PL203615B1 - Wodny roztwór meloksikamu wolny od cyklodekstryny, do stosowania drog a doustn a lub pozajelitow a i jego zastosowanie - Google Patents

Description

Opis wynalazku Obecny wynalazek dotyczy wodnych roztworów meloksikamu wolnych od cyklodekstryny, do stosowania drog a doustn a lub pozajelitow a, zawieraj acy farmakologicznie dopuszczaln a sól meloksi- kamu organicznej lub nieorganicznej zasady. Roztwór s lu zy do wytwarzania leku do leczenia chorób uk ladu oddechowego u du zych zwierz at gospodarskich. Meloksikam (4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksyamido- -1,1-dwutlenek) jest substancj a aktywn a, która przynale zy do grupy NSAIDów (niesteroidowych leków przeciwzapalnych). Meloksikam i jego sole sodowe i megluminowe (sól N-metylo-D-glukaminowa) ujaw- niono w opisie patentowym EP-A-0 002 482. Opis ten ujawnia w rzeczywisto sci przyk lad 0,2% roztworu meloksikamu do iniekcji zawieraj acego sól megluminow a substancji aktywnej, chlorek sodu i wod e. Opis EP-A-0 945 134 ujawnia w lasciwo sci rozpuszczalno sci meloksikamu i jego soli w zale zno- sci od pH, tj. soli sodowej, soli amonowej i soli megluminowej w roztworze wodnym. Zgodnie z tym, meloksikam jest substancj a aktywn a, która nie rozpuszcza si e latwo w wodzie. Sole meloksikamu, a zw laszcza sól megluminowa, wykazuj a polepszon a rozpuszczalno sc wraz ze wzrostem pH pomi e- dzy 4 i 10, jak pokazano w tabeli 1 opisu EP-0 945 134. Jednak ze a z do tej pory by lo mozliwym jedy- nie otrzymywanie trwa lych, klarownych, wodnych roztworów o ma lym st ezeniu meloksikamu. Ponadto, w przypadku soli meloksikamu otrzymanej in situ np. soli megluminowej z dodatkiem srodków zwi ek- szaj acych rozpuszczalno sc, roztwory te musia ly mie c pH w zakresie maksymalnej mo zliwej rozpusz- czalno sci, jak równie z musia ly by c umiarkowanie dobrze tolerowane i zawiera c wysok a proporcj e or- ganicznego rozpuszczalnika. Testy wykonane przy tworzeniu z zastosowaniem podobnej lub tej samej receptury doprowadzi ly do zm etnienia roztworu, tj. w przypadku, gdy st ezenia meloksikamu wynosi ly powy zej np. 2%. Publikacja W09959634 A1 ujawnia roztwór kropli do oczu zawieraj acy 0,5% meloksikamu, lecz nie odnosi si e do mo zliwo sci wyst apienia st eze n meloksikamu powy zej 1%. Dost epny w sprzeda zy komercyjnej 0,5% roztwór meloksikamu stosowany jest u ma lych zwierz at takich jak psy, ja lówki i ciel eta, w celu leczenia np. schorze n uk ladu oddechowego. Z opisu patentowego PL 192 967 (W099/49867) znany jest wodny roztwór soli sodowej melok- sikamu, zawieraj acy bufory o zawarto sci soli sodowej 12,15 mg/ml, i wodny roztwór soli megluminowej meloksikamu o zawarto sci soli megluminowej 12,90 mg/ml i 23,15 mg/ml. Meloksikam i meglumina mog a wyst epowa c w stosunkach od 1 : 1,5 do 1,5 : 1. Wymieniony opis nie ujawnia w jakikolwiek spo- sób stosowania w roztworze kwasu wersenowego EDTA lub jego soli. W znanym stanie techniki nie ma te z zadnych przes lanek ani wskazówek, sugeruj acych stosowanie EDTA do stabilizowania mocno st ezonych roztworów meloksikamu. Do tej pory nie by lo mo zliwym leczenie du zych zwierz at gospodarskich przy u zyciu roztworu me- loksikamu do iniekcji. Przyczyn a tego by ly ma le st ezenia substancji aktywnej w roztworze do iniekcji, co uniemo zliwia lo uzyskanie dopuszczalnych, dobrze tolerowanych obj eto sci iniekcyjnych, w zwi azku z wysok a wag a zwierz ecia. Natomiast w przypadku zastosowania pozajelitowego, wymagany by l roz- twór niezawieraj acy cz astek. W przypadku pojawienia si e cz astek w leku do stosowania pozajelitowego wyst epuje ryzyko uszkodzenia naczyniowego lub zator. Rozpuszczalniki organiczne, srodki zwi ekszaj a- ce rozpuszczalno sc i substancje rozpuszczalne w wodzie mo zna stosowa c jedynie w okre slonych st e- zeniach, z powodu tolerancji leku. Celem obecnego wynalazku jest otrzymanie wolnych od cz asteczek, wysoce skoncentrowanych roztworów meloksikamu, które s a trwa le przez d lugie okresy czasu, odpo- wiednie do leczenia zwierz at gospodarskich o wadze do 750 kg. Roztwór powinien by c odpowiedni do zastosowania zarówno doustnego jak i pozajelitowego. Cel ten osi agni eto przez sporz adzenie roztworu meloksikamu wed lug wynalazku. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wysoce skoncentrowane wodne roztwory meloksikamu zawie- rajace, oprócz soli meloksikamu i pewnych rozczynników, inne rozczynniki wybrane spo sród kwasu cytrynowego, lecytyny, kwasu glutonowego, kwasu winowego, kwasu fosforowego, a zw laszcza EDTA, lub ich soli, mo zna otrzyma c jako roztwory niezawieraj ace cz asteczek i zachowuj ace trwa lo sc przez d lugie okresy czasu. T a trwa lo sc osi agni eto z nieoczekiwanie ma lymi ilo sciami organicznych srodków zwi ekszaj acych rozpuszczalno sc. Preparat by l trwa ly nawet po poddaniu go procesowi ko n- cowej sterylizacji. Wodny roztwór meloksikamu wolny od cyklodekstryny do stosowania drog a doustn a lub pozajelito- w a, zawieraj acy farmakologicznie dopuszczaln a sól meloksikamu organicznej lub nieorganicznej zasady i jeden lub wi ecej z odpowiednich rozczynników, charakteryzuje si e tym, ze zawarto sc meloksikamu wynosiPL 203 615 B1 3 od 11 do 25 mg/ml oraz ze roztwór zawiera EDTA lub jedn a z jego soli metali alkalicznych. Sol a meloksi- kamu jest sól sodowa lub megluminowa. Korzystne jest, gdy roztwór zawiera meglumin e i meloksikam w stosunku molowym pomi edzy 9:8 i 12:8, a najkorzystniej, gdy stosunek ten wynosi 10:8. Wodny roztwór wed lug wynalazku mo ze zawiera c jeden lub wi ecej z rozczynników wybranych z po sród buforów i/lub srodków konserwuj acych, a zw laszcza srodków zwi ekszaj acych rozpuszczalno sc. Dla wodnego roztworu wed lug wynalazku korzystne jest, gdy zawiera on disodow a sól kwasu wersenowego (EDTA). Roztwór taki po otwarciu w temperaturze otoczenia ma trwa losc 28 dni lub wi ecej, a w oryginalnym opakowaniu ma d lugoterminow a trwa losc wynosz ac a 24 miesi ecy lub wi ecej w temperaturze otoczenia. Wodny roztwór wed lug wynalazku ma pH pomi edzy 8,0 i 10. W innym wykonaniu wynalazku, wodny roztwór meloksikamu wolny od cyklodekstryny do sto- sowania drog a doustn a lub pozajelitow a, charakteryzuje si e tym, ze zawiera meloksikam, meglumin e, glikol polietylenowy, kopolimer polioksyetylen-polioksypropylen, etanol, glicyn e i ewentualnie wodoro- tlenek sodu lub kwas chlorowodorowy, oraz disodow a sól EDTA. W jeszcze innym wykonaniu wynalazku, wodny roztwór meloksikamu wolny od cyklodekstryny do stosowania drog a doustn a lub pozajelitow a, charakteryzuje si e tym, ze zawiera meloksikam, meglumin e, glikol polietylenowy, kopolimer polioksyetylen-polioksypropylen, etanol, glicyn e, wod e odpowiedni a do iniekcji, i ewentualnie wodorotlenek sodu lub kwas chlorowodorowy, oraz disodow a sól EDTA. Roztwór meloksikamu wed lug wynalazku stosuje si e do otrzymywania farmaceutycznej kompo- zycji do leczenia bólu, stanów zapalnych, gor aczki i dolegliwo sci uk ladu oddechowego u du zych zwie- rz at gospodarskich. W takiej kompozycji stosuje si e dawk e odpowiadaj ac a zawarto sci w zakresie od 0,2 do 1,0 mg substancji aktywnej na kg masy cia la zwierz ecia. W preparacie wed lug wynalazku uda lo si e przezwyci ezy c niedogodno sc ze stanu techniki, w postaci stosowania ma lych st eze n substancji aktywnej w roztworze do iniekcji, nienadaj acych si e do leczenia zwierz at o du zej masie, ujawniaj ac roztwór do iniekcji substancji aktywnej, meloksikamu, który jest równie z odpowiedni do leczenia du zych zwierz at gospodarskich. Umo zliwiono zastosowanie wysokich st eze n substancji aktywnej w niezawieraj acym cz astek roztworze, który jest trwa ly przez d lugie okresy czasu, maj acym sk lad przedstawiony w wynalazku. Preparat wed lug wynalazku mo ze zawiera c jako sól meloksikamu, sól megluminow a, sodow a, potasow a lub amonow a, korzystnie sól meloksikamo-megluminow a. Srodkami zwi ekszaj acymi rozpuszczalnosc mog a by c przyk ladowo: glikole polietylenowe, kopo- limery polioksyetylen-polioksypropylen (np. poloxamer 188), glikofurol, arginina, lizyna, olej rycynowy, glikol propylenowy, solketal, polisorbat, glicerol, sorbitol, mannitol, ksylitol, poliwinylopirolidon, lecyty- na, cholesterol, ester PEG660 kwasu 12-hydroksystearynowego, monostearynian glikolu propyleno- wego, olej rycynowy polioksy-40-uwodorniony, eter polioksylo-10-oleilowy, eter polioksylo-20-ceto- stearylowy i polioksylo-40-stearynian lub mieszanina sorbitolu, mannitolu i ksylitolu, korzystnie glikole polietylenowe, kopolimery polioksyetylen-polioksypropylen, glikofurol, poliwinylopirolidon, lecytyna, cholesterol, estry PEG660 kwasu 12-hydroksystearynowego, monostearynian glikolu propylenowego, olej rycynowy polioksy-40-uwodorniony, eter polioksylo-10-oleilowy, eter polioksylo-20-cetostearylowy i polioksylo-40-stearynian. Zw laszcza korzystnymi s a glikole polietylenowe, glikofurol i kopolimery poliok- syetylen-polioksypropylen, a szczególnie korzystnymi s a glikole polietylenowe (np. Macrogol 300) i kopolimery polioksyetylen-polioksypropylen (np. Poloxamer 188). Mo zliwymi srodkami konserwuj a- cymi s a przyk ladowo: etanol, kwas benzoesowy i jego sole sodowe lub potasowe, kwas sorbinowy jego sole sodowe lub potasowe, chlorobutanol, alkohol benzylowy, fenyloetanol, metyl, etyl, propyl lub butylo-p-hydroksybenzoesan, fenol, m-krezol, p-chloro-m-krezol lub chlorek benzalkonu. Zw laszcza korzystnymi s a etanol, kwas benzoesowy i jego sole sodowe lub potasowe, kwas sorbinowy i jego sole sodowe lub potasowe, chlorobutanol, alkohol benzylowy, fenyloetanol i metyl, etyl, propyl lub butylo-p-hydroksybenzesany, lub korzystnie etanol, kwas benzoesowy i jego sole sodowe lub potaso- we, kwas sorbinowy i jego sole sodowe lub potasowe, lub zw laszcza korzystnie etanol. Uk ladem buforuj acym stosowanym w celu uzyskania pH pomi edzy 8 i 10 mo ze by c przyk lado- wo, glicyna, mieszanina glicyny i HCl, mieszanina glicyny i roztworu wodorotlenku sodu oraz sole so- dowe i potasowe, mieszanina wodoroftalanu potasu i kwasu chlorowodorowego, mieszanina wodoro- ftalanu potasu i roztworu wodorotlenku sodu lub mieszanina kwasu glutaminowego i glutaminianu. Korzystnymi s a glicyna, mieszanina glicyny i HCl oraz mieszanina glicyna/roztwór wodorotlenku sodu, a zw laszcza glicyna.PL 203 615 B1 4 Innymi odpowiednimi rozczynnikami s a kwas cytrynowy, lecytyna, kwas glukonowy, kwas wino- wy, kwas fosforowy i EDTA, lub ich sole metali alkalicznych, korzystnie kwas winowy i EDTA lub ich sole metali alkalicznych, zw laszcza EDTA disodu. Jedno z wykona n wynalazku, oprócz soli sodowej lub megluminowej meloksikamu zawiera, jako srodek zwi ekszaj acy rozpuszczalno sc glikole polietylenowe, glikofurol i/lub kopolimery polioksyetylen- polioksypropylen, lecz korzystnie glikole polietylenowe (np. Macrogol 300) i/lub kopolimery polioksy- etylen-polioksypropylen (np. Poloxamer 188), jako srodek konserwuj acy etanol, kwas benzoesowy i jego sole sodowe lub potasowe lub kwas sorbinowy i jego sole sodowe lub potasowe, lecz korzystnie etanol i jako bufor glicyn e, mieszanin e glicyna/HCl lub mieszanin e glicyna/roztwór wodorotlenku sodu, lecz korzystnie glicyn e i jako dodatkowy rozczynnik disodow a sól EDTA. Preparat wed lug wynalazku mo ze zawiera c meloksikam o st ezeniu 11-25 mg/ml, korzystnie 13-24 mg/ml, korzystnie 16-23 mg/ml, jeszcze korzystniej 18-22 mg/ml, a najkorzystniej 20 mg/ml. St ezenie megluminy wynosi pomi edzy 12,5 i 16,5 mg/ml, korzystnie 13-16 mg/ml, korzystniej 13,5-15,5 mg/ml, jeszcze korzystniej 14-15 mg/ml, a najkorzystniej oko lo 14 mg/ml. Mo zliwe st ezenia sodu, potasu i amonu s a obliczone odpowiednio. St ezenie srodków zwi ekszaj acych rozpuszczalnosc mo ze by c w zakresie od 20-200 mg/ml, ko- rzystnie 30-150 mg/ml, korzystniej 40-130 mg/ml, jeszcze korzystniej 50-120 mg/ml, a najkorzystniej 70-100 mg/ml. St ezenie srodka konserwuj acego etanolu mo ze by c w zakresie od 100-200 mg/ml, korzystniej 120-180 mg/ml, a najkorzystniej oko lo 150 mg/ml. St ezenie srodków konserwuj acych kwasu benzoesowego i jego soli sodowych lub potasowych, kwasu sorbinowego i jego soli sodowych lub potasowych, chlorobutanolu, alkoholu benzylowego, fe- nyloetanolu, fenolu, m-krezolu i p-chloro-m-krezolu mo ze by c w zakresie od 0,5-50 mg/ml, korzystnie 1-10 mg/ml, a najkorzystniej 3-5 mg/ml. St ezenie srodków konserwuj acych, chlorku benzalkonu, azotanu(V)fenylort eci (11) i metylo-, etylo-, propylo- lub butylo-p-hydroksybenozesanów mo ze by c w zakresie od 0,01-4 mg/ml, korzystnie 0,02-3 mg/ml, a najkorzystniej 0,1-0,5 mg/ml. St ezenie substancji buforuj acych mo ze by c pomi edzy 4 i 50 mg/ml, korzystnie pomi edzy 5 i 20 mg/ml, a najkorzystniej pomi edzy 8 i 10 mg/ml. St ezenie innych rozczynników wspomnianych powy zej np. EDTA, kwasu cytrynowego, lecy- tyny, kwasu glukonowego, kwasu winowego i kwasu fosforowego lub ich soli mo ze by c w zakresie od 0,2-3 mg/ml, korzystnie 0,3-2,5 mg/ml, korzystnie 0,5-2 mg/ml, jeszcze korzystniej 0,6-1,5 mg/ml, a najkorzystniej 0,7-1,0 mg/ml. Meglumin e i meloksikam mo zna stosowa c w stosunku molowym pomi edzy 9:8 i 12:8, korzyst- niej w stosunku molowym 11:8, a najkorzystniej w stosunku molowym 10:8. W preparacie wed lug wynalazku meloksikam i inny rozczynnik, dok ladniej wersenian disodu, mo ze by c obecny w stosunku wagowym pomi edzy 25:1 i 15:1, korzystnie pomi edzy 24:1 i 16:1, ko- rzystniej pomi edzy 23:1 i 17:1, bardziej korzystnie pomi edzy 22:1 i 18:1, jeszcze korzystniej 21:1 i 19:1, a najkorzystniej oko lo 20:1. Preparat wed lug wynalazku mo ze mie c okres trwa lo sci po otwarciu wynosz acy 28 dni lub wi e- cej. Okres trwa lo sci roztworu w szczelnym oryginalnym opakowaniu mo ze wynosi c jeden miesi ac lub d luzej, dok ladniej pomi edzy 1 miesi ac i 24 miesi ace, lecz co najmniej pomi edzy 1 miesi ac i 18 miesi e- cy, korzystnie pomi edzy 1 miesi ac i 12 miesi ecy, korzystniej pomi edzy 1 miesi ac i 9 miesi ecy, bardziej korzystnie pomi edzy 1 miesi ac i 6 miesi ecy, a najkorzystniej 1 miesi ac i 3 miesi ecy. Szczegó ly doty- cz ace testów na trwa losc przedstawiono na przyk ladach w nast epuj acych tabelach 1 i 2: Test na trwalosc po otwarciu przeprowadzono w sposób opisany poni zej. Materia l opakowania: 50 ml ampu lki z bezbarwnego szk la, szk lo typu I, korek gumowy terpoli- meru etylenu z propylenem i norbornenem (Typ: WI 640 szary), aluminiowa nakrywka z ko lnierzem. Receptura: analogiczna jak w przyk ladzie 1 opisu. Z przechowywanych próbek trzy razy dziennie przez sze sc dni pobierano 4 ml próbki i siódme- go dnia pobrano 4 ml próbki cztery razy dziennie. Przechowywanie kontynuowano a z do zako nczenia 28 dnia i nast epnie pobrano nowe próbki.PL 203 615 B1 5 T a b e l a 1 Numer testu Warunki przechowywania [°C/% wzgl ednej wilgotno sci] Czas przechowywania [Dni] Zawarto sc meloksikamu [mg/ml] 1 25°C 0 19,7 25°C/60% 28 19,2 2 25°C 0 20 25°C/60% 28 19,2 W przypadku obu próbek, oprócz zawarto sci meloksikamu, badane parametry takie jak wy- gl ad (klarowny zó lty roztwór), pH (8,0-9,7), zawarto sc etanolu (13,5-15,75), zawarto sc EDTA di- sodu (85,0-110,0 mg/100 ml), sterylno sc (zgodnie z Farm. Eur. i USP=United States Pharmacopeia, tzn. Farmakopea Stanów Zjednoczonych) oraz trwa losc materia lu opakowania, nie uleg ly zmianie. Testy d lugoterminowej trwa lo sci w szczelnych oryginalnych opakowaniach przeprowadzono w sposób opisany poni zej. Materia l opakowania: 50 ml ampu lki z bezbarwnego szk la, szk lo typu I, korek gumowy terpoli- meru etylenu z propylenem i norbornenem (Typ: WI 640 szary), aluminiowa nakrywka z ko lnierzem. Receptura: analogiczna jak w przyk ladzie 1 opisu. T a b e l a 2 Numer testu Warunki przechowywania [°C/% wzgl ednej wilgotno sci] Czas przechowywania [Dni] Zawarto sc meloksikamu [mg/ml] 1 25°C 0 19,7 4°C 6 19,9 40°C/75% 6 19,5 25°C/60% 18 19,3 30°C/70% 18 19,4 2 25°C 0 20,0 4°C 6 19,9 40°C/75% 6 19,7 25°C/60% 18 19,4 30°C/70% 18 19,5 25°C/60% 24 19,5 30°C/70% 24 19,5 W przypadku obu próbek, oprócz zawarto sci meloksikamu, badane parametry takie jak wygl ad (klarowny zó lty roztwór), pH (8,0-9,7), zawarto sc etanolu (13,5-15,75), zawarto sc soli disodowej EDTA (85,0-110,0 mg/100 ml), sterylnosc (zgodnie z Farm. Eur. i USP) oraz trwa lo sc materia lu opakowania, nie uleg ly zmianie. Preparat wed lug wynalazku powinien mie c pH wynosz ace pomi edzy 8 i 10, korzystnie pomi e- dzy 8,5 i 9, korzystniej pomi edzy 8,7 i 8,9, a najkorzystniej 8,8. Preparat wed lug wynalazku jest odpowiedni do leczenia bólu, stanów zapalnych, gor aczki, ostrego zapalenie sutka, biegunki, kulawo sci, problemów zwi azanych z poruszaniem si e oraz dolegli- wo sci uk ladu oddechowego u zwierz at, korzystnie ostrego zapalenie sutka, biegunki, kulawo sci, pro- blemów zwi azanych z poruszaniem si e oraz dolegliwo sci uk ladu oddechowego, korzystniej ostrego zapalenie sutka, biegunki oraz dolegliwo sci uk ladu oddechowego, a zw laszcza oraz dolegliwo sci uk ladu oddechowego. Leczenie mo zna stosowa c w po laczeniu z leczeniem antybiotykami. Preparat wed lug wynalazku jest odpowiedni do leczenia zwierz at, korzystnie zwierz at gospo- darskich, a zw laszcza du zych zwierz at gospodarskich.PL 203 615 B1 6 Preparat wed lug wynalazku jest odpowiedni do leczenia zwierz at, korzystnie zwierz at o wadze cia la do 500 kg, a zw laszcza du zych zwierz at o wadze cia la do 750 kg. Dawka preparatu wed lug wynalazku powinna odpowiada c 0,2 do 1,0 mg substancji aktywnej na kg masy cia la, korzystnie 0,4 do 0,8 mg/kg masy cia la, korzystniej 0,5 do 0,7 mg/kg masy cia la, a najkorzystniej 0,6 mg/kg masy cia la. Preparat wed lug wynalazku mo zna otrzyma c przy u zyciu sposobów otrzymywania wodnych p lynnych preparatów znanych z literatury. Przyk ladowo, do roztworu soli meloksikamu mo zna doda c odpowiednie rozczynniki. Jako materia l do pakowania preparatu wed lug wynalazku mo zna stosowa c ró znorodne materia- ly dost epne w sprzeda zy komercyjnej dla wodnych p lynnych preparatów, umo zliwiaj ace uszczelnienie w warunkach gazu oboj etnego i ko ncow a sterylizacj e poprzez obróbk e w powsta lym opakowaniu w reaktorze ci snieniowym. Takimi materia lami s a przyk ladowo ampu lki lub szklane fiolki, zw laszcza szklane fiolki, np. 50 ml lub 100 ml szklane fiolki wykonane ze szk la typu I (zgodnie z Farm. Eur/USP) w polaczeniu z gumowym korkiem wykonanym z terpolimeru etylenu z propylenem i norbornenem (Typ WI 640 szary) i aluminiow a nakrywk a. Preparaty meloksikamu wed lug wynalazku przedstawiono poni zej w nast epuj acych przyk la- dach. Znawcy dziedziny zauwa za, ze poni zsze przyk lady s luza jedynie do ilustracji i nie powinny by c ograniczeniem wynalazku. P r z y k l a d 1 Receptura dla 2% roztworu meloksikamu: g/l Meloksikam 20,0 Meglumina 14,0 Macrogel 300 150,0 Poloxamer 188 50,0 Etanol 150,0 Glicyna 5,0 EDTA-Na 1,0 1M HCl q.s. do pH 8,8 1M NaOH q.s. do pH 8,8 Woda do iniekcji do 1000 ml Sposób wykonania: Rozpuszczono 20 g meloksikamu w 500 ml wodnego roztworu megluminy (14 g/500 ml) w temperaturze 90°C. Do roztworu po kolei dodano jeden po drugim inne rozczynniki, zgodnie z receptur a podan a powy zej. Nast epnie przy u zyciu 1M kwasu chlorowodorowego i 1M roz- tworu wodorotlenku sodu uzyskano pH 8,8. Kolejno do roztworu dodano wod e, a z dotrzymania obj e- to sci litra. P r z y k l a d 2 Receptura dla 2% roztworu meloksikamu: g/l Meloksikam 20,0 Meglumina 12,5 PEG 400 100,0 Poloxamer 50,0 Etanol 150,0 Glicyna 5,0 EDTA-Na 1,0 1M HC1 q.s. do pH 8,8 1M NaOH q.s. do pH 8,8 Woda do iniekcji do 1000 ml Sposób wykonania: Rozpuszczono 20 g meloksikamu w 500 ml wodnego roztworu megluminy (12,5 g/500 ml) w temperaturze 90°C. Do roztworu po kolei dodano jeden po drugim inne rozczynni- ki, zgodnie z receptur a podan a powy zej. Nast epnie przy u zyciu 1M kwasu chlorowodorowego i 1MPL 203 615 B1 7 roztworu wodorotlenku sodu uzyskano pH 8,8. Kolejno do roztworu dodano wod e, a z do otrzymania obj eto sci 1 litra. P r z y k l a d 3 Receptura dla 2,5% roztworu meloksikamu: g/l Meloksikam 25,0 Meglumina 17,5 PEG 300 150,0 Poloxamer 50,0 Etanol 150,0 Glicyna 5,0 EDTA-Na 1,0 1M HCl q.s. do pH 8,8 1M NaOH q.s. do pH 8,8 Woda do iniekcji do 1000 ml Sposób wykonania: Rozpuszczono 25 g meloksikamu w 500 ml wodnego roztworu megluminy (17,5 g/500 ml) w temperaturze 90°C. Do roztworu po kolei dodano jeden po drugim inne rozczynniki, zgodnie z receptur a podan a powy zej. Nast epnie przy u zyciu 1M kwasu chlorowodorowego i 1M roztworu wodoro- tlenku sodu uzyskano pH 8,8. Kolejno do roztworu dodano wod e, a z do otrzymania obj eto sci 1 litra. P r z y k l a d 4 Receptura dla 1,5% roztworu meloksikamu: g/i Meloksikam 15,0 Meglumina 10,5 PEG 300 100,0 Poloxamer 50,0 Etanol 150,0 Glicyna 5,0 EDTA-Na 1,0 1M HCl q.s. do PH 8,8 1M NaOH q.s. do pH 8,8 Woda do iniekcji do 1000 ml Sposób wykonania: Rozpuszczono 15 g meloksikamu w 500 ml wodnego roztworu megluminy (10,5 g/500 ml) w temperaturze 90 °C. Do roztworu po kolei dodano jeden po drugim inne rozczynniki, zgodnie z receptur a podan a powy zej. Nast epnie przy u zyciu 1M kwasu chlorowodorowego i 1M roz- tworu wodorotlenku sodu uzyskano pH 8,8. Kolejno do roztworu dodano wod e, a z do otrzymania obj e- to sci 1 litra. P r z y k l a d 5 Receptura dla 2% roztworu meloksikamu: g/l Meloksikam 20,0 Meglumina 14,0 PEG 300 150,0 Poloxamer 50,0 p-chloro-m-krezol 2,0 Glicyna 5,0 EDTA-Na 1,0 1M HCl q.s. do pH 8,8 1M NaOH q.s. do pH 8,8 Woda do iniekcji do 1000 mlPL 203 615 B1 8 Sposób wykonania: Rozpuszczono 20 g meloksikamu w 500 ml wodnego roztworu megluminy (14 g/500 ml) w temperaturze 90°C. Do roztworu po kolei dodano jeden po drugim inne rozczynniki, zgodnie z receptur a podan a powy zej. Nast epnie przy u zyciu 1M kwasu chlorowodorowego i 1M roz- tworu wodorotlenku sodu uzyskano pH 8,8. Kolejno do roztworu dodano wod e, a z do otrzymania obj e- to sci 1 litra. PL PL

Claims (14)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Wodny roztwór meloksikamu wolny od cyklodekstryny do stosowania drog a doustn a lub poza- jelitow a, zawieraj acy farmakologicznie dopuszczaln a sól meloksikamu organicznej lub nieorganicznej zasady i jeden lub wi ecej z odpowiednich rozczynników, znamienny tym, ze zawarto sc meloksikamu wynosi od 11 do 25 mg/ml oraz ze roztwór zawiera EDTA lub jedn a z jego soli metali alkalicznych.

2. Wodny roztwór wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze sol a meloksikamu jest sól sodowa lub megluminowa.

3. Wodny roztwór wed lug zastrz. 2, znamienny tym, ze zawiera meglumin e i meloksikam w stosunku molowym pomi edzy 9:8 i 12:8.

4. Wodny roztwór wed lug zastrz. 3, znamienny tym, ze zawiera meglumin e i meloksikam w stosunku molowym 10:8.

5. Wodny roztwór wed lug jednego z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, ze zawiera jeden lub wi e- cej z rozczynników wybranych z po sród buforów i/lub srodków konserwuj acych.

6. Wodny roztwór wed lug jednego z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, ze zawiera jeden lub wi e- cej z rozczynników wybranych z po sród srodków zwi ekszaj acych rozpuszczalno sc.

7. Wodny roztwór wed lug jednego z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, ze zawiera disodow a sól EDTA.

8. Wodny roztwór wed lug jednego z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, ze po otwarciu w tempe- raturze otoczenia ma trwa losc 28 dni lub wi ecej.

9. Wodny roztwór wed lug jednego z zastrz. 1 do 8, znamienny tym, ze ma d lugoterminow a trwa lo sc 24 miesi ecy lub wi ecej w temperaturze otoczenia w jego oryginalnym opakowaniu. 10. Wodny roztwór wed lug jednego z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, ze ma pH pomi edzy 8,0 i

10.

11. Wodny roztwór wed lug jednego z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, ze zawiera meloksikam, meglumin e, glikol polietylenowy, kopolimer polioksyetylen-polioksypropylen, etanol, glicyn e i ewentu- alnie wodorotlenek sodu lub kwas chlorowodorowy, oraz disodow a sól EDTA.

12. Wodny roztwór wed lug jednego z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, ze zawiera meloksikam, meglumin e, glikol polietylenowy, kopolimer polioksyetylen-polioksypropylen, etanol, glicyn e, wod e odpowiedni a do iniekcji, i ewentualnie wodorotlenek sodu lub kwas chlorowodorowy, oraz disodow a sól EDTA.

13. Zastosowanie roztworu meloksikamu okre slonego w jednym z zastrz. 1 - 12, do otrzymywa- nia farmaceutycznej kompozycji do leczenia bólu, stanów zapalnych, gor aczki i dolegliwo sci uk ladu oddechowego u du zych zwierz at gospodarskich.

14. Zastosowanie wed lug zastrz. 13, odpowiadaj ace dawce w zakresie od 0,2 do 1,0 mg sub- stancji aktywnej/kg masy cia la. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 z l. PL PL