Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku s a zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P 2T , zastoso- wanie antagonisty receptora P 2T , preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P 2T i zastosowanie preparatu farmaceutycznego zawieraj acego antagonist e receptora P 2T . Rosn ace zrozumienie mechanizmów lezacych u pod loza zakrzepicy i mo zliwych ingerencji w te procesy doprowadzi ly do opracowania polifarmakologicznego podej scia przeciwzakrzepowego z wy- korzystaniem odpowiednich po lacze n srodków o dzia laniu przeciwp lytkowym, przeciwkrzepliwym i fibrynolitycznym. Do przyk ladów stosowanych zwi azków przeciwzakrzepowych naleza srodki prze- ciwp lytkowe, takie jak aspiryna, klopidogrel, tiklopidyna, antagoni sci GPIIb/IIIa (antagoni sci glikoprote- iny Ilb/IIIa), srodki przeciwkrzepliwe, takie jak inhibitory trombiny, warfaryna, heparyna i heparyny o niskiej masie cz asteczkowej, i srodki fibrynolityczne, w tym m.in. streptokinaza, tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) i tenekteplaza. Wi ekszo sc pacjentów z ostrym zawa lem serca leczy si e obecnie przy pomocy srodka tromboli- tycznego lub interwencyjnie przy pomocy przezskórnej angioplastyki wie ncowej (PTCA). Wykazano, ze stosowanie obu tych metod wiaze si e ze wzrostem liczby pacjentów, u których uzyskuje si e odpo- wiedni a dro znosc naczynia wie ncowego po 90 minutach i ze im lepszy jest przep lyw krwi w zaanga- zowanej t etnicy, tym lepsza jest prze zywalno sc. Niemniej jednak nawet najskuteczniejsze srodki trombolityczne, wsparte równoczesnym stoso- waniem aspiryny i heparyny, s a jedynie umiarkowanie skuteczne w przywracaniu prawid lowego prze- p lywu krwi w dotkni etym naczyniu (okre slanego jako przep lyw TIMI 3) w oko lo 50% przypadków. Po- nadto w warunkach ostrych, w których dzia lanie natychmiastowe jest doskonale widoczne, wolno dzia- laj ace srodki pozostawiaj a luk e czasow a, w której pacjent nie jest zabezpieczony przed zakrzepic a. Dla przyk ladu, klopidogrel hamuje wywo lywan a ADP agregacj e p lytek krwi i, podobnie jak jego analog, tiklopidyna, wykazuje skutecznosc kliniczn a w zakrzepicy t etniczej. Niemniej jednak oba srodki prowa- dz a do uzyskania nieca lkowitego i wolno rozwijaj acego si e hamowania odpowiedzi na ADP, które to w la sciwo sci znacznie odbiegaj a od idea lu w przypadku leczenia stanów nag lych, jak zapobieganie zamkni ecia stentu, mimo ze uzyskano ostatnio post ep dzi eki coraz cz estszemu stosowaniu dawek wysycaj acych. Inn a wad a obecnie dost epnych srodków przeciwzakrzepowych i ich po lacze n jest to, ze jeszcze nie uzyskano optymalnego farmakodynamicznego stosunku ryzyka do korzy sci (dzia lanie przeciwza- krzepowe:przeciwhomeostatyczne). Istnieje zatem potrzeba opracowania skuteczniejszego leczenia przeciwzakrzepowego. Niedawno wykazano, ze antagoni sci receptora P 2T (znanego równie z jako P2Y ADP lub P2T AC ) charakteryzuj a si e znacz aco lepszymi w la sciwo sciami w porównaniu z innymi srodkami prze- ciwzakrzepowymi. Receptor P 2T bierze udzia l przede wszystkim w po sredniczeniu procesów agregacji i aktywacji p lytek krwi i jest receptorem sprz ezonym z bia lkiem G. W la sciwo sci farmakologiczne tego receptora opisano np. w pracach Humphries i wsp., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 i Fagura i wsp., Br. J. Pharmacology (1998), 124, 157-164. W WO 92/17488 i WO 94/18216 ujawniono nowych antagonistów receptora P 2T , w tym zwi azki o wzorze (I) (patrz poni zej). Zwi azek A (tj. zwi azek o wzorze (I), w którym R 1 oznacza 3,3,3- -trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl) ujawnia WO 94/18216. Zwi azek B (tj. zwi azek o wzo- rze (I), w którym R 1 oznacza propyl, a R 2 oznacza atom wodoru) ujawnia WO 92/17488. Zarówno zwi azek A, jak i zwi azek B mo zna stosowa c w ka zdym przypadku, w którym dochodzi do aktywacji lub agregacji p lytek. Zwi azki te mog a zatem dzia lac jako srodki przeciwzakrzepowe i s a u zyteczne w leczeniu lub profilaktyce niestabilnej dusznicy, udaru zakrzepowo-zatorowego i choroby naczy n obwodowych. Mo zna je równie z stosowa c w leczeniu i profilaktyce zakrzepowych powik lan po angioplastyce, trombolizy, endarterektomii, pomostowania naczy n wie ncowych i innych naczy n, dializy nerkowej i kr azenia pozaustrojowego. Ponadto zwi azki te mo zna stosowa c w leczeniu i profilaktyce rozsianego krzepni ecia wewn atrznaczyniowego, zakrzepicy zy l g lebokich, stanu przedrzucawkowego, ratowania tkanek po urazie chirurgicznym lub wypadkowym, zapaleniu naczy n, zapaleniu t etnic, trom- bocytopenii, niedokrwienia i migreny. Nieoczekiwanie odkryto, ze podawanie kompozycji antagonisty receptora P 2T lub jego farma- ceutycznie dopuszczalnej pochodnej i innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub jego farma- ceutycznie dopuszczalnej pochodnej stanowi istotne ulepszenie w porównaniu z innymi sposobami leczenia przeciwzakrzepowego.PL 203 430 B1 3 Zatem kompozycj e antagonisty receptora P 2T lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochod- nej i innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochod- nej mo zna stosowa c w leczeniu i profilaktyce zakrzepicy, zw laszcza w leczeniu zakrzepowych powi- k lan mia zd zycy i w stosowanych w tej chorobie interwencjach. Zatem wynalazek dotyczy zestawu leczniczego zawieraj acego antagonist e receptora P 2T , który cechuje si e tym, ze zawiera zwi azek o wzorze (I) w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a, jako antagonist e receptora P 2T , (sk ladnik a) oraz inny srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a (sk ladnik b), przy czym ten srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym jest wybrany z grupy obejmujacej aspiryn e, klopidogrel, heparyn e, melagatran i/lub EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et ozna- cza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza gru- p e p-amidynobenzyloaminow a, a OH zast epuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab, oraz ich dowolne kompozycje; przy czym ka zdy ze sk ladników (a) i (b) jest dostarczony w postaci (takiej samej lub ró znej) od- powiedniej do ich lacznego podawania. Korzystnie w odniesieniu do zestawu wed lug wynalazku sk ladniki (a) i (b) s a odpowiednie do stosowania kolejno, oddzielnie i/lub równocze snie. Wynalazek dotyczy tak ze okre slonego powy zej zestawu leczniczego do stosowania w leczeniu medycznym. Wynalazek dotyczy tak ze okre slonego powy zej zestawu leczniczego do stosowania w leczeniu zakrzepicy. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania antagonisty receptora P 2T o wzorze (I), w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, do wytwarzania okre slonego powy zej zestawu leczniczego, przeznaczone- go do leczenia zakrzepicy. Ponadto wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego zawieraj acego antagonist e receptora P 2T w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym srodkiem pomocniczym, rozcie nczalnikiem lub no snikiem, którego cech a jest to, ze zawiera zwi azek o wzorze (I)PL 203 430 B1 4 w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl, lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a, jako antagonist e receptora P 2T , (sk ladnik a) oraz inny srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a pochodn a (sk ladnik b), przy czym ten srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym jest wybrany z grupy obejmujacej aspiryn e, klopidogrel, heparyn e, melagatran i/lub EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et ozna- cza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza gru- p e p-amidynobenzyloaminow a, a OH zast epuje jeden z amidynowych atomów wodoru w Pab, oraz ich dowolne kompozycje. Ponadto wynalazek dotyczy okre slonego powy zej preparatu farmaceutycznego do stosowania w leczeniu medycznym. Ponadto wynalazek dotyczy okre slonego powy zej preparatu farmaceutycznego do stosowania w leczeniu zakrzepicy. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania okre slonego powy zej preparatu farmaceutycznego do wytwarzania leku do leczenia zakrzepicy. Do farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych antagonisty receptora P 2T i innych srodków o dzia laniu przeciwzakrzepowym naleza sole (np. farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z nietoksycznymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi (takie jak sól kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu azotowego, kwasu siarkowego lub kwasu octowego)), solwaty i solwaty tych soli. Gdy wyst epuje wi ecej ni z jeden preparat zawieraj acy sk ladnik (a) i sk ladnik (b), np. dla osi a- gni ecia powtarzanego dawkowania, te preparaty mog a by c takie same, lub te z mog a ró zni c si e pod wzgl edem dawki, sk ladu chemicznego i/lub postaci fizycznej. Do przyk ladów bezpo srednich inhibitorów trombiny nale zy melagatran (WO 94/29336). Do pro- leków melagatranu nale za substancje opisane w WO 97/23499, a zw laszcza w przyk ladzie 17 tego zg loszenia. Przyk lad 17 publikacji WO 97/23499 dotyczy H376, czyli EtO 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym Et oznacza etyl, Cgl oznacza cykloheksyloglicynyl, Aze oznacza (S)-azetydyno-2-karbonyl, Pab oznacza grup e p-amidynobenzyloaminow a, a OH zast epuje jeden z amidynowych atomów wodo- ru w Pab. Zgodnie z wynalazkiem antagonist e receptora P 2T , inny srodek o dzia laniu przeciwzakrzepo- wym i pochodne tych zwi azków mo zna podawa c drog a doustn a, do zyln a, podskórn a, podpoliczkow a, doodbytnicz a, na skór e, donosow a, do tchawicy, dooskrzelow a, miejscowo lub poprzez inhalacj e do p luc. Korzystnie stosuje si e podawanie douk ladowe. W przypadku antagonisty receptora P 2T i jego pochodnych do korzystnych sposobów podawania nale zy podawanie pozajelitowe, zw laszcza drog a do zyln a. W przypadku drugiego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym i jego pochodnych, korzystn a drog a podawania jest droga doustna lub, w przypadku heparyn niefrakcjonowanych lub o niskiej ma- sie cz asteczkowej, niektórych bezpo srednich inhibitorów trombiny i srodków fibrynolitycznych, droga do zylna i podskórna. Kolejno sc, w jakiej mo zna stosowa c preparaty zawieraj ace antagonist e receptora P 2T i inny sro- dek o dzia laniu przeciwzakrzepowym (tzn. czy i kiedy stosuje si e podawanie kolejne, oddzielne i/lub równoczesne) ustali lekarz lub fachowiec. Przyk ladowo kolejno sc mo ze zale ze c od wielu czynników, gdy z w pewnym okresie leczenia ze wzgl edów praktycznych mo zna nie móc zastosowa c jednego lub drugiego preparatu u pacjenta, np. gdy pacjent jest nieprzytomny lub niezdolny do przyj ecia preparatu doustnego. Odpowiednie preparaty zawieraj ace sk ladnik (a) i/lub sk ladnik (b) mo zna podawa c kolejno, od- dzielnie i/lub równocze snie w przebiegu leczenia danego stanu chorobowego, który mo ze by c ostryPL 203 430 B1 5 lub przewlek ly. Korzystnie oba preparaty stosuje si e (ewentualnie z powtórzeniami) dostatecznie bli- sko siebie w czasie, aby uzyska c korzystny efekt u pacjenta, który to efekt jest lepszy w trakcie lecze- nia danego stanu ni z wówczas gdy dwa preparaty podaje si e (ewentualnie z powtórzeniami) same, pod nieobecno sc drugiego preparatu, podczas takiego samego leczenia. Ustalenie, czy po laczenie spowoduje uzyskanie lepszego dzia lania w odniesieniu do i w przebiegu danego stanu b edzie zale za- lo od stanu, który si e leczy lub któremu si e zapobiega i mo ze by c dokonane rutynowo przez fachowca. Alternatywnie jeden z preparatów mo zna podawa c (ewentualnie z powtórzeniami) przed poda- niem drugiego preparatu, po jego podaniu i/lub w tym samym czasie. Poszczególne dawki antagonisty receptora P 2T i innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym mo zna podawa c w odst epie 48 godzin (np. 24 godzin) od siebie. Podczas leczenia ssaków, zw laszcza ludzi, antagonist e receptora P 2T , drugi srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym i pochodne któregokolwiek z nich mo zna podawa c same, ale b edzie si e je na ogó l podawa c w postaci preparatu farmaceutycznego w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym srodkiem pomocniczym, rozcie nczalnikiem lub no snikiem, które nale zy wybra c odpowiednio do pla- nowanej drogi podawania i zgodnie ze standardow a praktyk a farmaceutyczn a. Zgodnie z wynalazkiem zestawy sk ladaj ace si e z cz esci mo zna stosowa c w leczeniu medycz- nym, korzystnie w leczeniu zakrzepicy. Poj ecie leczenie zakrzepicy obejmuje dla fachowców leczenie i zapobieganie zakrzepowym powik laniom mia zd zycy i na tle stosowanych w tej chorobie interwencji, takich jak fibrynoliza, endarterektomia lub przezskórna rewaskularyzacja naczynia wie ncowego (PTCR) w tym, lecz nie wy lacznie, przezskórna wewn atrznaczyniowa angioplastyka wie ncowa (PTCA), z pomostowaniem lub bez. Do zakrzepowych powik lan mia zd zycy nale za m.in. ostry zespó l wie ncowy (obejmuj acy ostry zawa l serca z uniesieniem odcinka ST lub bez i niestabiln a dusznic e) i udar zakrzepowy. Dla unikni ecia w atpliwo sci, okre slenie „leczenie" obejmuje leczenie terapeutyczne i/lub profilak- tyczne. Korzystnie sk ladnik (a) podaje si e drog a pozajelitow a przed zabiegiem chirurgicznym, a sk lad- nik (b) podaje si e doustnie po tym zabiegu chirurgicznym. Zestaw wed lug wynalazku wytwarza si e zgodnie ze sposobem polegaj acym na polaczeniu sk ladnika (a) ze sk ladnikiem (b), co sprawia, ze oba sk ladniki mo zna stosowa c w kompozycji. Pola- czenie dwóch sk ladników oznacza, ze sk ladnik (a) i sk ladnik (b) mog a by c: i) zapakowane, dost epne i nabywane jako oddzielne preparaty, które nast epnie stosuje si e w po laczeniu w terapii skojarzonej; lub ii) zapakowane i dost epne razem jako oddzielne skladniki w opakowaniu zbiorczym, przezna- czone do stosowania w po laczeniu w terapii skojarzonej. Zestaw wed lug wynalazku oprócz zdefiniowanych tu sk ladników (a) i (b) mo ze obejmowa c rów- nie z instrukcje dotycz ace stosowania tych sk ladników w po laczeniu ze sob a. Jak podano powy zej, opisane tu sk ladniki (a) i (b) mo zna równie z wspó lformu lowa c w preparat laczny (w postaci pojedynczego preparatu zawieraj acego antagonist e receptora P 2T i inny srodek o dzia laniu przeciwzakrzepowym). Preparat farmaceutyczny wed lug wynalazku wytwarza si e zgodnie ze sposobem polegaj acym na zmieszaniu antagonisty receptora P 2T z innym srodkiem o dzia laniu przeciwzakrzepowym. Odpowiednie preparaty do podawania antagonisty receptora P 2T s a znane fachowcom i nale za do nich te opisane w WO 92/17488 i WO 94/18216. Preparaty odpowiednie do podawania innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym opisano w pi smiennictwie, np. w przypadku melagatranu lub jego proleku, do odpowiednich preparatów nale za te opisane m.in. w WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 i WO 00/12043. W innych przypadkach fachowiec mo ze wytworzy c odpowiednie preparaty z u zyciem znanych sposobów. Odpowiednie dawki antagonisty receptora P 2T , innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym lub ich pochodnych mo ze ustali c lekarz lub inny fachowiec. Dawki te zale ze c b ed a od nasilenia leczo- nego stanu, leczonej osoby, jak równie z stosowanego(-ych) zwi azku(-ów). Odpowiednie dawki s a omówione w pi smiennictwie ujawniaj acym antagonistów receptora P 2T i inne srodki o dzia laniu prze- ciwzakrzepowym, wymienione powy zej. W przypadku zwi azku o wzorze (I), do odpowiednich dawek aktywnego zwi azku w terapeutycz- nym lub profilaktycznym leczeniu ssaka, zw laszcza cz lowieka, nale za dawki pozwalaj ace na osi agni e- cie sredniego st ezenia w osoczu na poziomie do 5 µmol/l, np. w zakresie 0,001-5 µmol/l podczas le-PL 203 430 B1 6 czenia danego stanu. W ka zdym przypadku lekarz lub inny fachowiec b edzie móg l ustali c w lasciwe dawkowanie, najbardziej odpowiednie dla danego pacjenta, które prawdopodobnie b edzie ró zne w zale zno sci od leczonego stanu, a tak ze wieku, wagi, p lci i reakcji konkretnej leczonej osoby. Wy zej wymienione dawki s a dawkami przyk ladowymi dla przeci etnego przypadku. Mog a oczywi scie zacho- dzi c przypadki, w których po zadane mo ze by c stosowanie wy zszych lub ni zszych dawek, które rów- nie z znajduj a si e w zakresie wynalazku. Preparaty farmaceutyczne wed lug wynalazku mog a zawiera c i rzeczywi scie zazwyczaj b ed a zawiera c ró zne inne sk ladniki znane fachowcom, np. konserwanty, srodki stabilizuj ace, srodki regulu- jace lepko sc, emulgatory lub srodki buforuj ace. Zatem preparat farmaceutyczny wed lug wynalazku b edzie zazwyczaj zawiera l laczn a ilo sc (a) antagonisty receptora P 2T i (b) innego srodka o dzia laniu przeciwzakrzepowym (sk ladniki aktywne) w zakresie 0,05-99% wag., korzystniej w zakresie 0,10-70% wag., a jeszcze korzystniej w zakresie 0,10-50% wag. w przeliczeniu na ca lkowit a mas e preparatu. Przyk lady Wynalazek zostanie zilustrowany poni zszymi przyk ladami, w których stosowano zwi azek A (zwi azek o wzorze (I) w którym R 1 oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, a R 2 oznacza 2-(metylotio)etyl). P r z y k l a d 1 Model zakrzepicy wie ncowej u psa - zwi azek A i aspiryna/heparyna Zwi azek A stosowano w po laczeniu z aspiryn a i niefrakcjonowan a heparyn a w psim modelu za- krzepicy t etnicy wie ncowej dla ustalenia, czy dodanie antagonisty receptora P 2T do tych standardo- wych srodków o dzia laniu przeciwp lytkowym i przeciwkrzepliwym poprawi dro znosc t etnicy wie ncowej po trombolizie metod a tPA. Wszystkie zwierz eta leczono zarówno aspiryn a (325 mg) jak i niefrakcjo- nowan a heparyn a (80 U/kg, nast epnie 17 U/kg/h). Grup e badan a (n=10) leczono zwi azkiem A (4 µg/kg/min. do zylnie) od czasu 10 min. przed tPA do zako nczenia protoko lu (2 h po reperfuzji). Gru- pa placebo (n=10) otrzymywa la infuzj e wy lacznie soli fizjologicznej do zylnie od 10 min. przed tPA a z do zako nczenia protoko lu (2 h po reperfuzji). Wyniki do swiadczenia przedstawiono w tabelach 1 i 2. W grupie zwierz at, która poza aspiryn a i heparyn a otrzymywa la zwi azek A, przep lyw krwi przez t etnic e wie ncow a po skutecznej trombolizie, uzyskanej metod a tPA, by l znacz aco lepiej zachowany ni z w grupie otrzymuj acej sól fizjologiczn a, aspiryn e i heparyn e (tabela 1). T a b e l a 1. Wp lyw na tromboliz e w naczyniu wie ncowym, uzyskan a przy pomocy tPA Parametr Sól fizjologiczna Zwi azek A Wyj sciowy przep lyw krwi (ml/min.) 65,3±7,5 62,3±8,5 ns Czas do zamkni ecia (min.) 55,5±14,0 62,3±14,7 ns Stopie n reperfuzji 100% 100% ns Czas do wznowienia przep lywu (min.) 21,5±2,9 20±6,1 ns Czas wznowienia przep lywu (min.) 75,0±39,9 119,7±0,7* Cykliczna zmienno sc przep lywu 50% 0%* Ponowne zamkni ecie naczynia 60% 0%* * P < 0,05 U zwierz at otrzymuj acych zwi azek A znacz aco (P < 0,05) zmniejszy l si e tak ze obszar zawa lu (tabela 2). Wyniki te sugeruj a, ze mo zna uzyska c istotn a dodatkow a korzysc kliniczn a w przypadku, gdy antagonist e receptora P 2T po laczy si e ze srodkiem fibrynolitycznym i standardowym leczeniem przeciwp lytkowym i przeciwkrzepliwym. T a b e l a 2. Zmniejszenie obszaru zawa lu Parametr Sól fizjologiczna Zwi azek A Okolica zagro zona (cm 2 ) 48,7±6,9 49,9±8,4 ns Obszar zawa lu (cm 2 ) 9,3±4,4 4,7±4,7 P = 0,034PL 203 430 B1 7 P r z y k l a d 2 Ludzka krew w warunkach in vitro - zwi azek A i klopidogrel Zwi azek A (ostateczne stezenie 500 nM) dodano do krwi pochodz acej od zdrowych ochotników otrzymuj acych klopidogrel (Sanofi-Winthrop, 75 mg dziennie przez 11 dni). Wywo lywan a ADP agrega- cje p lytek krwi (+/- zwi azek A) mierzono drog a agregometrii impedancyjnej pe lnej krwi. Sam klopidogrel powodowa l powoli rozwijaj ace si e i nieca lkowite zahamowanie odpowiedzi na ADP (tabela 3). Zwi azek A dodany w warunkach in vitro spowodowa l ca lkowite lub niemal ca lkowite zahamowanie odpowiedzi na niskie do umiarkowanych steze n ADP (do 30 µM) zarówno przed, jak i podczas podawania klopidogrelu (dane dla ADP 10 µM przedstawiono w tabeli 3), podczas gdy za- sadnicze zahamowanie odpowiedzi na najwy zsze stosowane st ezenie ADP (300 µM) wymaga lo po la- czenia zwi azku A z klopidogrelem. T a b e l a 3. Wp lyw doustnego podawania klopidogrelu (75 mg dziennie) na wywo lywan a ADP (10 i 300 µM) agregacj e p lytek krwi mierzon a we krwi pochodz acej od zdrowych ludzkich ochotników w warunkach ex vivo (+/- zwi azek A (500 nM), dodawany w warunkach in vitro) Czas stosowania klopidogrelu (dni) Agregacja (omy) (srednia ± SD, n = 7-8, o ile nie zaznaczono inaczej) ADP 10 µM ADP 300 µM - zwi azek A + zwi azek A - zwi azek A + zwi azek A 0 14,9±1,9 0,5±0,7 nie mierzono 6,5±3,4 1 13,8±2,3 0,4±0,7 nie mierzono 4,2±2,6 2 11,8±3,4 0,4±0,6 nie mierzono 2,9±2,3 3 10,2±4,5 0,6±0,7 13,9 (n=1) 2,7±2,1 11 8,2±4,4 0,8±0,8 11,4±5,2 (n=3) 2,8±2,8 Skróty: ADP - difosforan adenozyny PTCR - przezskórna rewaskularyzacja naczynia wie ncowego PTCA - przezskórna wewn atrznaczyniowa angioplastyka wie ncowa TIMI - tromboliza w zawale serca tPA - tkankowy aktywator plazminogenu PL PL PL PL PL PL