PL202927B1 - Peptyd i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne - Google Patents
Peptyd i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczneInfo
- Publication number
- PL202927B1 PL202927B1 PL361364A PL36136403A PL202927B1 PL 202927 B1 PL202927 B1 PL 202927B1 PL 361364 A PL361364 A PL 361364A PL 36136403 A PL36136403 A PL 36136403A PL 202927 B1 PL202927 B1 PL 202927B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ile
- tyr
- arg
- lys
- peptide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims description 9
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 12
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 11
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 11
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 11
- 102100022563 Tubulin polymerization-promoting protein Human genes 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101800005209 Deltorphin Proteins 0.000 description 1
- BHSURCCZOBVHJJ-NWOHMYAQSA-N Deltorphin A Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 BHSURCCZOBVHJJ-NWOHMYAQSA-N 0.000 description 1
- 102100027723 Endogenous retrovirus group K member 6 Rec protein Human genes 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-ZFWWWQNUSA-N Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800001386 Peptide II Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000008884 pinocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16211—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV gagpol
- C12N2740/16222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy nowych peptydów oraz ich zastosowań medycznych. Opisane peptydy wykazują podobieństwo strukturalne do peptydów występujących w białkach budujących kapsyd białkowy lentiwirusów, zwłaszcza wirusa HIV i mogą znaleźć zastosowanie w produkcji nowych preparatów farmaceutycznych.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych związków, które wykazywałyby powinowactwo do receptorów opioidowych. Związki takie mogłyby by być wykorzystane do otrzymywania nowych leków, zwłaszcza preparatów przeciwbólowych. Szczególnie korzystne byłoby pozyskanie substancji, które wykazywałyby również inne właściwości terapeutyczne, np. mogły być wykorzystywane w terapii i profilaktyce zakażeń lentiwirusowych, zwłaszcza zakaż eń wirusem HIV. Wskazane jest także lepsze poznanie przebiegu infekcji wirusami tej grupy, co pozwoliłoby na zaproponowanie nowych metod i celów terapeutycznych.
Nieoczekiwanie tak określony cel został zrealizowany w niniejszym wynalazku.
Przedmiotem wynalazku są nowe peptydy zawierające następującą sekwencję aminokwasową w kierunku od N- do C-końca: A1A2A3A4A5A6A7A8A9 gdzie:
A1 jest wyeliminowany albo jest aminokwasem wybranym spośród Glu, Gln, Asp albo Asn,
A2 jest wyeliminowany albo jest aminokwasem wybranym spośród Ile, Leu, Thr albo Val,
A3 jest aminokwasem wybranym spośród Tyr albo nitrofenyloanaliny,
A4 oraz A5 jest takim samym lub różnym aminokwasem wybranym spośród Lys, ornityny albo Arg,
A6 jest aminokwasem wybranym spośród Trp, Phe, 1-naftyloalaniny albo 2-naftyloalaniny, A7, A8 albo A9 jest takim samym lub różnym aminokwasem wybranym spośród Ile, Leu, Thr albo Val, za wyjątkiem peptydu posiadającego sekwencję Glu-Ile-Tyr-Lys-Arg-Trp-Ile-Ile-Leu.
Określenie „jest wyeliminowany oznacza, że dany aminokwas może zostać pominięty w niektórych peptydach według wynalazku.
Korzystnie N-końcowa grupa aminowa A1 jest zablokowana, zwłaszcza poprzez podstawienie resztą acetylową albo dansylową. Równie korzystnie C-końcowa grupa karboksylowa jest zablokowana, zwłaszcza poprzez podstawienie grupą aminową.
Aminokwasy wchodzące w skład peptydu według wynalazku mogą występować w różnych postaciach odmian chiralnych, w szczególności rozważa się wykorzystanie izomerów R- albo S-aminokwasów na węglu alfa.
Przykładowe struktury peptydów według wynalazku zostały przedstawione na figurze 1.
Korzystnie, peptyd według wynalazku jest peptydem wybranym spośród:
Ac-Glu-Ile-Tyr-Lys-Arg-Trp-Ile-Ile-LeuNH2
Ac-Gln-Ile-Tyr-Arg-Arg-Trp-Ile-Ile-GlnNH2
Ac-Asp-Ile-Tyr-Lys-Arg-Trp-Ile-Ile-LeuNH2
DNS-Asn-Ile-Tyr-Arg-Arg-Phe-Ile-Ile-LeuNH2
Ac-Thr-Ile-Tyr-Lys-Lys-Phe-Ile-Ile-LeuNH2
Ac-Gln-Ile-Tyr-Orn-Orn-Npa-LeuNH2
DNS-Leu-Tyr-Arg-Arg-Phe-IleNH2
Ac-Val-Tyr-Lys-Arg-Phe-Ile-LeuNH2
DNS-Tyr-Lys-Lys-Phe-Leu-NH2
Synteza peptydów według wynalazku nie powinna stanowić żadnego problemu dla specjalisty znającego dostępne w stanie techniki metody syntezy peptydów.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie peptydów według wynalazku, jak zdefiniowano powyżej, do wytwarzania leku przeciwbólowego. Nieoczekiwanie odkryto, że peptydy według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych występujących na powierzchni komórek nerwowych.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku wykazującego powinowactwo do receptora opioidowego, korzystnie receptora mu, do leczenia lub zapobiegania infekcjom przez lentiwirusy, zwłaszcza wirusa HIV.
Nieoczekiwanie odkryto, że peptydy według wynalazku wykazują podobieństwo strukturalne do fragmentów białek wchodzących w skład kapsydu białkowego lentiwirusów, w szczególności do białka p24 izolowanego z surowicy chorych zakażonych wirusem HIV. Białko p24 wchodzi w skład kapsydu białkowego opłaszczającego cząsteczkę RNA wirusa HIV. Dlatego, korzystnie jako związek wykazująPL 202 927 B1 cy powinowactwo do receptora opioidowego stosuje się peptyd według wynalazku, zdefiniowany powyżej.
Ujawniono również sposób leczenia lub zapobiegania zakażeniu lentiwirusem, charakteryzujący się tym, że pacjentowi wymagającemu takiej terapii podaje się lek zawierający związek wykazujący powinowactwo do receptora opioidowego, korzystnie receptora mu. Korzystnie, lentiwirusem jest wirus HIV. W szczególnej realizacji tego aspektu wynalazku jako związek wykazujący powinowactwo do receptora opioidowego stosuje się peptyd według wynalazku, jak zdefiniowano powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik aktywny i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny no ś nik charakteryzują ca się tym, ż e jako czynnik aktywny zawiera peptyd według wynalazku, zdefiniowany powyżej.
Dla lepszego zilustrowania istoty wynalazku oraz umożliwienia jego realizacji opis uzupełniony został figurami.
Na figurze 1 przedstawione zostały przykładowe peptydy według wynalazku.
Na figurze 2 przedstawiony został cykl „życiowy wirusa HIV-1: A. powszechnie znana droga infekcji przez dojrzałą postać wirusa (mature virus) obejmująca jego replikację (replication) w komórce zainfekowanej, B. alternatywny rozwój infekcji według wynalazku, w którym niedojrzała postać wirusa w formie kapsydu białkowego („mature capsid) ulega rozpoznaniu przez błonowy receptor infekowanej komórki, co pozwala na wniknięcie do jej wnętrza („internalisation) i replikację („replication).
Na figurze 3 przedstawiono wyniki eksperymentów polegających na badaniu aktywności peptydów pochodzących z białka p24 wobec receptorów opioidowych obecnych na błonach komórek nerwowych szczura. Szczegółowy opis podano w przykładzie 2.
P r z y k ł a d 1. Badanie powinowactwa do receptorów opioidowych
Badanie powinowactwa do receptorów opioidowych przeprowadzono metodą wypierania znakowanych selektywnych ligandów, która między innymi została opisana przez Aleksandra Misicka, Andrzej W. Lipkowski, Lei Fang, Richard J. Knapp, Peg Davis, Thomas Kramer, Thomas F. Burks, Henry I. Yamamura, Daniel Carr i Victor J. Hruby, artykule p.t. Topographical requirements for delta opioid ligands: Presence of a carboxyl group in position 4 is not critical for deltorphin high delta receptor affinity and analgesic activity opublikowanym w piśmie Biochemical and Biophysical Research Communication, wol. 180, str. 1290-1297, w roku 1991:
Dorosłe szczury szczepu Wistar o wadze w zakresie 250-350 g., były zabijane, a ich mózgi natychmiast wyjmowane i oziębiane na lodzie. Całe mózgi były homogenizowane. Homogenaty były trzymane przez 30 min w temperaturze 25°C, a następnie wirowane dwa razy po 15 min z szybkością 48000xg przed właściwym badaniem wiązania. Zasadnicze badanie prowadzono z zastosowaniem szybkiej metody filtrowania i radioligandów [3H]deltorfiny w badaniu powinowactwa do receptorów delta oraz [3H]naltrexonu w badaniu powinowactwa do receptorów mu. Do badania pobierano 10 mikrolitrów homogenatu, który inkubowano z 0.75 nanomolami odpowiedniego radioliganda, oraz uzupełniano objętość próbki do 1 ml buforem TRIS o pH 7.4 zawierającego 5 mmolarny roztwór MgCl2, albuminę surowicy wołowej (1 mg/mL) oraz fluorek fenylometanosulfonowy (100 mikroL). Do próbki dodawano odpowiednią ilość badanego związku i inkubowano przez trzy godziny w 25°C. Następnie błony komórkowe filtrowano i przemywano roztworem soli. Sączki przenoszono do roztworu scyntylacyjnego i mierzono radioaktywność. Jako wiązanie specyficzne przyjmowano zmianę całkowitej radioaktywności błon komórkowych tylko z radioligandem i tej, która pozostawała po zastosowaniu jako wypierającego związku 10 mikromoli chlorowodorku naltrexonu. Z uzyskanych danych radioaktywności poszczególnych próbek i stężenia badanych próbek, wyznaczano wartości IC50, to znaczy stężenia badanych związków, które zdolne są do wyparcia w 50% radioligand z miejsc wiążących w receptorach. Uzyskane wyniki, porównywalne z wartościami znanymi dla związków opioidowych, przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1.
| Nr | Związek | Powinowactwo, IC50 (stężenie mikromolarne) | |
| Receptory mu | Receptory delta | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | Ac-Glu-Ile-Tyr-Lys-Arg-Trp-Ile-Ile-LeuNH2 | 1,2 | >50 |
| 2 | Ac-Gln-Ile-Tyr-Arg-Arg-Trp-Ile-Ile-GlnNH2 | 0.7 | >50 |
PL 202 927 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 3 | Ac-Asp-Ile-Tyr-Lys-Arg-Trp-Ile-Ile-LeuNH2 | 0,8 | >50 |
| 4 | DNS-Asn-Ile-Tyr-Arg-Arg-Phe-Ile-Ile-LeuNH2 | 0,6 | >50 |
| 5 | Ac-Thr-Ile-Tyr-Lys-Lys-Phe-Ile-Ile-LeuNH2 | 1,5 | >50 |
| 6 | Ac-Gln-Ile-Tyr-Orn-Orn-Npa-LeuNH2 | 0,5 | >50 |
| 7 | DNS-Leu-Tyr-Arg-Arg-Phe-IleNH2 | 0.8 | 2,0 |
| 8 | Ac-Val-Tyr-Lys-Arg-Phe-Ile-LeuNH2 | 0,9 | 2,5 |
| 9 | DNS-Tyr-Lys-Lys-Phe-Leu-NH2 | >50 | 0,13 |
| morfina | 0,025 | 0,01 |
Npa - skrót reszty L-2-naftyloalaniny
P r z y k ł a d 2.
Powszechnie uznaje się [1], że wirus HIV wnika do ludzkich komórek (np. limfocytów T) poprzez oddziaływanie z receptorem CD4 i dodatkowym koreceptorem powierzchniowym (Figura 2 A). Mechanizm ten nie tłumaczy jednak infekowania komórek nie posiadających takich receptorów powierzchniowych (np. neurony). Nieoczekiwanie okazało się, że peptydy według wynalazku występują w białkach kapsydowych wielu lentiwirusów. W oparciu o badania porównawcze znanych sekwencji białkowych zidentyfikowano motyw strukturalny o ogólnym wzorze -AA-Tyr-AA2-Arg/Lys-Trp/Phe- który występuje w peptydach według wynalazku oraz w białkach kapsydowych lentiwirusów (tabela 2).
T a b e l a 2.
Motyw opioidowy zidentyfikowany w białku p24 wirusów HIV-1, HIV-2 i SIV (zlokalizowany w białku Gag ok. 255 pozycji aminokwasowej)
| Peptydowy motyw strukturalny | Szczep wirusa |
| GEIYKRWIILG | GAG HV1A2; HV1BI; HV1B5; HV1BR; HV1C4; HV1H2; HV1J3; HV1JR; HV1LW; HV1N5; HV1ND; HV10Y; HV1PV; HV1RH; HV1W2; HV1Y2 |
| GEIYKRWIIVG | GAG_HV1EL |
| GDIYKRWIILG | GAG_HV1MA |
| GDIYRRWIILG | GAG_HV1U4 |
| GNIYRRWIQIG | GAG HV2BE; HV2CA; HV2D1; HV2G1; HV2KR; HV2SB; HV2RO; HV2NZ |
| GNIYRRWIQLG | GAG_HV2D2; SIVM1; SIVMS; SIVS4; SIVSP |
| GSIYRRWIQIG | GAG_HV2ST; |
| GAIYRRWIILG | GAG_SIVA1; SIVAG; SIVAT |
| GDVYRRWVILG | GAG_SIVCZ |
| GNIYRRWIQLR | GAG_SIVMK |
| GTIYKSWIILG | GAG_SIVGB |
W celu eksperymentalnego zweryfikowania hipotezy, że również motywy strukturalne występujące w białkach kapsydowych lentiwirusów mogą oddziaływać z receptorem opioidowym, stosując powszechnie znane techniki zsyntetyzowano peptydy zaprezentowane w tabeli 2. Dla symulowania wewnątrzbiałkowej lokalizacji tych peptydów Gly(1) i Gly(11) zostały zastąpione odpowiednio grupą acetylową i amidową. Przeprowadzono testy powinowactwa syntetycznych peptydów do receptorów
PL 202 927 B1 opioidowych występujących w homogenatach mózgu szczura (metodyka - patrz przykład 1). Stwierdzono, że wszystkie syntetyczne peptydy wykazują wysokie powinowactwo do receptora mu na poziomie od 0,5 do 1,5 mikromola, nie wykazując wysokiego powinowactwa do receptorów delta (powyżej 50 mikromoli).
Badano także efektywność funkcjonalną oddziaływania peptydów według wynalazku z receptorami opioidowymi poprzez pomiar stymulacji do wiązania [35S]GTP. Eksperymenty przeprowadzono dla dwóch wybranych peptydów AC-AIYRRWIILK-NH2 (I) oraz Ac-SYRRWIIL-NH2 (II). Obydwa peptydy wykazywały aktywność potwierdzającą ich zdolność do występowania w roli agonisty (figura 3). Peptyd I oraz peptyd II podawany w ilościach odpowiadających 5 mg białka wykazywały znaczącą aktywość przeciwnocyceptywną po dooponowym podawaniu szczurom eksperymentalnym. Związki podawano w postaci kompleksów z cyklodektranem ze względu na ich niską rozpuszczalność w roztworach wodnych. Nieoczekiwanie, ich działanie stymulacyjne nie było blokowane poprzez podawanie naloksanu (fig. 3B), co może sugerować dodatkowego receptora oddziałującego z peptydami, innego receptor opioidowy.
Reasumując, można uznać, że peptydy według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie nie tylko jako środki przeciwbólowe, lecz również leki do leczenia zakażeń letiwirusowych, zwłaszcza HIV. Znane w stanie techniki dane nie pozwalały wytłumaczyć zakażeń wirusem HIV obserwowanych dla komórek nie posiadających CD4 i/lub koreceptora (np. komórki nerwowe). Dopiero dane zaprezentowane w niniejszym wynalazku pozwalają zaproponować istnienie alternatywnej drogi zakażeń wirusem HIV. Nieoczekiwanie stwierdzono, że niektóre motywy białkowe występujące w białku p24 mogą skutecznie oddziaływać z opioidowymi i innymi powierzchniowymi receptorami komórek nerwowych. Białko p24 jest identyfikowane w surowicy pacjentów zakażonych wirusem HIV. Często poziom tego białka jest lepiej skorelowany z postępem choroby [5] niż obserwowany poziom wirusów HIV (oceniany w oparciu o poziom białek otoczki lipidowej). Wcześniejsze badania [6] dowodzą, że białko p24 może indywidualnie tworzyć kapsydy z RNA. Wykrycie oddziaływania pomiędzy białkiem p24, a receptorem opioidowym i ewentualnie innym, nie zidentyfikowanym dotychczas receptorem powierzchniowym pozwala zaproponować alternatywną drogę przenikania RNA wirusa HIV do infekowanych komórek (Figura 2B) i wytłumaczyć opisane powyżej zjawiska towarzyszące rozwojowi infekcji. Zaprezentowane wyniki pozwalają uznać, że kapsyd p24 nieopłaszczony otoczką lipidowo-białkową jest również czynnikiem wirulentnym, zwłaszcza w ciele osobnika zakażonego (otoczka lipidowa dojrzałego wirusa powinna zwiększać jego stabilność w środowisku). Ponieważ białko p24 prezentuje inne elementy strukturalne na powierzchni kapsydu, niż elementy obecne na powierzchni dojrzałego wirusa, należy przypuszczać, że umożliwi ono oddziaływanie z innymi receptorami błonowymi (np. receptor opioidowy), a przez to nowe drogi infekcji. Ponieważ kapsyd p24 jest dużo mniejszy niż dojrzały wirus prosty mechanizm pinocytozy kompleksu receptor powierzchniowy - kapsyd może być wykorzystany do przenikania do wnętrza infekowanej komórki.
Zaproponowany nowy mechanizm rozwoju zakażeń powodowanych przez lentiwirusy udostępnia nowe możliwości rozwoju terapii zakażeń takimi wirusami. Może to być terapia AIDS, ale również leczenie innych chorób towarzyszących zakażeniom lentiwirusowym np. leczenie nowotworów. Wszystkie z elementów uczestniczących w zaproponowanym mechanizmie są potencjalnymi celami terapeutycznymi, które mogą być wykorzystane do projektowania nowych leków.
Jednak przede wszystkim, zaprezentowany wynalazek wskazuje na nowe zastosowanie ligandów opioidopodobnych w zapobieganiu i terapii chorób wywoływanych przez zakażenia lentiwirusami, takich jak AIDS. Poniższe publikacje stanowią uzupełnienie opisu:
1. Kilby J.M., Eron, J.J., N. Engl. J. Med. 348, 2228-2238 (2003).
2. Tang, J.L., Lipkowski, A.W., Specter, S., Int. J. Immunopharmacol. 20, 457-466 (1998).
3. Peterson, P.K., Gekker, G., Lokensgoral, J.R., Bidlack, J.M., Chang, A.C., Fang, X., Portoghese, P.S., Biochem Pharmacol. 61, 1145-1151 (2001).
4. Misicka, A., Lachwa, M., Carr, D.B., Hruby, V.J., Yoshikawa, M., Lipkowski, A.W., Proc. Opioid Mimetic Analgesics 2002 (Y. Okada, L.H. Lazarus, eds.), Kobe 2002, pp. 53-54.
5. Ofori, H., Prokop, J., Jagodziński, P.P., Biomed. Pharmacother. 57, 15-19 (2003).
6. Gross, I., Hohenberger, H., Wilk, T., Wiegers, K., Grattinger, M., Muller, B., Fuller, S., Krausslich, H.G., EMBO J. 19, 103-113 (2000).
Claims (11)
1. Peptyd zawierający sekwencję: A1A2A3A4A5A6A7A8A9, gdzie:
A1 jest wyeliminowany albo jest aminokwasem wybranym spośród Glu, Gln, Asp albo Asn,
A2 jest wyeliminowany albo jest aminokwasem wybranym spośród Ile, Leu, Thr albo Val,
A3 jest aminokwasem wybranym spośród Tyr albo nitrofenyloanaliny,
A4 oraz A5 jest takim samym lub różnym aminokwasem wybranym spośród Lys, ornityny albo Arg, A6 jest aminokwasem wybranym spośród Trp, Phe, 1-naftyloalaniny albo 2-naftyloalaniny,
A7, A8 albo A9 jest takim samym lub różnym aminokwasem wybranym spośród Ile, Leu, Thr albo Val,
Za wyjątkiem peptydu posiadającego sekwencję Glu-Ile-Tyr-Lys-Arg-Trp-Ile-Ile-Leu.
2. Peptyd według zastrz. 1, znamienny tym, że N-końcowa grupa aminowa Al jest zablokowana, zwłaszcza poprzez podstawienie resztą acetylową albo dansylową.
3. Peptyd według zastrz. 1, znamienny tym, że C-końcowa grupa karboksylową jest zablokowana, zwłaszcza poprzez podstawienie grupą amidową.
4. Peptyd według zastrz. 1, znamienny tym, że posiada strukturę przedstawioną naturze 1.
5. Peptyd według zastrz. 1, znamienny tym, że jest peptydem wybranym spośród:
Ac-Gln-Ile-Tyr-Arg-Arg-Trp-Ile-Ile-GlnNH2
Ac-Asp-Ile-Tyr-Lys-Arg-Trp-Ile-Ile-LeuNH2
DNS-Asn-Ile-Tyr-Arg-Arg-Phe-Ile-Ile-LeuNH2
Ac-Thr-Ile-Tyr-Lys-Lys-Phe-Ile-Ile-LeuNH2
DNS-Gln-Ile-Tyr-Orn-Orn-Npa-LeuNH2
Ac-Leu-Tyr-Arg-Arg-Phe-IleNH2
Ac-Val-Tyr-Lys-Arg-Phe-Ile-LeuNH2
DNS-Tyr-Lys-Lys-Phe-Leu-NH2.
6. Zastosowanie peptydu określonego w zastrz. 1 - 5 do wytwarzania leku przeciwbólowego.
7. Zastosowanie peptydu określonego w zastrz. 1 - 5 wykazującego powinowactwo do receptora opioidowego do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania iniekcji lentiwirusem.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że receptorem opioidowym jest receptor mu.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że lentiwirusem jest wirus HIV.
10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik aktywny i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera peptyd określonego w 1 - 5.
11. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania zakażeniu lentiwirusem albo chorób z nim związanych zawierająca czynnik aktywny i ewentualnie farmaceutycznie rozpuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera wykazujący powinowactwo do receptora opioidowego peptyd określonego w zastrz. 1 - 5.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL361364A PL202927B1 (pl) | 2003-07-20 | 2003-07-20 | Peptyd i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne |
| PCT/PL2004/000057 WO2005007682A2 (en) | 2003-07-20 | 2004-07-20 | A peptide and a pharmaceutical composition, and their medical applications |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL361364A PL202927B1 (pl) | 2003-07-20 | 2003-07-20 | Peptyd i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361364A1 PL361364A1 (pl) | 2005-01-24 |
| PL202927B1 true PL202927B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=34075208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361364A PL202927B1 (pl) | 2003-07-20 | 2003-07-20 | Peptyd i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL202927B1 (pl) |
| WO (1) | WO2005007682A2 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8026218B2 (en) | 2006-04-26 | 2011-09-27 | The University Of Arizona | Bifunctional analgesic compounds for opioid receptor agonists and neurokinin-1 receptor antagonists |
| FR2903305B1 (fr) * | 2006-07-07 | 2012-06-01 | Soc Extraction Principes Actif | Utilisation d'extraits vegetaux en tant que principes actifs amincissants |
| CN105368764B (zh) | 2007-12-13 | 2019-03-12 | 丹尼斯科美国公司 | 用于生产异戊二烯的组合物和方法 |
| US8173410B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-05-08 | Danisco Us Inc. | Isoprene synthase variants for improved microbial production of isoprene |
| US8518686B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-08-27 | Danisco Us Inc. | Three-dimensional structure of isoprene synthase and its use thereof for generating variants |
| JP2014502148A (ja) | 2010-10-27 | 2014-01-30 | ダニスコ・ユーエス・インク | イソプレン生産の向上を目的としたイソプレン合成酵素変異体 |
| US9163263B2 (en) | 2012-05-02 | 2015-10-20 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Identification of isoprene synthase variants with improved properties for the production of isoprene |
| WO2015127451A1 (en) | 2014-02-24 | 2015-08-27 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Multivalent/multifunctional ligands with agonist activities at opioid receptors and antagonist activities at nk1 receptor for relief of pain |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6977074B2 (en) * | 1997-07-10 | 2005-12-20 | Mannkind Corporation | Method of inducing a CTL response |
| FR2828934B1 (fr) * | 2001-08-27 | 2004-08-13 | Inst Nat Sante Rech Med | Test de l'immunite cellulaire par des peptides fixes sur support solide |
-
2003
- 2003-07-20 PL PL361364A patent/PL202927B1/pl unknown
-
2004
- 2004-07-20 WO PCT/PL2004/000057 patent/WO2005007682A2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005007682A3 (en) | 2005-08-18 |
| WO2005007682A2 (en) | 2005-01-27 |
| PL361364A1 (pl) | 2005-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100360639B1 (ko) | N-치환글리신함유브라디키닌길항제펩티드 | |
| SK13082001A3 (sk) | Cyklický peptidový analóg a jeho výroba | |
| CN102712674A (zh) | 黑皮质素-1受体-特异性的线性肽 | |
| CA2688161A1 (en) | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders | |
| CN108472329B (zh) | 多肽刺激免疫系统的用途 | |
| SK17632000A3 (sk) | Peptidové antiangiogénne liečivá | |
| JP2011057681A (ja) | Ｃ５ａ受容体拮抗物質 | |
| PL202927B1 (pl) | Peptyd i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne | |
| CA2563361A1 (en) | Cell permeable conjugates of peptides for inhibition of protein kinases | |
| US20250042960A1 (en) | Agents and methods for treating cbp-dependent cancers | |
| US20030138848A1 (en) | 3D structure of polypeptides containing a TPR-structure motif with chaperone-binding function, crystals thereof and compounds for inhibition of said polypeptides | |
| EP2723761B1 (en) | Compound and method for modulating opioid receptor activity | |
| CN110669105B (zh) | 长效多肽构建及其抗急性肾损伤和糖尿病并发肾病的应用 | |
| KR20250134625A (ko) | 신경 보호적 psd-95 폴리펩티드 억제제 및 이의 응용 | |
| JP2003500334A (ja) | 抗ｈｉｖ作用を有するｒａｎｔｅｓ由来ペプチド | |
| US20030167129A1 (en) | Binding compounds and methods for identifying binding compounds | |
| CN118255843A (zh) | 一种靶向tead-vgl4相互作用的订书肽及其在皮肤修复中的应用 | |
| EP1765851A2 (en) | Analog compounds of analgesic peptides derived from the venom of crotalus durissus terrificus snakes, their uses, compositions, methods of preparation and purification | |
| JP2005082489A (ja) | 新規な摂食促進ペプチド、新規な成長ホルモン分泌促進ペプチド | |
| JP2005082489A6 (ja) | 新規な摂食促進ペプチド、新規な成長ホルモン分泌促進ペプチド | |
| US10251931B2 (en) | Cyclic peptides and methods using same | |
| WO2012139519A1 (zh) | 环肽及其医药用途 | |
| JP7784745B2 (ja) | 環状テトラペプチドおよびそれらの金属錯体 | |
| CA2509423A1 (en) | Peptides and their use for the treatment of hiv infections | |
| WO2011088462A2 (en) | Alpha-fetoprotein 'ring and tail' peptides |