PL202879B1

PL202879B1 - Inhibitory czynnika VIIa, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny je zawierający oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL202879B1
Application number: PL352200A
Authority: PL
Inventors: Otmar Klingler; Manfred Schudok; Gerhard Zoller; Uwe Heinelt; Elisabeth Defossa; Hans Matter; Pavel Safar
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 1999-06-08
Filing date: 2000-05-27
Publication date: 2009-07-31
Also published as: TR200103550T2; YU86101A; EE04855B1; DE60004363T2; CN1359390B; WO2000075172A3; MEP57708A; SK286902B6; PL352200A1; ES2202137T3; EP1189929A2; NO328249B1; AU5397600A; KR20020020728A; HK1047289B; IL146731A; EE200100662A; BR0011461A; NO20016005D0; HUP0201451A2

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I,

o wzorze I to wartoś ciowe zwią zki farmakologicznie czynne. Wykazują one silny efekt przeciwtrombotyczny i nadają się np. do leczenia i profilaktyki chorób tromboembolicznych lub restenoz. Są one odwracalnymi inhibitorami czynnika VIIa enzymu krzepnięcia krwi (F VIIa) i mogą zasadniczo być stosowane w stanach, w których występuje niepożądana aktywność czynnika VIIa lub dla leczenia lub zapobiegania takim stanom, kiedy jest zamierzone inhibitowanie czynnika VIIa. Wynalazek ponadto dotyczy sposobów wytwarzania związków o wzorze I, ich stosowania, w szczególności jako składniki aktywne w środkach farmaceutycznych, oraz zawierających je preparatów farmaceutycznych.

Zdolność do tworzenia skrzeplin krwi jest sprawą decydującą dla przeżycia. Tworzenie skrzeplin krwi jest w normalnym przypadku wynikiem uszkodzenia tkanki, które zapoczątkowuje kaskadę krzepnięcia i ma wpływ w postaci spowolnienia lub zapobiegania płynięciu krwi przy leczeniu rany. Inne czynniki, które nie są bezpośrednio związane z uszkodzeniem tkanki, takie jak miażdżyca tętnic i zapalenie, także mogą zapoczątkować kaskadę krzepnięcia. Zasadniczo, istnieje zależność między zapaleniem a kaskadą krzepnięcia. Mediatory zapalenia regulują kaskadę krzepnięcia i składniki krzepnięcia wpływają na wytwarzanie i aktywność mediatorów zapalenia. Jednak w pewnych stanach chorobowych tworzenie skrzeplin krwi w układzie krążenia osiąga niepożądaną skalę i samo jest źródłem stanu chorobowego potencjalnie prowadzącego do patologicznych konsekwencji. Niemniej nie jest pożądane, by w takich stanach chorobowych całkowicie inhibitować układ krzepnięcia krwi ponieważ mógłby się pojawić zagrażający życiu krwotok. W leczeniu takich stanów jest wymagana dobrze wyważona interwencja w układ krzepnięcia krwi, i wciąż istnieje potrzeba istnienia substancji wykazujących odpowiednią aktywność farmakologiczną dla osiągnięcia takiego wyniku.

Krzepnięcie krwi stanowi złożony proces wiążący się z postępująco intensywną serią reakcji aktywacji enzymu, w których zymogeny osocza są sekwencyjnie aktywowane przez ograniczoną proteolizę. Z punktu widzenia mechanizmów kaskadę krzepnięcia krwi podzielono na szlaki wewnętrzne i zewnętrzne, które są zbież ne przy aktywacji czynnika X.

Następujące po tym tworzenie trombiny postępuje jednym wspólnym szlakiem (patrz Schemat 1). Istniejący dowód sugeruje, że szlak wewnętrzny odgrywa ważną rolę w utrzymaniu i wzroście tworzenia fibryny, podczas gdy szlak zewnętrzny ma decydujące znaczenie w fazie zapoczątkowania krzepnięcia krwi (H. Cole, Aust. J. Med. Sci. 16 (1995) 87-93; G. J. Broze, Blood Coagulation and Fibrinolysis 6, Suppl. 1 (1995) S7-S13). Zasadniczo przyjmuje się, że krzepnięcie krwi jest fizycznie zapoczątkowane po utworzeniu kompleksu czynnik VIIa/czynnik tkankowy (TF). Gdy jest on utworzony, kompleks ten szybko zapoczątkowuje koagulację przez aktywowanie czynników IX i X. Nowo utworzony aktywowany czynnik X, tzn. czynnik Xa, tworzy następnie kompleks w stosunku jeden do jednego z czynnikiem Va i fosfolipidami tworząc kompleks protrombinazy, który jest odpowiedzialny za przemianę rozpuszczalnego fibrynogenu w nierozpuszczalną fibrynę przez aktywację trombiny z jej prekursora - protrombiny. W miarę upływu czasu, aktywność kompleksu czynnik VIIa/czynnik tkankowy(TF) (szlak zewnętrzny) jest powstrzymywana przez proteinę - inhibitor proteazy typu Kuntza, TFPI, która, gdy jest skompleksowana z czynnikiem Xa, może bezpośrednio inhibitować aktywność proteolityczną czynnika VIIa/czynnika tkankowego.

PL 202 879 B1

Schemat 1: Kaskada krzepnięcia krwi

Aby utrzymać proces krzepnięcia w obecności inhibitowanego układu zewnętrznego, jest wytwarzany dodatkowy czynnik Xa poprzez zachodzącą za pośrednictwem trombiny aktywność szlaku wewnętrznego. Zatem trombina odgrywa podwójną rolę autokatalityczną, pośrednicząc w swojej własnej produkcji i przemianie fibrynogenu do fibryny. Autokatalityczny charakter wytwarzania trombiny stanowi ważne zabezpieczenie przed niekontrolowanym krwawieniem i zapewnia, że przy danym poziomie progowym protrombinazy, krzepnięcie krwi przebiegnie do końca. Zatem najbardziej pożądane jest opracowanie czynników inhibitujących koagulację bez bezpośredniego inhibitowania trombiny lecz przez inhibitowanie innych kroków w kaskadzie krzepnięcia, takich jak aktywność czynnika VIIa. W wielu zastosowaniach klinicznych istnieje wielka potrzeba zapobiegania wewnątrznaczyniowym skrzeplinom krwi lub też potrzeba pewnych kuracji przeciwkrzepliwych. Np. u niemal 50% pacjentów, którzy przeszli całkowitą zamianę stawu biodrowego rozwija się głęboka zakrzepica żył (DVP). Obecnie dostępne leki, takie jak heparyna i jej pochodne, nie są zadowalające w wielu szczególnych zastosowaniach klinicznych. Obecnie przyjęte terapie obejmują niskocząsteczkową heparynę o stałej dawce (LMWH) i heparynę o zmiennej dawce. Nawet przy tych trybach podawania leku u 10 do 20% pacjentów rozwija się DVP, a u 5 do 10% pacjentów rozwijają się powikłania związane z krwawieniem.

Inna sytuacja kliniczna, w przypadku której są potrzebne lepsze koagulanty dotyczy osobników podlegających transluminalnej angioplastyce wieńcowej oraz osobników z ryzykiem zawału mięśnia sercowego lub cierpiących na crescendo angina. Obecna typowo przyjęta terapia, która polega na podawaniu heparyny i aspiryny, jest związana ze stopniem zamknięcia oderwanych naczyń od 6% do 8% w ciągu 24 godz. zabiegu. Stopień powikłań związanych z krwotokiem wymagających terapii transfuzyjnej wskutek stosowania heparyny także w przybliżeniu wynosi 7%. Ponadto, chociaż opóźnione zamknięcia są znaczące, podawanie heparyny po zakończeniu zabiegów ma niewielką wartość i moż e być szkodliwe.

Szeroko stosowane inhibitory krzepnięcia krwi, takie jak heparyna i związane z tym siarczany polisacharydów, takie jak LMWH i siarczan heparyny działają przeciwskrzepliwie sprzyjając wiązaniu naturalnego regulatora procesu krzepnięcia, anty-trombiny III, do trombiny i do czynnika Xa. Aktywność inhibitująca heparyny jest w pierwszym rzędzie skierowana na trombinę, która jest inaktywowana około 100 razy szybciej niż czynnik Xa. Hirudyna i hirulog to dwa dalsze trombino-specyficzne środki przeciwkrzepliwe stosowane obecnie w próbach klinicznych, jednak te środki przeciwkrzepliwe, które inhibitują trombinę są także związane z powikłaniami w postaci krwawień. Badania przedkliniczne na pawianach i psach wykazały, że ukierunkowywanie się na enzymy związane z wcześniejszymi stadiami kaskady krzepnięcia, takie jak czynnik Xa lub czynnik VIIa, zapobiega tworzeniu skrzeplin bez wytwarzania efektów ubocznych w postaci krwawienia obserwowanych w przypadku bezpośrednich inhibitorów trombiny (L. A. Harker i in., Thromb. Hemostas. 74 (1995) 464-472). Pewne peptydy i analogi peptydów, które inhibitują krzepnięcie krwi przez specyficzne inhibitowanie czynnika Xa ujawniono np. w WO A-95/29189.

Specyficzne inhibitowanie kompleksu katalitycznego czynnik VIIa/czynnik tkankowy przy użyciu przeciwciał monoklonalnych (WO-A-92/06711) lub proteiny, takiej jak czynnik VIIa inaktywowany keto4

PL 202 879 B1 nem chlorometylowym (WO-A-96/12800 i WO-A-97/47651) stanowi wyjątkowo skuteczny środek kontroli tworzenia skrzepliny spowodowanej ostrym uszkodzeniem tętnic lub powikłań w postaci krwawień związanych z posocznicą bakteryjną. Brak dowodu doświadczalnego sugerującego, że inhibitowanie aktywności czynnika VIIa/czynnika tkankowego inhibituje nawrót zwężenia po angioplastyce balonikowej (L. A. Harker i in., Haemostasis 26 (1996) Sl:76-82). Na pawianach przeprowadzono badania dotyczące krwawień i wskazują one, że inhibitowanie kompleksu czynnik VIIa/czynnik tkankowy ma najszerszy zakres bezpieczeństwa w odniesieniu do skuteczności terapeutycznej i ryzyka krwawienia przy którymkolwiek badanym podejściu stosowanym do przeciwdziałania skrzeplinom, włączając inhibitowanie czynnika Xa, płytki i trombinę (L. A. Harker i in., Thromb. Hemostas. 74 (1995) 464-472).

Specyficzny inhibitor czynnika VIIa, który ma korzystny profil właściwości miałby zasadniczą wartość praktyczną w praktyce lekarskiej. W szczególności inhibitor czynnika VIIa byłby skuteczny w warunkach, kiedy obecnie stosowane leki, takie jak heparyna i związane z tym siarczany polisacharydów są nieskuteczne lub jedynie marginalnie skuteczne. Pewne inhibitory czynnika VIIa już opisano np. w WO-A-89/09612. EP-A-987274 ujawnia związki zawierające jednostkę trójpeptydu, która inhibituje czynnik VIIa. Jednak profil właściwości tych związków wciąż nie jest idealny i istnieje potrzeba istnienia dalszych inhibitorów krzepnięcia krwi specyficznych dla niskocząsteczkowego czynnika VIIa, które są skuteczne i nie powodują niepożądanych efektów ubocznych. Niniejszy wynalazek spełnia tę potrzebę przez dostarczenie nowych związków o wzorze I inhibitujących aktywność czynnika VIIa. Zatem, przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze I,

w którym r oznacza 0 lub 1; s oznacza 0 lub 1; t oznacza 0 lub 1; R¹ jest wybrane z grupy obejmują cej: R¹¹-COi R¹²-SO2-;

R¹¹ jest wybrane z grupy obejmującej: (C2-C6)-alkiloksy- lub fenyl, przy czym grupy te są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰;

R¹² oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰; R² oznacza grupy: R²¹(R²²)CH-, R²³-Het-(CH2)k- lub R²³(R²⁴)N-(CH₂)_m-D-(CH₂)_n-, przy czym D oznacza dwuwartościową resztę -C(R³¹)(R³²)-, dwuwartościową resztę fenylenową lub dwuwartościową resztę pochodzącą z aromatycznej jednopierścieniowej grupy Het zawierającej 5 lub 6 atomów w pierścieniu z których 1, 2 lub 3 z nich są identycznymi lub różnymi hetero atomami wybranymi z grupy obejmującej: azot, tlen i siarkę, i liczby k, m i n są od siebie niezależne i mogą być identyczne lub różne i oznaczają 0, 1, 2 i 3, pod warunkiem że w przypadku gdy D oznacza -C(R³¹)(R³²)- suma m+n nie może oznaczać 0;

R²¹ i R²² które są od siebie niezależne i mogą być identyczne lub różne są wybrane z grupy obejmującej: atom wodoru, acykliczny (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, (C6-C10)-aryl, (C3-C8)-cykloalkilo(C1-C4)-alkil-, (C6-C10)-arylo-(C1-C4)-alkil-. Het- lub Het-(C1-C4)-alkil-, przy czym wszystkie te grupy są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników z grupy obejmującej R⁴⁰, (C1-C8)-alkiloamino-, di-((C1-C8)-alkilo)-amino-, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloamino-, (C6-C14)-aryloamino-, aminokarbonyl- i aminokarbonylo-(C1-C8)-alkil-; lub R²¹ i R²² razem z atomem wę gla z którym są zwią zane tworzą pierścień cyklopentanu, z którym są skondensowane dwa pierścienie benzenu, przy czym grupa R²¹(R²²)CH- jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników z grupy obejmującej: R⁴⁰, (C1-C8)-alkiloamiPL 202 879 B1 no-, di-((C1-C8)-alkilo)-amino-, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloamino-, (C6-C14)-aryloamino-, aminokarbonyl- i aminokarbonylo-(C1-C8)-alkil-;

R²³ oznacza atom wodoru, R²⁷-SO₂- lub R²⁸-CO-;

R²⁴ jest wybrane z grupy obejmującej: atom wodoru, (C1-C4)-alkil i fenylo-(C1-C4)-alkil-;

R²⁷ jest wybrane z grupy obejmującej: (C1-C4)-alkil i (C6-C10)-aryl, przy czym grupa (C1-C4)-alkilowa jest niepodstawiona a grupa (C6-C10)-arylowa jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden, dwa lub trzy identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰; R²⁸ jest wybrane z grupy obejmującej:

(C1-C4)-alkil-; (C6-C10)-aryl, (C1-C4)-alkiloksy- i (C6-C10)-arylo-(C1-C4)-alkiloksy-, przy czym grupy z ugrupowaniem arylowym mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub dwa identycz40 31 32 ne lub różne podstawniki R⁴⁰, R³¹ i R³² które są od siebie niezależne i mogą być identyczne lub różne są wybrane z grupy obejmującej: atom wodoru i (C1-C4)-alkil, przy czym alkil może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰; R⁴⁰ jest wybrane z grupy obejmującej: atom fluorowca, hydroksy, (C1-C8)-alkiloksy-, fenylo-(C1-C8)-alkiloksy-, fenyloksy-, (C1-C8)-alkil, fenyl, fenylo-(C1-C8)-alkil-, (C1-C8)-alkilosulfonyl-, trifluorometyl, acetylamino-, grupę aminową, amidyno, guanidyno, grupę okso, grupę nitrową i cyjano, gdzie grupy R⁴⁰ są niezależne od siebie i mogą być identyczne lub różne;

R⁹¹, R⁹² i R⁹³ które są od siebie niezależne i mogą być identyczne lub różne wybrane są z grupy obejmującej: atom wodoru lub (C1-C6)-alkil; R⁹⁴ jest wybrane z grupy obejmującej: (C1-C4)-alkil lub atom fluorowca;

R⁹⁵ jest wybrane z grupy obejmującej grupę: amidyno i ((C1-C4)-alkilo)oksykarbonyloamidyno-; R⁹⁶ oznacza atom wodoru;

R⁹⁷ oznacza nasyconą, acykliczną grupę R⁹⁹-(C1-C8)-alkil-;

R⁹⁹ jest wybrany z grupy obejmującej hydroksykarbonyl-, (C1-C8)-alkiloksykarbonyl-, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, (C1-C8)-alkiloaminokarbonyl-, Het oznacza nasycony, częściowo nienasycony lub aromatyczny monocykliczny lub bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów w pierścieniu z których 1 lub 2, są identycznymi lub różnymi heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej: azot, tlen i siarkę, we wszystkich ich stereoizomerycznych postaciach i ich mieszaniny w dowolnym stosunku, i ich fizjologicznie tolerowane sole.

Korzystnie R¹¹ oznacza (C2-C6)-alkiloksyl. Korzystne są związki o wzorze I w których r oznacza 1; s oznacza 0 lub 1; t oznacza 0;

R¹ oznacza alliloksykarbonyl-; R² oznacza R²¹(R²²)CH-, R²³-Het-(CH2)k- lub R²³(R²⁴)N-(CH2)m-D-(CH2)n-;

D oznacza dwuwartościową resztę -C(R³¹)(R³²)-, dwuwartościową resztę fenylenową lub dwuwartościową resztę pochodną aromatycznej monocyklicznej grupy Het; R⁹⁴ oznacza chlorowiec;

R⁹⁵ oznacza grupę amidyno lub ((C1-C4)-alkilo)oksykarbonylo-amidyno- i występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego we wzorze I; R⁹¹, R⁹², R⁹³ i R⁹⁶ są atomami wodoru; R⁹⁷ oznacza R⁹⁹-CH₂-CH₂-;

R⁹⁹ oznacza hydroksykarbonyl- lub ((C1-C4)-alkilo)oksykarbonyl-; w wszystkich ich stereoizomerycznych postaciach i ich mieszaniny w dowolnym stosunku, i ich fizjologicznie tolerowane sole.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania inhibitorów czynnika VIIa określonych wyżej charakteryzujący się tym, że obejmuje sprzęganie związków o wzorach II, III i IV

PL 202 879 B1 w których grupy R¹, R², R⁹¹, R⁹², R⁹³, R⁹⁴, R⁹⁵, R⁹⁶, R⁹⁷ i r, s i t mają znaczenie podane wyżej lub grupy funkcyjne występują w postaci prekursorów lub w postaci zabezpieczonej i i oznaczają grupy hydroksy lub podstawiane nukleofilowo grupy ulegające odszczepieniu oraz preparat farmaceutyczny charakteryzujący się tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze I określony wyżej i/lub jego fizjologicznie tolerowane sole i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Związki o wzorze I określone wyżej i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole nadają się do stosowania jako inhibitory czynnika VIIa oraz mają zastosowanie do inhibitowania lub zmniejszania krzepnięcia krwi lub reakcji zapalnej lub dla stosowania w terapii lub profilatyce zaburzeń naczyniowosercowych, chorób tromboembolicznych lub restenoz.

Wszystkie reszty które mogą występować kilka razy w związkach o wzorze I, np. reszty R⁴⁰, R⁹⁴lub Het, mogą każda niezależnie od siebie mieć wskazane znaczenia; i mogą w każdym przypadku być identyczne lub różne. Tak jak jest to stosowane w niniejszym tekście, przez określenie alkil w najszerszym znaczeniu należ y rozumieć reszty wę glowodorowe które mogą być liniowe, tj. ł a ń cuchowe proste, lub rozgałęzione i które mogą być resztami acyklicznymi lub cyklicznymi lub zawierają dowolną kombinację acyklicznych i cyklicznych podjednostek. Ponadto, określenie alkil tak jak jest to stosowane w niniejszym tekście wyraźnie obejmuje grupy nasycone jak również grupy nienasycone, przy czym ostatnie grupy zawierają jedno lub więcej, np. jedno, dwa lub trzy wiązania podwójne i/lub wiązania potrójne, pod warunkiem że wiązania podwójne nie znajdują się w cyklicznej grupie alkilowej tak by powstał układ aromatyczny.

Wszystkie te stwierdzenia stosują się także jeżeli grupa alkilowa ma podstawniki lub występuje jako podstawnik w innej reszcie, np. w reszcie alkiloksy, akiloksykarbonylowej lub aryloalkilowej.

Przykładami reszt alkilowych zawierających od 1 do 20 atomów węgla są metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, heksadecyl, oktadecyl i eikozyl, n-izomery wszystkich takich reszt, izopropyl, izobutyl, 1-metylobutyl, izopentyl, neopentyl,

2,2-dimetylobutyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, izoheksyl, 2,3,4-trimetyloheksyl, izodecyl, sec-butyl, tert-butyl, lub tert-pentyl.

Nienasyconymi resztami alkilowymi są np. reszty alkenylowe takie jak winyl, 1-propenyl,

2-propenyl (= allilo), 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylo-2-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 5-heksenyl lub 1,3-pentadienyl, lub reszty alkinylowe takie jak etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (= propargilo) lub 2-butynyl. Reszty alkilowe mogą także być nienasycone jeśli są podstawione.

Przykładami cyklicznych reszty alkilowych są reszty cykloalkilowe zawierające 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 atomów wę gla w pierś cieniu jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl które także mogą być podstawione i/lub nienasycone. Nienasycone cykliczne grupy alkilowe i nienasycone grupy cykloalkilowe jak np. cyklopentenyl lub cykloheksenyl mogą być związane przez dowolny atom węgla. Określenie alkil tak jak jest to stosowane w niniejszym tekście obejmuje ponadto grupy alkilowe podstawione cykloalkilem jak cyklopropylometyl-, cyklobutylometyl-, cyklopentylometyl-, cykloheksylometyl-, cykloheptylometyl-, cyklooktylometyl-, 1-cyklopropyloetyl-, 1-cyklobutyloetyl-,

1-cyklopentyloetyl-, 1-cykloheksyloetyl-, 1-cykloheptyloetyl-, 1-cyklooktyloetyl-, 2-cyklopropyloetyl2-cyklobutyloetyl-, 2-cyklopentyloetyl-, 2-cykloheksyloetyl-, 2-cykloheptyloetyl-, 2-cyklooktyloetyl-,

3-cyklopropylopropyl-, 3-cyklobutylopropyl-, 3-cyklopentylopropyl-, 3-cykloheksylopropyl-, 3-cykloheptylopropyl-, 3-cyklooktylopropyl- itp. w których to grupach podgrupa cykloalkilowa jak również podgrupa acykliczna mogą być nienasycone i/lub podstawione.

Oczywiście, cykliczna grupa alkilowa musi zawierać co najmniej trzy atomy węgla i nienasycona grupa alkilowa musi zawierać co najmniej dwa atomy węgla. Zatem, należy rozumieć, że grupa (C1-C4)-alkil obejmuje, m.in., nasycony acykliczny (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, grupy cykloalkiloalkilowe jak (C3-C7)-cykloalkilo-(C1-C5)-alkil- przy czym całkowita liczba atomów węgla może sięgać 4 do 8, i nienasycony (C2-C8)-alkil jak {C2-C8)-alkenyl lub (C2-C8)-alkinyl. Podobnie, należy rozumieć że, grupa typu (C1-C4)-alkil obejmuje, m.in., nasycony acykliczny (C1-C4)-alkil, (C3-C4)-cykloalkil, cyklopropylo-metyl-, i nienasycony (C2-C4)-alkil jak (C2-C4)-alkenyl lub (C2-C4)-alkinyl.

O ile nie zaznaczono inaczej, okreś lenie alkil korzystnie obejmuje acykliczne nasycone reszty węglowodoru zawierające od 1 do 6 atomów węgla które to reszty mogą być liniowe lub rozgałęzione, acykliczne nienasycone reszty węglowodoru zawierające od 2 do 6 atomów węgla które to reszty mogą być liniowe lub rozgałęzione jak (C2-C6)-alkenyl i (C2-C6)-alkinyl, i cykliczne grupy alkilowe zawierające od 3 do 8 atomów węgla w pierścieniu, w szczególności od 3 do 6 atomów węgla w pierścieniu. Szczególną grupą nasyconych acyklicznych reszt alkilowych tworzą reszty (C1-C4)-alkilowe jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl.

PL 202 879 B1

Powyższe stwierdzenia odnoszące się do grup alkilowych dotyczą nie tylko reszt jednowartościowych lecz odnoszą się do reszt dwuwartościowych jak grupy alkanodiylowe, grupy alkilenowe lub grup polimetylenowych, których przykładami są grupy metylenowa, 1,2-etylenowa (etano-1,2-diylowa), 1,1-etylenowa (= 1-metylo-metylenowa), 1-izobutylo-metylenowa, 1,3-propylenowa, 2,2-dimetylo-1,3-propylenowa, 1,4-butylenowa, but-2-en-1,4-diylowa, 1,2-cyklopropylenowa, 1,2-cykloheksylenowa,

1,3-cykloheksylenowa lub 1,4-cykloheksylenowa.

O ile nie podano inaczej, i niezależ nie od jakichkolwiek szczególnych podstawników zwią zanych z grupami alkilowymi które wskazano w definicji związków o wzorze I, grupy alkilowe mogą zasadniczo być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej, np. jeden, dwa, trzy lub cztery, identyczne lub różne podstawniki. Jakikolwiek rodzaj podstawników obecnych w podstawionych resztach alkilowych może być obecny w jakiejkolwiek żądanej pozycji pod warunkiem, że podstawienie nie prowadzi do niestabilnych cząsteczek. Przykładami podstawionych reszt alkilowych są reszty alkilowe w których jeden lub wię cej, np. 1, 2, 3, 4 lub 5, atomów wodoru atomów s ą zastą pione przez atomy chlorowca, w szczególności atomy fluoru.

Przykładami podstawionych grup cykloalkilowych są grupy cykloalkilowe które jako podstawnik mają jeden lub więcej, np. jeden, dwa, trzy lub cztery, identyczne lub różne acykliczne grupy alkilowe, np. acykliczne grupy (C1-C4)-alkilowe jak grupy metylowe. Przykładami podstawionych grup cykloalkilowych są 4-metylocykloheksyl, 4-tert-butylocykloheksyl lub 2,3-dimetylocyklopentyl.

Określenie aryl odnosi się do monocyklicznej lub policyklicznej reszty węglowodoru w którym jest obecny co najmniej jeden pierścień karbocykliczny który ma sprzężony układ elektronów pi. W reszcie (C6-C14)-arylowej obecne jest od 6 do 14 atomów węgla w pierś cieniu. Przykł adami reszt (C6-C14)-arylowych są fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl lub antracenyl.

Przykładami reszt (C6-C10)-arylowych są fenyl lub naftyl. O ile nie podano inaczej, i niezależnie od jakichkolwiek szczególnych podstawników związanych z grupami arylowymi które są wymienione w definicji zwią zków o wzorze I, reszty arylowe obejmują ce np. fenyl, naftyl i fluorenyl mogą zasadniczo być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej, np. jeden, dwa, trzy lub cztery, identycznych lub różnych podstawników. Reszty arylowe mogą być związane z dowolną żądaną pozycją, i w podstawionych resztach arylowych podstawniki mogą znajdować się w dowolnej żądanej pozycji. W monopodstawionych resztach fenylowych podstawnik może znajdować się w pozycji 2, pozycji 3 lub pozycji 4, korzystnie w pozycji 3 i pozycji 4. Jeśli grupa fenylowa ma dwa podstawniki, mogą one znajdować się w pozycji 2, 3, pozycji 2, 4, pozycji 2, 5, pozycji 2, 6, pozycji 3, 4 lub pozycji 3, 5. W resztach fenylowych zawierających trzy podstawniki, podstawniki mogą znajdować się w pozycji 2,3,4, pozycji 2, 3, 5, pozycji 2, 3, 6, pozycji 2, 4, 5, pozycji 2, 4, 6 lub pozycji 3, 4, 5. Resztami naftylowymi mogą być 1-naftyl i 2-naftyl. W podstawionych resztach naftylowych podstawniki mogą znajdować się w dowolnej pozycji, np. w monopodstawionych resztach 1-naftylowych w pozycji 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, lub 8- i w monopodstawionych resztach 2-naftylowych w pozycji 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-. Resztami bifenylylowymi mogą być 2-bifenylyl, 3-bifenylyl lub 4-bifenylyl. Resztami fluorenylowymi mogą być 1-, 2-, 3-, 4- lub 9-fluorenyl. W monopodstawionych resztach fluorenylowych związanych w pozycji 9 podstawnik jest korzystnie obecny w pozycji 1-, 2-, 3- lub 4-.

O ile nie podano inaczej, podstawnikami które mogą być obecne w podstawionych grupach arylowych są np., (C1-C8)-alkil, w szczególności (C1-C4)-alkil, taki jak metyl, etyl lub tert-butyl, hydroksy, (C1-C8)-alkiloksy; w szczególności (C1-C4)-alkiloksy, takie jak metoksy, etoksy lub tert-butoksy, metylenodioksy, etylenodioksy, F, Cl, Br, I, grupę cyjankową, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksy, hydroksymetyl, formyl, acetyl, grupę aminową, mono- lub di-(C1-C4)-alkiloamino, ((C1-C4)-alkilo)karbonyloamino jak acetyloamino, hydroksykarbonyl, ((C1-C4)-alkiloksy)karbonyl, karbamoil, ewentualnie podstawiony fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony w grupie fenylowej, ewentualnie podstawiony fenoksy lub benzyloksy ewentualnie podstawiony w grupie fenylowej. Podstawiona grupa arylowa która może wystąpić w określonej pozycji w związkach o wzorze I może niezależnie od innych grup arylowych być podstawiona przez podstawniki wybrane z dowolnej pożądanej podgrupy podstawników uprzednio wymienionych i/lub w definicji tej grupy. Np., podstawiona grupa arylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników z grupy obejmującej (C1-C4)-alkil, hydroksy, (C1-C4)-alkiloksy, F, Cl, Br, I, grupę cyjankową, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę aminową, fenyl, benzyl, fenoksy i benzyloksy. Korzystnie w związkach o wzorze I występuje nie więcej niż dwie grupy nitrowe.

Powyższe stwierdzenia odnoszące się do grup arylowych odpowiednio stosują się do dwuwartościowych reszt pochodnych grup arylowych, tj. do grup arylenowych jak fenylenową którą może być

PL 202 879 B1 niepodstawiona lub podstawiona grupa 1,2-fenylenowa, 1,3-fenylenowa lub 1,4-fenylenowa, lub do grup naftylenowych którą może być niepodstawiona lub podstawiona grupa 1,2-naftalenodiylowa, 1,3-naftalenodiylowa, 1,4-naftalenodiylowa, 1,5-naftalenodiylowa, 1,6-naftalenodiylowa 1,7-naftalenodiylowa, 1,8-naftalenodiylowa, 2,3-naftalenodiylowa, 2,6-naftalenodiylowa lub 2,7-naftalenodiylowa. Powyższe stwierdzenia także odpowiednio stosują się do podgrupy arylowej wśród grup aryloalkilowych. Przykładami grup aryloalkilowych które mogą także być niepodstawione lub podstawione w podgrupie jak również w podgrupie alkilowej, są benzyl, 1-fenyloetyl, 2-fenyloetyl, 3-fenylopropyl, 4-fenylobutyl,

1-metylo-3-fenylo-propyl, 1-naftylometyl, 2-naftylometyl, 1-(1-naftylo)etyl, 1-(2-naftylo)etyl, 2-(1-naftylo)etyl, 2-(2-naftylo)etyl, lub 9-fluorenylometyl. Wszystkie te wyjaśnienia odpowiednio stosuj się także do pierścieni aromatycznych które mogą być skondensowane z pierścieniem utworzonym przez grupy R²¹ i R²² i atom węgla z którym te grupy są związane.

Grupa Het obejmuje grupy zawierające 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 lub 10 atomów w pierścieniu w macierzystym monocyklicznym lub bicyklicznym heterocyklicznym układzie pierścieniowym. W monocyklicznych grupach Het pierścień heterocykliczny korzystnie jest pierścieniem 3-członowym, 4-członowym, 5-członowym, 6-członowym lub 7-członowym, w szczególności korzystnie pierścieniem 5-członowym lub 6-członowym. W bicyklicznych grupach Het korzystnie obecne są dwa skondensowane pierścienie z których jeden jest pierścieniem 5-członowym lub 6-członowym pierścieniem heterocyklicznym a drugi jest 5-członowym lub 6-członowym pierś cieniem heterocyklicznym lub karbocyklicznym. Oznacza to, że bicykliczny pierścień Het korzystnie zawiera 8, 9 lub 10 atomów w pierścieniu, szczególnie korzystnie 9 lub 10 atomów w pierścieniu.

Het obejmuje nasycone heterocykliczne układy pierścieniowe które nie zawierają podwójnych wiązań w pierścieniu, jak również mono-nienasycone i poli-nienasycone heterocykliczne układy pierścieniowe które zawierają jeden lub więcej, np. jeden, dwa, trzy, cztery lub pięć podwójnych wiązań w pierś cieni pod warunkiem że powstają cy ukł ad jest stabilny. Nienasycone pierś cienie mogą być pierścieniami niearomatycznymi lub aromatycznymi, tj. podwójne wiązania w pierścieniach grupy Het mogą być rozłożone w taki sposób, że powstaje sprzężony układ elektronów pi. Aromatyczne pierścienie w grupie Het mogą być pierścieniami 5-członowymi lub 6-członowymi, tj. grupy aromatyczne w grupie Het zawierają 5 do 10 atomów w pierścieniu. Zatem pierścienie aromatyczne w grupie Het obejmują 5-członowe i 6-członowe monocykliczne układy heterocykliczne i bicykliczne układy heterocykliczne złożone z dwóch 5-członowych pierścieni, jednego 5-członowego pierścienia i jednego 6-członowego pierścienia, lub dwóch 6-członowych pierścieni. W bicyklicznych grupach aromatycznych w grupie Het jeden lub obydwa pierścienie mogą zawierać heteroatomy. Grupy aromatyczne Het mogą także być określane zwyczajowym określeniem heteroaryl dla których wszystkie określenia i objaś nienia powyż ej i poniż ej odnoszą ce się do Het stosują się odpowiednio. Wszystkie te objaś nienia także stosują się odpowiednio do pierścieni heteroaromatycznych, które mogą być skondensowane z pierścieniem utworzonym przez grupy R²¹ i R²² i atom węgla, do którego te grupy są przyłączone.

O ile nie podano inaczej, w grupach Het i jakichkolwiek innych grupach heterocyklicznych są obecne korzystnie 1, 2, 3 lub 4 identyczne lub różne heteroatomy pierścienia z szeregu obejmującego atomy azotu, tlenu i siarki. Szczególnie korzystnie w tych grupach są obecne 1 lub 2 identyczne lub różne heteroatomy z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę. Heteroatomy pierścienia mogą być obecne w jakiejkolwiek żądanej liczbie i w jakiejkolwiek pozycji wzglę dem siebie pod warunkiem ż e uzyskany układ heterocykliczny jest znany według stanu techniki i jest stabilny i odpowiedni jako podgrupa w substancji leku. Przykł adami macierzystych struktur ukł adów heterocyklicznych, z których grupy Het mogą być wyprowadzone z są azyrydyna, oksiran, azetydyna, pirol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirydyna, piran, tiopiran, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna, 1,2-oksazyna, 1,3-oksazyna, 1,4-oksazyna, 1,2-tiazyna, 1,3-tiazyna,

1,4-tiazyna, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, benzimidazol, benzoksazol, benzotiazol, chinolina, izochinolina, chroman, izochromane, cinnolina, chinazolina, chinoksalina, ftalazyna, pirydoimidazole, pirydopirydyny, pirydopirymidyny, puryna, pterydyna itp. jak również układy pierścieniowe uzyskane z wymienionych układów heterocyklicznych przez skondensowanie pierścienia karbocyklicznego, np. pochodne benzo-skondensowane, cyklopentano-skondensowane, cykloheksan-skondensowane lub cykloheptano-skondensowane tych układów heterocyklicznych.

Z faktu, ż e wiele poprzednio wymienionych nazw ukł adów heterocyklicznych to nazwy chemiczne nienasyconych lub aromatycznych układów pierścieniowych nie wynika, że grupy Het mogłyby być jedynie wyprowadzone z odpowiedniego nienasyconego układu pierścieniowego. Nazwy służą tu jePL 202 879 B1 dynie do opisania układu pierścieniowego względem wielkości pierścienia i liczby heteroatomów i ich względnych pozycji. Jak objaśniono powyżej, grupy Het mogą być nasycone lub częściowo nienasycone lub aromatyczne, i mogą zatem być wyprowadzone nie tylko z samych uprzednio wymienionych układów heterocyklicznych lecz także z wszelkich ich częściowo lub całkowicie uwodornionych analogów i także z ich bardziej nienasyconych analogów jeśli to ma zastosowanie. Jako przykłady całkowicie lub częściowo uwodornionych analogów poprzednio wymienionych układów heterocyklicznych, z których grupy Het mogą być wyprowadzone można wymienić następujące: pirolina, pirolidyna, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, dihydropirydyna, tetrahydropirydyna, piperydyna, 1,3-dioksolan,

2-imidazolina, imidazolidyna, 4,5-dihydro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidyna, 4,5-dihydro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidyna, perhydro-1,4-dioksan, piperazyna, perhydro-1,4-oksazyna (morfolina), perhydro-1,4 -tiazyna (= tiomorfolina), perhydroazepina, indolina, izoindolina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolina, itp.

Reszta Het może być związana z jakimkolwiek atomem węgla pierścienia, i w przypadku układów heterocyklicznych z azotem przez jakikolwiek odpowiedni atom azotu pierścienia. Zatem np. resztą pirolilową może być 1-pirolil, 2-pirolil lub 3-pirolil, resztą pirolidynylową może być 1-pirolidynyl (= pirolidyno), 2-pirolidynyl lub 3-pirolidynyl, resztą pirydylową może być 2-pirydyl, 3-pirydyl lub

4-pirydyl, resztą piperydynylową może być 1-piperydynyl (= piperidino), 2-piperydynyl, 3-piperydynyl lub 4-piperydynyl. Furylem może być 2-furyl lub 3-furyl, tienylem może być 2-tienyl lub 3-tienyl, imidazolilem może być 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil lub 5-imidazolil, 1,3-oksazolilem może być 1,3-oksazol-2-il, 1, 3-oksazol-4-il lub 1, 3-oksazol-5-il, 1,3-tiazolilem może być 1,3-tiazol-2-il, 1,3-tiazol-4-il lub 1,3-tiazol-5-il, pirymidynylem może być 2-pirymidynyl, 4-pirymidynyl (= 6-pirymidynyl) lub

5-pirymidynyl, piperazynylem może być 1-piperazynyl (= 4-piperazynyl = piperazyno) lub 2-piperazynyl. Indolilem może być 1-indolil, 2-indolil, 3-indolil, 4-indolil, 5-indolil, 6-indolil lub 7-indolil. Podobnie, reszty benzimidazolilu, benzoksazolilu i benzotiazolilu mogą być związane przez pozycję 2 i przez jakąkolwiek z pozycji 4, 5, 6, i 7, benzimidazolil także przez pozycję 1. Chinolilem może być 2-chinolil,

3-chinolil, 4-chinolil, 5-chinolil, 6-chinolil, 7-chinolil lub 8-chinolil, Izochinolilem może być 1-izochinolil,

3-izochinolil, 4-izochinolil, 5-izochinolil, 6-izochinolil, 7-izochinolil lub 8-izochinolil. Oprócz związanych przez jakąkolwiek z pozycji wskazanych dla chinolilu i izochinolilu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolil i 1,2,3,4-tetrahydroizochinolil mogą także być związane przez atomy azotu w pozycji 1 i pozycji 2, odpowiednio. O ile nie podano inaczej, i bez względu na jakiekolwiek szczególne podstawniki związane z grupami Het lub jakimikolwiek innymi grupami heterocyklicznymi, które są wskazane w definicji związków o wzorze I, grupa Het może być niepodstawiona lub podstawiona przy atomach węgla pierścienia jednym lub więcej, np. jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma, identycznymi lub różnymi podstawnikami, takimi jak (C1-C8)-alkil, w szczególności (C1-C4)-alkil, (C1-C8)-alkiloksy, w szczególności (C1-C4)-alkiloksy, (C1-C8)-alkiltio, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, ((C1-C4)-alkilo)karbonyloaminowa, taka jak acetyloaminowa, trifluorometyl, trifluorometoksy, hydroksy, grupa okso, hydroksy-(C1-C4)-alkil, taki jak np. hydroksymetyl lub 1-hydroksyetyl lub 2-hydroksyetyl, metylenodioksy, etylenodioksy, formyl, acetyl, grupa cyjankowa, metylosulfonyl, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (C1-C4)-alkiloksykarbonyl, ewentualnie podstawiony fenyl, ewentualnie podstawione fenoksy, benzyl ewentualnie podstawiony w grupie fenylowej, benzyloksy ewentualnie podstawione w grupie fenylowej itp. Podstawniki mogą być obecne w jakimkolwiek żądanym położeniu pod warunkiem że tworzy się stabilną cząsteczkę. Oczywiście grupa okso nie może być obecna w pierścieniu aromatycznym. Każdy odpowiedni atom azotu pierścienia w grupie Het może niezależnie od siebie być niepodstawiony, tj. mieć atom wodoru, lub może być podstawiony, tj. mieć podstawnik, taki jak (C1-C8)-alkil, np. (C1-C4)-alkil, taki jak metyl lub etyl, ewentualnie podstawiony fenyl, fenylo-(C1-C4)-alkil, np. benzyl, ewentualnie podstawiony w grupie fenylowej, hydroksy-(C2-C4)-alkil, taki jak np. 2-hydroksyetyl, acetyl lub inny acyl, metylosulfonyl lub inny sulfonyl, aminokarbonyl, (C1-C4)-alkiloksykarbonyl itp. Układy heterocykliczne z azotem mogą także występować jako N-tlenki lub jako sole czwartorzędowe. Atomy siarki w pierścieniu mogą być utlenione do sulfotlenku lub do sulfonu. Zatem np. reszta tetrahydrotienylowa może występować jako S,S-dioksotetrahydrotienyl lub reszta tiomorfolinylowa, taka jak 4-tiomorfolinyl może występować jako 1-okso-4-tiomorfolinyl lub 1,1-diokso-4-tiomorfolinyl. Podstawiona grupa Het, która może być obecna w szczególnej pozycji związków o wzorze I może niezależnie od innych grup Het być podstawiona przez podstawniki wybrane jakiejkolwiek żądanej podgrupy podstawników wymienionych poprzednio i/lub w definicji tej grupy.

Objaśnienia dotyczące reszty Het odpowiednio stosują się do dwuwartościowej reszty Het włączając dwuwartościowe reszty heteroaromatyczne, które mogą być związane przez jakiekolwiek dwa

PL 202 879 B1 atomy węgla pierścienia, a w przypadku układów heterocyklicznych z azotem przez jakikolwiek atom węgla i jakikolwiek odpowiedni atom azotu pierścienia lub przez jakiekolwiek dwa odpowiednie atomy azotu. Np. resztą pirydynadiyową może być 2,3-pirydynadiyl, 2,4-pirydynadiyl, 2,5-pirydynadiyl, 2,6-pirydynadiyl, 3,4-pirydynadiyl lub 3,5-pirydynadiyl, resztą piperydynadiylową może be m.in. 1,2-piperydynadiyl, 1,3-piperydynadiyl, 1,4-piperydynadiyl, 2,3-piperydynadiyl, 2,4-piperydynadiyl lub 3,5-piperydynadiyl, resztą piperazynodiylową może być m.in. 1,3-piperazynodiyl, 1,4-piperazynodiyl, 2,3-piperazynodiyl, 2,5-piperazynodiyl, itp. Powyższe stwierdzenia także odpowiednio stosują się do podgrupy Het w grupach Het-alkil-. Przykładami takich grup Het-alkil-, które mogą także być niepodstawione lub podstawione w podgrupie Het jak i w podgrupie alkilowej są (2-pirydylo)metyl, (3-pirydylo)metyl, (4-pirydylo)metyl, 2-(2-pirydylo)etyl, 2-(3-pirydylo)etyl lub 2-(4-pirydylo)etyl. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor, chlor lub brom, szczególnie korzystnie chlor lub brom. Optycznie czynne atomy węgla obecne w związkach o wzorze I mogą niezależnie od siebie mieć konfigurację R lub S. Związki o wzorze I mogą być obecne w postaci czystych enancjomerów lub czystych diastereoizomerów lub w postaci mieszanin enancjomerów i/lub diastereoizomerów, np. w postaci racematów. Niniejszy wynalazek dotyczy czystych enancjomerów i mieszanin enancjomerów jak również czystych diastereoizomerów i mieszanin diastereoizomerów. Wynalazek obejmuje mieszaniny dwu lub więcej niż dwóch stereoizomerów o wzorze I, i obejmuje wszystkie proporcje stereoizomerów w mieszaninach. W przypadku gdy zwią zki o wzorze I mogą wystę pować jako izomery E lub izomery Z (lub izomery cis lub trans) wynalazek dotyczy zarówno czystych izomerów E i czystych izomerów Z i mieszanin E/Z we wszelkich proporcjach. Wynalazek takż e obejmuje wszystkie tautomeryczne formy związków o wzorze I.

Diastereoizomery, włączając izomery E/Z, można rozdzielić na poszczególne izomery, np. stosując chromatografię. Racematy można rozdzielić na dwa enancjomery typowymi metodami np. przze chromatografię na fazach chiralnych lub przez rozdzielenie, np. przez krystalizację soli diastereomerycznych otrzymanych przy użyciu optycznie czynnych kwasów lub zasad. Stereochemicznie jednolite związki o wzorze I można także otrzymać przez zastosowanie stereochemicznie jednolitych substancji wyjściowych lub przez użycie reakcji stereoselektywnych.

Wybór włączenia do związku o wzorze I bloku budulca o konfiguracji R lub S, lub, w przypadku jednostki aminokwasu obecnej w związku o wzorze I, włączenia bloku budulca oznaczonego jako D-aminokwas lub L-aminokwas, może zależeć np. od żądanej charakterystyki związku o wzorze I. Np. włączenie bloku budulca D-aminokwasu może nadać zwiększoną stabilność in vitro lub in vivo. Włączenie bloku budulca D-aminokwasu także może spowodować osiągnięcie żądanego wzrostu lub spadku aktywności farmakologicznej związku. W pewnych przypadkach może być pożądane, by związek pozostawał czynny przez jedynie krótki okres czasu. W takich przypadkach, włączenie bloku budulca L-aminokwasu do związku może umożliwić, by endogenne peptydazy u osobnika trawiły związek in vivo, tym samym ograniczając wystawienie osobnika na zawiązek aktywny. Podobny efekt można także zaobserwować w związkach według wynalazku przez zmianę konfiguracji w innym bloku budulca z konfiguracji S na konfigurację R lub odwrotnie. Przez uwzględnienie potrzeb leczniczych biegły w sztuce może określić pożądaną charakterystykę np. korzystną stereochemię, żądanego związku według wynalazku. Fizjologicznie tolerowane sole związków o wzorze I są nietoksycznymi solami, które są solami fizjologicznie dopuszczalnymi, w szczególności solami farmaceutycznie stosowalnymi. Takie sole związków o wzorze I zawierające grupy kwasowe, np. grupę karboksylową COOH, to np. sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodu, sole potasu, sole magnezu i sole wapnia, i także sole z fizjologicznie tolerowanymi czwartorzędowymi jonami amoniowymi, takimi jak jon tetrametyloamoniowy lub tetraetyloamoniowy, i sole addycyjne z kwasami i amoniakiem i fizjologicznie tolerowane aminy organiczne, takie jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, etyloamina, trietyloamina, etanoloamina lub tris-(2-hydroksyetyl)amina. Grupy zasadowe zawarte w związkach o wzorze I, np. grupy aminowe, grupy amidynowe lub grupy guanidynowe, tworzą sole addycyjne z kwasami, np. z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy, lub z organicznymi kwasami karboksylowymi i kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas malonowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy. Związki o wzorze I, które równocześnie zawierają grupy zasadowe i grupę kwasową, np. grupę amidynową i grupę karboksylową, mogą także występować jako jony obojnacze (betainy), które podobnie są włączone do niniejszego wynalazku.

PL 202 879 B1

Sole związków o wzorze I można otrzymać typowymi sposobami znanymi biegłym w sztuce, np. przez kombinację związku o wzorze I z nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą w rozpuszczalniku lub środku dyspergującym, lub z innych soli przez wymianę kationową lub anionową. Niniejszy wynalazek także obejmuje wszelkie sole związków o wzorze I, które, wskutek niskiej fizjologicznej tolerowalności, nie są bezpośrednio odpowiednie dla stosowania w środkach farmaceutycznych lecz nadają się np. jako półprodukty dla wykonywania dalszych chemicznych modyfikacji związków o wzorze I lub jako substancje wyjściowe dla wytwarzania fizjologicznie tolerowanych soli.

Niniejszy wynalazek ponadto obejmuje wszystkie solwaty związków o wzorze I, np. hydraty lub addukty z alkoholami. Wynalazek także obejmuje pochodne i modyfikacje związków o wzorze I np. proleki, formy zabezpieczone i inne fizjologicznie tolerowane pochodne włączając estry i amidy, jak również czynne metabolity związków o wzorze I. Takimi estrami i amidami są np. estry (C1-C4)-alkilowe, niepodstawione amidy lub (C1-C4)-alkiloamidy. Wynalazek dotyczy w szczególności proleków i zabezpieczonych form związków o wzorze I, które mogą być przekształcone w związki o wzorze I w warunkach fizjologicznych. Odpowiednie proleki związków o wzorze I, tj. chemicznie zmodyfikowane pochodne związków o wzorze I o właściwościach które są poprawiane w żądany sposób, np. w odniesieniu do rozpuszczalności, biodostępności lub czasu działania, są znane biegłym w sztuce. Więcej szczegółowych informacji odnoszących się do proleków znajduje się w standardowej literaturze np. Design of Prodrugs, H. Bundgaard (red.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; lub H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, które wszystkie włączono do niniejszego zgłoszenia jako odsyłacz. Odpowiednie proleki związków o wzorze I są zwłaszcza prolekami - estrami i prolekami - amidami grup karboksylowych, i także prolekami - acylami i prolekami - karbaminianami acylowalnych grup zawierających azot, takich jak grupy aminowe, grupy amidynowe i grupy guanidynowe. W prolekach acylowych i prolekach - karbaminianami jeden lub więcej, np. jeden lub dwa, atomy wodoru na atomach azotu w takich grupach jest zastąpione przez grupę acylową lub grupę karbaminianową. Odpowiednimi grupami acylowymi i grupami karbaminianowymi dla proleków acylowych i proleków - karbaminianów są np. grupy R^p1-CO- i R^p2O-CO-, w których R^p1oznacza atom wodoru, (C1-C18)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, (C3-C8)-cykloalkil-(C1-C4)-alkil-, (C6-C14)-aryl. Het-, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkil- lub Het-(C1-C4)-alkil- i w którym R^p2 ma znaczenie wskazane dla R^p1z wyją tkiem atomu wodoru.

Z innego punktu widzenia koncepcję przemiany związku o wzorze I w pochodną lub prolek można także rozpatrywać jako zabezpieczanie lub maskowanie grup funkcyjnych, takich jak grupy aminowe, grupy amidynowe, grupy guanidynowe, grupy karboksylowe itp., które są obecne w związku o wzorze I. Jak już wspomniano, niniejszy wynalazek dotyczy takż e wszelkich takich zabezpieczonych form, co do których pewne szczegóły przykładowo podano poniżej.

Np. związki według wynalazku mogą być chemicznie modyfikowane lub zabezpieczone przy jakiejkolwiek grupie aminowej, tak że grupa aminowe ma jako podstawnik np. acetyl, cyklopentylokarbonyl, alliloksykarbonyl, propyloksykarbonyl, benzoil lub inną taką grupę, w których to grupach mogą być ewentualnie obecne dalsze podstawniki jak opisano powyżej.

Określenie grupy aminowe jest szeroko stosowane w niniejszym zgłoszeniu na odniesienie do jakiejkolwiek acylowalnej grupy aminowej, włączając pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową. Takie grupy aminowe mogą występować np. przy N-końcu związku o wzorze I, lub jako podstawniki w grupach alkilowych lub grupach arylowych lub w łańcuchu bocznym bloku budulca aminokwasu np. w grupach R⁹⁶, R⁹⁷ lub R². Określenie N-koniec odnosi się do grupy α-aminowej pierwszej jednostki aminokwasu obecnej w związku o wzorze I zapisanym w typowy sposób przedstawiania peptydu, tj. do grupy R¹(R⁹¹)N. W szczególności N-koniec związku według wynalazku może być zabezpieczony przez połączenie go z grupą zabezpieczającą grupę aminową. Określenie grupa zabezpieczająca (lub grupa blokująca) jest szeroko stosowane w niniejszym zgłoszeniu jako odnoszące się do typowej grupy chemicznej, która może zastąpić atom wodoru obecny w grupie aminowej i która jest wprowadzona przez poddanie reakcji grupy aminowej z czynnikiem zabezpieczającym grupę aminową, włączając np. grupę α-aminową obecną przy N-końcu związku według wynalazku. Grupa zabezpieczająca grupę aminową zabezpiecza - w przeciwnym razie reaktywną - grupę aminową przeciwko niepożądanym reakcjom, które mogą wystąpić np. wskutek działania egzopeptydazy na końcowy związek o wzorze I lecz także np. podczas procedury syntetycznej lub podczas przechowywania związku. Jak już wspomniano, modyfikacja grupy aminowej może także dać dodatkowe korzyści włączając np. wzrost rozpuszczalności lub bioaktywności związku. Rozmaite grupy zabezpieczające grupę aminową są znane według stanu techniki i obejmują np. grupy acylowe, takie jak formyl, acetyl,

PL 202 879 B1 pikoloil, tert-butyloacetyl, tert-butyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl lub benzoil, jak również reszty aminoacylowe, które same mogą być modyfikowane przez grupę zabezpieczającą grupę aminową. Inne grupy zabezpieczające grupę aminową opisano np. w: Gross and Meienhofer (red.), The Peptides, tom 3, Academic Press, 1981, lub w: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 wyd., str. 309-405, John Wiley & Sons, 1991, z których każdy włączono do niniejszego zgłoszenia jako odsyłacz. Produkt jakiejkolwiek takiej modyfikacji N-końcowej grupy aminowej związku o wzorze I jest określany jako N-końcowa pochodna.

Powyższe objaśnienia odnoszące się do grup zabezpieczających na grupach aminowych w zwią zkach o wzorze I odpowiednio stosują się do grup zabezpieczających na grupach amidynowych i grup guanidynowych. Podobnie jak w grupie aminowej, w tych ostatnich grupach, które mogą np. oznaczać resztę R²² atom wodoru może być zastąpiony przez grupę acylową taką jak np. formyl, ((C1-C4)-alkilo)karbonyl, ((C1-C4)-alkilo) oksykarbonyl, (C6-C14)-arylokarbonyl, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloksykarbonyl itp. aby poprawią profil właściwości związku o wzorze I w żądany sposób. Podobnie, związki według wynalazku mogą być chemicznie modyfikowane przy jakichkolwiek grupach karboksylowych przez wprowadzenie grupy zabezpieczającej grupę karboksylową.

Określenie grupa zabezpieczająca (lub grupa blokująca) jest także stosowane w szerokim zakresie do niniejszego zgłoszenia dla oznaczenia typowej grupy chemicznej, która może zastąpić atom wodoru lub grupę hydroksylową lub grupę okso grupy karboksylowej (COOH) lub całą grupę karboksylową. Grupy karboksylowe, które mogą korzystnie być obecne w formie zabezpieczonej lub zmodyfikowanej mogą występować np. jako podstawniki w grupach alkilowych lub grupach arylowych lub w łańcuchu bocznym bloku budulca aminokwasu, np. w grupach R⁹⁶, R⁹⁷ i R². Grupa karboksylowa może być zabezpieczona lub zmodyfikowana, np. przez typową redukcję grupy karboksylowej lub jej pochodnej takiej jak ester, co prowadzi grupy alkoholowej CH2OH lub grupy aldehydowej OHO, która zastępuje grupę COOH. Grupa karboksylowa może także być zabezpieczona przez przemianę grupy COOH w grupę estrową, np. przez tworzenie doustnego estru. Doustne estry są dobrze znane według stanu techniki i obejmują np. estry alkiloksymetylowe, takie jak estry (C1-C4)-alkiloksymetylowe, takie jak estry metoksymetylowe, etoksymetylowe, izopropoksymetylowe itp.; estry 1-(C1-C4)-alkiloksyetylowe, takie jak estry 1-metoksyetylowe, 1-etoksyetylowe, 1-propoksyetylowe, 1-izopropoksyetylowe itp.; estry 2-okso-1,3-dioksolen-4-ylometylowe, takie jak estry 5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylometylowe, 5-fenylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylometylowe itp.; estry (C1-C4)-alkiltiometylowe, takie jak estry metyltiometylowe, etyltiometylowe, izopropyltiometylowe itp.; estry acyloksymetylowe, takie jak piwaloiloksymetylowe, acetoksymetylowe itp.; ester 1-etoksykarbonylometylowy; 1-acyloksy-1-podstawione estry metylowe, takie jak 1-acetoksyetylowe; 3-ftalidylowe lub 5,6-dimetyl-3-ftalidylowe; estry 1-((C1-C4)-alkiloksykarbonyloksy)etylowe, takie jak ester 1-(etoksykarbonyloksy)etylowy, i estry 1-((C1-C4)-alkiloaminokarbonyloksy)etylowe, takie jak ester 1-(metyloaminokarbonyloksy)etylowy. Grupa karboksylowa może także być zmodyfikowana przez zastąpienie całej grupy karboksylowej przez podstawnik, taki jak 2-tiazolil, tetrazolil, cykloheksyl lub inną grupę. Grupy zabezpieczające grupę karboksylową takie jak powyższe są dobrze znane według stanu techniki (patrz np. Greene i Wuts, loc. cit., str. 224-276, które włączono do niniejszego zgłoszenia jako odsyłacz) i zabezpieczają grupę karboksylową przed niepożądanymi reakcjami jak objaśniono powyżej względem grup zabezpieczających grupę aminową.

Jednostka -N(R⁹²)-C(R⁹⁶)(R⁹⁷)-CO- obecna w związkach o wzorze I oznacza resztę α-aminokwasu, którą formalnie otrzymano z odpowiedniego α-aminokwasu przez usunięcie atomu wodoru z N-końcowej grupy aminowej i grupy hydroksylowej z C-końcowej grupy karboksylowej jak to zwykle ma miejsce w chemii peptydów. Grupy R⁹⁶ i/lub R⁹⁷ mogą zatem być rozpatrywane jako odpowiadające grupom związanym z centralnym atomem węgla α-aminokwasu, tj. w przypadku α-monopodstawionego α-aminokwasu grupa R⁹⁶ odpowiada atomowi wodoru przyłączonemu do centralnego atomu węgla, a grupa R⁹⁷ odpowiada łańcuchowi bocznemu aminokwasu. Tak jak zaznaczono poniżej, jednostka -N(R⁹²)-C(R⁹⁶)(R⁹⁷)-CO- może być syntetycznie włączona w związki o wzorze I przez zastosowanie jako bloku budulca odpowiedniego aminokwasu o wzorze HN (R⁹²)-C(R⁹⁶)(R⁹⁷)-COOH. Macierzyste aminokwasy, z których jednostkę -N(R92)-C(R96)(R97)-CO- można wyprowadzić mogą być aminokwasami naturalnymi lub nienaturalny, przykładami których są Aad, Asn, Asp, Gln, Glu, hGln lub hGlu. Grupy funkcyjne w takich aminokwasach mogą być obecne w formie zabezpieczonej lub mogą być derywatyzowane. Podobnie, jednostka -N(R⁹¹)-CH(-(CH2)-(podstawiony fenyl))CO- obecna w związkach o wzorze I oznacza resztę α-aminokwasu.

PL 202 879 B1

Oprócz związków o wzorze I które są określone jaki opisano na początku, drugim przedmiotem niniejszego wynalazku są także związki o wzorze I, w którym wszystkie reszty, grupy i liczby są określone tak jak opisano na początku oprócz reszt R⁹⁸ i R⁹⁹, które w tym drugim wykonaniu według wynalazku są niezależne od siebie i mogą być identyczne lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksykarbonyl-, (C1-C8)-alkiloksykarbonyl-, (C6-C14)-aryloksykarbonyl-, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloksykarbonyl-, aminokarbonyl-, (C1-C8)-alkiloaminokarbonyl-, tetrazolil, -P(O)(OH)2, -S(O)2OH i -S(O)2NH2, we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, i ich fizjologicznie tolerowane sole, pod warunkiem że w tym drugim wykonaniu według wynalazku związki: acetylo-(4-amidynofenyloalanylo)-cykloheksyloglicylo-(4-metylopirydiniometylo)amid, acetylo(4-amidynofenyloalanylo)-cykloheksyloglicylo-(2-(3-metylopirydinio)etylo)amid, acetylo-(4-amidynofenyloalanylo)-cykloheksyloglicylo-(2-(4-metylopirydinio)etylo)amid, acetylo-(4-amidynofenyloalanylo)-cykloheksyloglicylo-(4-amidynobenzylo)amid, acetylo-(4-amidynofenyloalanylo)-cykloheksyloglicylo(3-amidynobenzylo)amid i acetylo-(4-amidynofenyloalanylo)-cykloheksyloglicylo-(1-(4-metylopirydinio)etylo)amid są wykluczone. W przypadku tego drugiego wykonania według wynalazku objaśnienia powyżej i poniżej, np. te odnoszące się do grup alkilowych; grup arylowych lub grup heterocyklicznych) lub do soli lub do form stereoizomerycznych związków, jak również odnoszące się do korzystnych znaczeń, stosują się odpowiednio. W tym drugim wykonaniu według wynalazku dalszym korzystnym znaczeniem R⁹⁸ i R⁹⁹, niezależnie od siebie, jest atom wodoru. Jako przykłady macierzystych aminokwasów, z których w tym drugim wykonaniu według wynalazku można wyprowadzić jednostkę -N(R⁹²)-C(R⁹⁶)(R⁹⁷)-CO- można wymienić Aad, Ala, Asn, Asp, Gln, Glu, hAla, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hPhe, hTrp, hTyr, Ile, Leu, Nie, Nva, Phe, Phg, Thi, Trp, Tyr, Val, tert-butyloglicyna (Tbg), neopentyloglicyna (Npg), cykloheksyloglicyna (Chg), cykloheksyloalanina (Cha), 2-tienyloalanina (Tia), 2,2-kwas difenyloaminooctowy lub kwas 2-(p-chlorofenylo)aminooctowy (por. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metody Chemii Organicznej], Tom 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974), gdzie grupy funkcyjne w tych aminokwasach mogą być obecne w formie zabezpieczonej lub mogą być derywatyzowane.

Elementy strukturalne w związkach o wzorze I mają następujące korzystne znaczenia, które mogą mieć niezależnie od znaczenia innych elementów.

Liczba r, tj. liczba grup CH2 grupy w łańcuchu polimetylenowym łączącym grupy fenylowe przedstawione we wzorze I i atom węgla, który ma grupę aminową R¹(R⁹¹)N, korzystnie wynosi 0, 1 lub 2, korzystniej 0 lub 1, szczególnie korzystnie 1. Zatem, korzystnie grupa -(CH2)r oznacza bezpośrednie wiązanie lub jedną z grup -CH2- lub -CH2CH2-, korzystniej bezpośrednie wiązanie lub grupę -CH2-, szczególnie korzystnie grupy -CH2-.

Liczba s, tj. liczba podstawników R⁹⁴ obecnych na grupie fenylowej przedstawionych we wzorze I, korzystnie wynosi 0, 1 lub 2, korzystniej 0 lub 1, szczególnie korzystnie 0. W przypadku gdy wszystkie podstawniki R⁹⁴ obecne na grupie fenylowej są atomami chlorowca, w szczególności atomami fluoru, dalsze korzystne znaczenie s wynosi 4. Pozycje na grupie fenylowej, z którymi nie jest związany podstawnik R⁹⁴ ani grupa R⁹⁵(CH2)t- zawierają atomy wodoru. Jeśli np. s wynosi 0 fenyl zawiera grupę R⁹⁵-(CH2)t-, która w dowolnym stosunku jest obecna w związkach o wzorze I, i cztery atomy wodoru. Grupa R⁹⁵-(CH2)t- może być obecna w dowolnej żądanej pozycji pierścienia fenylowego, tj. w pozycji 2, 3 lub 4. Korzystnie, grupa R⁹⁵-(CH2)t- jest obecna w pozycji 3 lub 4, korzystniej jest obecna w pozycji 4 (względem grupy (CH2)r). Podstawniki R⁹⁴ mogą być obecne w dowolnej żądanej pozycji grupy fenylowej nie zajętej przez grupę R⁹⁵-(CH2)t-. Zatem, jeśli grupa R⁹⁵-(CH2)t- jest obecna w pozycji 4, a s wynosi 1, pojedynczy podstawnik R⁹⁴ moż e być obecny w pozycji 2 lub pozycji 3, gdzie pozycja 3 jest korzystna. Jeśli grupa R⁹⁵-(CH2)t- jest obecna w pozycji 3 (względem grupy (CH2)r), a s wynosi 1, pojedynczy podstawnik R⁹⁴ może być obecny w pozycji 2, pozycji 4, pozycji 5 lub pozycji 6, gdzie pozycja 4 jest korzystna. Jeśli grupa R⁹⁵-(CH2)t- jest obecna w pozycji 4, a s wynosi 2, dwa podstawniki R⁹⁴ mogą być obecne w pozycji 2,3, pozycji 2,5, pozycji 2,6 lub pozycji 3,5, gdzie pozycja 3,5 jest korzystna.

Liczba t, tj. liczba grup CH2 w łańcuchu polimetylenowym łączącym grupę fenylową przedstawioną we wzorze I i grupę R⁹⁵, korzystnie wynosi 0 lub 1, korzystniej 0. Zatem, korzystnie grupa -(CH2)t- oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę -CH2-. Korzystniej grupa -(CH2)t- oznacza bezpośrednie wiązanie, tj. grupa R⁹⁵ jest bezpośrednio związana z grupą fenylową.

R¹ korzystnie oznacza R¹¹-CO- lub R¹²-SO₂-, korzystniej R¹¹-CO-.

R¹¹ korzystnie oznacza (C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkil-, (C1-C8)-alkiloksylub (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloksy-, gdzie wszystkie te grupy mogą być niepodstawione lub podsta14

PL 202 879 B1 wione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰. Korzystniej R¹¹ oznacza (C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aryl lub (C1-C8)-alkiloksy-, szczególnie korzystnie (C6-C14)-aryl lub (C1-C8)-alkiloksy-, gdzie wszystkie te grupy mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰. Grupa (C1-C8)-alkil oznaczająca R¹¹ lub obecna w grupie oznaczającej R¹¹ korzystnie oznacza (C2-C8)-alkil, korzystniej (C2-C6)-alkil grup, np. allil: lub cyklopropylo-metyl-. Grupa (C6-C14)-aryl oznaczająca R¹¹ lub obecna w grupie oznaczającej R¹¹ korzystnie oznacza (C6-C10)-aryl, korzystniej fenyl. Zatem, pośród szczególnie korzystnych grup oznaczających R¹¹ są np. (C2-C6)-alkiloksy- i fenyl, które to grupy mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰.

Jak objaśniono powyżej względem grup alkilowych w ogólności, grupy alkilowe oznaczające R¹¹lub obecne w grupie oznaczającej R¹¹ mogą być nasycone lub nienasycone i mogą być acykliczne lub cykliczne. Korzystnie, grupa alkilowa oznaczająca R¹¹ lub obecna w grupie oznaczającej R¹¹ oznacza nienasycony acykliczny alkil lub nasycony alkil zawierający grupę cykliczną, taką jak cykloalkil lub cykloalkilo-alkil.

Korzystniej taka grupa alkilowa oznacza nienasycony acykliczny alkil, np. alkil zawierający jedno lub dwa podwójne i/lub potrójne wiązania, korzystnie jedno lub dwa podwójne wiązania lub jedno potrójne wiązanie, szczególnie korzystnie jedno podwójne wiązanie, lub cykloalkilo-alkil. Szczególnie korzystnie taka grupa alkilowa oznacza nienasycony acykliczny alkil. Przykładami takich korzystnych grup alkilowych oznaczających R¹¹ lub obecnych np. w grupie alkiloksylowej oznaczającej R¹¹ są etenyl (= winyl) CH2=CH-, 1-propenyl CH3-CH=CH-, 2-propenyl (= allilo) CH2=CH-CH2-, E- i Z-2-butenyl CH3-CH=CH-CH2-, 3-metylo-2-butenyl (CH3)2C=CH-CH2-, 1,3-pentadienyl CH3-CH=CH-CH=CH-, cyklopropyl, cyklopropylo-metyl-, 2-cyklopropylo-etyl-, cyklopentyl, cyklopentylo-metyl-, cykloheksyl lub cykloheksylo-metyl-.

Zatem, w korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku R¹¹ oznacza nienasycone (C2-C8)-alkiloksy-, w szczególności nienasycone (C2-C6)-alkiloksy-, zwłaszcza nienasycone (C3-C6)-alkiloksy-, zawierające jedno lub dwa wiązania podwójne, w szczególności jedno podwójne wiązanie, lub oznacza nasycone (C3-C6)-cykloalkil-(C1-C2)-alkiloksy-, w szczególności nasycone (C3-C6)-cykloalkilometyloksy-, zwłaszcza cyklopropylo-metyloksy-, lub oznacza fenyl, gdzie grupy alkiloksy-, cykloalkilalkiloksy- i fenyl mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰. W bardziej korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku R¹¹ oznacza nienasycone (C2-C6)-alkiloksy- zawierające jedno podwójne wiązanie, w szczególności nienasycone (C3-C6)-alkiloksy-, zwłaszcza alliloksy- lub cyklopropylo-metyloksy-, gdzie alkiloksy-, alliloksy- i cyklopropylo-metyloksy- może być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰. W szczególnie korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku R¹¹oznacza nienasycone -(C2-C6)-alkiloksy- zawierające jedno podwójne wiązanie, w szczególności nienasycone (C3-C6)-alkiloksy-, zwłaszcza alliloksy-, gdzie grupy alkiloksy- i alliloksy- mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰.

Jeśli grupa R¹¹ jest podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R⁴⁰ korzystnie jest podstawione przez jeden, dwa lub trzy identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰, szczególnie korzystnie przez jeden lub dwa podstawniki R⁴⁰. Podstawniki R⁴⁰ obecne przy grupie R¹¹ korzystnie są identycznymi lub różnymi grupami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, (C1-C4)-alkil i trifluorometyl, przy czym atom chlorowca korzystnie oznacza fluor, chlor lub brom, w szczególności brom lub chlor. Podstawniki R⁴⁰ mogą być obecne w dowolnej żądanej pozycji grupy R¹¹.

R¹² korzystnie oznacza (C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aryl, szczególnie korzystnie (C1-C8)-alkil lub (C6-C10)-aryl, gdzie wszystkie te grupy mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰. Jeśli grupa R¹² jest podstawiona przez jeden lub więcej podstawników R⁴⁰ korzystnie jest podstawiona przez jeden, dwa lub trzy identyczne lub różne podstawniki, szczególnie korzystnie przez jeden lub dwa podstawniki R⁴⁰. Podstawniki R⁴⁰ obecne przy grupie R¹² korzystnie są identycznymi lub różnymi grupami wybranymi z grupy obejmującej: atom chlorowca, (C1-C4)-alkil, acetyloamino, grupą nitrową i trifluorometyl, przy czym atom chlorowca korzystnie oznacza fluor, chlor lub brom, w szczególności brom lub chlor.

Podstawniki R⁴⁰ mogą być obecne w dowolnej żądanej pozycji grupy R¹².

R² korzystnie oznacza R²¹(R²²)CH-, R²³-Het-(CH2)k, R²³(R²⁴)N-(CH2)_m-D-(CH₂)_n- lub R²⁵(R²⁶)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-, szczególnie korzystnie R²¹(R²²)CH-, R²³-Het-(CH2)k- lub R²³(R²⁴)N-(CH2)m-D-(CH2)n-.

PL 202 879 B1

Grupa Het, która jest obecna w grupie R²³-Het-(CH2)k, korzystnie jest 5- lub 6-członową monocykliczną lub 9- lub 10-członową bicykliczną nasyconą lub aromatyczną grupą heterocykliczną zawierającą 1 lub 2, w szczególności 1, identyczne lub różne heteroatomy, które są wybrane z grupy obejmującej: atom azotu, tlenu i siarki, i które korzystnie są atomami azotu. Korzystniej taka grupa Het jest 5- lub 6-członową monocykliczną nasyconą lub aromatyczną grupą heterocykliczną. Grupa Het w grupie R²³-Het-(CH2)k- może być związana z grupą -(CH2)k- przez atom węgla lub odpowiedni atom azotu. Korzystnie jest ona związana przez atom węgla. Grupa Het w grupach R²³-Het-(CH2)k- może być niepodstawione, tj. może mieć jedynie grupę R²³ i żadnych dalszych podstawników, lub może być podstawiona, tj. może mieć dalsze podstawniki oprócz R²³ tak jak opisano powyżej względem grup heterocyklicznych w ogólności. Jeśli grupa Het ma dalsze podstawniki oprócz R²³ korzystnie ma jeden, dwa lub trzy identyczne lub różne podstawniki wybrane z grupy obejmującej: (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkiloksy, atom chlorowca, grupę aminową, (C1-C4)-alkiloamino-, di-((C1-C4)-alkilo)-amino, trifluorometyl, grupę hydroksy i grupę okso.

Grupa R²³ obecna w grupach R²³-Het-(CH2)k- może być związana z jakąkolwiek żądaną i odpowiednią pozycją w grupie Het. W przypadku grupy R²³ w grupie R²²-Het-(CH2)k- oznacza R²⁷-SO2- lub R²⁸-CO- grupa Het korzystnie oznacza grupę częściowo nienasyconą lub nasyconą, w szczególności grupę nasyconą, i zawiera atom azotu pierścienia, który nie jest związany z grupą (CH2)k i z którym to atomem azotu pierścienia jest związana grupa R²³. W przypadku R²³ w grupie R²³-Het-(CH2)k- oznacza R²⁷-SO2- lub R²⁸-CO- grupa Het w grupie R²³-Het-(CH2)k- szczególnie korzystnie oznacza nasycony 5-członowy lub 6-członowy pierścień, który zawiera jeden atom azotu jako heteroatom pierścienia, tj. grupę pirolidynową lub piperydynową, i który jest związany z grupą (CH2)k przez pozycję 3 w przypadku grupy pirolidynowej lub przez pozycję 3 lub pozycję 4, w szczególności przez pozycję 4, w przypadku grupy piperydynowej, i atom azotu, który ma grupę R²³. W przypadku, gdy grupa Het w grupie R²³-Het-(CH2)k- oznacza aromatyczną grupę heterocykliczną, grupy R²³ w grupie R²³-Het-(CH2)k- korzystnie oznacza atom wodoru.

D korzystnie oznacza dwuwartościową resztę -C(R³¹)(R³²)-, dwuwartościową resztę (C6-C10)-arylenową lub dwuwartościową resztę wyprowadzoną z aromatycznej monocyklicznej lub bicyklicznej grupy Het zawierającej 5 do 10 atomów w pierścieniu, z których 1 lub 2 są identycznymi lub różnymi heteroatomami pierścienia wybranymi z grupy obejmującej: atomy azotu, tlenu i siarki. D korzystniej oznacza dwuwartościową resztę -C(R³¹)(R³²)-, dwuwartościową resztę fenylenową, w szczególności 1,3-fenylenowa lub 1,4-fenylenową, lub dwuwartościową resztę wyprowadzoną z aromatycznej monocyklicznej grupy Het zawierającej 5 lub 6 atomów pierścienia, z których 1 lub 2 są identycznymi lub różnymi heteroatomami pierścienia wybranymi z grupy obejmującej: atom azotu, tlenu i siarki. D szczególnie korzystnie oznacza dwuwartościową resztę -C(R³¹)(R³²)- lub dwuwartościową resztę fenylenową. W grupie aromatycznej Het oznaczającej D korzystnie 1 lub 2 atomy azotu są obecne jako heteroatomy pierścienia. Grupy arylenowe i grupy Het oznaczające D mogą być podstawione tak jak opisano powyżej względem takich grup w ogólności.

Liczby k, m, n, p i g korzystnie niezależnie od siebie wynoszą 0, 1, 2 lub 3, korzystniej 0, 1 lub 2, szczególnie korzystnie 0 lub 1, pod warunkiem że w przypadku, gdy D oznacza -C(R³¹)(R³²)- suma m+n nie może wynosić 0, a suma p+q nie może wynosić 0. Liczba k zwłaszcza korzystnie wynosi 0. W związkach o wzorze 1, w którym D oznacza -C(R³¹)(R³²)- i zarówno R³¹ jak i R³² oznaczają atom wodoru suma m + n korzystnie wynosi 2.

(C1-C12)-alkil oznaczający grupy R²¹ lub R²² korzystnie oznacza acykliczny (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil lub (C3-C8)-cykloalkil-(C1-C4)-alkil-, przy czym (C1-C4)-alkil jest acykliczny. R²¹ i R²² korzystnie niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, acykliczny (C1-C8)-alkil, (C3-C8-cykloalkil, (C3-C8)-cykloalkil-(C1-C4)-alkil-, (C6-C10)-aryl, (C6-C10)-arylo-(C1-C4)-alkil-, Het- lub Het-(C1-C4)-alkil-, gdzie wszystkie te grupy są niepodstawione lub podstawione jak wskazano powyżej, przy czym (C1-C4)-alkil jest acykliczny, lub R²¹ i R²² razem z atomem węgla, z którym są one związane, tworzą pierścień jak wskazano powyżej.

22 21

Korzystniej, jedna z grup R²¹ i R²² oznacza atom wodoru lub (C1-C4)-alkil, a inna z grupy R²¹i R²² oznacza atom wodoru, acykliczny (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, (C3-C8)-cykloalkil-(C1-C4)-alkil-, (C6-C10)-aryl, (C6-C10)-arylo-(C1-C4)-alkil-, Het- lub Het-(C1-C4)-alkil-, gdzie wszystkie te grupy są niepodstawione lub podstawione jak wskazano powyżej, przy czym (C1-C4)-alkil jest acykliczny, lub R²¹ i R²² razem z atomem węgla, z którym są one związane, tworzą pierścień jak wskazano powyżej.

Szczególnie korzystnie jedna z grup R²¹ i R²² oznacza atom wodoru lub acykliczny (C1-C4)-alkil, a inna z grup R²¹ i R²² oznacza atom wodoru, acykliczny (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil, (C6-C10)-aryl

PL 202 879 B1 lub Het-, gdzie wszystkie te grupy są niepodstawione lub podstawione jak wskazano powyżej, lub R²¹R²² razem z atomem węgla z którym są one związane tworzą pierścień jak wskazano powyżej.

Grupa Het obecna w R²¹ lub R²² korzystnie oznacza monocykliczną lub bicykliczną nasyconą lub aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 5 do 10 atomów pierścienia, korzystnie monocykliczną nasyconą lub grupę aromatyczną zawierającą 5 lub 6 atomów pierścienia, z których 1 lub 2, korzystnie 1, są heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej: azot, tlen i siarkę, a korzystnie są atomem azotu. Grupa R²¹ lub R²², która jest podstawiona przez jeden lub więcej podstawników korzystnie jest podstawiona przez 1, 2 lub 3 identyczne lub różne podstawniki. Podstawniki obecne w R²¹ lub R²² korzystnie są wybrane z grupy obejmują cej: atom chlorowca, hydroksy, (C1-C4)-alkiloksy-, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilosulfonyl-, trifluorometyl, acetyloamino-, grupę aminową, grupę amidynową, grupę guanidynową, grupę okso, grupę nitrową, grupę cyjankową, (C1-C4)-alkiloamino-, di-((C1-C4)-alkilo)-amino-, aminokarbonyl- i aminokarbonyl-(C1-C4)-alkil-.

Nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny, który może być utworzony przez R²¹ i R²²razem z atomem węgla, z którym są one związane może zawierać 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 atomów pierścienia. Korzystnie taki pierścień jest nasyconym lub nienasyconym pierścieniem cyklopentanowym lub cykloheksanowym. Do jednego lub dwóch wiązań w pierścieniu utworzonym przez R²¹ i R²² razem z atomem węgla, z którym są one zwią zane, mogą być skondensowane identyczne lub różne pierścienie aromatyczne, które są korzystnie wybrane z grupy obejmującej: benzen, naftalen, 5- lub 6-członowe monocykliczne pierścienie heteroaromatyczne i 9- lub 10-członowe bicykliczne pierścienie heteroaromatyczne, gdzie pierścienie heteroaromatyczne korzystnie zawierają 1 lub 2 identyczne lub różne heteroatomy wybrane z grupy obejmującej: azot, tlen i siarkę. Korzystniej, pierścienie aromatyczne skondensowane z wiązaniem węgiel-węgiel w pierścieniu utworzonym przez R²¹ i R²² razem z atomem węgla, z którym są one związane, są wybrane z grupy obejmują cej: benzen i 5- lub 6-członowe monocykliczne pierścienie heteroaromatyczne zawierające 1 lub 2 identyczne lub różne heteroatomy, w szczególności 1 heteroatom, wybrany z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę. Szczególnie korzystnym pierścieniem aromatycznym, który może być skondensowany z wiązaniem w pierścieniu utworzonym przez R²¹ i R²² razem z atomem węgla, z którym są one związane, jest pierścień benzenu.

21 21 22

Uzyskana grupa R²¹(R²¹)CH-, w której R²¹ i R²² razem z atomem węgla, z którym są one związane tworzą pierścień i która ewentualnie zawiera skondensowane pierścienie aromatyczne, może być niepodstawiona lub podstawiona w dowolnej żądanej pozycji w pierścieniu utworzonym przez R²¹i R²² razem z atomem węgla z którym są one zwią zane i/lub w ewentualnie skondensowanych pierścieniach aromatycznych. Jeśli uzyskana cykliczna grupa R²¹(R²²)CH- jest podstawiona, jest korzystnie podstawiona przez jeden lub więcej, np. 1, 2 lub 3, identyczne lub różne podstawniki, jak wskazano powyżej. Korzystnie podstawniki obecne w uzyskanej grupie cyklicznej R²¹(R²²)CH- są wybrane z grupy obejmującej: atom chlorowca, hydroksy, (C1-C4)-alkiloksy-, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkilosulfonyl-, trifluorometyl, acetyloamino-, grupę aminową, grupę amidynową, grupę guanidynową, grupę okso, grupę nitrową, grupę cyjankową, (C1-C4)-alkiloamino-, di-((C1-C4)-alkilo)amino-, aminokarbonyloi aminokarbonylo-(C1-C4)-alkil-, w szczególnoś ci z grupy obejmują cej acetyloamino-, grupę aminow ą , (C1-C4)-alkiloamino- i di-((C1-C4)-alkilo)amino-.

R²⁴ korzystnie oznacza atom wodoru, (C1-C8)-alkil lub (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkil-, bardziej korzystnie atom wodoru, (C1-C4)-alkil lub fenylo-(C1-C4)-alkil-, szczególnie atom wodoru lub (C1-C4)-alkil, przy czym grupy alkilowe korzystnie są acykliczne. Zwłaszcza korzystnie R²⁴ oznacza atom wodoru. R²⁵ i R²⁶ korzystnie oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, (C1-C8)-alkil lub (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkil-, korzystniej atom wodoru, (C1-C4)-alkil lub fenylo-(C1-C4)-alkil-, szczególnie korzystnie atom wodoru lub (C1-C4)-alkil, gdzie eszystkie te grupy są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej, np. jeden, dwa lub trzy, identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰, i gdzie grupy alkilowe korzystnie są acykliczne. Zwłaszcza korzystnie jedna z dwóch grup R²⁵ i R²⁶ oznacza atom wodoru, a inna oznacza atom wodoru lub jest różna od atomu wodoru. Ponadto korzystnie obydwie grupy R²⁵ i R²⁶ oznaczają atom wodoru.

R²⁷ korzystnie oznacza (C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkil-. Het- lub di-((C1-C8)-alkilo) amino-, korzystniej (C1-C4)-alkil, (C6-C10)-aryl. Het- lub di-((C1-C4)-alkilo)amino-, szczególnie korzystnie (C1-C4)-alkil lub (C6-C10)-aryl, zwłaszcza korzystnie (C6-C10)-aryl, gdzie wszystkie te grupy są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰, i gdzie grupy alkilowe korzystnie są acykliczne. Grupa Het oznaczająca R²⁷ korzystnie oznacza monocykliczną lub bicykliczną aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 5 do 10 atoPL 202 879 B1 mów pierścienia, korzystnie grupę monocykliczną zawierającą 5 lub 6 atomów pierścienia, z których 1 lub 2 są heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej: azot, tlen i siarkę, korzystnie z grupy obejmującej: azot i siarkę. Grupa R²⁷, która jest podstawiona przez podstawniki R⁴⁰ korzystnie jest podstawiona przez 1, 2 lub 3, w szczególności 1 lub 2, identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰. Podstawniki R⁴⁰ obecne w grupie R²⁷ korzystnie są wybrane z grupy obejmującej: atom chlorowca, w szczególności brom, chlor i fluor, (C1-C4)-alkiloksy-, (C1-C4)-alkil, trifluorometyl, acetylamino-, grupę nitrową i grupę cyjankową.

R²⁸ korzystnie oznacza (C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(C1-C4)-alkil-, Het-, (C1-C8)-alkiloksy- lub (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloksy-, korzystniej (C1-C4)-alkil, (C6-C10)-aryl. Het-, (C1-C4)-alkiloksy- lub (C6-C10)-arylo-(C1-C4)-alkiloksy-, szczególnie korzystnie (C1-C4)-alkil, (C6-C10)-aryl, (C1-C4)-alkiloksy- lub (C6-C10)-arylo-(C1-C4)-alkiloksy-, szczególnie korzystnie (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkiloksylub fenylo-(C1-C4)-alkiloksy-, gdzie wszystkie te grupy są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰, i gdzie grupy alkilowe korzystnie są acykliczne. Grupa Het oznaczająca R²⁸ korzystnie oznacza monocykliczną lub bicykliczną aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą 5 do 10 atomów pierścienia,

Korzystnie grupę monocykliczną zawierającą 5 lub 6 atomów pierścienia, z których 1 lub 2 są heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej: azot, tlen i siarkę. Grupa R²⁸, która jest podstawiona przez podstawniki R⁴⁰ korzystnie jest podstawiona przez 1, 2 lub 3, w szczególności 1 lub 2, identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰. Podstawniki R⁴⁰ obecne w grupie R²⁸ korzystnie są wybrane z grupy obejmującej: atom chlorowca, w szczególności bromu, chloru i fluoru, (C1-C4)-alkiloksy-, (C1-C4)-alkil, trifluorometyl, acetyloamino-, grupę nitrową i grupę cyjankową.

Grupa (C1-C12)-alkilowa oznaczająca grupy R³¹ lub R²³ korzystnie oznacza acykliczny (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil lub (C3-C8)-cykloalkilo-(C1-C4)-alkil, gdzie (C1-C4)-alkil jest acykliczny. R³¹ i R³²korzystnie oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, acykliczny (C1-C8)-alkil, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkil-, (C3-C8)-cykloalkil-(C1-C4)-alkil- i Het-(C1-C4)-alkil-, gdzie wszystkie te grupy są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej, np. jeden, dwa lub trzy, identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰, i gdzie grupy (C1-C4)-alkilowe są acykliczne. Korzystnie, jeden z dwu grup R³¹ i R³² jest atomem wodoru, a inna jest atomem wodoru jest różna od atomu wodoru. Acykliczny (C1-C8)-alkil obecny w grupie R³¹ lub R³² korzystnie oznacza acykliczny (C1-C4)-alkil, a (C6-C14)-aryl obecny w grupie R³¹lub grupie R³² korzystnie oznacza (C6-C10)-aryl, korzystniej fenyl, gdzie wszystkie te grupy są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰. Grupa Het obecna w grupie R³¹ lub R³² korzystnie oznacza monocykliczną lub bicykliczną nasyconą lub aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub dwa identyczne lub różne heteroatomy pierścienia z grupy obejmującej: azot, tlen i siarkę, w szczególności zawierającej jeden lub dwa atomy azotu jako heteroatomy pierścienia. Podstawniki R⁴⁰ obecne w grupie R³¹ lub R³² korzystnie są wybrane z grupy obejmującej: atom chlorowca, w szczególności brom, chlor i fluor, (C1-C4)-alkiloksy-, (C1-C4)-alkil i trifluorometyl.

R⁹¹, R⁹² i R⁹³ korzystnie oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub (C1-C4)-alkil, korzystniej niezależnie od siebie atom wodoru lub metyl, szczególnie korzystnie atom wodoru.

R⁹⁴ jest korzystnie wybrane z grupy obejmującej: (C1-C4)-alkil i atom chlorowca, przy czym grupy R⁹⁴ są niezależne od siebie i mogą być identyczne lub różne. Korzystniej podstawniki R⁹⁴ oznaczają identyczne lub różne atomy chlorowca. Atomami chlorowca oznaczającymi grupy R⁹⁴ korzystnie są chlor i/lub fluor.

R⁹⁵ korzystnie oznacza grupę amidynową lub jej pochodną taką jak grupa ((C1-C4)-alkilo)oksykarbonyloamidyno, hydroksyamidyno- lub inna forma zabezpieczona lub forma derywatyzowana grupy amidynowej, tak jak opisano powyżej.

Korzystniej R⁹⁵ oznacza grupę amidynową, ((C1-C4)-alkilo)oksykarbonyloamidyno lub hydroksyamidyno-. Szczególnie korzystnie R⁹⁵ oznacza grupę amidynową tj. grupy H2N-C(=NH)-także oznaczaną jako amino-imino-metyl- lub karbamimidoil.

R⁹⁶ korzystnie oznacza atom wodoru lub R⁹⁸-(C1-C8)-alkil-, korzystniej atom wodoru lub R⁹⁸-(C1-C4)-alkil. Szczególnie korzystnie R⁹⁶ oznacza atom wodoru. R⁹⁸ korzystnie oznacza hydroksykarbonyl-, (C1-C8)-alkiloksykarbonyl- lub aminokarbonyl-, korzystniej hydroksykarbonyl-, (C1-C4)-alkiloksykarbonyl- lub aminokarbonyl-.

R⁹⁷ korzystnie oznacza R⁹⁹-(C1-C8)-alkil- lub R⁹⁹-(C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkil-. Korzystniej R⁹⁷oznacza R⁹⁹-(C1-C8)-alkil-. Jak objaśniono powyżej względem grupy alkilowej w ogólności, (C1-C8)-alkil obecny w grupie R⁹⁷ może być nasycony lub nienasycony i może być acykliczny lub cykliczny. Ko18

PL 202 879 B1 rzystnie taki alkil jest nasyconym acyklicznym alkilem lub nasyconym cyklicznym alkilem (= cykloalkilo) lub nasyconą grupą typu cykloalkil-alkil-, korzystniej nasyconym acyklicznym alkilem lub nasyconym cykloalkilem, szczególnie korzystnie nasyconym acyklicznym alkilem. W przypadku gdy (C1-C8)-alkil obecny w grupie R⁹⁷ oznacza nasycony acykliczny alkil, grupa R⁹⁷ korzystnie oznacza grupę R⁹⁹-(C1-C4)-alkil-, przy czym (C1-C4)-alkil jest nasyconym acyklicznym alkilem, korzystniej jedną z grup R⁹⁹-CH2-, R⁹⁹-CH2-CH2-, R⁹⁹-CH2-CH2-CH2- lub R⁹⁹-CH2-CH2-CH2-CH2-, szczególnie korzystnie grupę R⁹⁹-CH2-CH2-. W przypadku, gdy (C1-C8)-alkil obecny w grupie R⁹⁷ oznacza nasycony cykliczny alkil, grupa R⁹⁷ korzystnie oznacza grupę R⁹⁹-(C3-C7)-cykloalkil-, korzystniej grupę R⁹⁹-(C3-C6)-cykloalkil-, przy czym cykloalkil jest nasycony, szczególnie korzystnie jest to R⁹⁹-cyklopropyl-, R⁹⁹-cyklopentyl- lub R⁹⁹-cykloheksyl-.

W grupie takiej jak R⁹⁹-(C3-C7)-cykloalkil-, np. R⁹⁹-cyklopropyl-, R⁹⁹-cyklopentyl- lub R⁹⁹-cykloheksyl-, grupa R⁹⁹ może być obecna w dowolnej żądanej pozycji cykloalkilu, w przypadku cyklopropylu np. w pozycji 2, w przypadku cyklopentylu np. w pozycji 2 lub 3, w przypadku cykloheksylu np. w pozycji 2, 3 lub 4, przy czym pozycja 4 jest korzystna.

Szczególnie korzystne grupy R⁹⁷ do R⁹⁹-CH₂CH₂- i 2-(R²²)-(R⁹⁹)-cyklopropyl, zwłaszcza korzystny jest grupa R⁹⁹-CH2-CH2-.

R⁹⁹ korzystnie oznacza hydroksykarbonyl-, (C1-C8)-alkiloksykarbonyl-, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloksykarbonyl, aminokarbonyl-, (C1-C8)-alkiloaminokarbonyl- lub inną pochodną lub zabezpieczoną formę hydroksykarbonylu, taką jak ester lub amid, tak ]ak opisano powyżej. Korzystnie R⁹⁹ oznacza hydroksykarbonyl-, (C1-C8)-alkiloksykarbonyl-, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloksykarbonyl, aminokarbonyl-, lub (C1-C8)-alkiloaminokarbonyl-, szczególnie korzystnie hydroksykarbonyl-, (C1-C8)-alkiloksykarbonyl-, aminokarbonyl-lub (C1-C8)-alkiloaminokarbonyl. Ponadto korzystnie R⁹⁹ oznacza hydroksykarbonyl- lub (C1-C8)-alkiloksykarbonyl-.

Grupa (C1-C8)-alkiloksy- obecna w grupie R⁹⁹ korzystnie oznacza grupę (C1-C4)-alkiloksy-. Alkil obecny w grupie R⁹⁹ korzystnie oznacza nasyconą grupę acykliczną.

Korzystne związki o wzorze I to związki, w których jedna lub więcej reszt ma korzystne znaczenia lub ma jedno lub więcej szczególnych znaczeń ze znaczeń wymienionych przy ich odpowiednich określeniach i w ogólnych objaśnieniach odpowiednich reszt, przy czym wszystkie kombinacje takich korzystnych znaczeń i szczególnych znaczeń są przedmiotem niniejszego wynalazku. Także wszystkie korzystne związki o wzorze I są przedmiotem niniejszego wynalazku we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i mieszaninach w dowolnym stosunku, i w postaci ich fizjologicznie tolerowanych soli.

Ponadto, także wszystkie korzystne związki o wzorze I są przedmiotem niniejszego wynalazku w postaci ich proleków i innych pochodnych, jak objaśniono powyżej, np. w postaci ich estrów, takich jak ester (C1-C4)-alkilowy i inny estry, i ich amidów, takich jak amidy niepodstawione, (C1-C4)-alkiloamidy i inne amidy.

Np. korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w których

R¹ oznacza R¹¹-CO-;

R⁹¹ oznacza atom wodoru; r wynosi 0 lub 1; s wynosi 0, 1 lub 2; t wynosi 0;

R⁹⁴ jest wybrane z grupy obejmującej atomy chloru i fluoru;

R⁹⁵ oznacza grupę amidynową lub ((C1-C4)-alkilo)oksykarbonyloamidyno-, a grupa R⁹⁵ jest związana w pozycji 4 pierścienia fenylowego we wzorze I; we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, i ich fizjologicznie tolerowanych solach. Związki tego typu zawierają jednostkę strukturalną, która jest wyprowadzona z 4-amidynofenyloglicyny lub 4-amidynofenyloalaniny, która jest ewentualnie podstawiona w grupie amidynowej przez ((C1-C4)-alkilo)oksykarbonyl-, i ewentualnie podstawiona w grupie fenylowej przez atom chloru i/lub fluoru, i podstawione w N-końcowej grupie aminowej przez grupę R¹¹-CO-. W szczególnie korzystnej grupie tych związków s wynosi 0, a grupa amidynowa nie jest podstawiona, tj. szczególnie korzystne związki tego typu są wyprowadzone z 4-amidynofenyloglicyny lub 4-amidynofenyloalaniny, zwłaszcza korzystne związki - z 4-amidynofenyloalaniny, które są podstawione w N-końcowej grupie aminowej przez grupę R¹¹-CO-.

Korzystnymi związkami o wzorze I są także związki, w których

R⁹² i R⁹⁶ oznaczają atomy wodoru;

R⁹⁷ oznacza R⁹⁹-CH2-CH2-;

PL 202 879 B1

R⁹⁹ oznacza hydroksykarbonyl- lub ((C1-C8)-alkilo)oksykarbonyl-;

we wszystkich ich stereoizomerycznych postaciach i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, i ich fizjologicznie tolerowanych solach. Związki tego typu zawierają jednostkę strukturalną , która jest resztą kwasu glutaminowego lub ich pochodną, przy czym grupa kwasu karboksylowego w łańcuchu bocznym jest przekształcona w ester (C1-C8)-alkilowy.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są związki w których r wynosi 1; s wynosi 0; t wynosi 0;

R¹ oznacza alliloksykarbonyl-;

R⁹⁵ oznacza grupę amidynową, która jest związana w pozycji 4 pierścienia fenylowego we wzorze I;

R⁹¹, R⁹², R⁹³ i R⁹⁶ oznaczają atomy wodoru;

R⁹⁷ oznacza R⁹⁹-CH2-CH2-;

R⁹⁹ oznacza hydroksykarbonyl- lub ((C1-C4)-alkilo)oksykarbonyl-;

we wszystkich ich stereoizomerycznych formach i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, i ich fizjologicznie tolerowanych solach.

Dalsze korzystne związki o wzorze I to związki, w których centra chiralne są obecne w zasadniczo jednolitej konfiguracji. Szczególnie korzystnie chiralny atom węgla, z którym są związane grupy R¹(R⁹¹)N- i -(CH2)r- ma konfigurację S, tj. jednostka strukturalna R¹(R⁹¹)N-CH(-(CH2)r -(podstawiony fenyl))-CO- jest korzystnie wyprowadzona z pochodnej L-aminokwasu. W przypadku gdy R⁹⁶ oznacza atom wodoru szczególnie korzystnie chiralny atom węgla, z którym są związane grupy R⁹⁶ i R⁹⁷ ma konfigurację S, tj. jednostka strukturalna -(R⁹²)N-CH(R⁹⁷)-CO- jest korzystnie wyprowadzona z pochodnej L-aminokwasu.

Niniejszy wynalazek także dotyczy sposobów wytwarzania, w których otrzymuje się związki o wzorze I. Zwią zki o wzorze I moż na zasadniczo wytworzyć przez wią zanie dwóch lub wię cej fragmentów (lub bloków budulca), które można wyprowadzić retrosyntetycznie ze wzoru I. Przy wytwarzaniu związków o wzorze I może zasadniczo być korzystne lub niezbędne w trakcie syntezy wprowadzić grupy funkcyjne, które mogłyby prowadzić do niepożądanych reakcji lub reakcji ubocznych w etapie syntezy w formie prekursorów, które są póź niej poddawane przemianie w żądane grupy funkcyjne, lub czasowo blokować grupy funkcyjne poprzez strategię grupy zabezpieczającej dopasowaną do problemu syntezy. Takie strategie są dobrze znane biegłym w sztuce (patrz np., Greene and Wuts, Protective Grupy in Organic Synthesis, 2 wyd., John Wiley and Sons, 1991). Jako przykłady grup prekursorów można wymienić grupy nitrowe, które można później poddawać przemianie przez redukcję, np. przez katalityczne uwodornienie, w grupy aminowe, lub można wymienić grupy cyjankowe, które można później poddać przemianie w grupy amidynowe lub, przez redukcję, w grupy aminometylowe. Grupy zabezpieczające (lub grupy blokujące), które mogą być obecne na grupach funkcyjnych obejmują allil, tert-butyl, benzyl, tert-butyloksykarbonyl (Boc), benzyloksykarbonyl (Z) i 9-fluorenylometyloksykarbonyl (Fmoc) jako grupy zabezpieczające dla grup hydroksylowej, kwasu karboksylowego, grupy aminowej, guanidynowej i amidynowej.

W szczególności, przy wytwarzaniu związków o wzorze I bloki budulca połączone przez wykonanie jednego lub więcej sprzęgań amidowych (lub kondensacji), tj. przez tworzenie wiązań amidowych między grupą kwasu karboksylowego (lub podobną grupą, taką jak grupa kwasu sulfonowego) jednego bloku budulca i grupą aminową (lub podobną grupą) innego bloku budulca. Np. związki o wzorze I można wytworzyć przez połączenie bloków budulca o wzorach II, III i IV za pomocą tworzenie w sposób znany per se wiązania amidowego między grupą pochodną kwasu karboksylowego CO-Y¹ przedstawioną we wzorze II i atomem azotu przedstawionym we wzorze III i tworzenie dalszego wiązania amidowego między pochodną kwasu karboksylowego CO-Y² przedstawioną we wzorze III i atomem azotu przedstawionym we wzorze IV.

PL 202 879 B1

W związkach o wzorach II, III i IV grupy R¹, R², R⁹¹, R⁹², R⁹³, R⁹⁴, R⁹⁵, R⁹⁶, R⁹⁷ i r, s i t są określone jak wyżej, lecz grupy funkcyjne w tych związkach mogą także być obecne w formie grup prekursorów, które są później poddawane przemianie w grupy obecne w związkach o wzorze I, lub grupy funkcyjne mogą być obecne w postaci zabezpieczonej. Y¹ i Y², które mogą być identyczne lub różne oznaczają grupę hydroksylową lub inne nukleofilowo podstawialne grupy opuszczające, tj. grupy COY¹ i COY² w związkach o wzorach II i III są grupami karboksylowymi COOH lub aktywowanymi pochodnymi kwasów karboksylowych takimi jak np. chlorki kwasowe, estry, takie jak estry (C1-C4)-alkilowe lub estry aktywowane, lub mieszanymi bezwodnikami.

Związki wyjściowe o wzorach II, III i IV i inne związki, które są stosowane w syntezie związków o wzorze I dla wprowadzania pewnych jednostek strukturalnych są dostępne handlowo lub mogą być łatwo wytworzone z dostępnych handlowo związków przez lub analogicznie do procedur opisanych poniżej lub w literaturze, która jest łatwo dostępna biegłemu w sztuce.

W celu wytwarzania związków o wzorze I najpierw można skondensować związki o wzorach III i III i uzyskany półprodukt jest następnie kondensowany ze związkiem o wzorze IV dając związek o wzorze I, lub najpierw związki o związkach III i IV mogą być kondensowane i uzyskany półprodukt jest następnie kondensowany ze związkiem o wzorze II dając związek o wzorze I. Po jakimkolwiek takim etapie w trakcie takich syntez można wykonać etapy zabezpieczania odbezpieczania i przemiany grup prekursorów w żądane grupy końcowe i przeprowadzać dalsze modyfikacje. Np. grupa taka jak R¹, która jest różna od atomu wodoru może już być obecna w związku o wzorze II, który jest stosowany w reakcji sprzęgania ze związkiem o wzorze III lub z półproduktem otrzymanym ze związków o wzorze III i IV, lecz grupa R¹ może także być wprowadzona po wykonaniu jednej reakcji sprzęgania lub obydwu reakcji sprzęgania. Strategia syntezy w celu wytwarzania związku o wzorze i może zatem się zmieniać w szerokim zakresie i od konkretnego przypadku zależy, które procedury syntezy są korzystne.

Rozmaite ogólne metody tworzenia wiązania amidowego, które mogą być stosowane w syntezie związków o wzorze I są znane biegłym w sztuce, np. z chemii peptydów. Etap sprzęgania można wykonać przez zastosowanie wolnego kwasu karboksylowego, tj. związku o wzorze II lub III lub pośredniego produktu sprzęgania, w którym grupa COY¹ lub COY² reagująca w tym etapie jest grupą COOH, aktywującą ten kwas karboksylowy, korzystnie in situ, za pomocą typowego odczynnika sprzęgającego, takiego jak karbodiimid, jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub diizopropylokarbodiimid (DIC) lub karbonylodiazol, taki jak karbonylodiimidazol, lub sól uroniowa taka jak tetrafluoroboran O-((cyjano-(etoksykarbonylo)metyleno)amino)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy (TOTU) lub O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-heksafluorofosforan tetrametylouroniowy (HATU) lub ester kwasu chloromrówkowego taki jak chloromrówczan etylu lub chloromrówczan izobutylu, lub chlorek tosylu, lub bezwodnik kwasu propylofosfonowego, lub inne; a następnie poddając reakcji aktywowaną pochodna kwasu karboksylowego ze związkiem aminowym. Wiązanie amidowe można także utworzyć przez poddanie związku aminowego reakcji z halogenkiem kwasu karboksylowego, w szczególności chlorkiem kwasu karboksylowego, które można wytworzyć w oddzielnym etapie lub in situ z kwasu karboksylowego i np. chlorku tionylu lub estru lub tioestru kwasu karboksylowego np. estru metylowego estru etylowego, estru fenylowego, estru nitrofenylowego, estru pentafluorofenylowego, estru metylotio, estru fenylotio lub estru 2-pirydylotio, tj. ze związkiem o wzorze II lub III lub z pośrednim produktem sprzęgania, w którym lub Y¹ lub Y² oznacza Cl, metoksy, etoksy, ewentualnie podstawione fenyloksy,

PL 202 879 B1 metylotio, fenylotio lub 2-pirydylotio. Reakcje aktywacji i reakcje sprzęgania zwykle wykonuje się w obecnoś ci oboję tnego rozpuszczalnika (lub rozcień czalnika), np. w obecnoś ci aprotycznego rozpuszczalnika takiego jak dimetyloformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimetylosulfotlenek (DMSO), triamid heksametylofosforowy (HMPT), 1,2-dimetoksyetan (DME), dioksan lub inne, lub w mieszaninie takich rozpuszczalników. Zależnie od szczególnego procesu, temperatura reakcji może się zmieniać w szerokim zakresie i może wynosić np. od około -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika. Również zależnie od szczególnego procesu, może być niezbędne lub korzystne dodać w odpowiedniej ilości jeden lub więcej środków pomocniczych, np. zasadę taką jak aminę trzeciorzędową, taką jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, lub alkoholan metalu alkalicznego, taki jak metanolan sodu lub tert-butanolan potasu, dla dobierania pH lub dla neutralizowania kwasu, który jest utworzony lub dla uwalniania wolnej zasady związku aminowego, która jest stosowana w formie soli addycyjnej z kwasem, lub N-hydroksyazolu, takiego jak 1-hydroksybenzotriazol, lub katalizator taki jak 4-dimetyloaminopirydyna. Szczegóły sposobu wytwarzania aktywowanych pochodnych kwasu karboksylowego i tworzenia wiązań amidowych jak również literaturę źródłową podano w różnych standardowych źródłach, takich jak np. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992; lub Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metody Chemii Organicznej], Georg Thieme Verlag. Grupy zabezpieczające, które mogą wciąż być obecne w produktach otrzymanych w reakcji sprzęgania są następnie usuwane według standardowych procedur. Np. tert-butylowe grupy zabezpieczające, w szczególności grupa estru tert-butylowego, która jest zabezpieczoną formą grupy COOH, mogą być odbezpieczone, tj. poddane przemianie w grupę kwasu karboksylowego w przypadku estru, przez działanie kwasem trifluorooctowym. Grupy benzylowe mogą być usuwane przez uwodornienie. Grupy fluorenylometoksykarbonylowe mogą być usuwane przez aminy drugorzędowe, takie jak piperydyna. Jak już wyjaśniono, po reakcji sprzęgania także grupy funkcyjne mogą być tworzone z odpowiednich grup prekursorów lub, jeśli jest to pożądane, dalsze reakcje można wykonać na produktach sprzęgania standardowymi sposobami, np. reakcje acylowania lub reakcje estryfikacji. Ponadto można znanymi sposobami wykonać przemianę do fizjologicznie tolerowanej soli lub proleku związku o wzorze I.

Jako przykład stosowania szczególnych procedur grup funkcyjnych dla wprowadzania grup amidynowych i grup guanidynowych można wyjaśnić, które grupy oznaczają np. grupę R⁹⁵. Amidyny można wytworzyć ze związków cyjanowych przez dodanie alkoholu w bezwodnych warunkach kwasowych, np. w metanolu lub etanolu nasyconym chlorowodorem, i następnie amonolizę. Dalszym sposobem wytwarzania amidyn jest dodanie siarkowodoru do grupy cyjankowej, a następnie metylowanie uzyskanego tioamidu i następnie reakcję z amoniakiem. Inny sposób polega na dodaniu hydroksyloaminy do grupy cyjankowej, co prowadzi do hydroksyamidyny. Jeśli jest to pożądane wiązanie N-O w hydroksyamidynie mo ż e być rozszczepione np. przez katalityczne uwodornienie, dają c amidynę .

Grupę aminową, którą można otrzymać z prekursora - grupy nitrowej, można poddać przemianie w grupę guanidynową lub nitroguanidynową, przy czym w przypadku drugiej z grup grupą zabezpieczającą jest grupa nitrowa. Do guanylowania lub nitroguanylowania grupy aminowej można zastosować następujące odczynniki, które są dobrze znane biegłemu w sztuce i które wszystkie opisano w literaturze: O-metyloizomocznik, S-metyloizotiomocznik, nitro-S-metyloizotiomocznik, kwas formamidynosulfonowy, azotan 3,5-dimetylo-1-pirazoliloformamidiniowy, N,N'-di-tert-butyloksykarbonyl-S-metyloizotiomocznik lub N-alkiloksykarbonylo- i N,N'-dialkiloksykarbonylo-S-metyloizotiomocznik.

W ogólnym przypadku poddaje się obróbce mieszaninę zawierającą końcowy związek o wzorze I lub półprodukt i, jeśli jest to pożądane, produkt jest następnie oczyszczony typowymi sposobami znanymi biegłym w sztuce. Np. zsyntetyzowany związek może być oczyszczony stosując dobrze znane metody, takie jak krystalizacja, chromatografia lub wysokosprawna chromatografia cieczowa z odwróconymi fazami (RP-HPLC) lub inne metody rozdział u opartych np. na wielkoś ci, ł adunku lub hydrofobowości związku. Podobnie, dobrze znane metody, takie jak analiza sekwencyjna aminokwasów, NMR, IR i spektrometria masowa (MS) mogą być użyte dla charakterystyki związku według wynalazku. Reakcje opisane powyżej i poniżej, wykonywane w syntezie związków o wzorze I, mogą zasadniczo być wykonywane według metod typowej chemii w fazie roztworu jak również według metod chemii w fazie stałej, które obydwie są zwykle stosowane przy syntezie peptydów. Spośród różnych strategii, które można stosować, jeśli związki o wzorze I mają być wytworzone w fazie stałej można podać następującą strategię wytwarzania związków, w których jest obecna grupa hydroksykarbonylowa w grupie R⁹⁶ lub grupie R⁹⁷. Jako substancję wyjściową stosuje się związek o wzorze Fmoc-HN-C (R⁹⁶)(R⁹⁷)-CO-OPG, w którym Fmoc oznacza 9-fluorenylometoksykarbonyl, PG oznacza grupę zabez22

PL 202 879 B1 pieczającą kwas karboksylowy, a R⁹⁶ i R⁹⁷ są określone jak wyżej pod warunkiem, że w jednej z grup R⁹⁶ i R⁹⁷ jest obecna wolna grupa karboksylową COOH. Wspomniany związek wyjściowy jest przyłączony do żywicy Wanga (S.S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95 (1973) 1328) przez sprzęganie grupy COOH do żywicy. Następnie grupa zabezpieczająca Fmoc jest odszczepiana i związek o wzorze II jest sprzęgany z grupą aminową. Następnie grupa zabezpieczająca PG jest odszczepiana i uzyskana grupa kwasu karboksylowego jest sprzęgana ze związkiem o wzorze IV. Ostatecznie, związek jest odszczepiany od żywicy przy użyciu kwasu trifluorooctowego. Gdy stosuje się metody syntezy w fazie stałej, grupy funkcyjne, które są obecne mogą być modyfikowane lub grupy funkcyjne mogą być wprowadzone do powstałego związku, gdy jest on przyłączany do żywicy lub też po tym jak związek został odszczepiony od żywicy, by otrzymać np. N-końcową pochodną, taką jak związek N-końcowo alliloksykarbonylowany lub pochodna grupy karboksylowej, która to grupa może np. być amidowana. Związek według wynalazku może także być zsyntetyzowany przez kombinację etapów wykonanych według metod chemii organicznej w fazie roztworu i etapów wykonanych według metod chemii organicznej w fazie stałej. Związek według wynalazku może także być zsyntetyzowany stosując zautomatyzowany syntetyzator. Związki według niniejszego wynalazku inhibitują aktywność czynnika VIIa enzymu krzepnięcia krwi. W szczególności, są one szczególnymi inhibitorami czynnika VIIa. Tak jak jest to stosowane w niniejszym tekście, termin szczególny użyty w odniesieniu do inhibitowania aktywności czynnika VIIa oznacza, że związek o wzorze I może inhibitować aktywność czynnika VIIa bez zasadniczo inhibitowania aktywności innych wyszczególnionych proteaz związanych ze szlakiem krzepnięcia krwi i/lub fibrynolizy włączając np. czynnik Xa, plazminę i trombinę (stosując to samo stężenie inhibitora). Aktywność związków o wzorze I można oznaczyć np. w próbach opisanych poniżej lub w innych próbach znanych biegłym w sztuce. Korzystne związki według niniejszego wynalazku to takie związki, dla których Ki < 10 μΜ, szczególnie korzystnie < 1 μΜ, dla inhibitowania czynnika VIIa jak oznaczono w próbie opisanej poniżej, i które korzystnie zasadniczo nie inhibitują aktywności innych proteaz związanych z krzepnięciem i fibrynolizą względem inhibitowania czynnika VIIa (stosując to samo stężenie inhibitora). Związki według wynalazku inhibitują aktywność katalityczną czynnika VIIa bądź bezpośrednio, w ramach kompleksu protrombinazy lub jako rozpuszczalna podjednostka, lub pośrednio, przez inhibitowanie łączenia czynnika VIIa w kompleks protrombinazy.

Wskutek ich aktywności inhibitującej czynnik VIIa, związki o wzorze I stanowią przydatne związki farmakologicznie czynne, które nadają się np. do wpływania na krzepnięcie krwi i fibrynolizę oraz w terapii i profilatyce np. zaburzeń naczyniowosercowych, chorób tromboembolicznych lub restenoz. Związki o wzorze I i ich fizjologicznie tolerowane sole i ich proleków mogą być podawane zwierzętom, korzystnie ssakom, i w szczególności ludziom jako środki farmaceutyczne w terapii lub profilatyce. Mogą być podawane same lub w mieszaninach między sobą lub w formie preparatów farmaceutycznych, które pozwalają na podawanie dojelitowe lub pozajelitowe i które zawierają, jako składnik aktywny, skuteczną ilość co najmniej jednego związku o wzorze I i/lub jego fizjologicznie tolerowanych soli i/lub jego proleków oprócz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.

Niniejszy wynalazek zatem dotyczy także związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli i/lub ich proleków dla stosowania jako środki farmaceutyczne (lub środki lecznicze), stosowania związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli i/lub ich proleków do wytwarzania środków farmaceutycznych dla inhibitowania czynnika VIIa lub dla wpływania na krzepnięcie krwi lub fibrynolizę lub w terapii lub profilaktyce chorób wymienionych powyżej lub poniżej, np. do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia i profilaktyki zaburzeń naczyniowo-sercowych, chorób tromboembolicznych lub restenoz.

Wynalazek także dotyczy stosowania związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli i/lub ich proleków dla inhibitowania czynnika VIIa lub wpływania na krzepnięcie krwi lub fibrynolizę lub w terapii lub profilaktyce chorób wspomnianych powyżej lub poniżej, np. dla stosowania w terapii i profilaktyce zaburzeń naczyniowo-sercowych, chorób tromboembolicznych lub restenoz, i w sposobach leczenia dążących do takich celów, włączając sposoby wspomnianych terapii i profilaktyki. Niniejszy wynalazek ponadto dotyczy preparatów farmaceutycznych (lub kompozycji farmaceutycznych), które zawierają skuteczną ilość co najmniej jednego związku o wzorze (i/lub jego fizjologicznie tolerowanych soli i/lub jego proleków oprócz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, tj. jednego lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji nośnika (lub podłoża) i/lub dodatków (lub zaróbek).

Środki farmaceutyczne mogą być podawane doustnie, np. w formie pigułek, tabletek, lakierowanych tabletek, tabletek powlekanych, granulek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, syropów, emulsji, zawiesin lub mieszanin aerozoli. Jednak podawanie można także wykonywać

PL 202 879 B1 doodbytniczo np. w formie czopków, lub pozajelitowe np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, w formie roztworów iniekcyjnych lub roztworów infuzyjnych, mikrokapsułek, implantów lub pręcików, lub przezskórnie lub miejscowo; np. w formie maści; roztworów lub nalewek, lub innymi sposobami, np. w formie aerozoli lub sprejów donosowych. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku są wytwarzane w sposób znany per se biegłemu w sztuce, przy czym stosuje się farmaceutycznie dopuszczalne obojętne substancje nieorganiczne i/lub organiczne nośnika oprócz związków o wzorze I i/lub jego (ich) fizjologicznie tolerowanych soli i/lub jego (ich) proleków. Do wytwarzania pigułek, tabletek, tabletek powlekanych i twardych kapsułek żelatynowych jest możliwe zastosowanie np. laktozy, skrobi kukurydzianej lub ich pochodnych, talku, kwasu stearynowego lub jego soli itp. Substancjami nośnika dla miękkich kapsułek żelatynowych i czopków są np. tłuszcze, woski, półstałe i ciekłe alkohole wielowodorotlenowe, oleje naturalne lub utwardzone itp. Odpowiednimi substancjami nośnika do wytwarzania roztworów, np. roztworów iniekcyjnych lub emulsji lub syropów są np. woda, roztwór soli, alkohole, gliceryna, alkohole wielowodorotlenowe, sacharoza, inwertaza, glukoza, oleje roślinne itp. Odpowiednimi substancjami nośnika dla mikrokapsułek, implantów lub pręcików są np. kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego. Preparaty farmaceutyczne w normalnym przypadku zawierają około 0,5 do około 90% wag. związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli i/lub ich proleków. Ilość składnika aktywnego o wzorze I i/lub jego fizjologicznie tolerowanych soli i/lub jego proleków w preparatach farmaceutycznych w normalnym przypadku wynosi od około 0,5 do około 1000 mg, korzystnie od około 1 do około 500 mg.

Oprócz składników aktywnych o wzorze I i/lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub proleków i oprócz substancji nośnika, preparaty farmaceutyczne mogą zawierać dodatki, takie jak np. wypełniacze, substancje rozsadzające, substancje wiążące, substancje smarujące, środki zwilżające, stabilizatory, emulgatory, konserwanty, substancje słodzące, barwniki, substancje smakowe, substancje aromatyzujące, substancje zgęszczające, wypełniacze, substancje buforowe, rozpuszczalniki, solubilizatory, środki do uzyskiwania efektu przedłużonego działania, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, środki powlekające lub przeciwutleniacze. Mogą one także zawierać dwa lub więcej związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli i/lub ich proleków. W przypadku, gdy preparat farmaceutyczny zawiera dwa lub więcej związków o wzorze I wybór poszczególnych związków może mieć jako cel szczególny całkowity profil farmakologiczny preparatu farmaceutycznego Np. związek o dużej mocy o krótszym czasie działania może być połączony z długo działającym związkiem o mniejszej mocy. Moż liwa elastyczność co do wyboru podstawników w zwią zkach o wzorze I pozwala na znaczną kontrolę biologicznych i fizykochemicznych właściwości związków i przez to umożliwia wybór takich żądanych związków. Ponadto, oprócz co najmniej jednego związku o wzorze I i/lub jego fizjologicznie tolerowanych soli i/lub jego proleków, preparaty farmaceutyczne mogą także zawierać jeden lub więcej składników terapeutycznie lub profilaktycznie aktywnych.

Jako inhibitory czynnika VIIa związki o wzorze I i ich fizjologicznie tolerowane sole i ich proleki są zasadniczo odpowiednie w terapii i w profilaktyce stanów, w których aktywność czynnika VIIa odgrywa rolę lub wykazuje niepożądaną skalę, lub na które można korzystnie wpływać przez inhibitowanie czynnika VIIa lub przez obniżanie jego aktywności, lub dla zapobiegania, łagodzenia lub leczenia stanów, w których inhibitowanie czynnika VIIa lub obniżanie jego aktywności jest pożądane przez lekarza. Ponieważ inhibitowanie czynnika VIIa wpływa na krzepnięcie krwi i fibrynolizę, związki o wzorze I i ich fizjologicznie tolerowane sole i ich proleki są zasadniczo odpowiednie dla zmniejszania krzepnięcia krwi, lub do leczenia i profilaktyki stanów, w których aktywność układu krzepnięcia krwi odgrywa rolę lub wykazuje niepożądaną skalę, lub na które można korzystnie wpływać przez obniżenie krzepnięcia krwi, lub w celu zapobiegania, łagodzenia lub leczenia stanów, w których obniżona aktywność układu krzepnięcia krwi jest pożądana przez lekarza. Szczególnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem zmniejszenie lub inhibitowanie niepożądanego krzepnięcia krwi, w szczególności u osobnika, przez podawanie skutecznej ilości związku I lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub proleku, jak również związanych z tym preparatów farmaceutycznych.

Stany, w których związek o wzorze I może być korzystnie stosowany obejmują np. zaburzenia naczyniowo-sercowe, choroby tromboemboliczne lub powikłania związane np. z zakażeniem lub operacją. Związki według niniejszego wynalazku można także stosować, by obniżyć reakcję zapalną. Przykładami szczególnych zaburzeń, w których leczeniu lub profilaktyce, można stosować związki o wzorze I są : choroba wie ń cową serca; zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, restenoza naczyniowa; np. restenoza po angioplastyce, taka jak PTCA; zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych, niewydolność wielonarządowa, udar i rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Przykładami

PL 202 879 B1 pokrewnych powikłań związanych z operacjami są trombozy takie jak: głęboka i prokymalna zakrzepica żył, które mogą występować po operacji. Ze względu ich na aktywność farmakologiczną związki według wynalazku mogą zastąpić inne środki przeciw krzepnięcia, takie jak heparyna. Użycie związku według wynalazku może prowadzić np. do oszczędności w porównaniu z innymi środkami przeciwkrzepliwymi.

Przy stosowaniu związków o wzorze 1 dawka może zmieniać się w szerokich granicach, tak jak to jest typowe i znane lekarzowi, ma być dopasowana do poszczególnych warunków w każdym indywidualnym przypadku. Zależy np. od szczególnego użytego związku, od charakteru i ostrości leczonej choroby, od trybu i planu podawania, lub zależy od tego czy stan ostry lub stan przewlekły jest leczony, czy też wykonuje się profilaktykę. Odpowiednią dawkę można ustalić stosując podejścia kliniczne dobrze znane w dziedzinie medycyny. Zasadniczo, dawka dzienna dla osiągnięcia żądanych wyników przy wadze dorosłych około 75 kg wynosi od około 0,01 do około 100 mg/kg, korzystnie od około 0,1 do około 50 mg/kg, w szczególności od około 0,1 do około 10 mg/kg, (w każdym przypadku w mg na kg wagi ciała). Dawka dzienna może być podzielona, w szczególności w przypadku podawania względnie dużych ilości, na szereg np. 2, 3 lub 4, dawki cząstkowe. Zwykle, zależnie od zachowania osobników może być niezbędne odchylenie w górę lub w dół od dawki dziennej; dawka dzienna jest wskazana.

Związek o wzorze I może także być korzystnie użyty jako środek przeciwkrzepliwy poza organizmem osobnika. Np. skuteczna ilość związku według wynalazku może być doprowadzona do kontaktu ze świeżo ze świeżo pobraną próbką krwi, aby zapobiec krzepnięcia próbki krwi. Ponadto, związek o wzorze I i jego sole mogą być użyte dla celów diagnostycznych, np. przy diagnozach in vitro, i jako substancja pomocnicza w badaniach biochemicznych. Np. związek o wzorze I może być użyty w próbie identyfikacji obecności czynnika VIIa lub w celu wyizolowania czynnika Vlla w zasadniczo oczyszczonej formie. Związek według wynalazku może być znaczony np. radioizotopem i związek znaczony związany z czynnikiem VIIa jest następnie wykrywany przy użyciu rutynowej metody przydatnej do szczególnego znacznika. Zatem, związek o wzorze I lub jego sól mogą być korzystnie użyte jako sonda do wykrywania umiejscowienia lub skali aktywności czynnika VIIa in vivo, in vitro lub ex vivo. Ponadto, związki o wzorze I mogą być użyte jako synteza półprodukty do wytwarzania innych związków, w szczególności innych farmaceutycznie aktywnych składników, które otrzymuje się ze związków o wzorze I, np. przez wprowadzenie podstawników lub modyfikację grup funkcyjnych. Należy rozumieć, że modyfikacje które zasadniczo nie wpływają na aktywność w różnych wykonaniach według niniejszego wynalazku są włącza się do wynalazku ujawnionego w niniejszym tekście. Zgodnie z tym, następujące przykłady w zamierzeniu ilustrują lecz nie ograniczają niniejszego wynalazku.

P r z y k ł a d y

Skróty

Alliloksykarbonyl Alloc

L-4-Amidynofenyloalanyl pAph

L-Aspartyl Asp tert-Butyl tBu

Dichlorometan DCM

N,N'-Diizopropylokarbodiimid DIC

N,N-Diizopropylo-N-etyloamina DIEA

N,N-Dimetyloformamid DMF

Dimetylsulfotlenek DMSO

N-Etylomorfolina NEM

9-Fluorenylometyloksykarbonyl Fmoc

L-Glutamyl Glu

N-Hydroksybenzotriazol HOBt

Pentafluorofenyl Pfp

Tetrahydrofuran THF

Kwas trifluorooctowy TFA

Tetrafluoroboran O- TOTU

-((cyjano(etoksykarbonyloi)metyleno) amino)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy)

Heksafluorofosforan O- HATU

-(7-azabenzotriazol-1-ylo)1,1,3,3-tetrametylouroniowy

PL 202 879 B1

Związki o wzorze I są nazywane według zasad obowiązujących w chemii peptydów. I tak np. nazwa typu Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzylo)amid oznacza, że w odpowiednim związku jednostka

L-4-amidynofenylalanylowa jest związana przez wiązanie peptydowe z jednostką L-glutamylową i że grupa α-amino jednostki L-4-amidynofenylalanylowej zawiera grupę alliloksykarbonylową, i że w pozycji 1 jednostki glutamylowej zamiast wolnej grupy kwasu karboksylowego występuje grupa N-(4-aminobenzylo)karboksyamidowa, tj. że odpowiedni związek ma następujący wzór strukturalny.

Jeśli w końcowym etapie syntezy związku stosuje się kwas taki jak kwas trifluorooctowy lub kwas octowy, np. gdy kwas trifluorooctowy stosowano do usunięcia grupy tert-butylowej lub gdy związek oczyszczono metodą chromatografii z zastosowaniem eluenta, który zawierał taki kwas, w niektórych przypadkach, zależnie od procedury obróbki, np. szczegóły procesu liofilizacji, związek otrzymano częściowo lub całkowicie w formie soli zastosowanego kwasu, np. w formie soli kwasu octowego lub soli kwasu trifluorooctowego.

P r z y k ł a d 1: Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzylo)amid

a) Kwas (S)-2-Alliloksykarbonyloamino-3-(4-cyjanofenylo)propionowy

Zawiesinę 50 g (0,221 mol) kwasu (S)-2-amino-3-(4-cyjanofenylo)propionowego w 150 ml wody doprowadzono do pH = 8 przy użyciu 1 N NaOH, 26,6 g (0,221 mol) allilochloromrówczanu w 225 ml dioksanu wolno dodano w temp. 0 do 5°C (utrzymywano pH 8 przez dodanie 1 N NaOH). Po zakończeniu reakcji (kontrolowanie chromatografią cienkowarstwową (TLC)) mieszaninę ekstrahowano DCM i warstwę wodną zakwaszono do pH = 2 za pomocą KHSO4. Wytrącony osad rozpuszczono w DCM, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny eter/ benzyna naftowa otrzymując 31 g (51%) tytułowego związku. MS 275,1 (M+1)⁺.

b) Chlorowodorek estru etylowego kwasu (S)-2-alliloksy-karbonyloamino-3-(4-karbamimidoilofenylo)propionowego (chlorowodorek Alloc-pAph-OC2H5)

Wysuszony gazowy kwas chlorowodorowy przepuszczono przez roztwór 15 g (0,055 mol) kwasu (S)-2-alliloksykarbonyloamino-3-(4-cyjanofenylo)propionowego w 200 ml etanolu. Po 5 h mieszaninę utrzymywano przez noc w 0°C. Rozpuszczalnik odparowano i na pozostałość podziałano 250 ml 3M roztworu amoniaku w etanolu przez 12 h temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przemyto DCM i krystalizowano z eteru otrzymując 17,5 g (90%) tytułowego związku. MS 320,3 (M+1)⁺.

c) Chlorowodorek kwasu (S)-2-Alliloksykarbonyloamino-3-(4-karbamimidoilofenylo)propionowego (chlorowodorek Alloc-pAph-OH)

Na 17 g (0,048 mol) chlorowodorek estru etylowego kwasu (S)-2-alliloksykarbonyloamino-3-(4-karbamimidoilofenylo)propionowego podziałano 400 ml półstężonego kwasu chlorowodorowego przez 3 h w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano (<30°C) i pozostałość wymieszano z eterem. Wydajność 15 g (95%). MS 292,2 (M+1)⁺.

d) Chlorowodorek Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OCH3

Do roztworu 1,3 g (3,97 mmol) chlorowodorku Alloc-pAph-OH i 1,0 g (3,97 mmol) chlorowodorku H-Glu(OtBu)-OCH3 w 15 ml DMF dodano 1,63 g (4,96 mmol) TOTU i 1,14 g (9,9 mmol) NEM. Po 5 h w temperaturze otoczenia roztwór wylano do 150 ml solanki i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano co dało 1,7 g (81%) tytułowego związku. MS 491,2 (M+1)⁺.

PL 202 879 B1

e) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH

Na 1,7 g (3,17 mmol) chlorowodorku Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OCH3 w 15 ml THF i 50 ml wody podziałano 0,16 g (3,8 mmol) monohydratu wodorotlenku litu. Po 3 h rozpuszczalnik usunięto i pozostałość liofilizowano co dało 1,25 g (82%) tytułowego związku. MS 477, 5 (M+1)⁺.

f) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-(4-aminobenzylo)amid

Do roztworu 56 mg (0,12 mmol) Alloc-pAph-Glu (OtBu)-OH i 13 μΐ (0,12 mmol) p-aminobenzyloaminy w 10 ml DMF dodano w 3°C 39 mg (0,12 mmol) TOTU i 15 μl (0,12 mmol) NEM. Po 12 h w temperaturze otoczenia usunięto rozpuszczalnik co dało 0,15 g tytułowego związku, który wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. MS 581,4 (M+1)⁺.

g) Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzylo)amid

Na 150 mg Alloc-pAph-Glu(OtBu)-4-aminobenzyloamidu podziałano 1 ml 90% TFA, Po 12 h dodano octan etylu/DCM/metanol i wytrącony osad odsączono i wysuszono co dało 55 mg tytułowego związku, MS 525,3 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 2: Alloc-pAph-Glu-(3-aminobenzylo)amid

Do roztworu 30 mg (0,064 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 8 mg (0,064 mmol) 3-aminobenzyloaminy w 5 ml DMF dodano w 3°C 21 mg (0, 064 mmol) TOTU i 8 μl (0, 064 mmol) NEM. Po 12 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia dodano octan etylu i wytrącony osad odsączono, wysuszono co dało 30 mg tytułowego związku. MS 525,4 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 3: Alloc-pAph-Glu-(2-(4-aminofenylo)etylo)amid

Do roztworu 30 mg (0,064 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 8,5 μl (0,064 mmol) 2-(4-aminofenylo)etyloaminy w 4 ml DMF dodano w 3°C 21 mg (0, 064 mmol) TOTU i 8 μl (0, 064 mmol) NEM. Po 12 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia dodano octan etylu, wytrącony osad odsączono i wysuszono co dało 30 mg tytułowego związku. MS 539, 4 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 4: Alloc-pAph-Glu-{2,4-dihydroksybenzylo)amid

Do roztworu 30 mg (0,064 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 14 mg (0,064 mmol) 3,4-dihydroksybenzyloaminy w 5 ml DMF dodano w 3°C 21 mg (0, 064 mmol) TOTU i 16 μl (0,128 mmol) NEM. Po 12 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia dodano octan etylu, wytrącony osad odsączono i wysuszono co dało 45 mg tytułowego związku. MS 542,4 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 5: Alloc-pAph-Glu-(2-aminobenzylo)amid

Do roztworu 59 mg (0,124 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 15 mg (0,124 mmol) 2-aminobenzyloaminy w 1,5 ml DMF dodano w 3°C 41 mg (0,124 mmol) TOTU i 28 mg (0,248 mmol) NEM. Po 12 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą HPLC co dało 1,5 mg tytułowego związku. MS 525, 4 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 6: Alloc-pAph-Glu-((RS)-2-amino-9H-fluoren-9-ylo)amid

Do roztworu 60 mg (0,126 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 34 mg (0,126 mmol) (RS)-2,9-diamino-9H-fluorenu w 5 ml DMF dodano w 3°C 42 mg (0,126 mmol) TOTU i 32 μl (0,252 mmol) NEM. Po 12 h W temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia dodano octan etylu, wytrącony osad odsączono i wysuszono co dało 50 mg tytułowego związku. MS 598,7 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 7: Alloc-pAph-Glu-(3-etoksykarbonyloaminopropylo)amid

a) 3-Etoksykarbonyloaminopropyloamina

Do roztworu 0,5 g (2,9 mmol) 3-tert-butyloksykarbonyloaminopropyloaminy w 8 ml DCM i 0,37 g (2,9 mmol) NEM dodano roztwór 0,32 g (0,29 mmol) etylochloromrówczanu w 2 ml DCM. Po 24 h w temperaturze otoczenia mieszaninę przemyto wodą i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość wymieszano z 5 ml TFA (90%). Po 1 h rozpuszczalnik odparowano co dało 0,6 g tytułowego związku. MS 147,0 (M+1)⁺.

b) Alloc-pAph-Glu-(3-etoksykarbonyloaminopropylo)amid

Do roztworu 59 mg (0,124 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 16 mg (0,12 4 mmol) 3-etoksykarbonyloaminopropyloaminy w 1,5 ml DMF dodano w 3°C 41 mg (0,124 mmol) TOTU i 28 mg (0,248 mmol) DIEA. Po 12 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą HPLC co dało 1,4 mg tytułowego związku. MS 549,2 (M+1)⁺.

PL 202 879 B1

P r z y k ł a d 8: Alloc-pAph-Glu-((R)-1-(3-aminofenylo)etylo)amid i

Alloc-pAph-Glu-((S)-1-(3-aminofenylo)etylo)amid

a) Chlorowodorek (RS)-3-(1-Aminoetylo)fenyloaminy Mieszaninę 0,69 g (5,123 mmol) 1-(3-amino-fenylo)-etanonu, 0,43 g (6,15 mmol) hydroksyloaminy, 0,50 g (6,15 mmol) octanu sodu i 15 ml etanolu ogrzewano w 80°C przez 8 h. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość podzielono między wodę i octan etylu. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, co dało 0,53 g oksymu (MS 151,2 (M+1)⁺). 0,53 g oksymu rozpuszczono w 100 ml metanolu i uwodorniono w aparacie Parra w temperaturze otoczenia. Po 2 dniach mieszaninę przesączono przez celit i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wymieszano z eterem nasyconym chlorowodorem. Rozpuszczalnik odparowano, co dało 0,46 g tytułowego związku. MS 137,1 (M+1)⁺.

b) Alloc-pAph-Glu-((R)-1-(3-aminofenylo)etylo)amid i

Alloc-pAph-Glu-((S)-1-(3-aminofenylo))etyloamid

Do roztworu 59 mg (0,124 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 18 mg (0,125 mmol) (RS)-3-(1-aminoetylo)fenyloaminy w 5 ml DMF dodano w 3°C 41 mg (0,124 mmol) TOTU i 28 mg (0,248 mmol) DIEA. Po 12 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczony metodą HPLC, co dało 0,7 mg diastereomeru I (MS 539,2 (M+1)⁺) i 0,9 mg diastereomeru II (MS 539,2 (M+1)⁺).

P r z y k ł a d 9:Alloc-pAph-Glu-((R)-1-(4-aminofenylo)butylo)amid i

Alloc-pAph-Glu-((S)-1-(4-aminofenylo)butylo)amid (RS)-4-(1-aminobutylo)fenyloaminę otrzymano analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 8, wychodząc z odpowiedniego ketonu. Do roztworu 60 mg (0,12 6 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)OH i 24 mg (0,121 mmol) (RS)-4-(1-aminobutylo)fenyloaminy w 5 ml DMF dodano w 3°C 42 mg (0,126 mmol) TOTU i 32 μl (0,252 mmol) NEM. Po 12 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą HPLC, co dało 3 mg diastereomeru II (MS 567,3 (M+1)⁺) i 3 mg diastereomeru II (MS 567, 3 (M+1)⁺).

P r z y k ł a d 10: Alloc-pAph-Glu-(3-(3,5-dichlorobenzenosulfonyloamino)propylo)amid

a) N-(3-Aminopropylo)-3,5-dichlorobenzenosulfonamid 1,3-Diaminopropan (6 g, 81,5 mmol) rozpuszczono w 45 ml 1,4-dioksanu, i w 15-20°C w czasie 3 h wolno dodano mieszając roztwór chlorku 3,5-dichlorobenzenosulfenylowego (2 g, 8,15 mmoi) w 5 ml 1,4-dioksanu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia. Po 30 godzinach utworzony osad odsączono i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, co dało 2,0 g nieoczyszczonej substancji. 750 mg tej substancji oczyszczono metodą HPLC, co dało 675 mg tytułowego związku w formie soli TFA (MS 283,0 (M+H)⁺). 200 mg takiego produktu rozpuszczono w octanie etylu i podziałano 5 ml rozcieńczonego roztworu węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, co dało tytułową aminę wolną od TFA.

b) Alloc-pAph-Glu-3-((3,5-dichlorobenzenosulfonyloamino)propylo)amid

N-(3-Aminopropylo)-3,5-dichlorobenzenosulfonamid (7 mg, 23,4 Nmol), Alloc-pAph-Glu (OtBu)OH (10 mg, 19,5 μmol) i hydrat HOBt (9 mg, 58,5 (jiaol) rozpuszczono w 2 ml mieszaniny 1:3 DMF i DCM. Następnie dodano DIC (6 gl, 39 μmol). Po wymieszaniu przez 3 h i pozostawieniu na weekend w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą HPLC, co dało 6,5 mg produktu sprzęgania. Ten mieszano w 4 ml mieszaniny 1:1 TFA i DCM przez 2 h. Po pozostawieniu na noc rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w DCM. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą HPLC i liofilizowano, co dało 3,5 mg tytułowego związku. MS 685, 4 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 11: Alloc-pAph-Glu-(3-((naftaleno-2-sulfonyloamino)metylo)benzylo)amid a) (3-Aminemetylobenzylo)amid kwasu naftaleno-2-sulfonowego α,α'-Diamino-m-ksylen (24 g,

176 mmol) rozpuszczono w 50 ml 1,4-dioksanu, i w 15-20°C w czasie 3 godzin, mieszając, wolno dodano chlorek naftaleno-2-sulfonylu (4 g, 17,6 mmol) rozpuszczony w 50 ml 1,4-dioksanu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej. Po pozostawieniu na noc utworzony osad odsączono i filtrat zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między DCM i wodę. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą i 1 N HCl. Oddzielono warstwę oleju utworzoną między warstwami organiczną i wodną. Podczas stania warstwa ta zestaliła się. Na tę stałą substancję podziałano octa28

PL 202 879 B1 nem etylu, odsączono i przemyto octanem etylu. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i podziałano roztworem węglanu potasu. Roztwór wodny ekstrahowano trzy razy octanem etylu, i połączone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono, co dało 3,2 g tytułowego związku. MS 327,3 (M+H)⁺.

b) Alloc-pAph-Glu-(3-((naftaleno-2-sulfonyloamino)metylo)benzylo)amid (3-aminometylobenzylo)amid kwasu naftaleno-2-sulfonowego (8 mg, 23,4 μmol), Alloc-pAph-Glu (OtBu)-OH (10 mg, 19,5 μΜ) i hydrat HOBt (9 mg, 58,5 μmol) rozpuszczono w 2 ml mieszaniny 1:3 DMF i DCM. Następnie dodano DIC (6 μ^ 39 μmol). Po 3 h mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano obróbce w sposób opisany w przykładzie 10. W wyniku liofilizacji otrzymano 7,6 mg tytułowego związku. MS 729, 4 (M+H)⁺.

P r z y k ł a d 12: Alloc-pAph-Glu-(4-karbamoilometylotiazol-2-ylo)amid

a) Fmoc-Glu(OtBu)-(4-karbamoilometylotiazol-2-ylo)amid

Do roztworu 1,24 g (2,1 mmol) Fmoc-Glu(OtBu)-OPfp w 10 ml DMF dodano w czasie 15 min roztwór 0,33 g (2,1 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-ylo)-acetamidu w 10 ml DMF. Po 2 dniach w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przemyto eterem, co dało 0,86 g tytułowego związku. MS 565, 4 (M+H)⁺.

b) H-Glu(OtBu)-(4-karbamoilometylotiazol-2-ylo)amid Roztwór 0,86 g (1,52 mmol) Fmoc-Glu(OtBu)-(4-karbamoilometylotiazol-2-ylo)amidu w 5 ml mieszaniny DMF/piperydyna (1:1) mieszano przez 3 h w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przesączono przez celit, co dało 0,37 g tytułowego związku. MS 343,4 (M+H)⁺.

c) Alloc-pAph-Glu-(4-karbamoilometylotiazol-2-ylo)amid.

Do roztworu 50 mg (0,17 mmol) Alloc-pAph-OH i 39,1 mg TOTU w 10 ml DMF dodano 58,8 mg (0,17 mmol) H-Glu(OtBu)-(4-karbamoilometylotiazol-2-ylo) amidu i 21,8 μl NEM. Po 24 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i pozostałość podzielono między wodny roztwór NaHCO3 i octan etylu. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość mieszano przez 16 h z 0,6 ml TFA. Dodano 50 ml octanu etylu i 10 ml ligroiny, wytrącony osad odsączono, co dało 59 mg tytułowego związku. MS 560,4 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 13: Alloc-pAph-Glu-(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylometylo)amid

Do roztworu 53 mg (0,11 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH i 15 mg (0,11 mmol) 4-amino-5-aminometylo-2-metylopirymidyny w 5 ml DMF dodano w 3°C 37 mg (0,115 mmol) TOTU i 14 μl NEM. Po 12 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia dodano octan etylu, izopropanol i metanol, wytrącony osad odsączono, co dało 46 mg tytułowego związku. MS 541,3 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 14: Alloc-pAph-Asp-(3-aminobenzylo)amid Do roztworu 50 mg (0,153 mmol) Alloc-pAph-OH i 50,3 mg (0,153 mmol) chlorowodorku H-Asp(OtBu)-3-aminobenzyloamidu w 5 ml DMF dodano w 3°C 50 mg (0,153 mmol) TOTU i 60 μl NEM. Po 12 h w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia dodano octan etylu i oddzielono oleisty osad, który liofilizowano, co dało 82 mg tytułowego związku. MS 511,3 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 15: Alloc-pAph-2-Aad-(3-aminobenzylo)amid

Do roztworu 100 mg (0,305 mmol) chlorowodorku Alloc-pAph-OH i 139 mg (0,305 mmol) chlorowodorku H-2-Aad(OtBu)-(3-aminobenzylo)amidu w 5 ml DMF dodano w 3°C 128 mg, (0,389

PL 202 879 B1 mmol) TOTU i 150 μl NEM. Po 16 h w temperaturze otoczenia usunięto rozpuszczalnik i na pozostałość podziałano 1 ml 90% TFA. Po 8 h w temperaturze otoczenia dodano octan etylu, osad odsączono i oczyszczono metodą HPLC, liofilizowano co dało 43 mg tytułowego związku. MS 539,2 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 16: Alloc-pAph-Glu(OCH3)-(3-aminobenzylo)amid mg (0,153 mmol) chlorowodorku Alloc-pAph-OH i 75 mg (0,153 mmol) chlorowodorku H-Glu (OCH3)-(3-aminobenzylo)amidu poddano reakcji według procedury opisanej w przykładzie 15, co dało 22 mg tytułowego związku. MS 539,3 (M+1)⁺.

Analogicznie do powyższych przykładów wytworzono następujące przykładowe związki.

Przykład	R^a we wzorze Ia	MS
17	3,5-dichlorofenyl	685,4	(M+1)+
18	1 -naftyl	729,4	(M+1)+
19	4-metoksyfenyl	709,2	(M+1)+
20	metyl	617,1	(M+1)+
21	dimetyloamino	644,1	(M-1)+
22	2-fenyloetenyl	705,2	(M+1)+
23	2-acetyloamino-1, 3-tiazol-5-y l	685,4	(M+1)+
24	5-chlorotiofen-2yl	720,1	(M+1)+
25	4-fluorofenyl	697,2	(M+1)+

Przykładowe związki o wzorze Ib:

PL 202 879 B1

Przykład	R^b we wzorze Ib	MS
26	3-bromofenyl	697,1	(M+1)+
27	4-acetyloaminofenyl	730,3	(M+1)+
28	4-metoksyfenyl	647,2	(M+1)+
29	4-fluorofenyl	691,3	(M+1)+

Przykładowe związki o wzorze Ic:

Przykład	R^c we wzorze Ic	MS
30	3-bromofenyl	723,3	(M+1)+
31	3-trifluorometylofenyl	711,1	(M+1)+
32	3-chlorofenyl	677,1	M+
33	2,5-dichlorofenyl	711,1	M+
34	5-chloro-3-metoksyfenyl	682,2	(M+1)+

P r z y k ł a d 35: ((S)-2-Alliloksykarbonyloamino-3-(4-karbamimidoilofenylo)propionylo)-Glu-(3-(pirydyn-3-ylosulfonyloamino)fenylo)amid (Alloc-pAph-Glu-(3-(pirydyn-3-ylosulfonyloamino)fenylo)amid)

MS 652,4 (M+1)⁺.

P r z y k ł a d 36: ((R)-2-Alliloksykarbonyloamino-3-(4-karbamimidoilofenylo)propionylo)-Glu-(3-(pirydyn-3-ylosulfonyloamino)fenylo)amid (Alloc-D-pAph-Glu-(3-(pirydyn-3-ylosulfonyloamino)fenylo)amid)

MS 652,4 (M+1)⁺.

Przykładowe związki o wzorze Id:

PL 202 879 B1

Przykład	R^d we wzorze Id	MS
37	3-aminometylobenzyl	539,2	(M+1)+
38	3-aminopropyl	477,4	(M+1)+
39	3,4-dichlorofenyl (a)	578,2	(M+1)+
40	3-karbamimidoilobenzyl (a)	552,2	(M+1)+
41	1-(1-naftylo)etyl	574,3	(M+1)+
42	1-(6-amino-pirydyn-3-ylo)metyl	526,3	(M+1)+
43	2,4-dihydroksy-pirymidyn-5-yl (a)	530,3	(M+1)+
44	1 -fenyl-1 -(4-pirydylo)metyl	587,4	(M+1)+
45	1-(6-chloro-2-naftylo)-1-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-metyl (a)	691,3	(M+1)+
46	1,1-difenylometyl	586,2	(M+1)+
47	4-cyjanobenzyl	535,4	(M+1)+
48	4-dimetyloaminobenzyl	553,1	(M+1)+
49	4-aminofenyl	511,4	(M+1)+
50	2-(2,5-diokso-imidazolidyn-1-ylo)etyl	546,4	(M+1)+
51	4-karbamoilobenzyl	553,4	(M+1)+
52	1-(piperydyn-4-ylo)metyl	517,5	(M+1)+
53	1-(1-hydroksycykloheksylo)metyl	532,2	(M+1)+
54	2-(pirydyn-3-ylo)etyl	525,4	(M+1)+
55	2-karbamoilo-1-metylo-etyl	505,5	(M+1)+
56	4-guanidynobenzyl	567,5	(M+1)+
57	2-karbamoilo-1-(4-chlorofenylo)etyl	601,4	(M+1)+
58	1-(1-karbamimidoilopiperydyn-4-ylo)metyl (a)	459,6	(M+1)+
59	3-metylobenzyl	524,5	(M+1)+
60	3-ureidobenzyl	568,5	(M+1)+
61	(R)-1-(3-nitrofenylo)propyl	583,2	(M+1)+
62	(S)-1-(3-nitrofenylo)propyl	583,2	(M+1)+
63	6-hydroksy-2,2-dimetylochroman-4-yl	596,3	(M+1)+
64	4-amino-9H-fluoren-9-yl	599,2	(M+1)+
65	3-acetyloaminopropyl	519,2	(M+1)+
66	2-(4-aminofenylo)-1-(4-metylosulfonylofenylo)etyl (a) wyodrębniony jako chlorowodorek	693,3	(M+1)⁺

PL 202 879 B1

Przykładowe związki o wzorze Ie:

Przykład	R^e we wzorze Ie	MS
67	3-bromofenyl	745,1	(M+1)+
68	3-chlorofenyl	699,3	(M+1)+
69	4-metoksyfenyl	695,3	(M+1)+

P r z y k ł a d 70 ((S-(3-Bromobenzenosulfonyloamino)-3-(4-karbamimidoilofenylo)propionylo)-Glu-(3-aminobenzylo)amid

MS 659,1 (M+1)⁺

P r z y k ł a d 71 ((S)-2-(3-Chlorobenzoiloamino)-3-(4-karbamimidoilofenylo)propionylo)-Glu-(3-aminobenzylo)amid

MS 579,2 (M+1)⁺

Badania farmakologiczne

Zdolność związków o wzorze I do inhibitowania czynnika VIIa lub innych enzymów takich jak czynnik Xa, trombina, plazmina, lub trypsyna można oszacować przez oznaczanie stężenia związku o wzorze I, które inhibituje aktywność enzymu o 50%, tj. wartości IC50 która jest związana ze stałą inhibitowania Ki. Oczyszczone enzymy zastosowano w próbach chromogenicznych. Stężenie inhibitora, które powoduje 50 % zmniejszenie szybkości hydrolizy substratu oznacza się metodą regresji liniowej po wykreśleniu względnych szybkości hydrolizy (w porównaniu do próby kontrolnej nie inhibitowanej) w funkcji logarytmu stężenia związku o wzorze I. Dla obliczenia stałej inhibitowania Ki, wartość IC50 jest korygowana na współzawodnictwo z substratem stosując wzór

Ki = IC50/{1 + (stężenie substratu/Km)} gdzie Km oznacza stałą Michaelisa-Mentena (Chen i Prusoff, Blochem.Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I.H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; które załączono do niniejszego tektu jako odsyłacze).

a) Próba z czynnikiem VIIa

Aktywność inhibitująca (wyrażoną jako stała inhibitowania Ki(FVIIa)) związków o wzorze I względem aktywności czynnika VIIa/ czynnika tkankowego jak oznaczono stosując próbę chromogeniczną zasadniczo taką, jak opisano uprzednio (J. A. Ostrem i in., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, który włączono do niniejszego zgłoszenia jako odsyłacz). Próbę kinetyczną przeprowadzono w 25°C na płytkach do mikromiareczkowania o połowie powierzchni (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) stosując kinetyczny czytnik płytek (Molecular Devices Spectramax 250). Typowa próba obejmowała 25 μl ludzkiego czynnika VIIa i TF (5 nM i 10 nM, odpowiednie stężenie końcowe) połączone z 40 μl rozcieńczeń inhibitora w buforze 10% DMSO/TBS-PEG (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCl2,

0,05% PEG 8000, pH 8,15). Po 15 minutowym okresie preinkubacji, próbę zapoczątkowano przez

PL 202 879 B1 dodanie 35 μl chromogenicznego substratu S-2288 (D-IIe-Pro-Arg- p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., końcowe stężenie 500 μM).

Otrzymano następujące wyniki prób (stałe inhibitowania Ki(FVIIa)).

Przykład	Ki (FV11a)	Przykład	Ki (FV11a)
Związek	(pM)	Związek	(pM)
Przyklad 1	0,4	Przykład	0,2
Przykład 3	0,8	Przyklad 4	0,7
Przykład 5	0,6	Przykład 6	0,4
Przykład 7	0,8	Przykład 10	0,68
Przykład 11	0,8	Przykład 12	44,1
Przykład 13	1,9	Przykład 14	3,4
Przykład 15	75,7	Przykład 17	6,49
Przykład 18	1,8	Przykład 19	0,68
Przykład 20	2,03	Przykład 21	0,62
Przykład 22	1,46	Przykład 23	1,38
Przykład 24	0,89	Przykład 25	1,88
Przykład 26	0,30	Przykład 27	0,73
Przykład 28	0,28	Przykład 29	0,59
Przykład 30	0,43	Przykład 31	0,64
Przykład 32	0,56	Przykład 33	0,67
Przykład 34	1,05	Przykład 37	3,7
Przykład 38	3,82

Następujące badania mogą służyć do badania inhibitowania wybranych innych enzymów krzepnięcia i innych proteaz serynowych przez związki o wzorze I, a zatem do wyznaczenia ich specyficzności.

b) Próba czynnika Xa

W tej próbie użyto bufor TBS-PEG (50 mM Tris-Cl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0,05% (w/v) PEG8000, 0,02% (w/v) NaN3). IC50 oznaczono przez łączenie w odpowiednich zagłębieniach płytki do mikromiareczkowania Costar (o połowie powierzchni) 25 μl ludzkiego czynnika Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) w TBS-PEG; 40 μl 10% (v/v) DMSO w TBS-PEG (nie inhibitowana próbka kontrolna) lub różne stężenia badanego związku rozcieńczonego w 10% (v/v) DMSO w TBS-PEG; i substrat S-2765 (N(a)-benzyloksykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) w TBS-PEG. Próbę wykonano przez wstępne inkubowanie związku o wzorze I plus enzymu przez 10 min. Następnie zapoczątkowano przez dodanie substratu otrzymując końcową objętość 100 pl. Początkową szybkość hydrolizy substratu chromogenicznego zmierzono przez zmianę absorbancji przy 405 nm stosując kinetyczny czytnik płytek Blotek Instruments (Ceres UV900HDi) w 25°C podczas liniowej części przebiegu czasu (zwykle 1,5 min po dodaniu substratu). Stężenie enzymu wyniosło 0,5 nM, a stężenie substrate 140 pM.

c) Próba z trombina

W tej próbie zastosowano bufor TBS-PEG. IC50 oznaczono jak wyżej dla czynnika Xa, oprócz tego, że substratem był S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi), a enzymem była ludzka trombina (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana). Stężenie enzymu wyniosło 175 pM.

PL 202 879 B1

d) Próba z plazminą

W tej próbie zastosowano bufor TBS-PEG, IC50 oznaczono jak wyż ej dla czynnika Xa, oprócz tego, że substratem był S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid; Kabi), a enzymem była ludzka plazmina (Kabi), Stężenie enzymu wyniosło 5 nM, a stężenie substratu 300 gM.

e) Próba z trypsyną

W tej próbie zastosowano bufor TBS-PEG zawierający 10 mM CaCl2. IC50 oznaczono jak wyżej dla czynnika Xa, oprócz tego, że substratem był BAPNA (benzoilo-L-Arg-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri), a enzymem trypsyna z trzustki bydlęcej (Typ XIII, traktowane TPCK; Sigma). Stężenie enzymu wyniosło 50 nM, a stężenie substratu 300 gM,

Model trombozy z przeciekiem tętniczo-żylnym u szczura Skuteczność przeciwtrombotyczny związków według wynalazku można ocenić stosując pozaustrojowy przeciek tętniczo-żylny (AV) u szczura. Obwód przecieku AV obejmuje 20 cm rurki polietylenowej (PE) 60 wstawionej do prawej tętnicy szyjnej, 6 cm rurki PE 160 zawierającej 6,5 cm merceryzowanej nici bawełnianej (5 cm wystawione na działanie przepływu krwi), i drugi odcinek rurki PE 60 (20 cm) kończącej obwód w prawej żyle szyjnej. Cały obwód przed wstawieniem wypełniono normalnym roztworem soli.

Badany związek podawano przez ciągła infuzję do żyły ogonowej stosując pompkę w postaci strzykawki i cewnik motylkowy. Związek podawano przez 30 min, a następnie otwarto przeciek i umożliwiono przepływ krwi przez 15 min (ogółem 45 min infuzji). Przy końcu okresu 15 min, przeciek zaciśnięto i nić starannie usunięto i zważono na wadze analitycznej.

Procentowe inhibitowanie tworzenia skrzepu obliczono stosując ciężar skrzepu otrzymany od szczurów kontrolnych, którym wlewano roztwór soli.

Claims

1. Inhibitory czynnika VIIa o wzorze I, w którym r oznacza 0 lub 1; s oznacza 0 lub 1; t oznacza 0 lub 1;

R¹ jest wybrane z grupy obejmującej grupy: R¹¹-CO- i R¹²-SO2-;

R¹¹ jest wybrane z grupy obejmującej grupy: (C2-C6)-alkiloksy- lub fenyl, przy czym grupy te są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰;

R¹² oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰;

R² oznacza grupy: R²¹(R²²)CH-, R²³-Het-(CH2)k- lub

R²³(R²⁴)N-(CH2)m-D-(CH2)n-, przy czym D oznacza dwuwartościową resztę -C(R³¹)(R³²) dwuwartościową resztę fenylenową lub dwuwartościową resztę pochodzącą z aromatycznej jednopierścieniowej grupy Het zawierającej 5 lub 6 atomów w pierścieniu z których 1, 2 lub 3 z nich są identycznymi lub różnymi heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej: azot, tlen i siarkę, i liczby k, m i n są od siebie niezależne i mogą być identyczne lub różne i oznaczają 0, 1, 2 i 3, pod warunkiem że w przypadku gdy D oznacza -C(R³¹)(R³²)- suma m+n nie może oznaczać 0;

R²¹ i R²² które są od siebie niezależne i mogą być identyczne lub różne są wybrane z grupy obejmującej: atom wodoru, acykliczny (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, (C6-C10)-aryl, (C3-C8)-cykloalkiloPL 202 879 B1 (C1-C4)-alkil-, (C6-C10)-arylo-(C1-C4)-alkil-. Het- lub Het-(C1-C4)-alkil-, przy czym wszystkie te grupy są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników z grupy obejmującej R⁴⁰, grupę (C1-C8)-alkiloamino-, di-((C1-C8)-alkilo)-amino-, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloamino-, (C6-C14)-aryloamino-, aminokarbonyl- i aminokarbonylo-(C1-C8)-alkil-; lub R²¹ i R²² razem z atomem wę gla z którym są zwią zane tworzą pierś cień cyklopentanu z którym są skondensowane dwa pierścienie benzenu, przy czym grupa R²¹(R²²)CH- jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników z grupy obejmującej: R⁴⁰, (C1-C8)-alkiloamino-, di-((C1-C8)-alkilo)-amino-, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkiloamino-, (C6-C14)-aryloamino-, aminokarbonyl- i aminokarbonylo-(C1-C8)-alkil-;

R²³ oznacza atom wodoru, R²⁷-SO₂- lub R²⁸-CO-;

R²⁷ jest wybrane z grupy obejmującej: (C1-C4)-alkil i (C6-C10)-aryl, przy czym grupa (C1-C4)-alkilowa jest niepodstawiona a grupa (C6-C10)-arylowa jest niepodstawiona lub podstawiona przez jeden, dwa lub trzy identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰;

R²⁸ jest wybrane z grupy obejmującej: (C1-C4)-alkil-; (C6-C10)-aryl, (C1-C4)-alkiloksy- i (C6-C10)-arylo-(C1-C4)-alkiloksy-, przy czym grupy z ugrupowaniem arylowym mogą być niepodstawione lub podstawione przez jeden lub dwa identyczne lub różne podstawniki R⁴⁰;

R³¹ i R³² które są od siebie niezależne i mogą być identyczne lub różne są wybrane z grupy obejmującej: atom wodoru i (C1-C4)-alkil, przy czym alkil może być niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej identycznych lub różnych podstawników R⁴⁰;

R⁴⁰ jest wybrane z grupy obejmującej: atom fluorowca, grupę hydroksy, (C1-C8)-alkiloksy-, fenylo(C1-C8)alkiloksy-, fenyloksy-, (C1-C8)-alkil, fenyl, fenylo-(C1-C8)-alkil-, (C1-C8)-alkilosulfonyl-, trifluorometyl, acetylamino-, grupę aminową, amidyno, guanidyno, grupę okso, grupę nitrową i cyjano, przy czym grupy R⁴⁰ są niezależne od siebie i mogą być identyczne lub różne;

R⁹¹, R⁹² i R⁹³ które są od siebie niezależne i mogą być identyczne lub różne wybrane są z grupy obejmującej: atom wodoru lub (C1-C6)-alkil;

R⁹⁴ jest wybrane z grupy obejmującej: (C1-C4)-alkil lub atom fluorowca;

R⁹⁵ jest wybrane z grupy obejmującej grupę: amidyno i ((C1-C4)-alkilo)oksykarbonyloamidyno-;

R⁹⁶ oznacza atom wodoru;

R⁹⁷ oznacza nasyconą, acykliczną grupę R⁹⁹-(C1-C8)-alkil-;

2. Inhibitory czynnika VIIa według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze I R¹¹ oznacza grupę (C2-C6)-alkiloksy-, a związki o wzorze I występują we wszystkich ich stereoizomerycznych postaciach i ich mieszaninach w dowolnym stosunku, i ich fizjologicznie tolerowanych solach.

3. Inhibitory czynnika VIIa według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że: r oznacza 1;

s oznacza 0 lub 1; t oznacza 0;

R¹ oznacza alliloksykarbonyl-;

R² oznacza R²¹(R²²)Cti-, R²³-Het-(CH₂)_k- lub

R²³(R²⁴)N-(CH2)m-D-(CH2)n-;

D oznacza dwuwartościową resztę -C(R³¹)(R³²)-, dwuwartościową resztę fenylenową lub dwuwartościową resztę pochodną aromatycznej monocyklicznej grupy Het;

R⁹⁴ oznacza fluorowiec;

R⁹⁵ oznacza grupę amidyno lub ((C1-C4)-alkilo) oksykarbonyloamidyno- i występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego we wzorze I;

R⁹¹, R⁹², R⁹³ i R⁹⁶ są atomami wodoru;

R⁹⁷ oznacza R⁹⁹-CH2-CH2-;

R⁹⁹ oznacza hydroksykarbonyl- lub ((C1-C4)-alkilo) oksykarbonyl-;

we wszystkich ich stereoizomerycznych postaciach i ich mieszaniny w dowolnym stosunku, i ich fizjologicznie tolerowane sole.

PL 202 879 B1

4. Sposób wytwarzania inhibitorów czynnika VIIa określonych w zastrz. 1 - 3, znamienny tym, że obejmuje sprzęganie związków o wzorach II, III i IV lub grupy funkcyjne występują w postaci prekursorów lub w postaci zabezpieczonej i Y¹ i Y² oznaczają grupy hydroksy lub podstawiane nukleofilowo grupy ulegające odszczepieniu.

5. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden związek o wzorze I określony w zastrz. 1-3 i/lub jego fizjologicznie tolerowane sole i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

6. Związki o wzorze I określone w zastrz.1 - 3 i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole dla stosowania jako inhibitory czynnika VIIa.

7. Związki o wzorze I określone w zastrz. 1 - 3 i/lub jego fizjologicznie tolerowane sole do inhibitowania lub zmniejszania krzepnięcia krwi lub reakcji zapalnej lub dla stosowania w terapii lub profilatyce zaburzeń naczyniowo-sercowych, chorób tromboembolicznych lub restenoz.