PL202859B1 - Zastosowanie ketokonazolu i pochodnych do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca oraz produkt zawierający ketokonazol lub jego pochodną - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy zastosowania antagonisty kortyzolu, ketokonazolu lub jego pochodnej, do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca i objawów związanych z niewydolnością serca oraz produktu zawierającego ten związek wraz z drugim lekiem, w postaci preparatu łączonego.

Niewydolność serca, charakteryzująca się ogólnie upośledzeniem czynności serca i nietolerancją wysiłku, dotyczy wielu ludzi na całym świecie, a zwłaszcza ludzi w świecie zachodnim. Niewydolność serca i jej powikłania są odpowiedzialne za przedwczesne zgony u części dotkniętych nią osób i ogólnie skracają ż ycie zawodowe oraz szereg aktywnoś ci dotknię tej nią osoby, jak również istotnie obniżają ogólną jakość życia chorego. Niewydolność serca występuje u obu płci, u osób młodych i starych, ale najczęściej wystę puje u mężczyzn w ś rednim wieku lub starszych.

Niewydolność serca może być wynikiem szeregu różnych chorób serca. Do chorób serca i zdarzeń, które mogą być czynnikiem powodującym niewydolność serca należą choroba zastawkowa serca, zwężenie zastawek, choroba mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał serca, kardiomiopatia i procesy naciekowe lub zapalne mięśnia serca, wsierdzia lub nasierdzia.

Ponieważ niewydolność serca jest stanem powszechnym i poważnym, w świecie medycznym poczyniono znaczne wysiłki zmierzające do opracowania sposobu jej leczenia. Skuteczne leczenie powinno poprawiać jakość życia, zapobiegać lub zwalniać progresję dysfunkcji serca i przedłużać życie. Do niefarmakologicznych sposobów leczenia należą modyfikacja diety, mająca na celu zmniejszenie retencji sodu i redukcję wagi oraz programy ćwiczeń fizycznych, aczkolwiek istnieje sprzeczność pomiędzy potrzebą poprawy czynności komór serca, której sprzyja leżenie w łóżku a potrzebą poprawy stopnia tolerancji wysiłku i sprawności fizycznej, którym sprzyjają umiarkowane ćwiczenia fizyczne. W niektórych przypadkach niewydolność serca leczy się środkami chirurgicznymi, w tym poprzez całkowity przeszczep serca.

W leczeniu niewydolności serca dostę pnych jest szereg substancji farmaceutycznych, z których większość należy do jednej z trzech głównych kategorii: diuretyki, leki rozszerzające naczynia i leki inotropowe. Leczenie diuretykami ma na celu utrzymanie objętości wewnątrznaczyniowej na najniższym poziomie odpowiadającym optymalnej pracy serca. Korzyścią ze zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej jest zmniejszenie ilości płynu śródmiąższowego poprzez umożliwienie jego reabsorpcji do przestrzeni naczyniowej. Jako diuretyki w leczeniu niewydolności serca stosowano furosemid i/lub metozalon ale stosowanie tych i innych diuretyków prowadzić może do niepożądanego spadku potasu wewnątrzkomórkowego. Konieczne jest monitorowanie poziomu potasu i ewentualna suplementacja tego pierwiastka.

Leki rozszerzające naczynia mogą być użyteczne w zwiększaniu pojemności wyrzutowej serca poprzez zmniejszenie oporu naczyniowego oraz zmniejszenie obciążenia wstępnego serca poprzez wzrost pojemności żylnej. Optymalne leczenie środkami rozszerzającymi naczynia wymaga często równoczesnego stosowania substancji rozszerzającej tętnice, jak hydralazyna lub minoksidil oraz substancji rozszerzającej żyły, jak dwuazotan izosorbidu.

Leczenie diuretykiem i/lub substancją rozszerzającą naczynia można wspomóc lekiem inotropowym, takim jak digoksyna, dobutamina lub amrynon.

Ponadto pacjentowi cierpiącemu na niewydolność serca można w pewnych przypadkach przepisać leki przeciwko arytmii serca, blokery receptorów adrenergicznych beta, inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub antagonistę angiotensyny II.

Aczkolwiek lekarz leczący niewydolność serca ma do dyspozycji szereg środków farmaceutycznych, potrzeby poszczególnych pacjentów są różne a skuteczne leczenie wymaga często podawania szeregu dodatkowych leków. Występujące u niektórych pacjentów reakcje niepożądane na poszczególne leki oraz nietolerancja leku stwarzają stałe zapotrzebowanie wśród lekarzy na wynalezienie leku lub połączenia leków, które będzie dla danego pacjenta najbardziej korzystne w leczeniu niewydolności serca. Ponadto rozpowszechnienie chorób serca jest tak znaczne, że zarówno opinia publiczna, jak i lekarze wymagają wciąż skuteczniejszych sposobów leczenia, które mogą poprawić jakość życia takich pacjentów na dłuższy czas.

Obecnie nieoczekiwanie odkryto, że podawanie antagonisty kortyzolu jest skuteczne w leczeniu niewydolności serca i objawów związanych z niewydolnością serca.

„Niewydolność serca” można określić klinicznie jako zespół objawów dysfunkcji komór, której towarzyszy zmniejszona zdolność do wysiłku. Typowo występuje charakterystyczny wzór odpowiedzi hemodynamicznej, nerkowej i nerwowej. Skutkiem tego niewydolność serca oznacza niezdolność

PL 202 859 B1 serca do pompowania krwi w ilościach wystarczających do zaspokojenia metabolicznego zapotrzebowania tkanek lub zdolność do zaspokojenia tego zapotrzebowania jedynie w warunkach podwyższonego ciśnienia napełniania. Niewydolność serca powoduje zazwyczaj niezdolność do usuwania płynów z organizmu, co może prowadzić do powstania wodobrzusza (obecność płynu w jamie brzusznej), zjawiska często obserwowanego w żylno-przekrwiennej postaci niewydolności serca i przy obrzęku wątroby. W tej ogólnej definicji mieszczą się przedstawione poniżej typy niewydolności serca a antagoniś ci kortyzolu są odpowiedni do stosowania w leczeniu wszystkich tych postaci chorób:

Ostra zastoinowa niewydolność serca - nagle występująca redukcja pojemności minutowej serca, widoczna jako zastój krwi w żyłach i naczyniach włosowatych, nadciśnienie i obrzęk, a zazwyczaj obrzęk płuc.

Niewydolność serca żylno-przekrwienna - założenie niewydolności serca, w której nierównowaga pomiędzy czynnością komory wynikającą z tej dysfunkcji powoduje wzrost ciśnienia wstecznie w stosunku do tej komory, ze wstecznym przeniesieniem podwyższonego ciśnienia i wynikającym z tego podwyż szeniem ciś nienia w ż y ł ach i ich rozszerzeniem.

Zastoinowa niewydolność serca (CHF) - zespół objawów klinicznych wynikający z choroby serca, charakteryzuje się dusznością i nieprawidłowym zatrzymaniem sodu i wody, często powodującym obrzęki. Zastój może wystąpić w płucach lub krążeniu obwodowym lub w obu układach, w zależności od tego, czy niewydolność serca jest tylko prawostronna czy ogólna.

Rozkurczowa niewydolność serca - niewydolność serca spowodowana nieprawidłowym napełnianiem komór na skutek nieprawidłowej czynności rozkurczowej.

Niewydolność serca niedokrwienno-nerkowa - założenie niewydolności krążenia, które podkreśla zbyt niską pojemność minutową serca w stosunku do zapotrzebowania organizmu; obrzęk przypisuje się przede wszystkim retencji sodu i wody w nerkach, a poszerzenie żył traktuje się jako cechę wtórną.

Niewydolność serca ze zwiększonym rzutem - niewydolność serca, w której pojemność minutowa pozostaje na wystarczająco wysokim poziomie aby utrzymać szybkie krążenie z ciepłymi kończynami, ale w stopniu niewystarczającym do sprostania zapotrzebowaniom. Najczęściej związana jest z nadczynnoś cią tarczycy, niedokrwistoś cią , wyst ę powaniem przetok tę tniczo-ż ylnych, beri-beri, chorobą Pageta kości (osteitis deformans) lub posocznicą.

Niewydolność serca lewostronna - niewydolność lewej komory, niezdolność lewej komory do zapewnienia odpowiedniego rzutu pomimo wzrostu ciśnienia rozciągającego oraz objętości końcoworozkurczowej, z dusznością i koniecznością oddychania w pozycji pionowej oraz występowaniem innych objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju w płucach i obrzęków.

Niewydolność serca ze zmniejszonym rzutem - niewydolność serca, w której pojemność minutowa serca jest obniżona, jak w większości postaci chorób serca, co prowadzi do klinicznych objawów upośledzonego krążenia obwodowego i skurczu naczyń obwodowych (zimne i blade kończyny, sinica, zmniejszona amplituda fali tętna).

Niewydolność serca prawostronna - niewydolność prawej komory, niezdolność do właściwej czynności prawej komory, z przekrwieniem żylnym, powiększeniem wątroby oraz obrzękiem podskórnym. Często towarzyszy lewostronnej niewydolności serca.

Niewydolność serca skurczowa - niewydolność serca wynikająca z zaburzenia wytłoczenia krwi, powodowana nieprawidłową czynnością skurczową.

Antagonista kortyzolu jest szczególnie odpowiedni w leczeniu niewydolności serca typu: zastoinowej, rozkurczowej, żylno-przekrwiennej, ze zmniejszonym rzutem i prawostronnej. W związku z tym leczenie tych stanów stanowi korzystny aspekt wynalazku.

Zgodnie z nowojorską klasyfikacją czynnościową (Ganiats T.G., Browner D.K., Dittrich H.C., American Heart Journal (1998), 135: 5 Pt 1, 819-824), nasilenie niewydolności serca można podzielić na cztery klasy:

Klasa I: bez ograniczenia aktywności fizycznej; zwykły wysiłek fizyczny nie powoduje nadmiernego zmęczenia, duszności ani kołatania serca.

Klasa II: umiarkowane ograniczenie aktywności fizycznej; pacjenci czują się dobrze w spoczynku, zwykły wysiłek fizyczny powoduje zmęczenie, duszność, kołatanie serca lub dusznicę.

Klasa III: znaczne upośledzenie aktywności fizycznej. Aczkolwiek pacjenci czują się dobrze w spoczynku, to wysił ek, nawet mniejszy niż zwykł y, prowadzi do wystą pienia objawów.

PL 202 859 B1

Klasa IV: niezdolność do wykonania jakiegokolwiek wysiłku fizycznego bez dyskomfortu: objawy zastoinowej niewydolności serca występują nawet w spoczynku. Nasilony dyskomfort występuje w przypadku jakiejkolwiek aktywności fizycznej.

Antagoniści kortyzolu znajdują zastosowanie w leczeniu wszystkich klas niewydolności serca, zwłaszcza klas II-IV.

Określenie „antagonista kortyzolu” oznacza jakikolwiek związek lub środek zmniejszający wytwarzanie kortyzolu lub poziom aktywnego biologicznie kortyzolu w krążeniu lub zmniejszający biologiczne działanie kortyzolu poprzez hamowanie receptorów dla kortyzolu (glukokortykoidów) w sposób skuteczny lub nieskuteczny, lub w jakikolwiek inny sposób. Pojęcie to obejmuje środki wpływające na regulację syntezy kortyzolu oraz tzw. oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). W związku z tym określenie „antagonista kortyzolu” można w szeroki sposób traktować jako określenie oznaczające dowolny związek lub środek, który przeciwdziała lub hamuje (tzn. zmniejsza lub zapobiega) aktywność kortyzolu.

Wiadomo, że szereg środków zmniejsza wytwarzanie glukokortykoidów lub hamuje ich wiązanie z receptorami u ludzi: walproinian sodu (Aggernaes H. i wsp., Acta Psychiatr. Scand. (1988) 77: 170-174); enkefaliny i ich syntetyczne analogi (Stubbs W.A. i wsp., The Lancet (1978) 1225-1227); opioidy, jak loperamid, dostępny na rynku pod nazwą handlową IMODIUM firmy Jansen Pharmaceutica N.V.; lek hipotensyjny klonidyna (Slowinska-Srzednicka J. i wsp., European Journal of Clinical Pharmacology (1988) 35: 115-121); oksytocyna (Legros J.J. i wsp., Endocrinologica (1987) 114: 345-349) oraz mifepriston, znany jako RU 486 lub RU 38486, dostępny od Roussel-Uclaf.

Mifepriston i inni antagoniści działający na poziomie receptorowym stanowią grupę korzystnych substancji czynnych, mogących mieć zastosowanie według wynalazku.

W dokumencie US 4,603,141 ujawniono klonidynę (2-[2,6-dichlorofenylo)amino]-2-imidazolinę ) do leczenia zastoinowej niewydolności serca. Dokument ten nie podaje związku przyczynowego pomiędzy zwiększonym poziomem kortyzolu i niewydolnością serca. Ujawniono jedynie zastosowanie klonidyny jako środka przeciw ciśnieniowego do leczenia niewydolności serca i nie ma wskazania, że antagonistyczne właściwości klonidyny wobec kortyzolu są/mogłyby być przydatne w leczeniu niewydolności serca lub, że efekt obniżenia ciśnienia jest pośrednio wywołany przez obniżenie poziomu kortyzolu. Odnotowano tylko związek pomiędzy zastoinową niewydolnością serca i zwiększoną aktywnością współczulnego układu nerwowego i podkreślono informację, że „klonidyna ... jest dobrze znana jako silny środek przeciw nadciśnieniowy” i podawanie jej w postaci dużej pigułki „wywołało obniżenie wypływu współczulnego, zwiększenie napięcia nerwu błędnego i wrażliwość na odruch baroreceptorowy. Obserwowano obniżenie częstości akcji serca, ciśnienia wypełniania się lewej komory, obciążenie wstępne serca, średniego ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego - obciążenie następcze, średniego płucnego ciśnienia tętniczego i ciśnienia w prawym przedsionku”. Taka poprawa jest wskazaniem do potencjalnego leczenia niewydolności serca i w połączeniu z podkreśleniem właściwości przeciw nadciśnieniowych klonidyny, które są odpowiedzialne ze wskazane efekty.

W dokumencie US 4,603,141 wcale nie wymieniono kortyzolu. Jedyną właściwością decydującą o korzystnym działaniu klonidyny w leczeniu niewydolności serca jest zdolność klonidyny do obniżania ciśnienia krwi poprzez oddziaływanie na układ przywspółczulny. Ketokonazol oddziałuje na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, a nie na współczulny układ nerwowy. US 4603141 nie zawiera sugestii do stosowania ketokonazolu lub jego pochodnych w leczeniu niewydolności serca i jej objawów.

Wynalazek dotyczy zastosowania ketokonazolu lub jego pochodnej do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca. Niewydolność serca oznacza niewydolność zastoinową, rozkurczową, ze zmniejszonym rzutem lub prawostronną niewydolność serca. Ketokonazol ma postać izomeru cis-2S,4R i/lub cis-2R,4S. Lek korzystnie stosowany jest w leczeniu powiększenia serca i zwłóknienia mięśnia serca a dawka dzienna ketokonazolu podawana leczonemu pacjentowi wynosi 100-1200 mg.

Zastosowanie ketokonazolu lub jego pochodnej do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia choroby niewydolności serca, która to choroba związana jest z jednym lub więcej objawami wybranymi z grupy obejmującej obrzęki kończyn dolnych, obrzęk płuc, duszność, powiększenie wątroby, przyspieszenie rytmu serca, zmniejszona pojemność wyrzutowa serca, zadyszka i nietolerancja wysiłku.

Lek stosuje się korzystnie w leczeniu obrzęku płuc, a dawka dzienna ketokonazolu podawana leczonemu pacjentowi, wynosi 100-1200 mg.

Produkt według wynalazku zawiera ketokonazol lub jego pochodną oraz drugi lek, skuteczny w leczeniu niewydolności serca, wybrany z grupy obejmującej furosemid i lizynopryl, w postaci preparatu łączonego przeznaczonego do równoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego stosowania

PL 202 859 B1 w leczeniu niewydolności serca lub celem poprawy czynności serca i zmniejszenia stopnia nietolerancji wysiłku.

Określenie „pochodne” oznacza związki strukturalnie powiązane ze związkiem wyjściowym (ketokonazolem), ale równoważne lub lepsze pod względem czynnościowym. W związku z tym pochodna może charakteryzować się nieco mniejszą aktywnością terapeutyczną, ale może stanowić użyteczną cząsteczkę, ponieważ charakteryzuje się mniejszą toksycznością i jest wygodniejsza do dodania do preparatu lub podania itp. Do pochodnych należeć mogą sole i inne warianty, które zostały istotnie zmodyfikowane ale zachowują ważne pod względem czynnościowym elementy wspólne ze związkiem macierzystym. Takie pochodne mogą też charakteryzować się lepszymi ogólnymi właściwościami niż związki macierzyste, np. pod względem aktywności terapeutycznej i toksyczności.

Antagonistami kortyzolu są związki hamujące syntezę kortyzolu poprzez zmniejszanie wytwarzania kortyzolu w dowolnej postaci lub powodujące wytwarzanie zmodyfikowanej postaci kortyzolu, która jest mniej czynna biologicznie od naturalnej postaci kortyzolu. Korzystnie inhibitory syntezy kortyzolu działają na szlak syntezy kortyzolu w sposób, który nie wpływa istotnie na prawidłowe wytwarzanie innych hormonów płciowych, w szczególności nie wpływa istotnie na wytwarzanie mineralokortykoidów, takich jak aldosteron.

„Istotność” tego działania rozważana jest w kategoriach biologicznego efektu w warunkach in vivo. Stąd ketokonazol i jego pochodne są substancjami znajdującymi zastosowanie zgodnie z wynalazkiem. Znane są ponadto izomery ketokonazolu, które mogą znaleźć zastosowanie, pojedynczo lub w połączeniu (Rotstein i wsp., J. Med. Chem. (1992) 35: 2818-2825). Izomery cis-2S,4R i cis-2R,4S są szczególnie korzystne do zastosowania według wynalazku. Izomery te można stosować pojedynczo lub w połączeniu jak w dostępnym na rynku produkcie Fungoral™ (Janssen-Cilag, Belgia).

W przypadku antagonistów kortyzolu, dział ają cych poprzez receptory dla kortyzolu (glukokortykoidy), antagonista wywiera działanie na receptory zlokalizowane w nerce i/lub sercu. Powinowactwo wiązania antagonisty do receptorów w różnych narządach może nie być jednakowe a korzystnie antagonista stosowany według wynalazku będzie charakteryzował się względnie wyższym powinowactwem wiązania do receptorów dla glukokortykoidów w sercu i/lub nerce.

Antagoniści kortyzolu mogą wywierać wystarczająco ujemny wpływ na poziom aktywnego biologicznie kortyzolu w krążeniu lub na skuteczność biologiczną kortyzolu tak aby powodować mierzalną i istotną poprawę niewydolności serca lub zwią zanych z nią objawów. Nie oczekuje się , by leczenie było we wszystkich przypadkach całkowicie skuteczne ale „leczenie” według wynalazku powinno obejmować poprawę na jednym lub więcej z poniższych pól: retencja płynów, w tym obrzęki kończyn dolnych oraz płyn w płucach (obrzęk płuc), duszność, powiększenie wątroby, rytm serca, objętość wyrzutowa, zadyszka, nietolerancja wysiłku oraz ogólny stan zdrowia fizycznego i psychicznego.

W szczególności obserwuje się poprawę w zakresie objawów związanych z retencją płynów (np. powiększenie wątroby, obrzęki obwodowe i obrzęk płuc oraz wodobrzusze). Zastosowanie według wynalazku pozwala osiągnąć jedną lub więcej z poniższych korzyści:

10% lub większe zmniejszenie wielkości wątroby,

10% lub większe zmniejszenie rytmu serca,

15% lub większa poprawa stanu zdrowia fizycznego według badania opisanego w przykładach opisu.

Do innych objawów, często towarzyszących niewydolności serca, niezależnie od jej przyczyny, należą powiększenie serca i włóknienie mięśnia serca. Te morfologiczne aspekty niewydolności serca można również skutecznie leczyć podawaniem antagonisty kortyzolu - ketokonazolu.

Niewydolność serca można rozpoznać wówczas gdy u pacjenta występuje upośledzenie czynności serca oraz nietolerancja wysiłku. Leczenie według wynalazku można rozważać u wszystkich pacjentów z niewydolnością serca, niezależnie od tego, czy jest ona świeżo rozpoznana, czy też jest w bardziej zaawansowanym stadium. Leczenie antagonistą kortyzolu - ketokonazolem moż e być skuteczne niezależnie od choroby, która doprowadziła do postawienia rozpoznania niewydolności serca. Obserwacje, które leżą u podstaw wynalazku, dotyczą leczenia samej niewydolności serca i jej objawów, a nie chorób i czynników ryzyka, powodujących niewydolność serca. Różne stany medyczne, jak choroby układu krążenia, mogą nie prowadzić do niewydolności serca, ale ponieważ implikacje w przypadku nieleczonej niewydolnoś ci serca są poważ ne, korzystne jest dysponowanie dodatkowymi opcjami terapeutycznymi w leczeniu swoiście niewydolności serca i związanych z nią objawów.

PL 202 859 B1

Wynalazek stosować można podając „farmaceutycznie skuteczną” ilość, ustalaną w odniesieniu do różnych omówionych tutaj pól, na których leczenie może przynieść mierzalną poprawę i wybrać w oparciu o przykł ady oraz stosowaną powszechnie praktykę wyboru poziomu dawki.

Ogólnie pacjentów potrzebujących takiego leczenia określi się na podstawie rozpoznania niewydolności serca, postawionego zgodnie z definicjami klinicznymi umieszczonymi w opisie lub według innych, medycznie dopuszczalnych kryteriów.

Ketokonazol można podawać pacjentowi w dowolnej dogodnej postaci, doustnie lub drogą dożylną, dojelitową lub pozajelitową, korzystnie drogą doustną.

Inaczej mówiąc, wynalazek znajduje zastosowanie dla poprawy czynności serca i zmniejszenia nietolerancji wysiłku u ssaka, poprzez podawanie temu ssakowi farmaceutycznie skutecznej ilości ketokonazolu.

Podobnie, wynalazek obejmuje zastosowanie antagonisty kortyzolu - ketokonazolu, w wytwarzaniu leku przeznaczonego dla poprawy czynności serca i zmniejszania nietolerancji wysiłku.

Poprawa czynności serca może obejmować obniżenie rytmu serca i/lub wzrost objętości wyrzutowej. Nietolerancję wysiłku charakteryzują ogólnie duszność i inne objawy zmęczenia, skurcze itp., wynikające przede wszystkim z tego, że organizm pacjenta z niewydolnością serca nie jest w stanie dostarczać wystarczających ilości utlenowanej krwi do mięśni i innych narządów i tkanek.

Niewydolność mierzyć można jako nieprawidłowy wynik badania wysiłkowego (Faggiano P., D'Aloia A., Gualeni A. i Giordano A., American Journal of Cardiology (1998), 15 81:4, 437-42).

Środki zawierające antagonistę kortyzolu, jak określono powyżej, korzystnie umieszczane są w postaci preparatu przed podaniem.

Wynalazek znajduje zastosowanie w środku farmaceutycznym do leczenia niewydolności serca, który to środek zawiera ketokonazol wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką. Aktywna substancja może w takim preparacie stanowić 0,05-99% wagowych środka, korzystniej 0,1-1,0%.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne” oznacza, że składniki muszą być zgodne z innymi składnikami środka, jak również być fizjologicznie dopuszczalne dla pacjenta.

Środki farmaceutyczne można wytworzyć z zastosowaniem dowolnych konwencjonalnych sposobów znanych fachowcom i szeroko opisywanych w literaturze. Substancję czynną można umieścić opcjonalnie wraz z innymi substancjami czynnymi, z jednym lub więcej konwencjonalnym nośnikiem, rozcieńczalnikiem i/lub zaróbką, uzyskując konwencjonalny preparat galenowy, jak tabletki, pigułki, proszki, pastylki do ssania, saszetki, opłatki do leków, eliksiry, zawiesiny, emulsje, roztwory, syropy, aerozole (w postaci stałej lub w ośrodku płynnym), maści, miękkie i twarde kapsułki żelatynowe, czopki, sterylne roztwory do iniekcji, sterylnie opakowane proszki itp.

Do przykładów odpowiednich nośników, rozczynników i rozcieńczalników należą laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma akacja, fosforan wapniowy, alginiany, tragakant, żelatyna, krzemian wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, syrop wodny, woda, woda/etanol, woda/glikol, woda/glikol polietylenowy, glikol propylenowy, metyloceluloza, metylohydroksybenzoesany, propylohydroksybenzoesany, talk, stearynian magnezu, olej mineralny lub substancje tłuszczowe, jak twardy tłuszcz lub ich odpowiednie mieszaniny. Środki mogą dodatkowo zawierać substancje poślizgowe, substancje zwilżające, emulgatory, substancje zawieszające, konserwanty, słodziki i substancje zapachowe itp. Środki według wynalazku mogą mieć taką postać, aby umożliwiać szybkie, stałe lub opóźnione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi, z zastosowaniem procedur dobrze znanych fachowcom. Szczególnie dogodne mogą być postaci o stałym i/lub opóźnionym uwalnianiu.

Substancje czynne umieszcza się korzystnie w postaci tabletek, z których każda zawiera określoną ilość substancji czynnej.

Odpowiednie dawki są różne dla różnych pacjentów a lekarz może je ustalić w oparciu o wagę, wiek i płeć pacjenta a także według nasilenia leczonego stanu. Typowa całkowita dawka dzienna wynosi około 50 lub 100-1200 mg antagonisty kortyzolu - ketokonazolu - i można ją podawać jako dawkę pojedynczą lub w postaci kilku mniejszych dawek w ciągu dnia. Typowe dawki pojedyncze zawierają około 100-800 mg. Korzystne jest podanie leku około godziny 22.00 celem zmniejszenia aktywności kortyzolu w godzinach nocnych, gdy poziomy naturalnego kortyzolu są najwyższe. Ketokonazol podaje się najbardziej korzystnie w dawce dziennej 200-1000 mg, np. 300-600 mg.

W większości przypadków leczenia (typowo 75% lub więcej) skuteczne leczenie stosowane będzie codziennie. Poprzez określenie „skuteczne leczenie” rozumieć należy, że poziom antagonisty

PL 202 859 B1 kortyzolu w krążeniu utrzymuje się na fizjologicznie skutecznym poziomie. Można to uzyskać poprzez codzienne podawanie lub np. poprzez zastosowanie środka o kontrolowanym uwalnianiu zapewniającego stałe uwalnianie w czasie kilku dni lub dłuższym.

Poprawa stanu pacjentów leczonych według wynalazku może nastąpić natychmiast lub po kilku (np. 2-4) tygodniach leczenia. Leczenie należy zazwyczaj stosować przez 3 miesiące lub dłużej celem uzyskania jak największych korzyści. Podobnie jak w przypadku większości sposobów leczenia niewydolności serca konieczne może być stosowanie antagonisty kortyzolu przez resztę życia pacjenta. Takie leczenie długoterminowe niekoniecznie musi być ciągłe a dawka optymalna może wahać się w przebiegu leczenia.

Stosowanie ketokonazolu może zastępować lub uzupełniać podawanie innych leków stosowanych w leczeniu niewydolności serca. Może to prowadzić do poprawy skuteczności ogólnego schematu terapeutycznego i/lub zmniejszać ilość leków, jakich wymaga pacjent, bądź też umożliwić lekarzowi odstawienie leku, który wywołuje działania niepożądane.

Podobnie jak w przypadku leczenia polegającego na równoczesnym stosowaniu antagonisty kortyzolu - ketokonazolu - i jednego lub więcej innych leków stosowanych w leczeniu niewydolności serca, w kolejnym aspekcie wynalazek dostarcza produkt zawierający (a) antagonistę kortyzolu oraz (b) drugi lek (np. drugi środek skuteczny w leczeniu niewydolności serca) w postaci preparatu łączonego, przeznaczonego do równoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego stosowania w leczeniu niewydolności serca lu b celem poprawy czynności serca i zmniejszenia stopnia nietolerancji wysiłku.

Do odpowiednich „drugich leków lub środków” należą znane leki, stosowane w leczeniu niewydolności serca, jak omówiono powyżej, np. diuretyki, substancje rozszerzające naczynia, leki o działaniu inotropowym, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę oraz antagoniści angiotensyny II, a takż e drugi antagonista kortyzolu, jak okre ś lono w opisie.

Leczenie może obejmować podawanie drugiego antagonisty kortyzolu wpływającego na syntezę kortyzolu w nadnerczach, jak również stosowanie antagonisty hamującego aktywność kortyzolu na poziomie receptorowym. Leczenie może także obejmować stosowanie antagonisty działającego na oś HPA, jak opisano powyżej.

W przypadku podawania dwóch lub wię cej substancji czynnych, moż na je podawać pacjentowi równocześnie lub też czasy podawania mogą różnić się w obrębie dnia lub cyklu leczniczego.

Wynalazek zostanie dokładniej opisany w przykładach.

P r z y k ł a d 1

Osoba 1: 44-letni mężczyzna z objawami niewydolności serca, w tym z retencją płynów, manifestującą się umiarkowanymi obrzękami kończyn dolnych oraz płynem w płucach, dodatkowo umiarkowana duszność i przyspieszony rytm serca a także powiększenie wątroby (wskazujące na retencję płynu w wątrobie). Pacjent leczony jest na niewydolność serca lisinoprilem (Zestril®).

Leczenie: 400 mg mieszaniny racemicznej izomerów cis-2S,4R i cis-2R,4S ketokonazolu (Fungoral™ w tabletkach - Janssen-Cilag, Belgia) podawano o godz. 22.00 codzienne przez 3 miesiące. Obserwacje: Spadek wagi ciała o 3,8 kg, który można przypisać zmniejszonej retencji płynów.

Spadek rytmu serca z 72 uderzeń/min. do 62 uderzeń/min.

Zmniejszenie wielkości wątroby o 10% oraz wynikające z tego zmniejszenie poziomu transaminaz wątrobowych.

Spadek S-ASAT z 0,44 do 0,30 gKat/l

Spadek S-ALAT z 1,0 do 0,39 gKat/l

Zmniejszenie duszności, obrzęku kończyn dolnych oraz ilości płynu w płucach.

Poprawa o 15% stanu zdrowia fizycznego, mierzona jako niemal prawidłowa próba wysiłkowa (Fragiano P. i wsp., powyżej).

Dawkę lisinoprilu (Zestril®) można było zmniejszyć do połowy dawki wyjściowej.

P r z y k ł a d 2

Osoba 2: 63-letnia kobieta z takimi samymi objawami niewydolności serca jak osoba 1. Leczona na niewydolność serca furosemidem w dawce 40 mg dziennie.

Leczenie: Jak w przykładzie 1.

Obserwacje: Spadek wagi ciała o 4,2 kg.

Spadek rytmu serca z 74 uderzeń/min. do 60 uderzeń/min.

Zmniejszenie wielkości wątroby o 15% oraz zmniejszenie poziomu transaminaz wątrobowych.

Spadek S-ASAT z 0,58 do 0,32 gKat/l

Spadek S-ALAT z 0,92 do 0,68 gKat/l

PL 202 859 B1

Zmniejszenie duszności, obrzęku kończyn dolnych oraz ilości płynu w płucach.

Poprawa o 20% stanu zdrowia fizycznego, mierzona jako niemal prawidłowa próba wysiłkowa.

Po 6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia ketokonazolem można było odstawić furosemid.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie ketokonazolu lub jego pochodnej do wytwarzania leku do leczenia niewydolności serca.
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że niewydolność serca obejmuje zastoinową, rozkurczową, ze zmniejszonym rzutem lub prawostronną niewydolność serca.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ketokonazol jest w postaci izomeru cis-2S,4R i/lub cis-2R,4S.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek stosowany jest w leczeniu powiększenia serca i zwłóknienia mięśnia serca.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawka dzienna ketokonazolu podawana leczonemu pacjentowi, wynosi 100-1200 mg.
6. 6. Zastosowanie ketokonazolu lub jego pochodnej do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia choroby niewydolności serca, która to choroba związana jest z jednym lub więcej objawami wybranymi z grupy obejmującej obrzęki kończyn dolnych, obrzęk płuc, duszność, powiększenie wątroby, przyspieszenie rytmu serca, zmniejszona pojemność wyrzutowa serca, zadyszka i nietolerancja wysiłku.
7. 7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że lek stosuje się w leczeniu obrzęku płuc.
8. 8. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że dawka dzienna ketokonazolu podawana leczonemu pacjentowi, wynosi 100-1200 mg.
9. 9. Produkt zawierający (a) ketokonazol lub jego pochodną oraz (b) drugi lek skuteczny w leczeniu niewydolności serca, wybrany z grupy obejmującej furosemid i lizynopryl, w postaci preparatu łączonego przeznaczonego do równoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego stosowania w leczeniu niewydolności serca lub celem poprawy czynności serca i zmniejszenia stopnia nietolerancji wysiłku.