiera co najmniej jeden nośnik, korzystnie wybrany z grupy obejmującej etanol, glikol polietylenowy, polioksyetylenową pochodną oleju rycynowego. W innym korzystnym wykonaniu kompozycja zawiera wielość różnych nośników.

Urządzenie według wynalazku, charakteryzuje się tym, że jego ustnik jest dostosowany do rozpylenia dozy ku podjęzykowym błonom śluzowym. Ponadto urządzenie to jest korzystnie dostosowane do dozowania cząstek o szczególnym rozmiarze, przez co optymalizuje podjęzykowy wychwyt.

Urządzenie według wynalazku ponadto zawiera korzystnie zawór z urządzeniem pomiarowym.

W jednym z korzystnych wykonań zastosowania kompozycja farmaceutyczna odpowiednia do podjęzykowego dostarczania zawiera farmaceutycznie aktywny środek którym jest kanabis oraz propelent. Propelentem może być np. 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFC-134-a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFC-227) lub butan. Najkorzystniej, propelent zawarty w kompozycji oznacza HFC-134a lub HFC-227.

W przeszł o ś ci preparaty aerozolowe lub spreje czę sto zawierał y jako propelent jeden lub wię cej chlorofluorowęglowodorów. Zwykle stosowanym jest dichlorodifluorometan. Dobrze udokumentowano, że chlorofluorowęglowodory powodują uszczuplenie warstwy ozonowej i ich produkcja z tego powodu jest ograniczana.

1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFC-134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFC-227) są znacząco mniej szkodliwe dla warstwy ozonowej i są mniej toksyczne i mają odpowiednie ciśnienie pary do stosowania jako propelenty aerozolu co czyni je zatem odpowiednimi do stosowania w aerozolach farmaceutycznych. Dodatkową korzyścią jest to, że HFC-134a i HFC-227 można stosować w kombinacji z wieloma farmaceutycznie aktywnymi środkami bez wywoływania rozkładu lub zmniejszania ich aktywności fizjologicznej. Nie są one także palne.

Nośnik w kompozycji może oznaczać niższy alkohol alkilowy(C1-C4), poliol, lub pochodną polialkoksylową. W wykonaniach wynalazku nośnikiem jest alkohol C1-C4alkilowy lub alkohol lanolinowy, a korzystnie etanol lub alkohol izopropylowy. Najkorzystniejszym alkoholem jest etanol.

Poliole obejmują glikol i glicerol, a korzystne pochodne polialkoksylowe obejmują alkohole polialkoksylowe w szczególności 2-(2-etoksyetoksy)etanol (dostępny z Trademark Transcutol®).

Pochodne (poli)alkoksylowe obejmują etery i estry polioksyalkilowe takie jak etery lub estry polioksyetylenowe. Korzystnymi eterami i estrami polioksyetylenowymi są alkilowo-polioksyetylenowy

PL 202 673 B1 eter, polioksyetylenowe pochodne oleju rycynowego, ester kwasu tłuszczowego i polioksyetylenosorbitanu i stearyniany polioksyetylenowe.

Korzystnymi estrami alkilowymi kwasu tłuszczowego są oleinian etylu, mirystynian izopropylu i palmitynian izopropylu. Korzystnym glikolem polialkilenowym jest glikol polietylenowy.

Wytworzona kompozycja może obejmować do 50% lub korzystnie 25% nośnika. Korzystniejsze wykonanie obejmuje od 3 do 15% wagowych lub od 4 do 10% wagowych nośnika. Kompozycja farmaceutyczna może zawierać od 50 do 99% wagowych, korzystnie od 75% do 99% wagowych i korzystniej od 88% do 95% wagowych HFC-134a lub HFC-227.

W dalszym wykonaniu kompozycje wytworzone w niniejszym wynalazku mogą zawierać wiele różnych nośników.

Do kompozycji można wprowadzić dalsze zaróbki. Np. obojętne oleje jak i środki powierzchniowo-czynne (ostatnie do gładkiego działania zaworu) jako dobrze znane fachowcom mogą być włączone.

Do wytworzenia kompozycji dostarczanej podjęzykowo korzystnie włącza się olejek smakowy. Korzystnym olejkiem smakowym jest olejek miętowy, chociaż wiadomo że można stosować inne olejki w zależ noś ci od preferencji.

Niektóre wytworzone kompozycje korzystne do podawania podjęzykowego zawierają tetrahydrokanabinole (THCs), takie jak delta-9-tetrahydrokanabinol, główny składnik aktywny kanabis.

Wiele łatwo osiągalnych substancji pochodzących z rośliny konopi indyjskich ekstrahuje się w postaci ciekłej, która moż e być bezpośrednio rozpylona przy użyciu urządzenia sprejowego z pompą lub która może być rozpuszczalna bezpośrednio w propelencie, podczas gdy inne postacie kanabisu potrzebują być rozpuszczane w ko-rozpuszczalniku takim jak alkohol, w ten sposób powoduje się lub pozwala na to, że całość lub część środka aktywnego obecnego w kompozycji jest rozpuszczona i/lub pozostaje w roztworze nawet po dozowaniu.

Kompozycje farmaceutyczne mogą być częściowymi roztworami w których tylko część farmaceutycznie aktywnego składnika jest rozpuszczona w propelencie i ko-rozpuszczalniku, a pozostała część jest w zawiesinie lub zdolna jest do zawieszenia. Dokładny stosunek części rozpuszczonych i zawieszonych składnika aktywnego zależy od środka aktywnego, jego stężenia, tożsamości i ilości stosowanego ko-rozpuszczalnika. W korzystnym wykonaniu wytworzone kompozycje są w postaci roztworów ciekłych, kiedy pozostają pod ciśnieniem w urządzeniu według wynalazku.

W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku wytwarza się kompozycję obejmują c ą roztwór delta-9-tetrahydrokanabinolu w etanolu jako ko-rozpuszczalniku i HFC-134a jako propelencie.

Kompozycje wytworzone mogą także zawierać kanabis w kombinacji z innymi farmaceutycznie aktywnymi środkami. Np. preparat szczególnie odpowiedni do zapewnienia zwiększonego efektu przeciwymiotnego obejmuje kanabis jako środek zasadniczy z kortikosteroidem jako środkiem dodatkowym. Aby zmniejszyć toksyczność środka zasadniczego, kanabis można formułować razem z fenotiazyną jako środkiem dodatkowym. Równoczesne zastosowanie kanabisu i prochloroperazyny w małych dawkach moż e zmniejszyć wystąpienie zaburzenia nastroju, które może towarzyszyć podawaniu kanabisu.

Według kolejnego aspektu wynalazek zapewnia urządzenia do dostarczenia kompozycji kanabisu.

Urządzenia do podawania zmierzonych dawek aerozolowych preparatów farmaceutycznych są dobrze znane ze stanu techniki. Takie urządzenia obejmują te ujawnione w WO 92/11190, US-A-4819834 i US-A-4407481. Wiele z tych urządzeń zawiera wycechowane pomiarowo zawory mające komponenty utworzone z tworzywa sztucznego takie jak zawory dostępne z Bespak PLC Bergen Way, Kings Lynn, Norfolk PE30 2JJ, Zjednoczone Królestwo, w którym rdzeń zaworu, komora ze skalą pomiarową i inne składniki struktury są wykonane z tworzywa. Tworzywa sztuczne stosowane obecnie do wytwarzania tych części strukturalnych w zaworach pracujących z preparatami zawierającymi wiele chlorofluorowęglowodorów obejmują pewne kopolimery acetalu.

Chociaż tworzywa sztuczne stosowane do wytwarzania mierzących zaworów, włączając wyżej wspomniane kopolimery acetalu, jak stwierdzono są trwałe w obecności samego HFC-134a, Zgłaszający niespodziewanie określili, że wiele tych tworzyw sztucznych może puchnąć w obecności preparatów, które obejmują pewne nośniki lub ko-rozpuszczalniki z HFC-134a rozpuszczające środek aktywny. Gdy ma miejsce takie puchnięcie w zaworze, dopasowanie wzajemnie ślizgających się części, takich jak komora mierząca i rdzenie zaworu daje efekt odwrotny i one mogą łączyć się razem lub być rozluźnione powodując wyciek z zaworu lub wstrzymywać całkowicie działanie.

Problem ten rozwiązano stosując urządzenie do dostarczania dawek farmaceutycznych obejmujące zbiornik wypełniony kompozycją farmaceutyczną zawierającą farmaceutycznie aktywny składPL 202 673 B1 nik w roztworze skroplonego HFC-134a, lub HFC-227, nośnik wybrany z farmaceutycznie akceptowalnych alkoholi, polioli, pochodnych (poli)alkoksylowych, estrów alkilowych kwasów tłuszczowych, glikoli polialkilenowych i dimetylosulfotlenku i części zaworu ułożone do dostarczenia dawek aerozolu wspomnianej kompozycji farmaceutycznej na zewnątrz zbiornika, gdzie co najmniej część urządzenia jest wytworzona z poliestru. Korzystnie części zaworu obejmują, co najmniej jeden składnik wytworzony z poliestru, który to składnik, korzystniej stanowi komora mierząca i/lub rdzeń zaworu.

W konkretnych wykonaniach zbiornik obejmuje poliester i korzystnie skł ada się z metalu wył ożonego poliestrem. Kołpak kanistra może być także tak wytworzony.

Oprócz tego, że wyżej wspomniany problem pęcznienia został rozwiązany, zaletą tego aspektu wynalazku jest uniknięcie stosowania drogich metalowych składników zaworu.

Korzystne poliestry są dikarboksylanami polialkilenobenzenowymi, korzystniej tereftalanami polialkilenu i najkorzystniej tereftalanem polibutylenu.

Takie materiały korzystnie mają gęstość około 1,3 g/cm³ i absorpcję wody około 0,6% (nasycenie 23°C). Poliestry są także korzystnie częściowo krystaliczne w naturze i mają temperaturę topnienia od 220 do 225°C.

Przykłady odpowiednich tereftalanów polibutylenu obejmują te dostępne pod nazwą Trademark Celanex® z Hoechst UK Limited, Walton Manner, Milton Keynes, Bucks MK7 7AJ, United Kingdom. Szczególnie korzystne są Celanex® 2500 i Celanex® X 500/2.

Różne rodzaje konwencjonalnych urządzeń sprejowych zdolne są dozować bardzo dokładne objętości. Jednak samo to nie zapewnia podawania specyficznej dawki.

Gdy kompozycje farmaceutyczne są podawane podjęzykowo, szczególnie ważne jest żeby były one dokładnie dostarczane do powierzchni podjęzykowej. Powierzchnia podjęzykowa jest stosunkowo mała i trudna do osiągnięcia z powodu umiejscowienia pod językiem. Jeśli kompozycja nie wejdzie w kontakt z bł oną podjęzykową nie bę dzie szybko zaabsorbowana i oczywiś cie moż e wcale nie być bezpośrednio absorbowana. To wyraźnie prowadzi do niedokładnych dawek podawanych i pacjent nie otrzymuje pożądanej ilości farmaceutycznie aktywnego środka.

Problem związany z podawaniem podjęzykowym kompozycji farmaceutycznych sprawia, że trudno jest zapewnić, że przewidziana doza kontaktuje się z błoną podjęzykową. Szczególnie problematyczne jest to, gdzie kompozycja jest dostarczana przez dostarczanie sprejowe. Jest wiele czynników, które szczególnie wpływają na możliwość zapewnienia, że dozowana kompozycja kontaktuje się ze stosunkowo małą powierzchnią błony podjęzykowej.

Po pierwsze, kierunek i rozłożenie rozpylonej kompozycji jest istotny. Jeśli rozpylona kompozycja rozciąga się lub rozsypuje na pozostające urządzenie aerozolu lub spreju prawdopodobnie będzie kontaktować się z wielką powierzchnią jamy ustnej zamiast z błoną podjęzykową. To powoduje, że prawdopodobnie nie cała kompozycja będzie absorbowana i część składnika aktywnego nie będzie wywoływać efektu, przez co efektywnie zmniejszy podawaną dozę.

Po drugie, prędkość z jaką kompozycja jest rozdzielana gra również rolę, ponieważ błona podjęzykowa będzie stosunkowo bliska stosowanego urządzenia rozdzielającego. Jeśli kompozycja przemieszcza się z dużą prędkością gdy wchodzi do jamy ustnej, prawdopodobnie rozprzestrzenia się naokoło jamy ustnej, zamiast jak pożądane kontaktować się prawie wyłącznie z błoną podjęzykową.

Obecnie nie ma urządzenia sprejowego zrobionego na zamówienie do podawania podjęzykowego.

Raczej zazwyczaj używa się konwencjonalnych urządzeń spreju różnego typu i użytkownik musi usiłować skierować rozpylony strumień do powierzchni podjęzykowej.

Większość znanych konwencjonalnych urządzeń spreju zasadniczo obejmuje zbiornik w którym kompozycja jest magazynowana. Kompozycja wydawana z otworów lub wylotów skąd zasadniczo rozpyla się często tworzy chmurę kropelek dozowanej cieczy. Gdy stosuje się takie urządzenia do podawania podjęzykowego użytkownik najlepiej może usiłować kontrolować generalny kierunek, w którym kompozycja jest wydawana ustawiając urządzenia jako całość w pewnym kierunku. Jednakże trudne jest lub niemożliwe osiągnięcie małej powierzchni takiej jak błona podjęzykowa zwłaszcza, gdy urządzenie jest umieszczone pod językiem.

W wielu konwencjonalnych urzą dzeniach spreju wykorzystuje się propelent, gdzie kompozycja jest dozowana z dużą szybkością przez pojedynczy otwór. To generalnie powoduje, że kompozycja dozowana z dużą szybkością jak omówiono wyżej jest niepożądana w dostarczaniu spreju podjęzykowo.

PL 202 673 B1

Przykładem konwencjonalnego urządzenia spreju generalnie zdolnego do podawania dokładnych doz jest urządzenie nazywane inhalatorem z odmierzaną dawką, lub urządzeniem MDI, często stosowanym do dozowania farmaceutyków do leczenia astmy lub anginy i które ma odwrócony zawór. Konwencjonalne urządzenie MDI zawiera zbiornik aerozolowy pod ciśnieniem niosący kompozycję, która ma być podawana do terapii inhalacyjnej. Zbiornik jest zaopatrzony w obudowę, która zawiera ustnik i przejście prowadzące z otworów lub wylotu zbiornika do ustnika. Ustnik jest tak ukształtowany aby można go było wygodnie trzymać pomiędzy ustami gdy dozowana jest kompozycja farmaceutyczna.

Obecnie dostępne są urządzenia MDI wyraźnie przeznaczone do dostarczania do płuc. Dozowana kompozycja jest kierowana do tylnej części gardła i inhalacja przez pacjenta powoduje, że kompozycja jest wciągana do płuc z jamy ustnej.

Chociaż urządzenia MDI mogą wydawać dokładne i odtwarzalne dawki takie urządzenia nie są odpowiednie do podjęzykowego dostarczania z dwóch powodów. Po pierwsze, urządzenia te są tak ukształtowane by kierować dozowaną substancję do tylnej części gardła a nie pod język. Po drugie, ponieważ substancja jest inhalowana wydawanie następuje z dużą szybkością.

A zatem, w korzystnym wykonaniu niniejszego zgłoszenia urządzenie spreju czy aerozolu ma zamówiony ustnik, ustnik dopasowany do kanału i kieruje wydaną kompozycję z otworu urządzenia w kierunku powierzchni podjęzykowej użytkownika. Taki ustnik mógł być stosowany w połączeniu z konwencjonalnym urzą dzeniem spreju, np. z jednym z typów opisanych wyż ej.

Korzystnie ustnik urządzenia dozującego jest ustawiony w stosunku do głównego korpusu urządzenia pod takim kątem, że ustnik kieruje dozowaną kompozycję do błony podjęzykowej gdy urządzenia działają i są trzymane w normalnej pozycji do użycia.

Taki ustnik można używać łącznie z urządzeniami mającymi pionowy lub odwrócony zawór. W korzystnych wykonaniach urzą dzenie ma odwrócony zawór, takie urzą dzenia generalnie są zdolne do dozowania dokładnych objętości kompozycji.

Korzystnie ustnik do kierowania dozowanej kompozycji do powierzchni podjęzykowej jest częścią obudowy w której główny korpus, włączając zbiornik, urządzenia spreju jest trzymany. Ustnik może być na sztywno przyłączony do obudowy, lub połączenie pomiędzy obudową i ustnikiem może być elastyczne, pozwalające ustawiać kąt ustnika w odniesieniu do głównego korpusu urządzenia.

W dalszym wykonaniu ustnik jest ukształ towany w taki sposób, ż e pomaga w ukierunkowanym dozowaniu kompozycji do podjęzykowej powierzchni ust.

Korzystnie ustnik jest dostatecznie długi aby pozwalał na otwarcie ustnika umiejscowionego pod językiem gdy jest dozowana kompozycja. To zmniejsza ilość kompozycji dozowanej do części jamy ustnej w stosunku do ilości dozowanej do powierzchni podjęzykowej. Nawet korzystniej dla większej wygody i łatwiejszego stosowania ustnik ma także szczupły kształt, i jest stosowany wygodnie pod językiem lub wygodnie trzymany by skierować strumień rozpylony w kierunku powierzchni podjęzykowej.

Ponadto ustnik może być ukształtowany w taki sposób aby zniechęcić do rozprzestrzeniania się kompozycji po tym jak opuści ona ustnik. Jak omówiono powyżej, gdy kompozycja jest wydawana za pomocą konwencjonalnego urządzenia generalnie będzie rozproszona tworząc chmurę. To jest niepożądane gdy mała powierzchnia jamy ustnej ma być osiągnięta. W korzystnym wykonaniu otwarcie ustnika nie jest większe niż przeciętny rozmiar powierzchni podjęzykowej. To oznacza, że mimo pewnego stopnia rozprzestrzenienia się dozowanej kompozycji po opuszczeniu ustnika, rozprzestrzenienie będzie ograniczone tak, aby zapewnić to, że powierzchnia jamy ustnej kontaktująca się z wydaną kompozycją będzie generalnie odpowiadać powierzchni podjęzykowej, pod warunkiem że kompozycję dozowano we właściwym kierunku.

Korzystne jest by urządzenia dozujące były dostosowane do zmniejszania lub kontrolowania prędkości przy której dozowana kompozycja opuszcza urządzenie. To pomaga upewnić się, że kompozycja kontaktuje się z błoną podjęzykową i pozostaje w kontakcie wystarczająco długi czas by farmaceutycznie aktywny składnik został zaabsorbowany. Taka kontrola może być zapewniona do pewnego stopnia przez kształt ustnika urządzenia dozującego.

Korzystnie ustnik urządzenia sprejowego ma powierzchnię przekroju poprzecznego, która najpierw stopniowo wzrasta i następnie maleje. Powstały kształt „dziobu kaczego będzie zarówno kontrolował prędkość wydanej kompozycji i ograniczał jej rozprzestrzenianie się. Jest oczywiste, że wiele kształtów ustnika można stosować do zmniejszenia prędkości dozowanej kompozycji.

W innym korzystnym wykonaniu prę dkość z jaką kompozycja jest dozowana takż e jej zmniejszanie jest zapewnienie przez urządzenie z wielością otworów przez które kompozycja jest uwalniana.

PL 202 673 B1

Zapewnienie więcej niż jednego otworu zmniejszy siłę z jaką dozowana kompozycja jest uwalniana z głównego korpusu urządzenia, w ten sposób zmniejsza się jej prędkość wyjścia. Im więcej otworów przez które kompozycja jest dozowana tym mniejsza szybkość substancji dozowanej.

W korzystniejszym wykonaniu w urządzeniu mają cym wielość otworów, otwory te mogą być ukształtowane i umiejscowione tak by były ukierunkowane, korzystnie służące do kierowania pojedynczych strumieni dozowanej kompozycji w kierunku innego strumienia aby zapobiec niepotrzebnemu i niepożądanemu rozprzestrzenianiu się kompozycji wokół jamy ustnej.

Najkorzystniej otwory są skierowane tak ażeby strumienie wydawanej kompozycji skupiały się w punkcie w przybliżeniu tak odległym od dyszy urządzenia jak powierzchnia podjęzykowa od dyszy stosowanego urządzenia. A więc kompozycja powinna kontaktować się ze stosunkowo małą powierzchnią aby uniknąć straty wywołanej przez to, że kompozycja jest wydawana na powierzchnię inną niż błona podjęzykowa.

W korzystnym wykonaniu urzą dzenia otwory są ponadto dostosowane do czą stek dozowanych o szczególnym rozmiarze, przez co optymalizuje się absorpcję przez bł onę podję zykową .

Problem jaki czasami napotyka się w przypadku konwencjonalnych urządzeń sprejowych lub aerozolowych to taki, że istnieje w pewnym stopniu oddziaływanie pomiędzy zbiornikiem i kompozycją w niej przetrzymywaną. To oddziaływanie może być w postaci korozji zbiornika pod wpływem kompozycji, lub ługowania materiałów ze zbiornika do kompozycji, obydwa są oczywiście niepożądane. Takie oddziaływanie pomiędzy zbiornikiem i jego składnikami może znacznie skracać życie półek zbiornika. Ponadto powstałe zanieczyszczenie kompozycji może być niebezpieczne. Nawet wydawałoby się kompozycje obojętne mogą ostatecznie wzajemnie oddziaływać ze zbiornikiem gdy przechowywane są przez długi okres czasu.

Takie oddziaływanie pomiędzy zbiornikiem i składnikami jest szczególnym problemem w przypadku kompozycji wytworzonej zgodnie z niniejszym wynalazkiem, ponieważ kanabis, jego analogi i pochodne wywoł ują korozję w duż ym stopniu. A zatem takie kompozycje nie mog ą być przechowywane w zwykłych zbiornikach metalowych przez dowolny, znacząco długi okres czasu.

Stwierdzono, że zbiorniki szklane są znacznie bardziej odporne na oddziaływanie kompozycji niż konwencjonalnie stosowane zbiorniki metalowe lub z tworzywa sztucznego. Dlatego w dalszym wykonaniu niniejszego wynalazku urządzenie do kompozycji dozowanej w postaci spreju obejmuje zbiorniki szklane w których jest przetrzymywana kompozycja.

Korzystnie aby zapewnić dodatkową ochronę przed wzajemnym oddziaływaniem, wewnętrzną powierzchnię zbiornika szklanego można pokryć. Pokryte zbiorniki będą miały właściwości powierzchni takie jak kwarc, który jest wysoce obojętny. W szczególnie korzystnym wykonaniu powierzchnia zbiornika szklanego jest pokryta chemicznie związaną bardzo cienką warstwą czystego tlenku krzemu. Grubość takiej warstwy korzystnie wynosiłaby 0,1 i 0,2 mikrometrów. Taką warstwę można położyć sposobem, w którym wewnętrzną powierzchnię zbiornika najpierw aktywuje się stosując czysty tlen. Następnie gaz pokrywający tlenek silikonu wprowadza się do zbiornika. Następnie reakcję plazmową inicjuje się energią mikrofalową, prowadzącą do wytworzenia warstwy tlenku krzemu na wewnętrznej powierzchni zbiornika szklanego.

Oczywiście inne obojętne pokrycia naniesione na szklaną powierzchnię zbiornika mogą chronić szkło przed oddziaływaniem z kompozycją zawartą w nim. Skutek takich pokryć jest szczególnie widoczny w dłuższym okresie czasu. Pokrycie zapewnia obojętną przeszkodę pomiędzy zbiornikiem szklanym i kompozycją w nim przechowywaną.

Dalszą zaletą zbiorników szklanych jest to, że o wiele trudniej można nimi manipulować niż konwencjonalnymi zbiornikami. Zapewnienie zbiornika, zabezpieczonego przed manipulacją przez osoby niepowołane, dla kompozycji farmaceutycznych umożliwia to, że jest bardzo trudno uzyskać dojście do kompozycji. Jest szczególnie pożądane zapobieżenie wyciągnięciu kompozycji ze zbiornika gdy kompozycja jest kompozycją, która może być nadużywana, jak kompozycja wytworzona w niniejszym wynalazku.

Zbiorniki wytworzone z konwencjonalnych materiałów takich jak metal, aluminium lub tworzywa sztuczne są podatne na uszkodzenia z powodu nieumiejętnego obchodzenia się. Materiały te można przebić np. strzykawką i kompozycja farmaceutyczna może być wyciągnięta lub można dodać materiału do składników zbiornika. W niektórych przypadkach można niezauważyć takiego uszkodzenia.

W przeciwieństwie do powyższego, szkła nie można przekłu ć w ten sposób. Oczywiście z powodu tendencji do rozbicia się lub roztrzaskiwania się jest bardzo trudno jeśli nie niemożliwe w przypadku niepowołanego manipulowania zbiornikiem ze szkła uniknięcia jego uszkodzenia. Ciśnienio10

PL 202 673 B1 wym zbiornikiem szklanym urządzenia do aerozolu lub spreju jest szczególnie trudno manipulować. Takie zbiorniki są pod ciśnieniem np. 6-8 barów i są skłonne rzeczywiście do wybuchu jeśli się nimi manipuluje, ponieważ szkło ma tendencję do pękania lub rozpryskiwania jak omówiono wyżej. To powoduje, że jest niemożliwe zebranie zawartości zbiornika.

Aby zmniejszyć ryzyko przypadkowego stłuczenia stosunkowo kruchego szkła zbiornika podczas normalnego stosowania korzystnie oprawia się go w chroniącą obudowę. Taka obudowa zmniejsza ryzyko przypadkowego rozbicia zbiornika np. przy upuszczeniu.

Dalszą zaletą stosowania zbiornika ze szkła jest fakt, że jest on przezroczysty. A więc zawartość zbiornika jest bardzo widoczna. Kiedy zbiornik jest wyposażony w obudowę, obudowa jest zaopatrzona w okno lub sama jest przezroczysta aby zawartość zbiornika była widoczna.

Możliwość zobaczenia ilości kompozycji pozostałej w zbiorniku może być bardzo użyteczna, zwłaszcza gdy kompozycja jest kompozycją na którą użytkownik mocno liczy, tak że byłoby niepożądane aby kompozycja niespodziewanie skończyła się. Np. gdy zbiornik zawiera mocny środek przeciwbólowy niepożądane byłoby dla pacjenta uświadomienie sobie, że kompozycja się skończyła gdy wymagana jest dalsza dawka, która jest nieosiągalna. Gdy pacjent będzie widział kompozycję wewnątrz zbiornika łatwiej stwierdzi kiedy ilość kompozycji wyczerpuje się i kiedy będzie musiał uzyskać jej więcej.

Według korzystnego wykonania wynalazku, aby dalej pomagać monitorować ilość kompozycji pozostałej w zbiorniku, zbiornik zaopatrzony jest w znakowanie wskazujące jak wiele dawek pozostało w zbiorniku. Np. wprowadzono linię ostrzegawczą wskazującą że już pora uzyskać więcej kompozycji gdy poziom wewnątrz zbiornika osiąga linię. Alternatywnie gdy zbiornik jest zamknięty w obudowie, znakowanie jest na obudowie, korzystnie przylegającej do zbiornika.

Niektóre przykłady urządzeń do podjęzykowego dostarczania kanabisu będą teraz opisane za pomocą przykładu tylko, i w odniesieniu do następujących rysunków.

Figura 1 jest widokiem przekroju poprzecznego dokonanego urządzenia według wynalazku. Urządzenie ma zawór pionowy.

Figura 2 jest widokiem przekroju poprzecznego dokonanej obudowy, włączając ustnik, dla odwróconego urządzenia zaworowego według wynalazku.

Figura 3 widok spodu obudowy pokazanej na figurze 2.

Figura 4 widok perspektywiczny obudowy pokazany na figurze 2.

Figura 5 widok dolny ustnika obudowy pokazanej na figurze 2, obudowy zawierającej urządzenie spreju z dyszą mającą trzy otwory.

Figura 6 oznacza widok boczny urządzenia z pionowym zaworem, i ustnikiem według niniejszego wynalazku.

Figura 7 oznacza perspektywiczny widok urządzenia pokazanego na figurze 6, w którym urządzenie spreju aktywowane jest spadkiem ciśnienia na wierzchołku urządzenia.

Urządzenie 1 pokazane na figurze 1, zawiera zasadniczo cylindryczny kanister 2 złączony z kołpakiem 3. Obydwa kanister 2 i kołpak 3 można wytworzyć z różnych materiałów. Korzystnie kanister i kołpak wytwarza się ze stali nierdzewnej lub szkła. A to dlatego że niektóre substancje kanabisu stosowane w niniejszym wynalazku są agresywnymi chemikaliami i mogą atakować słabe materiały zbiornika. Kanister i kołpak może być wyłożony poliestrem (takim jak Celanex® 2500) lub lakierem (nie pokazany).

Wypraska korpusu zaworu 4 zawiera część cylindryczną 5, która definiuje komorę mierzącą 6 i stopniowaną kryzę 7, i jest wytworzona przez formowanie wtryskowe z Celanex® 2500.

Stopniowana kryza 7 określa pierwsze pierścieniowe gniazdo 8 obrobione zewnętrznie i drugie pierścieniowe gniazdo 9 obrobione wewnętrznie. Pierwsze pierścieniowe gniazdo 8 ma pierścień uszczelniający pierścieniowy 10 drugie gniazdo o kształcie pierścieniowym 9 ma pierwszą uszczelniającą podkładkę 11. Pierwsza uszczelniająca podkładka 11 jest tak umiejscowiona, że współpracuje z częścią cylindryczną 5 wypraski korpusu zaworu 4 w określaniu komory mierniczej 6. Podstawa 12 cylindra 5 wypraski korpusu zaworu 4 uzupełnia granicę komory mierzącej 6 i zapewnia miejsce dla drugiej podkładki uszczelniającej 13. Uszczelniający pierścień 10, pierwszą i drugą podkładkę uszczelniającą 11 i 13 można wytworzyć z kauczuku butylowego, neoprenowego lub jednego z elastomerów ujawnionych dla takich zastosowań w WO 92/11190. Wydłużony zasadniczo cylindryczny i częściowo wydrążony rdzeń 14 zaworu jest umiejscowiony ślizgowo w pierwszej i drugiej podkładce uszczelniającej 11 i 13 i rozciąga się przez otwór 15 oznaczony w podstawie 12. Rdzeń zaworu wytwarza się formowaniem wtryskowym z Celanex® 2500. Stopniowany kanał wlotowy 16 łączy pierwPL 202 673 B1 szy koniec 17 rdzenia 14 zaworu z otworem wlotowym 18 utworzonym przez bok rdzenia 14 zaworu. W podobny sposób kanał wylotowy 19 łączy pomiędzy drugim końcem 20 rdzenia 14 zaworu i otworem wylotowym 21 utworzonym przez bok rdzenia 14 zaworu. Pierścieniowy kołnierz 22 rozciąga się promieniowo na zewnątrz od rdzenia 14 zaworu pomiędzy wlotowym i wylotowym otworem 18 i 21 i przylega do otworu wylotowego 21. Sprężyna spiralna pracująca na ściskanie ze stali nierdzewnej 23 działa pomiędzy pierścieniowym kołnierzem 22 i drugą podkładką uszczelniającą, przyśpieszając kontakt pierścienia kołnierzowego 22 z pierwszą uszczelką uszczelniającą 11, w taki sposób, że otwór wylotowy 21 leży wewnątrz pierwszej podkładki uszczelniającej 11 i w ten sposób jest odizolowany od komory mierzącej 6- W tej pozycji jak pokazano na figurze 1, otwór wlotowy 18 jest umiejscowiony w komorze mierzącej 6- Elastyczna rurka 24 jest w stopniowanym kanale wlotowym i rozciąga się od rdzenia 14 zaworu do podstawy kanistra 2 (jak pokazano na figurze 1). A zatem otwór wlotowy 18 jest w łączności z obszarem w kanistrze 2 graniczącym z jego podstawą 12. Kołpak 3 jest mocno złączony z kanistrem 2 przez zaciskanie i utrzymuje elementy wypraskę korpusu zaworu 4, rdzeń 14 zaworu, sprężynę spiralną 23, podkładki uszczelniające 11 i 13 i pierścień uszczelniający 10 w miejscu jak pokazano na figurze 1, z pierścieniem uszczelniającym 10 i pierwszą podkładką uszczelniającą 11 dostatecznie sprasowaną aby uszczelnić wnętrze urządzenia 1 i zapobiec wyjściu jego zawartości.

Ruch ku dołowi rdzenia zaworu w kierunku strzałki A przeciwnie do działania sprężyny 22 przenosi otwór wylotowy 21 do komory mierzącej bezpośrednio po tym jak pierwszy otwór 18 zostaje zamknięty od komory mierzącej 6 przez drugą podkładkę uszczelniającą 13. Urządzenie gdy napełnione kompozycją 25 jak pokazano zapewnia mierzone dawki kompozycji gdy używa się go w następujący sposób. Urządzenie 1 powinno być trzymane w pozycji pokazanej na figurze 1, tak aby kompozycja 25 za pomocą swego ciśnienia weszła do komory mierzącej 6 przez rurkę 24, kanał wejściowy 16 i otwór wlotowy 18. Dalsze obniżenie rdzenia 14 zaworu w kierunku strzałki A, zamyka otwór wlotowy 18 i stąd pozostałość kanistra 2 od komory mierzącej 6 i otwiera przejście wylotowe do komory mierzącej 6 przez otwór wylotowy 21. Ponieważ kompozycja 25 w komorze mierzącej 6 jest pod ciśnieniem propelentu, będzie wydalona z komory mierzącej 6 przez otwór wylotowy 21 i kanał wylotowy 19. Jeśli rdzeń 14 zaworu następnie powraca do pozycji pokazanej na figurze 1, pod wpływem sprężyny 22 otwór wylotowy 21 jest znowu zamknięty od komory mierzącej 6 i komora mierząca napełnia się kompozycją 25 pod ciśnieniem z kanistra 2 przez rurkę 24, stopniowany kanał wlotowy 16 i otwór wlotowy 18.

Chociaż następujący opis dotyczy urządzenia mającego pionowy zawór jest jasne, że urządzenia z odwróconymi zaworami można stosować do dozowania kompozycji wytworzonej w niniejszym wynalazku. Typowi dostawcy urządzeń z odwróconymi zaworami obejmują Bespak pic, King's Lynn, UK, 3M Neotechnic, Clitheroe, UK i Valois Pharm, Le Vaudreuil, Francja. Figury 2 do 6 pokazują ustnik według korzystnego wykonania wynalazku. Na figurze 2 do 5 ustnik jest przedstawiony jako część obudowy 102, który jest używany aby ustawić urządzenie sprejowe z odwróconym zaworem. Na figurze 6 i 7, ustnik 200 stosuje się z konwencjonalnym pionowym urządzeniem zaworowym 202 i jest złączony z częścią ruchomym guzikiem 204 urządzenia dozującego. Więc gdy stosuje się urządzenie ruchomy guzik obniża się i ustnik także porusza się w stosunku do głównego korpusu urządzenia dozującego. Po uaktywnieniu obu typów urządzenia spreju zilustrowanego na figurach kompozycję trzymaną w zbiorniku dozuje się z urządzenia sprejowego. Gdy opuści urządzenie sprejowe kompozycja dozowana wchodzi do ustnika. Następnie ustnik kanałuje do otworu ustnika 106. W zastosowaniu ustnik korzystnie znajduje się pod językiem z otworem ustnika przylegającym do powierzchni podjęzykowej. To zapewnia, że dozowana kompozycja kontaktuje się prawie wyłącznie z podjęzykową powierzchnią w chwili opuszczania ustnika. Figury ilustrują korzystne kształty ustnika. Ustnik ma gładki kształt ze stopniowo zwiększającym się przekrojem poprzecznym, który następnie zmniejsza się znowu w kierunku otworu.

Na figurze 5, pokazane są otwory 300 urządzenia dozującego. Są trzy otwory, i każdy jest skierowany tak aby strumienie kompozycji dozowanej z nich zbiegały się we wcześniej określonej odległości od ich wylotów.

Poniżej podane są przykłady kompozycji.

P r z y k ł a d 1

Kompozycję zawierającą delta-9-tetrahydrokanabinol (delta-9-THC) z HFC-134a odpowiednią do stosowania w urządzeniu jak opisano wyżej można formułować z następujących składników:

PL 202 673 B1

Składnik	procent wag/wag	g/can
Delta-9-THC	0,7	0,099
Etanol 96% BP	13,2	1,866
olejek miętowy	1,4	0,205
HFC-134a	84,7	12,02
Całość	100	14,19
Olejek miętowy dodano do roztworu delta-9-THC/etanol i mieszano energicznie. 2,17 g powsta-

łego roztworu umieszczono w kanistrze 2 i zestaw zaworowy zawierający wypraskę korpusu zaworu 4, pierwszą podkładkę uszczelniającą 11, drugą podkładkę uszczelniającą 13, sprężynę 22, rurkę 23, pierścieniowe uszczelnienie 10, następnie uszczelniono na kanistrze 2 jak pokazano na figurze 1 przez kołpak 3. Następnie dodano do kanistra propelent przeciskając przez rdzeń 14 zaworu pod dużym ciśnieniem i kompletne urządzenie sprawdzono na przeciekanie.

P r z y k ł a d 2.

Drugą kompozycję zawierającą delta-9-THC z HFC-134a odpowiednią do stosowania w urządzeniu jak opisane wyżej można formułować z następujących składników:

Składnik	procent wag/wag	g/can
Delta-9-THC	0,164	0,010
Etanol 96% BP	4,992	0,305
HFC-134a	94,884	5,795
Całość	100	6,11
Delta-9-THC rozpuszczono w etanolu w proporcjach wskazanych wyżej i 0,315 g powstałego

roztworu umieszczono w kanistrze 2, zestaw zaworowy zawierający wypraskę korpusu zaworu 4, pierwszą podkładkę uszczelniającą 11, drugą podkładkę uszczelniającą 13, sprężynę 22, rurkę 23, pierścieniowe uszczelnienie 10 następnie uszczelniono na kanistrze 2 jak pokazano na figurze 1 przez kołpak 3. Następnie dodano do kanistra propelent przeciskając przez rdzeń 14 zaworu pod dużym ciśnieniem i kompletne urządzenie sprawdzono na przeciekanie. Po tym jak propelent wszedł do kanistra rozpuścił pozostające części kompozycji.

P r z y k ł a d 3

Trzecią kompozycję zawierającą delta-9-THC i odpowiednią do stosowania w urządzeniu jak opisane wyżej można formułować z następujących składników:

Składnik	procent wag/wag	g/can
Delta-9-THC	0,164	0,010
Etanol 96% BP	9,5	0,458
HFC-134a	92,336	5,641
Całość	100	6,11
Delta-9-THC rozpuszczono w etanolu w proporcjach wskazanych wyżej i 0,315 g powstałego

roztworu umieszczono w kanistrze 2. Zestaw zaworowy (jak opisano w przykładzie 2) następnie uszczelniono na kanistrze 2 przez obciskanie i następnie do kanistra dodano HFC-134a przepychając przez rdzeń 14 zaworu pod wysokim ciśnieniem i kompletne urządzenie sprawdzono na przeciekanie. Po tym jak propelent wszedł do kanistra rozpuścił pozostające części kompozycji.

P r z y k ł a d 4

Dalsze kompozycje zawierające delta-9-THC z HFC-134a odpowiednie do stosowania w urządzeniu jak tu opisane można formułować według szczegółów podanych w następującej tabeli, w której wszystkie liczby podano w procentach wagowych.

Preparat	A	B	C	D	E
delta-9-THC	0,164	0,164	0,164	0,164	0,164
Transcutol	9,984	4,992
alkohol oleilowy			2,496
glikol propylenowy			4,992
etanol		4,992	7,488	4,992	20,51
p 134a	89,852	89,852	89,852	89,852	79,326
Całość	100	100	100	100	100

Preparaty A-E wytworzono stosując podobną technikę do tej przedstawionej w przykładzie 2. Krótko, delta-9-THC rozpuszczono z inną zaróbką lub zaróbkami (oprócz HFC-134a) i powstały roztwór umieszczono w kanistrze 2. Zestaw zaworowy następnie połączono szczelnie z kanistrem 2 przez obciskanie i następnie do kanistra dodano propelent HFC-134a przepychając przez rdzeń 14

PL 202 673 B1 zaworu pod wysokim ciśnieniem. Po tym jak propelent wszedł do kanistra rozpuścił on pozostające części każdej kompozycji. Chociaż tylko delta-9-tetrahydrokanabinol jest ujęty w powyższych przykładach, inne środki aktywne kanabisu omawiane w tym zgłoszeniu mogą być podstawione ilościowo, te które rozpuszczały by się co najmniej częściowo w mieszaninie propelent/ko-rozpuszczalnik

Claims (26)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie kanabisu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci aerozolu albo sprayu do terapeutycznego leczenia pacjentów drogą podawania podjęzykowego, gdzie kanabis stanowi ciekły ekstrakt z rośliny konopi indyjskich.
2. 2. Zastosowanie delta-9-tetrahydrokanabinolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci aerozolu lub spreyu do terapeutycznego leczenia pacjenta przez podawanie podjęzykowe.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że delta-9-tetrahydrokanabinol jest w bezwodnym, hydratyzowanym lub solwatowanym stanie.
4. 4. Zastosowanie wedł ug zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, ż e kompozycja ponadto zawiera co najmniej jeden nośnik.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że co najmniej jeden nośnik stanowi etanol.
6. 6. Zastosowanie wedł ug zastrz. 4, znamienne tym, ż e co najmniej jeden noś nik stanowi glikol propylenowy.
7. 7. Zastosowanie wedł ug zastrz. 4, znamienne tym, ż e co najmniej jeden noś nik stanowi polioksyetylenowa pochodna oleju rycynowego.
8. 8. Zastosowanie wedł ug dowolnego z zastrzeż e ń 4 do 7, znamienne tym, ż e kompozycja zawiera wielość nośników.
9. 9. Zastosowanie wedł ug dowolnego z poprzednich zastrzeż e ń , znamienne tym, ż e kompozycja ponadto zawiera organiczny środek powierzchniowo czynny.
10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że organicznym środkiem powierzchniowo czynnym jest alkohol oleilowy, trioleinian sorbitanu, monooleinian sorbitanu, monolaurynian sorbitanu, monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitanu, monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitanu, lecytyna naturalna, eter oleilowo polioksoetylenowy(2), eter stearylowo polioksyetylenowy(2), eter laurylowo polioksyetylenowy(4), kopolimery blokowe oksyetylenu i oksypropylenu, kwas oleinowy, lecytyna syntetyczna, dioleinian dietyleno glikolowy, oleinian tetrahydrofurfurylowy, oleinian etylowy, mirystynian izopropylowy, monooleinian glicerylu, monostearynian glicerylu, monorycynolan glicerylu, alkohol cetylowy, alkohol stearylowy, chlorek cetylopirydyniowy, oliwa, monolaurynian glicerylu, olej kukurydziany, olej bawełniany lub olej słonecznikowy.
11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest alkohol oleilowy.
12. 12. Zastosowanie według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, znamienne tym, że kompozycja jest zasadniczo wolna od słabego organicznego lub mocnego nieorganicznego kwasu.
13. 13. Zastosowanie według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, znamienne tym, że kompozycja ponadto zawiera olejek smakowy.
14. 14. Zastosowanie według dowolnego z powyższych zastrzeżeń, znamienne tym, że kompozycja zawiera dalszy farmaceutycznie aktywny składnik.
15. 15. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że kompozycja ponadto zawiera propelent.
16. 16. Urządzenie spreju z pompą zawierające kompozycję farmaceutyczną formułowaną do podjęzykowego dostarczenia aerozolu lub spreju, przy czym składnikiem aktywnym jest kanabis stanowiący ciekły ekstrakt z rośliny konopi indyjskich.
17. 17. Urządzenie spreju z pompą zawierające kompozycję farmaceutyczną formułowaną do podjęzykowego dostarczenia aerozolu lub spreju, przy czym farmaceutycznie aktywny składnik stanowi delta-9-tetrahydrokanabinol.
18. 18. Urządzenie według zastrz. 17, przy czym delta-9-tetrahydrokanabinol jest w bezwodnym, hydratyzowanym lub solwatowanym stanie.
19. 19. Urządzenie według zastrz. 16 do 18, znamienne tym, że kompozycja ponadto zawiera co najmniej jeden nośnik.

    PL 202 673 B1
20. 20. Urządzenie według zastrz. 19, znamienne tym, że co najmniej jeden nośnik oznacza etanol.
21. 21. Urządzenie według zastrz. 20, znamienne tym, że co najmniej jeden nośnik oznacza glikol polietylenowy.
22. 22. Urządzenie według zastrz. 19, znamienne tym, że co najmniej jeden nośnik oznacza polioksyetylenową pochodną oleju rycynowego.
23. 23. Urządzenie według dowolnego z zastrzeżeń 16 do 22, znamienne tym, że kompozycja zawiera wielość różnych nośników.
24. 24. Urządzenie według zastrz. 16 do 23, znamienne tym, że ustnik jest dostosowany do rozpylenia dozy ku podjęzykowym błonom śluzowym.
25. 25. Urządzenie według dowolnego z zastrzeżeń 16 do 24, znamienne tym, że urządzenie jest dostosowane do dozowania cząstek o szczególnym rozmiarze, przez co optymalizuje podjęzykowy wychwyt.
26. 26. Urządzenie według dowolnego z zastrzeżeń 16 do 25, znamienne tym, że ponadto zawiera zawór z urządzeniem pomiarowym.