PL202928B1 - Nowe peptydy i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne - Google Patents
Nowe peptydy i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczneInfo
- Publication number
- PL202928B1 PL202928B1 PL369092A PL36909204A PL202928B1 PL 202928 B1 PL202928 B1 PL 202928B1 PL 369092 A PL369092 A PL 369092A PL 36909204 A PL36909204 A PL 36909204A PL 202928 B1 PL202928 B1 PL 202928B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phe
- leu
- tyr
- met
- gly
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 16
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 12
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 11
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 Ile Chemical compound 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001379 D-asparagine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 claims 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- 125000003196 D-leucino group Chemical group [H]OC(=O)[C@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 22
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- 108010084525 phenylalanyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N Phe-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 5
- IWZRODDWOSIXPZ-IRXDYDNUSA-N Phe-Phe-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWZRODDWOSIXPZ-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 3
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 description 3
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 description 1
- 101800005209 Deltorphin Proteins 0.000 description 1
- BHSURCCZOBVHJJ-NWOHMYAQSA-N Deltorphin A Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 BHSURCCZOBVHJJ-NWOHMYAQSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- KJJROSNFBRWPHS-JYJNAYRXSA-N Phe-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KJJROSNFBRWPHS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VADLTGVIOIOKGM-BZSNNMDCSA-N Phe-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 VADLTGVIOIOKGM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N Phe-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N Phe-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych peptydów oraz ich zastosowań medycznych. Opisane peptydy wykazują powinowactwo do receptorów opioidowych i tachykininowych występujących w błonie komórkowej komórek nerwowych spełniających istotną rolę w regulacji poziomu sygnałów bólowych docierających do mózgu. Peptydy takie silnie działają przeciwbólowo w wyniku działania na receptory opioidowe i jednocześnie modulująco na mechanizmy tworzenia tolerancji i zależności na leki opioidowe poprzez działanie na receptory tachykininowe. Związki takiego typu zostały opisane przez Stacy E. Foran, Daniel B. Carr, Andrzej W. Lipkowski, Iwona Maszczyńska, James E. Marchand, Aleksandra Misicka, Martin Beinborn, Alan S. Kopin, Richard M. Kream w artykule p.t. Substance P - opioid chimeric peptide as a novel non-tolerance forming analgesic opublikowanym w piśmie Proccedings of the National Academy of Sciences USA, wol. 97, str. 7621-7626, w roku 2000 oraz Stacy E. Foran, Daniel B. Carr, Andrzej W. Lipkowski, Iwona Maszczyńska, James E. Marchand, Aleksandra Misicka, Martin Beinborn, Alan S. Kopin, Richard M. Kream, w artykule p.t. Inhibition of morphine tolerance development by a substance P-opioid peptide chimera, opublikowanym w piśmie Journal of Pharmacology and Experimental Therapy wol. 295, str. 1142-1148, w roku 2000. Jednakże zaproponowane struktury wykazywały niskie powinowactwo do receptorów opioidowych, w wyniku czego nie mogą być komponentami skutecznych preparatów farmaceutycznych.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych związków, które wykazywałyby duże powinowactwo do receptorów opioidowych oraz były komplementarne do receptorów tachykininowych. Związki takie mogłyby by być wykorzystane do otrzymywania nowych leków, zwłaszcza preparatów przeciwbólowych, szczególnie w zastosowaniu do leczenia bólów przewlekłych. Szczególnie korzystne byłoby pozyskanie substancji, które wykazywałyby również inne właściwości terapeutyczne, np. mogły być wykorzystywane w terapii i profilaktyce zależności i/lub tolerancji od opioidów.
Nieoczekiwanie tak określony cel został zrealizowany w niniejszym wynalazku.
Przedmiotem wynalazku są nowe amidy peptydów zawierające następującą sekwencję aminokwasową w kierunku od N- do C-końca:
A1A2A3A4A5A6A7A8A9A10A11A12A13-NH2 gdzie:
A1 jest Tyr
A2 jest D-Ala, D-Leu-, D-Met, D-Arg, D-Lys, D-Ile, D-Val, D-Ser, D-Cys, D-Asn, lub D-Gln,
A3 jest Phe, Trp,
A4 jest Gly, Lys, His, Phe, Pro, Ala, Cys, Thr, Ser, Trp, Met, Asp, Asn, Glu, Gln, Tyr
A5 jest Gly, Lys, His, Phe, Pro, Leu, Ile, Ala, Cys, Thr, Ser, Trp, Met, Asp, Asn, Glu, Gln, Tyr lub jest wyeliminowany,
A6 jest Gly, Lys, His, Phe, Pro, Leu, Ile, Ala, Cys, Thr, Ser, Trp, Met, Asp, Asn, Glu, Gln, Tyr lub jest wyeliminowany,
A7 jest Gly, Lys, His, Phe, Pro, Ala, Cys, Thr, Ser, Trp, Met, Asp, Asn, Glu, Gln, Tyr lub jest wyeliminowany,
A8 jest Gly, Lys, His, Phe, Pro, Ala, Cys, Thr, Ser, Trp, Met, Asp, Asn, Glu, Gln, D-Tyr, D-Lys, D-His, D-Phe, D-Ala, D-Cys, D-Thr, D-Ser, D-Trp, D-Met, D-Asp, D-Asn, D-Glu, D-Gln, D-Tyr lub jest wyeliminowany,
A9 i A10 jest takim samym lub różnym aminokwasem wybranym spośród Phe, D-Phe, Trp, D-Trp, Tyr, Ile, D-Ile, Leu, Val, Thr, Met,
A11, jest Gly, Pro, D-Phe, D-Trp, D-His, D-Tyr,
A12 jest Leu, Phe, Ile, Val, D-Phe, D-Trp, lub jest wyeliminowany,
A13 jest Met, D-Met, Leu, D-Leu, Ile, D-Ile.
Określenie „jest wyeliminowany oznacza, że dany aminokwas może zostać pominięty w niektórych peptydach według wynalazku.
Korzystnie C-końcowa grupa karboksylowa jest zablokowana, zwłaszcza poprzez podstawienie grupą aminową jak to przedstawiono w sekwencji ogólnej.
Jak zaznaczono, aminokwasy wchodzące w skład peptydu według wynalazku mogą występować w różnych postaciach odmian chiralnych, o chiralności L naturalnie występujących w naturalnych aminokwasach białkowych lub też ich optycznych izomerów o chiralności D.
Przykładowe struktury peptydów według wynalazku zostały przedstawione w tabeli 1.
Korzystnie, peptyd według wynalazku jest peptydem wybranym spośród:
PL 202 928 B1
T a b e l a 1
| Nr | Reszta aminokwasu w sekwencji peptydu | |||||||||||||
| A1 | A2 | A3 | A4 | a5 | A6 | A7 | As | A9 | A10 | A11 | A12 | A13 | ||
| 1 | Tyr | D-Ala | Phe | Gly | Tyr | Pro | Arg | D-Ala | Phe | Phe | Gly | Leu | Met | NH2 |
| 2 | Tyr | D-Ala | Phe | Gly | Tyr | Pro | Ser | D-Cys | Phe | Phe | Gly | Leu | Met | NH2 |
| 3 | Tyr | D-Ala | Phe | Gly | Tyr | Pro | Ser | D-Ser | Phe | Phe | Gly | Leu | Met | NH2 |
| 4 | Tyr | D-Ala | Phe | Gly | Tyr | Pro | Ser | D-Ala | Phe | Phe | Gly | Leu | Met | NH2 |
| 5 | Tyr | D-Arg | Phe | Lys | - | - | Gln | Gln | Phe | Phe | Gly | Leu | Met | NH2 |
| 6 | Tyr | D-Ala | Phe | Gly | Tyr | Pro | Ser | - | Phe | Phe | Gly | Leu | Met | NH2 |
| 7 | Tyr | D-Arg | Phe | Lys | - | - | - | - | Phe | Phe | Gly | Leu | Met | NH2 |
| 8 | Tyr | D-Arg | Phe | Lys | - | - | Gln | Gln | Phe | Phe | Gly | Leu | Met | NH2 |
| 9 | Tyr | D-Arg | Phe | Lys | - | - | - | - | D-Phe | Phe | D-Phe | Leu | Met | NH2 |
| 10 | Tyr | D-Arg | Phe | Lys | Ser | Ser | - | - | D-Phe | Phe | D-Phe | - | Met | NH2 |
| 11 | Tyr | D-Ala | Phe | Lys | Pro | - | Gln | Gln | D-Phe | Phe | D-Phe | Leu | Leu | NH2 |
| 12 | Tyr | D-Ala | Phe | His | Leu | Leu | Asp | - | D-Phe | Phe | D-Phe | Leu | Leu | NH2 |
| 13 | Tyr | D-Met | Phe | Glu | Leu | Leu | Gln | Gln | D-Phe | Phe | D-Phe | Leu | Leu | NH2 |
| 14 | Tyr | D-Ala | Trp | His | Ile | Ile | Glu | D-Ser | D-Trp | Phe | D-Trp | D-Trp | Leu | NH2 |
Syntezy peptydów według wynalazku mogą być prowadzone metodą w roztworze lub na nośniku stałym i nie powinny stanowić żadnego problemu dla specjalisty znającego dostępne w stanie techniki metody syntezy peptydów.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie peptydów według wynalazku, jak zdefiniowano powyżej, do wytwarzania leku przeciwbólowego i/lub leków w leczeniu psychicznej i fizycznej zależności od związków opioidowych. Nieoczekiwanie odkryto, że peptydy według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych występujących na powierzchni komórek nerwowych oraz wykazują agonistyczne lub antagonistyczne działanie w testach określającą aktywność substancji P.
Nieoczekiwanie odkryto, że peptydy według wynalazku posiadają farmakofory opioidowe i tachykininowe w strukturalnej relacji pozwalającej na niezależne efektywne agonistyczne oddziaływanie związków z receptorami opioidowymi oraz agonistyczne lub antagonistyczne oddziaływanie z receptorami tachykininowymi.
W szczególnej realizacji tego aspektu wynalazku jako związek wykazujący powinowactwo do receptora opioidowego stosuje się peptyd według wynalazku, jak zdefiniowano powyżej. Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik aktywny i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik charakteryzująca się tym, że jako czynnik aktywny zawiera peptyd według wynalazku, zdefiniowany powyżej. Zarówno dobór odpowiedniego nośnika jak i drogi podawania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku leżą w zakresie umiejętności fachowca. Jak szczególnie korzystne drogi podawania należy wymienić zarówno do miejsc spodziewanego działania (podpajęczynówkowo, oraz bezpośrednio do rany pooperacyjnej lub rany wypadkowej) jak również doukładowo i systemowo (np. dożylnie). W przypadku podawania w postaci wziewnej (np. poprzez inhalacje) odpowiednia kompozycja farmaceutyczna może mieć postać aerozolu utworzonego z odpowiedniej wielkości kropelek roztworu zawierającego związki peptydowe według wynalazku jak również zawiesiny gazowej zawierającej suche (uzyskane np. z zastosowaniem liofilizowania) odpowiedniej wielkości drobinki zawierające związki peptydowe według wynalazku.
PL 202 928 B1
Dla lepszego zilustrowania istoty wynalazku oraz umożliwienia jego realizacji opis uzupełniony został tabelami.
W tabeli 1 przedstawione zostały przykładowe peptydy według wynalazku.
P r z y k ł a d 1.
Badanie powinowactwa do receptorów opioidowych przeprowadzono metodą wypierania znakowanych selektywnych ligandów, która między innymi została opisana przez Aleksandra Misicka, Andrzej W. Lipkowski, Lei Fang, Richard J. Knapp, Peg Davis, Thomas Kramer, Thomas F. Burks, Henry I. Yamamura, Daniel Carr i Victor J. Hruby, artykule p.t. Topographical requirements for delta opioid ligands: Presence of a carboxyl group in position 4 is not critical for deltorphin high delta receptor affinity and analgesic activity opublikowanym w piśmie Biochemical and Biophysical Research Communication, wol. 180, str. 1290-1297, w roku 1991, natomiast metodyka badania powinowactwa do receptorów tachykininowych zostało opisane między innymi przez Iwona Maszczyńska Bonney, Stacy E. Foran, James E. Marchand, Andrzej W. Lipkowski, Daniel B. Carr, artykule p.t. Spinal antinociceptive effects of AA501, a novel chimeric peptide with opioid receptor agonist and tachykinin receptor antagonist moieties, opublikowanym w piśmie European Journal of Pharmacollogy wol. 488, str. 91-99, w roku 2004.
Dorosłe szczury szczepu Wistar o wadze w zakresie 250-350 g, były zabijane, a ich mózgi natychmiast wyjmowane i oziębiane na lodzie. Całe mózgi były homogenizowane. Homogenaty były trzymane przez 30 min w temperaturze 25°C, a następnie wirowane dwa razy po 15 min z szybkością 48000xg przed właściwym badaniem wiązania. Zasadnicze badanie prowadzono z zastosowaniem szybkiej metody filtrowania i radioligandów [3H]deltorfiny w badaniu powinowactwa do receptorów delta, [3H]naltrexonu w badaniu powinowactwa do receptorów mu oraz [125I]substance P w badaniu powinowactwa do receptorów tachykininowych. Do badania pobierano 10 mikrolitrów homogenatu, który inkubowano z 0.75 nanomolami odpowiedniego radioliganda, oraz uzupełniano objętość próbki do 1 ml buforem TRIS o pH 7.4 zawierającego 5 mmolarny roztwór MgCl2, albuminę surowicy wołowej (1 mg/mL) oraz fluorek fenylometanosulfonowy (100 mikroL). Do próbki dodawano odpowiednią ilość badanego związku i inkubowano przez trzy godziny w 25°C. Następnie błony komórkowe filtrowano i przemywano roztworem soli. Sączki przenoszono do roztworu scyntylacyjnego i mierzono radioaktywność. Jako wiązanie specyficzne przyjmowano zmianę całkowitej radioaktywności błon komórkowych tylko z radioligandem i tej, która pozostawała po zastosowaniu jako wypierającego związku 10 mikromoli chlorowodorku naltrexonu w przypadku receptorów opioidowych mu i delta, oraz 10 mikromoli octanu substancji P w przypadku receptorów tachykininowych. Z uzyskanych danych radioaktywności poszczególnych próbek i stężenia badanych próbek, wyznaczano wartości IC50, to znaczy stężenia badanych związków, które zdolne są do wyparcia w 50% radioligand z miejsc wiążących w receptorach. Poziom powinowactwa do poszczególnych receptorów przedstawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2.
| Numer związku w tabeli 1 | Poziom powinowactwa receptorowego, +++ oznacza IC50 < 30 nM; ++ oznacza 30 nM< IC50 <300 nM; + oznacza 300 nM< IC50<3000 nM; n.a. oznacza 3000 nM < IC50 | ||
| Receptory mu | Receptory delta | Receptory tachykininowe | |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | +++ | + | ++ |
| 2 | +++ | + | ++ |
| 3 | +++ | + | ++ |
| 4 | +++ | + | ++ |
| 5 | ++ | ++ | +++ |
| 6 | +++ | + | + |
| 7 | ++ | ++ | ++ |
| 8 | ++ | ++ | +++ |
PL 202 928 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 9 | ++ | + | +++ |
| 10 | +++ | + | + |
| 11 | ++ | + | ++ |
| 12 | + | +++ | ++ |
| 13 | + | +++ | ++ |
| 14 | + | +++ | ++ |
P r z y k ł a d 2
W celu eksperymentalnego zweryfikowania hipotezy, że związki według wynalazku mogą wykazywać efekty przeciwbólowe przeprowadzono testy działania przeciwbólowego po podaniu podpajęczynówkowym szczurom doświadczalnym rasy Wistar. W tym celu wprowadzano kaniulę do rdzenia szczurów pod narkozą. Stosowana metodyka jest opisana szczegółowo przez Stacy E. Foran, Daniel B. Carr, Andrzej W. Lipkowski, Iwona Maszczyńska, James E. Marchand, Aleksandra Misicka, Martin Beinborn, Alan S. Kopin, Richard M. Kream w artykule p.t. Substance P - opioid chimeric peptide as a novel non-tolerance forming analgesic opublikowanym w piś mie Proccedings of the National Academy of Sciiences USA, wol. 97, str. 7621-7626, w roku 2000. Następnego dnia po operacji badano czas cofania ogona szczura bo bodźcu termicznym (ang. tail-flick test), a następnie ten sam efekt po podaniu 2 nanomoli badanych związków. Średni czas cofania ogona bez podanego związku wynosił 2,7 sekundy. Wszystkie związki przedstawione w tabeli 1 po 15 minutach od podania powodowały przedłużenie czasu cofania ogona do maksymalnego czasu prowadzenia testu, tzn. 7 sekund.
P r z y k ł a d 3.
Aby wykazać możliwość zastosowania peptydów jako leków przeciwbólowym przy długotrwałym podawaniu przeprowadzono test w którym 5 mikromoli peptydu o sekwencji Tyr-D-Ala-Phe-Gly-TyrPro-Ser-D-Ser-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (związek numer 3 w tabeli 1) podawano dożylnie szczurom Wistar. W 15 minut po podaniu, szczury całkowicie nie reagowały na bodziec termiczny na ogonie, jak to opisano w przykładzie 2. Następnie przez pięć kolejnych dni podawano szczurom dożylnie 5 mikromoli peptydu. Po jednym dniu przerwy podano ponownie 5 mikromoli peptydu i przeprowadzono test bólowy. Po 15 minutach po podaniu peptydu, otrzymano pełną analgesię. Badania przeprowadzone według identycznego schematu z morfiny doprowadziło do wywołania tolerancji objawiającą się obniżeniem stopnia analgezji. Po chronicznym podawaniu morfiny, uzyskano obniżenie czasu cofania ogona po podaniu 5 mikromoli morfiny, do średnio 3,5 sekundy.
P r z y k ł a d 4
Szczury rasy Wistar, którym podawano morfinę jak opisano w przykładzie 3 wytworzyły tolerancje na morfinę objawiającą się reakcją średnio 3,5 sekundy, w teście cofania ogona. Po trzech dniach bez morfiny, reakcja po podaniu tego analgetyku utrzymywała się na niezmienionym poziomie. W równoległym doświadczeniu, szczurom z wytworzoną tolerancją na morfinę, przez dwa dni podawano 5 mikromoli peptydu oznaczonego numerem 3 w tabeli 1. Następnie, przez jeden dzień, nie podawano zwierzętom żadnego leku, a następnego dnia 5 mikromoli morfiny. Niespodziewanie okazało się, że zwierzęta w pełni odzyskały czułość na podawaną morfinę, objawiającą się przedłużonym czasem cofania ogona do 7 sekund w okresie 15 minut po podaniu morfiny.
Reasumując, można uznać, że peptydy według wynalazku powinny znaleźć zastosowanie nie tylko jako środki przeciwbólowe, szczególnie do leczenia bólów przewlekłych, ale również do zapobiegania i leczenia tolerancji na leki opioidowe oraz zależności od opioidów. Znane w stanie techniki dane nie pozwalały w pełni przewidzieć właściwości syntetyzowanych peptydów. Dopiero dane zaprezentowane w niniejszym wynalazku pozwalają w pełni wskazać zastosowania nowych peptydów do projektowania i wytwarzania nowych leków.
Claims (6)
1. Peptyd zawierający sekwencję: A1A2A3A4A5A6A7A8A9A10A11A12A13-NH2 gdzie:
A1 jest Tyr
A2 jest D-Ala, D-Leu-, D-Met-D-Arg, D-Lys, D-Ile, D-Val, D-Ser, D-Cys, D-Asn, D-Gln,
A3 jest Phe, Trp,
A4 jest Gly, Lys, His, Phe, Pro, Leu, Ile, Ala, Cys, Thr, Ser, Trp, Met, Asp, Asn, Glu, Gln, Tyr
A5 jest Gly, Lys, His, Phe, Pro, Leu, Ile, Ala, Cys, Thr, Ser, Trp, Met, Asp, Asn, Glu, Gln, Tyr lub jest wyeliminowany,
A6 jest Gly, Lys, His, Phe, Pro, Leu, Ile, Ala, Cys, Thr, Ser, Trp, Met, Asp, Asn, Glu, Gln, Tyr lub jest wyeliminowany,
A7 jest Gly, Lys, His, Phe, Pro, Ala, Cys, Thr, Ser, Trp, Met, Asp, Asn, Glu, Gln, Tyr lub jest wyeliminowany,
A8 jest Gly, Lys, His, Phe, Pro, Ala, Cys, Thr, Ser, Trp, Met, Asp, Asn, Glu, Gln, D-Tyr, D-Lys, D-His, D-Phe, D-Ala, D-Cys, D-Thr, D-Ser, D-Trp, D-Met, D-Asp, DAsn, D-Glu, D-Gln, D-Tyr lub jest wyeliminowany,
A9 i A10 jest takim samym lub różnym aminokwasem wybranym spośród Phe, D-Phe, D-Trp, Trp, Tyr, Ile, D-Ile, Leu, Val, Thr, Met,
A11 jest Gly, Pro, D-Phe, D-Trp, D-His, D-Tyr,
A12 jest Leu, Phe, D-Phe, Trp, D-Trp, Ile, Val lub jest wyeliminowany,
A13 jest Met, D-Met, Leu, D-Leu, Ile, D-Ile.
2. Peptyd według zastrz. 1, znamienny tym, że C-końcowa grupa karboksylowa jest zablokowana, zwłaszcza poprzez podstawienie grupą amidową.
3. Peptyd według zastrz. 1, znamienny tym, że jest peptydem wybranym spośród:
Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Arg-D-Ala-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-D-Cys-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-D-Ser-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-D-Ala-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-D-Phe-Phe-D-Phe-Leu-Met-NH2
Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Ser-Ser-D-Phe-Phe-D-Phe-Met-NH2
Tyr-D-Ala-Phe-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Phe-Phe-D-Phe-Leu-Leu-NH2
Tyr-D-Ala-Phe-His-Leu-Leu-Asp-D-Phe-Phe-D-Phe-Leu-Leu-NH2
Tyr-D-Met-Phe-Glu-Leu-Leu-Gln-Gln-D-Phe-Phe-D-Phe-Leu-Leu-NH2
Tyr-D-Ala-Trp-His-Ile-Ile-Glu-D-Ser-D-Trp-Phe-D-Trp-D-Trp-Leu-NH2.
4. Zastosowanie peptydu określonego w zastrz. 1 - 3 do wytwarzania leku przeciwbólowego, szczególnie w leczeniu bólów przewlekłych.
5. Zastosowanie związku wykazującego powinowactwo do receptora opioidowego oraz tachykininowego określonego w zastrz. 1 - 3 do wytwarzania leków do leczenia tolerancji wytworzonej na leki działające na receptory opioidowe.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca czynnik aktywny i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako czynnik aktywny zawiera peptyd określony w zastrz. 1 - 3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL369092A PL202928B1 (pl) | 2004-07-14 | 2004-07-14 | Nowe peptydy i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL369092A PL202928B1 (pl) | 2004-07-14 | 2004-07-14 | Nowe peptydy i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369092A1 PL369092A1 (pl) | 2006-01-23 |
| PL202928B1 true PL202928B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=37715049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369092A PL202928B1 (pl) | 2004-07-14 | 2004-07-14 | Nowe peptydy i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL202928B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023068949A1 (en) * | 2021-10-18 | 2023-04-27 | Instytut Medycyny Doświadczalnej I Klinicznej Im.Mirosława Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk | Peptide and its uses |
-
2004
- 2004-07-14 PL PL369092A patent/PL202928B1/pl not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023068949A1 (en) * | 2021-10-18 | 2023-04-27 | Instytut Medycyny Doświadczalnej I Klinicznej Im.Mirosława Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk | Peptide and its uses |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL369092A1 (pl) | 2006-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chang et al. | Analgesic activity of intracerebroventricular administration of morphiceptin and β-casomorphins: correlation with the morphine (μ) receptor binding affinity | |
| Schiller | 6 Development of Receptor-Specific Opioid Peptide Analogues | |
| ES2301168T3 (es) | Nuevos peptidos opiaceos selectivos para receptores kappa. | |
| US6136786A (en) | Method for enhancing analgesia | |
| US8716436B2 (en) | Mu opioid receptor agonist analogs of the endomorphins | |
| Kleczkowska et al. | Hybrid opioid/non-opioid ligands in pain research | |
| WO1999021571A1 (en) | Melanocortin receptor ligands and methods of using same | |
| EP1441750A2 (en) | Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptides | |
| Novoa et al. | Variation of the net charge, lipophilicity, and side chain flexibility in Dmt1-DALDA: effect on opioid activity and biodistribution | |
| US20170369531A1 (en) | Mu opioid receptor agonist analogs of the endomorphins | |
| Quirion et al. | Visualization and solubilization of rat brain opiate receptors with a “κ” ligand selectivity pattern | |
| Guerrini et al. | Structure-activity relationships of nociceptin and related peptides: comparison with dynorphin A | |
| Misicka et al. | Topographical requirements for delta opioid ligands: presence of a carboxyl group in position 4 is not critical for deltorphin high delta receptor affinity and analgesic activity | |
| EP2723761B1 (en) | Compound and method for modulating opioid receptor activity | |
| PL202928B1 (pl) | Nowe peptydy i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne | |
| PL217903B1 (pl) | Nowe peptydy i kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania medyczne | |
| Vonhof et al. | Receptor binding and biological activity of the dermorphin analog Tyr-d-Arg2-Phe-Sar (TAPS) | |
| Ribeiro et al. | Turning endogenous peptides into new analgesics: the example of Kyotorphin derivatives | |
| AU2019232247A1 (en) | Hybrid mu opioid receptor and neuropeptide FF receptor binding molecules, their methods of preparation and applications in therapeutic treatment | |
| CN101139383B (zh) | C末端修饰的内吗啡肽2 | |
| AU2024251399A1 (en) | κ OPIOID RECEPTOR AGONIST AND USE THEREOF | |
| Erdei | Biochemical, functional and pharmacological characterization of novel bifunctional peptide ligands and nociceptin variants | |
| WO2014137496A1 (en) | Mu opioid receptor agonist analogs of the endomorphins | |
| AU2011274522B8 (en) | Mu opioid receptor agonist analogs of the endomorphins | |
| Chang | Structure-Activity Relationship and |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110714 |